第一把斧——聯(lián)合免疫 1.如何怎么聯(lián)合？ 聯(lián)合免疫常規(guī)適用于乙肝表面抗原陽性產婦的新生兒。用到2種藥物，一是出生后24小時內注射100~200 U的高效價免疫球蛋白（HBIG）+10 μg重組酵母乙肝疫苗，二是乙肝疫苗，在1個月和6個月時分別再注射1次乙肝疫苗。 其中HBIG與乙肝疫苗必須注射在不同的部位，因為注射在相同的部位會有綜合的作用。 2.如何判免疫阻斷是否成功？ 判斷一：3個月齡時，抽取新生兒靜脈血，如果新生兒靜脈血表面抗原和HBV病毒的DNA均陰性，可以確定成功。如果2個指標任何一個為陽性，經(jīng)進一步處理、干預，可能還有機會成功。 判斷二：7個月齡時復查，如果HBcAb明顯下降，HBsAb上升明顯（最好100 mIU/ml以上），并且HBV-DNA轉陰，則母嬰阻斷成功。 而如果這時HBV-DNA>104，基本可以宣布母嬰阻斷失敗。若HBV-DNA<103，后面經(jīng)過干預還有機會阻斷成功，可以等到出生18個月復查，但機會比較小。< p=""> 判斷三：12個月齡時，如果表面抗原或HBV-DNA陽性，通常提示失敗。經(jīng)進一步處理，仍有很少的機會可能成功。如果均陰性，可以明確阻斷成功。 18個月齡，如果表抗原或者HBV-DNA陽性，可以完全確定失敗。如果均為陰性，則確定阻斷成功。后面再進行干預，就基本無效了。 通常情況下，蔣教授所在公衛(wèi)中心進行新生兒隨訪一般到18個月，有的孩子則需要隨訪到10歲。 3.HBIG有何特點？ HBIG是被動免疫，20分鐘起效，保護作用有賴于足夠的劑量，我院使用劑量200 IU，國家推薦用量100~200 IU。 剛出生的嬰兒對乙肝病毒沒有任何抵抗力，給予外源性保護性抗體的時間拖得越久，病毒侵犯肝臟的機會就越大！國家要求24小時內，很多指南要求出生12小時內進行注射——其實越早越好。公衛(wèi)中心不允許超過2小時。 HBIG的半衰期是25天，經(jīng)過一定時間，有些孩子抗體不足時，則需要加強。 4. 哪些情況下需要加強？如何加強被動免疫呢？ 只要產婦HBV-DNA、HBsAg、HBeAg中任何一項陽性，孩子出生后經(jīng)沖洗羊水、母親血液及陰道分泌物后，抽取靜脈血，檢查HBV-DNA、HBsAg。 如果新生兒靜脈血HBV-DNA、HBsAg有任何一項陽性，則需要在出生后2周加強HBIG 200 IU。經(jīng)過2周再次復查HBV-DNA、HBsAg。公衛(wèi)中心一律抽取靜脈血，不抽取臍血，因為發(fā)現(xiàn)抽取臍血與靜脈血結果不同，所以選擇靜脈血。 如果HBsAg仍為陽性，并且HBV-DNA有明顯下降，則再次肌注HBIG 200 IU。如果3個月齡時HBV-DNA和臍血濃度相比沒有明顯下降或者繼續(xù)升高，預示孩子很可能被感染，母嬰阻斷成功的可能性已很小，再次肌注HBIG意義不大。 5.乙肝疫苗有何特點？ 乙肝疫苗是刺激孩子產生主動免疫，這種保護力一旦形成，至少可以持續(xù)10~15年，有的人認為可以終身。乙肝疫苗刺激機體自身不斷產生保護性抗體，一般1個月左右就可以產生，但是量比較少，隨著時間的推移，濃度越來越高，最終達到10~100 mIU/ml以上，形成對乙肝病毒的免疫。 如何確定主動免疫是否成功？可以等到出生7個月時，如HBsAb大于100 mIU/ml，主動免疫成功。如果小于10 mIU/ml，表示機體對乙肝病毒免疫力不足，需要再次加強注射乙肝疫苗。一般需要再次按照0、1、6方案注射3次乙肝疫苗，并且相應隨訪，根據(jù)相應結果進行處理。 如果HBsAb濃度介于10~100 mIU/ml之間，安全起見，建議加強注射1支乙肝疫苗。 第二把斧——孕晚期抗病毒治療 聯(lián)合免疫治療方法目前還是會有2%~5%的阻斷失敗率，為了提高阻斷成功率，這時候就需要我們的第二把斧——孕期抗病毒治療。 如果產婦HBV-DNA小于105cope/ml者，則不需要抗病毒治療。若HBV-DNA大于107cope/ml者，推薦懷孕28周開始口服替比夫定或替諾福韋（最遲不要晚于妊娠34周），并結合聯(lián)合免疫，母嬰阻斷成功率能達99%以上。 孕期抗病毒治療期間，如果患者處于免疫耐受期，可以在產后即可或者1個月到42天停藥。產婦必須在停藥后1個月、3個月及半年時檢測肝功能、乙肝兩對半和病毒載量。免疫激活期的患者，必須請肝炎專家會診，經(jīng)嚴格評估后停藥。 目前這兩把斧能幫我們成功阻斷大部分的乙肝母嬰傳播，但是仍有許多阻斷失敗的病例值得我們去反思、總結失敗原因和失敗特點。在這些總結和反思中，相信我們終有一天能找到完全阻斷乙肝母嬰傳播的第三把斧，讓更多的家庭擁有健康快樂的寶寶。

