光動力療法治療惡性腦腫瘤安全性和有效性探討摘要（Abstract）:目的 探討光動力療法（photodynamictherapy, PDT）治療腦膠質(zhì)瘤的安全性、有效性及存在問題。 方法分析16例膠質(zhì)瘤患者進行顯微手術(shù)切除+PDT對腫瘤臨近區(qū)（brain adjacent to tumor，BAT）治療或在無框架立體定向穿刺對腫瘤和BAT區(qū)治療，判斷PDT治療的效果和安全性結(jié)果 本組手術(shù)無死亡，無PDT藥物、治療相關(guān)合并癥。立體定向穿刺PDT治療組PDT治療區(qū)域腫瘤全部消失，6例患者術(shù)后腦水腫加重，2周后好轉(zhuǎn)。入院及出院時Karnofsky評分沒有差異（t=-1.145，p=0.270）。結(jié)論 顯微手術(shù)結(jié)合PDT或立體定向穿刺PDT治療膠質(zhì)瘤是安全有效的方法，隨著治療技術(shù)的改進及治療后水腫的有效控制，有望成為腦膠質(zhì)瘤治療的有效新方法。關(guān)鍵詞：光動力療法（PDT）；惡性腦腫瘤；腦臨進腫瘤區(qū)（BAT）；無框架立體定向系統(tǒng)AnInvestigation of the Safety and Effectiveness of Photodynamic Therapy in Malignant brain tumor TreatmentAbstract：Objective To investigate the safety, effectiveness, andassociated issues of Photodynamic Therapy (PDT) in Malignantbrain tumor treatment. Method Analyzethe results of the use of either Microsurgical Resection PDT to the BrainAdjacent to Tumor (BAT) area or Frameless Stereotactic Puncture PDT to thetumor and the BAT area on 16 Glioma patients in order to determine theeffectiveness and safety of PDT treatment methods. Results The tumors in the PDT applied regions of the braincompletely disappeared. The sequence of surgeries resulted in no deaths and noPDT drug-treatment related complications occurred. In 6 cases, brain edemaintensified, but improved after 2 weeks. There were no differences in thepatients' Karnofsky score between admission and discharge (t=-1.145，p=0.270).ConclusionBoth variants of Photodynamic Therapy—Microsurgical Resection PDT andStereotactic Puncture PDT—are effective and safe methods for Glioma treatment.As surgical technology improves and with effective control of after-surgerybrain edema, Photodynamic Therapy is expected to become the new, powerfulmethod of Malignant brain tumor treatment.Keywords: Photodynamic therapy (PDT); Malignant brain tumor; Brain Adjacent to the Tumor area (BAT); frameless stereotactic system光動力療法（photodynamic therapy, PDT）具有針對腫瘤細胞的準確靶向作用，在準確殺滅腫瘤細胞和破壞腫瘤血管的同時不損傷正常的組織細胞。