干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議(2010年更新)《中華傳染病雜志》于2009年10月6日召集全國有關專家舉行了專題研討會。與會專家回顧了干擾素治療慢性乙型肝炎的最新研究進展，復習了歐洲肝病學會和美國肝病學會最新發(fā)布的慢性乙型肝炎的臨床指南，對當前治療慢性乙型肝炎的有關熱點問題進行了專門研討。在此基礎上更新的《專家建議》初稿于2010年1月9日提交至更大范圍的專家研討會進行審議和修改，最終根據(jù)多數(shù)專家意見形成目前的《專家建議》。宜昌市第三人民醫(yī)院肝病科李文勇一、干擾素治療慢性乙型肝炎的相關問題1． 對干擾素作用的基本認識：慢性乙型肝炎發(fā)病的基本因素是持續(xù)的病毒復制和機體對病毒的免疫反應。免疫功能正常人群感染HBV后能在短時期內有效清除病毒，基本不發(fā)展為慢性感染。大多數(shù)慢性乙型肝炎患者對HBV免疫耐受，難以通過免疫反應清除病毒。病程中患者反復出現(xiàn)肝臟炎性反應壞死和纖維化，甚至最終進展至肝硬化和肝細胞癌。目前，對慢性乙型肝炎的治療策略是長期最大限度地抑制病毒復制，或通過增強機體免疫反應來提高清除病毒能力。干擾素是目前公認治療慢性乙型肝炎的重要藥物，具有增強清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用。干擾素的基礎研究和臨床應用已有半個多世紀的歷史，干擾素治療慢性乙型肝炎也走過30多年歷程，積累了豐富的經(jīng)驗。以往研究已經(jīng)證實，干擾素治療慢性乙型肝炎在相對確定的療程內患者的病毒抑制率和HBeAg消失率或血清學轉換率較高，停藥后復發(fā)率較低。取得持續(xù)應答的患者可改善遠期預后，減少肝硬化和肝細胞癌的發(fā)生率，提高生存率。近年的聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床研究完善了以往普通干擾素研究中的某些不足，如設計不夠嚴謹、檢測方法不夠敏感、病例數(shù)不夠多、亞裔患者偏少、療程偏短等。國際多中心研究結果顯示，聚乙二醇干擾素a-2a治療HBeAg陽性患者比普通干擾素具有更高的HBeAg血清學轉換率。聚乙二醇干擾素a-2a單藥或聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性和陰性患者48周、停藥24周比拉米夫定單藥治療也有更高的持續(xù)應答率，接受聚乙二醇干擾素a-2a單藥或聯(lián)合拉米夫定治療的HBeAg陽性和陰性患者中均有一定比例患者出現(xiàn)HBsAg消失或血清學轉換。另一項歐洲的研究中，266例HBeAg陽性患者接受聚乙二醇干擾素a-2b或聯(lián)合拉米夫定治療52周。結果顯示兩組患者在結束治療并停藥6個月的HBeAg陰轉率相同，HBsAg陰轉率為7％，患者的持久應答率相等。這些研究結果提示，聚乙二醇干擾素(包括普通干擾素)對慢性乙型肝炎的治療應答較持久、治療目標相對更高，即有望在相對確定的療程內達到HBV DNA明顯下降或抑制病毒的“基本”目標，更有望爭取實現(xiàn)HBeAg血清學轉換的“滿意”目標，甚至HBsAg消失的“理想”目標。干擾素和核苷(酸)類似物都是治療慢性乙型肝炎的有效藥物，兩種治療方法具有互補性，如果其中一種方法療效不明顯、甚至無效時改換成另一種治療方法仍可有效。因此，對于優(yōu)先選擇干擾素(包括聚乙二醇干擾素)治療的患者，經(jīng)一段時間治療后有病毒學或血清學應答者繼續(xù)治療；無應答者改變治療方法，如聯(lián)合或序貫使用核苷(酸)類似物治療并不會影響后續(xù)治療的效果。有些患者在干擾素治療后由于免疫反應增強可能提高對核苷(酸)類似物的治療應答。因此，干擾素治療慢性乙型肝炎是實現(xiàn)“理想”治療目標或“滿意”治療目標的重要治療方法，干擾素是初治患者的優(yōu)先選擇藥物。關于治療慢性乙型肝炎的藥物選擇，見建議1。2．干擾素應用中的個體化治療：我國《慢性乙型肝炎防治指南》(《指南》)明確指出，慢性乙型肝炎治療的總體目標是最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎性反應壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質量和延長存活時間?？