已逐漸成為局部治療惡性腦腫瘤、清除惡性腦腫瘤侵潤區(qū)腫瘤細胞的治療手段，有關(guān)其安全性問題很少涉及。我科自2010年11月以來，使用國產(chǎn)光敏劑，采用腫瘤組織切除后/或腫瘤組織及腫瘤臨近區(qū)（brainadjacent to tumor，BAT）PDT治療原發(fā)和復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤16例，就其效果和安全性報告如下：資料和方法1. 臨床資料：男性7 例、女性9 例，年齡28歲-79歲，平均53.88±15.40歲。5例為原發(fā)腦膠質(zhì)瘤，其中顯微手術(shù)+PDT治療4例，立體定向穿刺PDT治療1例。11例術(shù)后復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，其中顯微手術(shù)+PDT治療3例，立體定向穿刺PDT治療8例。病理分級：多形膠質(zhì)母細胞瘤（WHO Ⅳ級）4例，星形細胞瘤（WHO Ⅲ級）10例，間變型雙側(cè)側(cè)腦室前角室管膜瘤（WHO Ⅲ級）1例，星形細胞瘤（WHO Ⅱ級）1例。2. 治療方法：2.1 光敏劑及注射方法：采用國產(chǎn)光敏劑“喜泊分”（重慶華鼎生物制藥有限公司生產(chǎn)），PDT治療前48小時進行皮試，以5mg/kg體重劑量稀釋后靜脈滴注，患者置于光照控制病房中。2.2 光源及照射劑量：激光光源采用“PDT-Ⅱ型腫瘤激光治療儀”（中國桂林興達醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)）多輸出端激光器。光波長630nm，光密度400mW，光劑量：腫瘤組織：100—200J∕cm2，BAT區(qū)100—150J∕cm2。2.3 照射方法：2.3.1 顯微手術(shù)結(jié)合術(shù)中PDT治療組：原發(fā)腫瘤或復(fù)發(fā)腫瘤直徑在3厘米以上者采取顯微手術(shù)腫瘤切除及術(shù)中BAT區(qū)組織間PDT治療。全麻下在手術(shù)顯微鏡下切除腫瘤體，腫瘤體周圍的BAT區(qū)以直徑為2厘米的照射范圍、深度1.5-2厘米實行多激光照射頭全面覆蓋治療。2.3.2 立體定向PDT組：腫瘤位于腦功能區(qū)、中線部位、直徑小于3厘米的患者采用局部麻醉立體定向腫瘤組織及BAT區(qū)光動力治療?；颊呤紫阮^皮上放置立體定向標記點行CT掃描，將影像數(shù)據(jù)輸入CAS-R-2型無框架立體定向治療儀（天津華志計算機應(yīng)用有限公司）的數(shù)據(jù)庫。精確測量腫瘤體的體積及BAT區(qū)的范圍，以直徑2厘米照射范圍確定靶點。局部麻醉下顱骨鉆孔（直徑2.5毫米），用無框架立體定向治療儀的機械臂引導(dǎo)下將穿刺針插入腦組織中的靶點位置，將激光照射頭順導(dǎo)針導(dǎo)入到照射點，取出導(dǎo)針，開啟光源進行光動力治療。2.3.3 接受PDT治療的患者，術(shù)后送回光照度控制的病房，常規(guī)給予甘露醇及激素抗水腫治療。每位患者分別于 PDT治療后24小時、72小時及第14天復(fù)查腦部增強CT或MRI觀察腫瘤變化及水腫程度。3. 結(jié)果：本組患者出院時15例存活，1例術(shù)后3周死于心功能衰竭。所有患者治療前后肝、腎功能，血常規(guī)，血電解質(zhì)均無變化。3.1腫瘤消融變化：立體定向PDT治療組CT/MRI顯示治療后24小時腫瘤體內(nèi)出現(xiàn)點、片狀低密度區(qū)域，血管影像完全消失，至治療后第14天，腫瘤體完全消失。手術(shù)結(jié)合術(shù)中PDT治療組14天影像資料未見腫瘤殘存或復(fù)發(fā)。3.2 腦水腫變化過程：立體定向PDT治療組的患者在治療后24至48小時出現(xiàn)PDT治療區(qū)及周邊相鄰區(qū)域腦組織水腫，2例患者腦水腫較為加重，出現(xiàn)中線向?qū)?cè)移位，經(jīng)脫水等綜合治療措施后10天開始消退，腦脊液壓力在治療后14天恢復(fù)正常。手術(shù)結(jié)合PDT治療組6例患者PDT治療區(qū)的腦水腫范圍大小較手術(shù)前腫瘤周圍腦水腫范圍無明顯變化，1例BAT治療后腦水腫加重，腦水腫在術(shù)后第4天開始消退，腦脊液壓力在術(shù)后10天恢復(fù)正常。