共《局委熓顷P鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療?！吨改稀愤€明確了干擾素治療的適應證、基本治療方案和療程、療效預測因素、治療過程中的監(jiān)測和隨訪、不良反應的處理以及干擾素使用的禁忌證等，是指導臨床醫(yī)師合理應用干擾素的規(guī)范和基本原則。但由于患者的諸多個體因素不同，如感染途徑、性別、年齡、遺傳背景、病程長短、病情程度、藥物敏感性、不良反應耐受力、病毒基因型等，患者對乙型肝炎病毒的免疫反應能力也不相同，按同樣治療方案是否有效或起效時間也不盡一致。因此，在按《指南》規(guī)范治療過程中根據(jù)患者具體情況實施個體化治療對取得更好的療效非常重要，尤其對于基于增強免疫功能的干擾素治療更為突出。與其他抗病毒治療藥物相比，患者對干擾素治療反應的個體差異更大、療效影響因素更復雜，根據(jù)病毒學或血清學應答情況和不良反應調整劑量或者療程的需要不同，更需要針對患者的具體情況實施個體化治療方案。關于干擾素的個體化治療，見建議2。3．治療對象選擇：關于干擾素治療慢性乙型肝炎的對象和適應證，已有明確的界定。美國肝病研究學會和歐洲肝病學會的指南推薦聚乙二醇干擾素a-2a作為優(yōu)先選擇的藥物之一。 一般認為，相對年輕的患者、希望近年內生育的患者、期望短期完成治療的患者、初次接受抗病毒治療的患者，應優(yōu)先推薦療程相對較短且相對固定的干擾素治療。有研究結果顯示，聚乙二醇干擾素a-2a治療HBeAg陽性患者48周后隨訪24周時，ALT>5×正常值上限(ULN)患者的HBeAg血清學轉換率達41％，HBV DNA≤9．07 lg拷貝／mL患者達53％。HBeAg血清學轉換患者隨訪1年仍繼續(xù)維持HBeAg血清學轉換者達86％，HBVDNA(1×105拷貝／mL的患者達80％L9J。聚乙二醇干擾素a-2a或聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陰性患者48周后停藥隨訪3年，HBsAg消失者達8％。HBeAg血清學轉換、HBsAg消失或血清學轉換是目前公認的“滿意”或“理想”治療終點，是更高的抗病毒治療目標。這些可能經(jīng)治療達到較高治療目標的患者應是優(yōu)先選擇聚乙二醇干擾素的治療對象。關于優(yōu)先選擇聚乙二醇干擾素的治療對象，見建議3。4．治療時機把握：已經(jīng)公認，免疫清除期慢性乙型肝炎患者適合抗病毒治療。這個時期的患者ALT水平升高伴隨肝細胞炎性反應壞死，血清HBV DNA水平比免疫耐受患者降低。根據(jù)患者ALT水平來把握干擾素治療時機非常重要。ALT水平變化是慢性乙型肝炎患者免疫反應比較直觀的指標。免疫清除期患者的ALT水平隨免疫反應狀態(tài)不同，呈現(xiàn)“升高、下降、復?！眲討B(tài)變化。ALT水平較高的患者免疫反應較強，ALT較低患者免疫反應較弱，ALT正常時免疫反應更弱。ALT較高水平(如2×ULN，甚至5×ULN以上)、血清HBV DNA較低水平(如1×106拷貝／mL以下)、較明顯的肝細胞炎性反應壞死(如G2以上)的患者經(jīng)抗病毒治療后持續(xù)應答率較高。但患者免疫反應過于強烈，干擾素治療時免疫反應可能進一步增強，有導致肝臟失代償?shù)娘L險。因此，我國和國際上相關專業(yè)學會的指南都認為ALT水平升高(2～10)×ULN是干擾素治療的適合時機，是有效和安全的。換言之，ALT水平正?；蜉p度升高(<2×uln)患者經(jīng)干擾素治療的應答率較低；alt明顯升高(>10×ULN)患者免疫反應較強，治療后可能有失代償風險。如何對這些患者實施干擾素治療是臨床不可回避的問題，也是指南中尚未重點涉及到的問題。關于ALT(1～2)×ULN或ALT>lO×ULN患者的干擾素治療問題，見建議4。5．基本劑量和療程及個體化調整：我國《指南》與國際上的指南或共識對于干擾素治療慢性乙型肝炎的劑量和療程都有明確的闡述。聚乙二醇干擾素ct-2a治療HBeAg陽性或HBeAg陰性患者的推薦劑量都是180ug，每周1次皮下注射，推薦療程都是1年。這種基本劑量和療程是根據(jù)臨床試驗的設計和結果提出的。由于臨床治療患者和臨床試驗入選患者的基本情況、藥物反應和耐受性不一定相同，針對不同患者具體情況進行個體化調整劑量和療程是有必要和有根據(jù)的。