3.3 神經(jīng)系統(tǒng)體征變化：立體定向PDT治療組涉及腦功能區(qū)腫瘤的PDT治療的患者，在治療過程中實時觀察病人神經(jīng)系統(tǒng)功能變化，病人可以正確回答問題，按指令正確活動肢體。受檢測病人均未出現(xiàn)PDT治療過程中的神經(jīng)系統(tǒng)功能損害。復(fù)發(fā)雙側(cè)側(cè)腦室額角室管膜瘤患者治療后出現(xiàn)“失聯(lián)合”綜合征，經(jīng)高壓氧治療一個月后，癥狀好轉(zhuǎn)。手術(shù)結(jié)合術(shù)中PDT治療組的患者術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙較術(shù)前無加重，部分神經(jīng)系統(tǒng)功能在術(shù)后24小時開始恢復(fù)。本組治療前后Karnofsky評分對比t=-1.145，p=0.270，沒有統(tǒng)計學(xué)意義。 3.4光敏劑代謝時間： 在本組治療病人中，使用國產(chǎn)“喜泊分”為光敏劑，皮膚光敏反應(yīng)完全消失的時間為30天。個別患者在治療后45天戶外活動仍然出現(xiàn)面部及手背皮膚顏色變深現(xiàn)象。3.5 使用光動力進行膠質(zhì)瘤體及BAT區(qū)域組織間治療對改善腦膠質(zhì)瘤的生存率及防止膠質(zhì)瘤手術(shù)后復(fù)發(fā)的遠期效果正在密切的隨訪觀察中。 A B C DA、B示右側(cè)額頂葉星形細胞瘤（WHO，Ⅲ級）手術(shù)后1年復(fù)發(fā)；C、D示PDT治療后13天治療區(qū)域內(nèi)腫瘤組織已消融，治療區(qū)域周邊的腦水腫已明顯消退。A B CA：示治療前左側(cè)顳枕葉腫瘤伴腫瘤周圍腦組織水腫；B：示顯微手術(shù)腫瘤切除+術(shù)中BAT區(qū)PDT治療后14天。C:示治療后三個月治療區(qū)域腦組織恢復(fù)正常。手術(shù)中多激光照射頭腦BAT區(qū)域治療場景討論隨著現(xiàn)代神經(jīng)系統(tǒng)診斷技術(shù)的進步，腦腫瘤的診斷率有了很大的提高。在國人，腦腫瘤的發(fā)病率已從1972年的 1.34∕10萬提高到36.6∕10萬。但是，腦膠質(zhì)瘤的治療效果二十年來卻沒有明顯改善 [1]。據(jù)NIH2009年統(tǒng)計：Ⅲ級星形細胞瘤和Ⅳ級膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastomamultiforme, GBM）的臨床預(yù)后很差，高生物級別的膠質(zhì)瘤（IV級）的平均生存期不到8個月。盡管采取現(xiàn)代的手術(shù)技術(shù)切除腫瘤并結(jié)合術(shù)后放療和化療，膠質(zhì)瘤病人的平均生存率只有15個月。復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤的平均生存期為3個月。GBM的自然生存率僅為3個月，惡性腦腫瘤5年生存率在1%以下[6]。影響膠質(zhì)瘤臨床療效的原因主要有三個方面。1.腦膠質(zhì)瘤浸潤區(qū)或稱腦臨近腫瘤區(qū)（BAT）內(nèi)約占10—20%腫瘤細胞難以徹底清除，成為術(shù)后復(fù)發(fā)腫瘤的來源[4]；2.腦功能區(qū)內(nèi)的腫瘤組織不能全部切除，導(dǎo)致術(shù)后腫瘤迅速復(fù)發(fā)；3.膠質(zhì)瘤位于腦中線結(jié)構(gòu)，常規(guī)手術(shù)方法難以切除腫瘤。 由于膠質(zhì)瘤對放療不敏感以及血腦屏障的存在，使大分子的化療藥物和生物靶向載體難以達到腫瘤細胞存在的腦組織區(qū)域（BAT區(qū)）并形成有效的治療濃度。 所以，術(shù)后常規(guī)進行的放、化療及生物療法并不能有效地改變腦膠質(zhì)瘤的生存率。光動力療法（PDT）是利用光敏劑特異性聚集于腫瘤細胞的亞細胞器（如：線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）及腫瘤血管內(nèi)皮的“靶向”特性，使用特定波長光源照射腫瘤組織激活聚集在腫瘤組織內(nèi)的高濃度的光敏劑產(chǎn)生單態(tài)氧離子，破壞腫瘤細胞的細胞器造成腫瘤細胞的死亡、破壞腫瘤血管上皮細胞使之釋放血栓素A2，在腫瘤血管內(nèi)形成血栓造成腫瘤組織的缺血性壞死，達到準確、徹底殺滅腫瘤的目的。