在對聚乙二醇干擾素a-2a治療患者個體化劑量調整時，主要根據(jù)患者對藥物的耐受情況，特別是根據(jù)全身不良反應或外周血WBC總數(shù)和中性粒細胞計數(shù)、PLT計數(shù)下降情況短時間下調劑量，或者適當延長注射間隔時間，包括暫停用藥，同時加強隨訪觀察。一旦不良反應減輕或監(jiān)測指標有所恢復，再回調至常規(guī)劑量或從小劑量開始恢復用藥。干擾素治療應答與治療時間長短有關，對已發(fā)生應答的患者，維持治療時間長短與持續(xù)應答率有關。聚乙二醇干擾素a-2a的推薦療程是1年，這是根據(jù)臨床試驗設計確定的。但已有初步研究結果顯示，適當延長治療時間可提高應答率；對于已發(fā)生治療應答的患者，適當延長鞏固治療有助于提高持續(xù)應答率，減少復發(fā)機會；對于部分應答患者，如HBV DNA明顯下降、甚至降低到檢測水平之下，但HBeAg不消失或未出現(xiàn)抗-HBe血清轉換的患者，延長療程有助于提高HBeAg血清學轉換率。對于治療一段時間后無應答的患者，經(jīng)過繼續(xù)觀察治療后仍無應答，可在未完成1年基本療程時，改變治療方案，如聯(lián)合或改用其他藥物治療。在調整療程包括改變治療方法時，應全面綜合評價，包括治療時間是否充足、是否做過劑量或注射間隔時間調整、是否由于劑量調整使總治療劑量不足、總療程或維持鞏固治療時間是否足夠、患者依從性是否良好等。關于聚乙二醇干擾素a-2a的基本劑量和療程的個體化調整，見建議5。6．治療過程中的監(jiān)測、隨訪和處理：慢性乙型肝炎抗病毒治療過程中的監(jiān)測和隨訪是臨床實踐中的重要問題，有關技術規(guī)范中都有明確闡述。由于不同患者對于干擾素治療的應答時間、藥物不良反應發(fā)生率、藥物耐受情況等諸多不同，在干擾素治療過程中密切監(jiān)測和隨訪非常重要。目前臨床上仍存在以下情況，值得關注。如不夠重視治療前基線檢測、不夠重視治療過程中的定期監(jiān)測和隨訪、不夠重視根據(jù)監(jiān)測結果及時正確處理、不夠重視根據(jù)患者治療應答進行個體化方案調整、不夠重視結合治療中HBV DNA或HBeAg檢測的動態(tài)變化來認識和處理ALT的變化等。在實施干擾素治療前，應對患者進行包括精神狀況在內的整體病情程度評估，要作治療前重要指標的基線測定。這些重要指標的基線水平對于l臨床判斷治療中不良反應嚴重程度及判斷是否出現(xiàn)治療應答有重要意義。治療過程中應進行包括不良反應和療效指標的監(jiān)測，治療初期以監(jiān)測不良反應為主，治療1個月以后應結合療效指標進行監(jiān)測。應根據(jù)不良反應嚴重程度來調整監(jiān)測間隔時間，最長間隔時間不應超過1個月。療效監(jiān)測指標應包括ALT、HBV DNA、HBeAg或HBsAg定量或半定量檢測，應特別關注動態(tài)變化。ALT水平明顯升高時應密切觀察，基本正常后可延長監(jiān)測時間間隔。對于治療初期出現(xiàn)的ALT水平升高，應正確認識，要結合HBV DNA水平的變化來分析，要與患者及時溝通、合理處置。對于治療過程中出現(xiàn)的ALT升高不宜輕易單純采用“降酶”治療，以免影響觀察療效。一般來說，發(fā)生應答的患者最先出現(xiàn)HBV DNA下降，同時伴有ALT升高。因此HBV DNA和ALT是療效監(jiān)測中的重要指標，應密切監(jiān)測，明顯下降后再延長監(jiān)測時間間隔。不同患者發(fā)生病毒學應答的模式不同，早期應答可出現(xiàn)在治療后3個月之內、延遲應答可出現(xiàn)在治療后6個月，甚至6個月以上。對于未出現(xiàn)早期應答的患者應在繼續(xù)治療的過程中更加密切觀察，關注HBV DNA的動態(tài)變化，關注是否可能發(fā)生延遲應答。對治療過程中HBV DNA下降，繼續(xù)治療時又再次上升1個lg以上，應及時復查，排除檢測誤差者可能提示治療失敗，應考慮改變治療方案。對于達到治療終點后結束治療的患者，應當密切隨訪，6個月內未復發(fā)者可逐漸延長隨訪間隔時間。隨訪中發(fā)現(xiàn)的復發(fā)患者，應根據(jù)具體情況選擇適當?shù)姆椒ㄟM行再治療。關于聚乙二醇干擾素a-2a治療中的監(jiān)測、隨訪和處理，見建議6。7．療效預測指標及時間節(jié)點：目前已經(jīng)公認，慢性乙型肝炎需要長期抗病毒治療，但是長期治療的時間上限尚未闡明。因此，在盡可能短的有限時問內預測長期治療的效果至關重要，是目前關注的焦點。近年來長期療效預測研究取得很大進展，為臨床提供了許多有益的、可供參考的循證醫(yī)學證據(jù)。