上世紀八十年代Wile[2]和Schuller[3]應(yīng)用PDT治療頭頸部腫瘤獲成功，此后國內(nèi)外成功治療惡性腦膠質(zhì)瘤的報道余千例[4-13,15,16]。 本組病人光動力的治療結(jié)果表明：光動力治療是一種有效的腦膠質(zhì)瘤治療方法。光照射區(qū)域內(nèi)腫瘤組織在24小時可見“消融”，腫瘤血管堵塞，腫瘤體14天完全消失；所有病例在治療中尤其是位于功能區(qū)腫瘤的PDT治療過程中無新的神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷發(fā)生。說明光動力治療在有效的清除膠質(zhì)瘤細胞同時不損傷正常的神經(jīng)組織。光動力治療的安全性：從本組患者的治療結(jié)果分析，光動力治療惡性腦腫瘤是一項安全的治療技術(shù)。接受PDT治療的患者，治療前后肝、腎功能，血常規(guī)，電解質(zhì)，Karnofsky評分均無明顯變化，手術(shù)結(jié)合PDT組治療后腦水腫的范圍較治療前無增加。立體定向PDT組治療后部分病例（2/9）水腫區(qū)域較術(shù)前加重，可能與光照射劑量和腫瘤體積較大相關(guān)，均未再次開顱減壓、保守脫水治療后好轉(zhuǎn)。1例系72歲雙側(cè)膠質(zhì)瘤立體定向治療后患者術(shù)后神志朦朧，2周神志清楚，3周時由于嚴重心衰死亡。 除1例失聯(lián)合綜合征較術(shù)前加重外所有患者神經(jīng)系統(tǒng)功能在PDT治療前后Karnofsky評分對比無明顯差異(t=-1.145，p=0.270)，說明PDT沒有加重神經(jīng)功能缺失。部分患者的神經(jīng)系統(tǒng)功能在PDT治療后明顯改善。無框架立體定向引導(dǎo)下光動力在治療腫瘤體較小、腫瘤位置深、雙側(cè)、多病灶及位于腦功能區(qū)的腫瘤方面有獨特的優(yōu)勢。由于此方法損傷小、清除腫瘤組織準確徹底，如治療方案計劃精確，光照射劑量適當，可以達到以微創(chuàng)的方式徹底清除膠質(zhì)瘤之目的，是一種新的腦膠質(zhì)瘤治療方法。特別適用于高齡、重要器官功能欠佳不能承受全麻及再次開顱手術(shù)及多病灶的膠質(zhì)瘤患者。由于是在局麻下微創(chuàng)治療，病人及家屬更容易接受治療。手術(shù)風(fēng)險小、術(shù)后并發(fā)癥少，病人恢復(fù)快。本組病人平均住院時間為14天，明顯的降低了治療費用。PDT治療存在的問題：1.如何確定光照射劑量：光動力治療的效果決定于在光波長確定后的三個要素：光密度、照射劑量和組織間氧氣。光密度決定著光敏劑的激活比率，照射劑量決定著產(chǎn)生的單氧離子是否足夠消滅腫瘤細胞的濃度，細胞內(nèi)環(huán)境中氧濃度下降太快使氧氣含量少而沒有及時補充，這時的照射是沒有治療作用的。由于卟啉類光敏劑在腫瘤、皮膚、以及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)包括肝脾等器官內(nèi)存留時間較長，體內(nèi)半衰期100小時以上。從腫瘤內(nèi)清除較之從正常組織為慢，最大的腫瘤/正常組織濃度比見于注射光敏劑48~72小時。 正常神經(jīng)細胞在注射光敏劑后48小時的排泄為75%[14]。因此既能殺滅腫瘤細胞，而對正常組織細胞產(chǎn)生最小損傷的理想照射時間的選擇是非常困難。每種光敏劑提供的僅僅是有效治療的劑量，并不是最佳的安全劑量。本組按照光照射100-200J/cm2的治療劑量進行，效果肯定，腫瘤細胞消失。最初的病例使用較高的光治療劑量出現(xiàn)過腦水腫加重的現(xiàn)象。在縮短照射時間降低照射劑量后，腫瘤殺滅效果依舊而治療后腦水腫并無沒有明顯變化，說明光照射劑量與術(shù)后水腫有一定的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，確切的劑量臨床實踐中進一步探索。2.腦水腫的有效控制：立體定向穿刺PDT最大的缺點是腫瘤細胞壞死后不能及時清除，在原位形成炎性介質(zhì)，引起或加重治療區(qū)域的腦水腫，所以腫瘤體的大小直接決定術(shù)后水腫的程度和持續(xù)的時間。