慢性乙型肝炎療效預測研究中涉及的藥物包括干擾素(聚乙二醇干擾素)和核苷(酸)類似物，預測指標主要是治療早期HBV DNA水平變化、HBeAg定量或半定量變化、HBsAg定量變化。預測時間節(jié)點主要是治療后3～6個月或12個月。預測內容主要是早期應答與治療1年或以上的病毒學應答率、持續(xù)應答率、核苷(酸)類似物的耐藥發(fā)生率。有研究結果表明，治療早期的HBV DNA下降情況對于遠期病毒學應答率或耐藥發(fā)生率有一定預測作用，預測時間節(jié)點以治療后6個月較適合，但對病毒抑制作用較弱的藥物預測時間節(jié)點可能要較遲一些。近來有些研究探討了聚乙二醇干擾素治療患者的早期HBeAg或HBsAg定量變化與治療結束后持續(xù)應答的關系，但總體上來說，慢性乙型肝炎的療效預測不如慢性丙型肝炎的療效預測準確性高，特別是對于持續(xù)應答的陽性預測率不夠高；在預測時間節(jié)點上不如慢性丙型肝炎早，所以進行療效預測時應重視HBeAg或HBsAg定量或半定量變化，并結合其他指標進行綜合判斷。關于聚乙二醇干擾素治療患者的療效預測，見建議7。8．HBeAg或HBsAg定量或半定量檢測及療效預測和療程調整問題：抗病毒治療過程中HBeAg或HBsAg水平動態(tài)變化及對持續(xù)應答預測作用的研究越來越多地受到關注。有研究報道，聚乙二醇干擾素a-2a治療271例HBeAg陽性患者48周，同時連續(xù)檢測HBeAg效價，結果顯示12周或24周的HBeAg效價變化結果可預測治療結束后24周的持續(xù)HBeAg血清學轉換發(fā)生率。HBeAg效價持續(xù)下降患者的持續(xù)HBeAg血清學轉換發(fā)生率較高。治療24周時患者的HBeAg效價如仍≥100 PEIU／mL，則持續(xù)HBeAg血清學轉換率僅為4％，24周陰性預測值為96％，超過了同期HBV DNA水平大于9 lg的陰性預測值(86％)。治療24周時患者的HBeAg效價≤10 PEIU／mL，有52％可獲得持續(xù)HBeAg血清學轉換。2009年歐洲肝病研究學會年會報道的另一項研究結果提示，聚乙二醇干擾素a-2a或聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性患者過程中，HBsAg定量變化也與治療結束后的持續(xù)HBeAg血清學轉換率及HBsAg消失發(fā)生率有關。治療24周時，HBsAg為1500 IU／mL的患者在結束治療后隨訪1年的持續(xù)HBeAg血清學轉換率為51％，HBsAg消失率為12％。HBeAg陰性患者在抗病毒治療過程中血清HBsAg定量變化及對持續(xù)應答的預測研究同樣受到關注。目前認為，HBeAg陰性患者預測HBsAg消失更有臨床價值，盡管HBeAg陰性患者的治療終點尚未確定，但有認為是HBsAg消失。有幾項臨床試驗觀察了血清HBsAg定量變化與預測療效的關系。聚乙二醇干擾素a-2a治療48例HBeng陰性患者，僅在持續(xù)病毒學應答(SVR)患者中有HBsAg定量下降E133。治療12周、24周、48周患者HBsAg定量分別下降(0．84-0．5)、(1．54-0．6)、(2．1士1．2)lg IU／mL。治療12周和24周時血清HBsAg定量分別下降0．5和1 lgIU／mL的患者有較高的SVR預測率。12周陰性預測率為90％、陽性預測率為89％，24周陰性預測率為97％、陽性預測率為92％。另一項對386例HBeAg陰性患者研究中，于治療前、治療結束(48周)、隨訪6個月(72周)分別定量檢測血清HBsAg定量。聚乙二醇干擾素a-2a治療或聯(lián)合拉米夫定治療患者的HBsAg定量明顯下降，治療結束時分別下降0．71和0．67 lg IU／mL，此時的HBsAg水平對治療結束后6個月的HBV DNA小于400拷貝／mL有預測作用。治療結束時HBsAg定量小于10 IU／mL或治療期間HBsAg定量下降大于1 lg IU／mL，與治療后隨訪3年的持久HBsAg消失顯著相關。但治療結束時HBVDNA水平不是預測持續(xù)應答的指標。以上研究結果提示，根據(jù)不同患者在治療過程中的HBeAg效價或HBsAg水平變化可以預測持續(xù)應答率發(fā)生情況，并可能通過適時調整治療方案或延長療程來提高持續(xù)應答率。關于聚乙二醇干擾素a-2a治療患者根據(jù)治療期間HBeAg效價或HBsAg水平變化來調整治療方案，見建議8。9．根據(jù)治療應答指導治療(RGT)及聯(lián)合治療問題：根據(jù)治療RGT是當前備受關注的熱點話題，是實施優(yōu)化治療的措施之一。根據(jù)RGT原則調整后的治療方案可以明顯提高療效和效價比，在慢性丙型肝炎的治療中已得到充分體現(xiàn)。2009年更新的美國肝病學會慢性丙型肝炎臨床指南的推薦意見中明確指出，對于獲得完全早期病毒學應答(complete EVR)的患者治療48周，獲得部分早期病毒學應答(partial EVR)的患者延長治療至72周，無早期病毒學應答(no EVR)的患者停藥，改用其他治療方法。這實質上是根據(jù)RGT調整療程或治療方法以成功獲得最大效價比的典型范例。核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎根據(jù)早期應答預測遠期持續(xù)應答，并根據(jù)早期治療應答調整治療方案，實際上也是運用RGT的體現(xiàn)。替比夫定治療慢性乙型肝炎的“路線圖”概念就是RGT的概念。對未獲得早期完全應答患者調整治療方法可采用聯(lián)合用藥治療。干擾素聯(lián)合核苷(酸)類似物治療一直受到重視和關注。一般認為兩者聯(lián)合應具有抑制乙型肝炎病毒的協(xié)同作用，但并沒有在臨床研究中得到廣泛證實，也沒有研究證實兩者聯(lián)合可以提高持續(xù)應答率。其中可能存在多方面的原因，其中選擇聯(lián)合治療的恰當時機是重要因素之一。曾有研究結果提示，聚乙二醇干擾素治療4周后聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性患者52周，治療結束時的HBeAg血清學轉換率高于聚乙二醇干擾素單藥治療患者。因此，當干擾素治療一段時間，如24周仍無明顯的HBeAg或HBsAg水平下降或仍無明顯病毒學應答，在考慮調整治療方案時，聯(lián)合核苷(酸)類似物就成為首選。近10年來曾有過一些干擾素聯(lián)合治療的研究，如聚乙二醇干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性或HBeAg陰性患者，未證實能提高持續(xù)應答率；聚乙二醇干擾素聯(lián)合替比夫定的臨床試驗發(fā)現(xiàn)有嚴重不良反應而中斷研究；聚乙二醇干擾素聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的研究結果提示，可能降低肝細胞內共價閉合環(huán)狀(cccDNA)水平，提高HBsAg消失率，為實現(xiàn)較高治療目標帶來希望。我國最近進行了一項聚乙二醇干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的研究，尚未公布相關研究結果。因此，根據(jù)RGT的原則，當干擾素治療12周至24周，仍未獲得病毒學應答或血清學指標應答，可以考慮聯(lián)合除替比夫定外的其他核苷(酸)類似物治療。關于干擾素治療過程中根據(jù)RGT原則的聯(lián)合治療，見建議9。10．主要不良反應及認識、預防和處理：干擾素的不良反應較常見，發(fā)生率較高。有些患者不良反應較嚴重，是影響依從性的重要影響因素。不良反應的認識和處理是臨床醫(yī)師和患者都十分關注的問題。關于干擾素的不良反應及處理，我國《指南》中有明確闡述，對臨床有重要的指導和參考作用。臨床醫(yī)師在實踐中也積累了豐富經(jīng)驗。干擾素的不良反應主要是流感樣癥狀和一過性外周血常規(guī)改變。關于流感樣癥狀，諸如發(fā)熱、肌肉或關節(jié)酸痛等全身不良反應，醫(yī)師和患者的認知程度較高。流感樣癥狀主要出現(xiàn)在治療初期，持續(xù)時間較短，可隨治療時間延長逐漸減輕甚至消失。嚴重者可對癥處理，很少患者會因此中斷治療。治療過程中出現(xiàn)的外周血WBC(中性粒細胞)和PLT減少現(xiàn)象，臨床醫(yī)師會更多關注和擔憂，是較常見的不能堅持治療的主要原因。這種改變可能與干擾素的一過性骨髓抑制作用有關，應對癥處理或調整治療劑量。要關注干擾素治療過程中中性粒細胞或PLT的下降幅度和速度，對于PLT下降速度較快的患者應關注可能出現(xiàn)的出血傾向或凝血功能障礙，并及時妥善處理。有些不良反應盡管發(fā)生率并不高，但可能引起較嚴重后果，應密切關注，謹慎處理。如精神異常、甲狀腺疾病及功能異常、糖尿病、與產生自身免疫抗體的相關疾病等，有關處理原則在我國《指南》中有明確闡述，臨床醫(yī)師應參照執(zhí)行。