我們發(fā)現(xiàn)腫瘤體直徑越小水腫程度越輕，需要脫水治療的時間越短。立體定向治療的患者術(shù)后應(yīng)常規(guī)脫水，加用激素類藥物，必要時加用白蛋白20g/天，日二次，并檢測顱內(nèi)壓。國內(nèi)丘永明[17]報道PDT治療腦膠質(zhì)瘤術(shù)后水腫致腦疝而死亡兩例。所以，如何加快治療后腫瘤壞死物質(zhì)清除是避免出現(xiàn)致命性腦水腫的關(guān)鍵，是臨床工作中需要進一步研究的課題。3.患者精神狀態(tài)的變化：患者接受光敏劑后就要置于光限制病房直至出院，嚴格避免陽光直射，長期不能外出，給患者的情緒帶來一定的影響。我們發(fā)現(xiàn)后做了精神和心理方面的指導(dǎo)后，有一定的作用，值得開展PDT治療的醫(yī)護人員的關(guān)注。本組PDT的治療結(jié)果表明：手術(shù)腫瘤切除結(jié)合術(shù)中BAT區(qū)域腦組織間光動力治療，術(shù)后腦水腫范圍較術(shù)前無明顯擴大。說明100—200J／cm2的光治療劑量不會增加治療區(qū)域腦水腫的程度和范圍。立體定向PDT治療的患者治療后腦水腫的持續(xù)時間明顯長于手術(shù)結(jié)合光動力治療的患者，我們認為這與PDT破壞的腫瘤組織釋放的毒性物質(zhì)持續(xù)的局部刺激有關(guān)，與治療中所使用的光治療劑量還有待進一步研究。如何加快這些腫瘤毒性物質(zhì)的排泄，是使PDT成為一項更為安全的治療技術(shù)的關(guān)鍵。結(jié)論經(jīng)過20多年的臨床實踐和不斷的技術(shù)完善，PDT已逐漸成為一項安全、有效的局部治療惡性腦腫瘤或輔助手術(shù)清除BAT區(qū)域內(nèi)殘余腫瘤細胞的治療方法。無框架立體定向引導(dǎo)光動力腦腫瘤治療技術(shù)使得位于腦功能區(qū)及腦中線結(jié)構(gòu)的腫瘤治療成為可能。隨著光動力學(xué)治療技術(shù)在腦腫瘤治療中的應(yīng)用和完善，相信PDT在防止腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)，改善腦膠質(zhì)瘤患者治療后的生活質(zhì)量及臨床生存時間方面將發(fā)揮作用。

多年從事顱腦創(chuàng)傷和腦血管病的手術(shù)治療，行開顱手術(shù)4000余例，對顱腦重癥的圍手術(shù)期和康復(fù)期中西醫(yī)結(jié)合治療有豐富的臨床經(jīng)驗。同時進行顯微手術(shù)治療腦膠質(zhì)瘤的臨床工作，目前與美國賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院DR.Power教授通力合作研究膠質(zhì)瘤的光動力學(xué)治療。

惡性腦膠質(zhì)瘤是最常見的腦腫瘤 ,具有浸潤性生長 ,手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率高 ,常規(guī)放療、化療副反應(yīng)大 ,且療效并不理想。據(jù)臨床觀察 90 %的復(fù)發(fā)在原發(fā)灶周圍2 cm之內(nèi) ,所以控制復(fù)發(fā) ,延長生存期 ,改善患者生存質(zhì)量 ,關(guān)鍵在于殺滅術(shù)后原發(fā)灶周圍殘留的腫瘤細胞。光動力療法(photodynamic therapy, PDT)是一種治療惡性腫瘤有效的輔助方法,術(shù)前通過靜脈給予患者一定量的光敏劑，隨著時間的延長，光敏劑聚集在腫瘤細胞的濃度達到最大值時，通過手術(shù)置入光導(dǎo)纖維，以特定波長的激光予以照射，光敏劑在腫瘤細胞內(nèi)產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生的單氧離子具有相對特異性殺傷腫瘤細胞。據(jù)測定,在多形性膠質(zhì)母細胞瘤內(nèi),腫瘤組織與正常組織內(nèi)光敏劑濃度之比為30∶1,在間變性星形細胞瘤內(nèi)為12∶1,星形細胞瘤內(nèi)為8∶1。周圍正常組織細胞由于濃度低，代謝快，因此損傷小、不良反應(yīng)少。國內(nèi)外許多學(xué)者都對PDT治療惡性腫瘤進行了大量的基礎(chǔ)與臨床研究,取得了令人矚目的進展。