育齡期患者在干擾素治療過程中應嚴格采取避孕措施，對于意外發(fā)生又不愿終止妊娠的患者，妊娠期間應停用干擾素，可改用拉米夫定繼續(xù)抗病毒治療。關于干擾素的主要不良反應的認識和處理，見建議10。二、干擾素治療慢性乙型肝炎的具體建議《慢性乙型肝炎防治指南》是臨床醫(yī)師防治慢性乙型肝炎的基本原則和規(guī)范，《專家建議》是在遵循《指南》原則前提下在臨床應用方面的具體實施細則，是對《指南》的細化和補充，目的是為了提高臨床醫(yī)師的可操作性。建議1：對于有抗病毒治療指征的慢性乙型肝炎患者應首先考慮追求更高的治療目標，優(yōu)先推薦選擇持續(xù)應答率較高的干擾素治療，對有條件的患者可優(yōu)先推薦選擇聚乙二醇干擾素。建議2：在使用干擾素治療時應實施個體化治療方案，根據(jù)患者對藥物的耐受情況、起效與否或起效時間等，在《指南》基本治療方案基礎上適當調整監(jiān)測和隨訪時間、用藥劑量、療程，必要時可根據(jù)患者早期應答情況考慮是否改變治療方案。建議3：在有抗病毒指征的患者中，相對年輕的患者(包括青少年患者)、希望近年內生育的患者、期望短期完成治療的患者、初次接受抗病毒治療的患者、機體免疫反應較強的患者(如病毒載量較低、ALT水平較高、肝臟炎性反應程度較重)等，應優(yōu)先推薦干擾素治療，對其中有條件的患者可優(yōu)先推薦聚乙二醇干擾素治療。建議4：關于ALT為(1～2)×ULN或ALT>10×ULN的患者考慮干擾素治療時，①對于反復出現(xiàn)輕度ALT水平升高[(1～2)×ULN]或ALT正常的患者，如果患者年齡較大(40歲以上)、有慢性乙型肝炎或肝細胞癌家族史、HBeAg陰性、B型超聲或CT檢查提示肝臟有慢性病變，建議行肝組織活檢。對G2或以上患者，建議實施抗病毒治療(包括干擾素)；②對于ALT水平明顯升高(>10×ULN)應當實施抗病毒治療。如考慮使用干擾素則應先密切觀察病情變化，同時適當給予護肝等對癥和支持治療。一旦ALT水平開始下降。或已下降至<10×uln，不伴有明顯膽紅素升高則可采用干擾素治療。可根據(jù)患者具體情況按正規(guī)劑量或先從小劑量開始；③對于alt水平明顯升高(>10×ULN)的患者考慮干擾素治療時，應當由具有豐富干擾素臨床應用經(jīng)驗的專家實施或指導實施。治療過程中應密切觀察病情變化，必要時可考慮調整治療方案。建議5：關于聚乙二醇干擾素ct-2a的基本劑量和療程及個體化調整，①治療后患者外周血WBC總數(shù)≤1．5×109／L或中性粒細胞計數(shù)≤0．75×109／L或PLT計數(shù)≤50×109／L，應下調劑量至135 gg繼續(xù)治療，并加強監(jiān)測；如外周血WBC總數(shù)≤1．0X109／L或中性粒細胞計數(shù)≤O．5×109／L或PLT計數(shù)≤25×109／L，應暫停使用1次，1周后復查。如指標回升后可恢復常規(guī)劑量治療或從小劑量開始治療。對于中性粒細胞或PLT計數(shù)下降明顯患者可試用重組粒細胞集落刺激因子(G--CSF)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM—CSF)或重組血小板生成因子等對癥治療。②對于治療達到我國《指南》完全應答標準的患者，至少維持鞏固治療6個月，必要時可適當延長療程；對于部分應答患者即使已滿1年基本療程仍應繼續(xù)治療，直至達到完全應答，并至少維持鞏固治療6個月。③對于治療3個月尚未出現(xiàn)治療應答的患者可以在繼續(xù)治療的情況下加強隨訪觀察。如果治療6個月仍未出現(xiàn)治療應答，應加強與患者的溝通，根據(jù)患者意愿和配合程度來決定下一步治療。對于HBV DNA或HBeAg定量有一定程度下降，且配合良好的患者，可以繼續(xù)觀察治療1-3個月，再根據(jù)患者應答情況決定是繼續(xù)治療還是改變治療方案。建議6：關于聚乙二醇干擾素a-2a治療中的監(jiān)測、隨訪和處理，①治療前作重要指標的基線水平測定，包括HBV DNA定量、HBeAg和HBsAg定量或半定量、ALT和AST、TBil和DBil、血常規(guī)等，應進行肝臟超聲或CT檢查，檢測空腹血糖、甲狀腺功能或甲狀腺自身抗體[促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體('rpoAg)3等指標。②開始治療后每周監(jiān)測1次血常規(guī)，并根據(jù)變化適當處理(見建議10中不良反應的認識和處理)，指標穩(wěn)定或改善后可逐漸延長檢測間隔時間，直至每月監(jiān)測1次。③治療開始后的前3個月，應每月1次監(jiān)測ALT和HBV DNA，明顯下降后或復常后可延長監(jiān)測問隔時間，直至每3個月1次。HBeAg陽性患者應同時監(jiān)測HBeAg和抗一HBe的定量或半定量變化，同時還可檢測HBsAg和抗一HBs的定量變化。④對于達到治療終點后結束治療的患者，應密切隨訪，起初每月1次，3個月后逐漸延長隨訪間隔時間。維持應答和病情穩(wěn)定的患者可每3～6個月隨訪1次。建議7：在對聚乙二醇干擾素治療患者作療效預測時，①不能根據(jù)聚乙二醇干擾素治療慢性丙型肝炎的療效預測規(guī)律來進行慢性乙型肝炎的療效預測，也不宜根據(jù)核苷類似物治療慢性乙型肝炎的療效預測規(guī)律來預測聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的效果。②在預測或判斷聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎患者是否發(fā)生持續(xù)應答時，觀察時間不宜過短，應在6個月甚至更長治療時間后。③可根據(jù)治療過程中患者HBeAg或HBsAg定量或半定量檢測的動態(tài)變化，結合HBV DNA變化，進行綜合判斷。建議8：聚乙二醇干擾素治療中，①HBeAg陽性患者24周時，如HBeAg效價下降至≤l0PEIU／mL，繼續(xù)治療至48周。對其中經(jīng)48周治療仍未發(fā)生HBeAg血清學轉換，但HBeAg效價仍穩(wěn)定下降的患者可繼續(xù)延長治療至72周；如24周時患者HBeAg效價下降至10～100 PEIU／mL，可繼續(xù)延長治療至72周；如24周時患者HBeAg效價≥100 PEIU／mL，且HBV DNA≥5.0 lg拷貝／mL，建議聯(lián)合或改用核苷(酸)類似物治療。②HBeAg陽性患者治療24周時，如HBsAg定量下降至≤1500 IU／mL，繼續(xù)治療至48周。對其中治療48周仍耒發(fā)生HBeAg血清學轉換的患者繼續(xù)延長治療至72周；如治療24周時患者HBsAg定量下降至1500～20000 IU／mL，可繼續(xù)延長治療至72周；如治療24周時患者HBsAg定量≥20000 IU／mL，且HBV DNA≥5.0 lg拷貝／mL，建議聯(lián)合或改用核苷(酸)類似物治療。③HBeAg陰性患者治療24周時，如HBsAg定量下降>1 Ig IU／mL，繼續(xù)治療至48周。對其中治療48周HBsAg定量仍>10 IU／mL、但HBsAg定量仍持續(xù)穩(wěn)定下降的患者可繼續(xù)延長治療至72周；如治療24周患者HBsAg效價下降<1 lgIU／mL，建議聯(lián)合或改用核苷(酸)類似物治療。建議9：關于干擾素治療過程中根據(jù)RGT原則聯(lián)合治療，①HBeAg陽性患者經(jīng)聚乙二醇干擾素治療24周時，如HBeAg效價≥100 PEIU／mL或HBsAg定量≥20000 IU／mL，且HBV DNA≥5.0 lg拷貝／mL，建議聯(lián)合核苷(酸)類似物治療。②HBeAg陰性患者經(jīng)聚乙二醇干擾素治療24周時，如HBsAg定量下降≤1 lg IU／mL，建議聯(lián)合核苷(酸)類似物治療。③經(jīng)聯(lián)合治療24周后，根據(jù)患者HBeAg或HBsAg水平的動態(tài)變化，決定是繼續(xù)聯(lián)合治療，還是改用某一種單藥繼續(xù)治療。如果HBV DNA下降至檢測水平以下，且HBeAg出現(xiàn)血清學轉換或HBsAg定量接近消失，則可以考慮停用核苷(酸)類似物繼續(xù)聚乙二醇干擾素治療至72周；如果HBV DNA下降至檢測水平以下，但HBeAg或HBsAg水平下降不明顯，則可考慮停用聚乙二醇干擾素繼續(xù)核苷(酸)類似物長期治療。建議10：關于干擾素的主要不良反應的認識和處理，①應密切監(jiān)測外周血常規(guī)變化，對明顯異?；颊甙唇ㄗh5①中的方法處理。②要高度關注干擾素治療期間患者可能出現(xiàn)的精神異常。對于出現(xiàn)輕度抑郁患者，可適當對癥處理；對癥狀明顯患者應與精神科醫(yī)師共同診治；對嚴重精神異?；颊邞皶r中斷干擾素治療。③應定期監(jiān)測甲狀腺功能或甲狀腺自身抗體等相關指標(TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb)及與甲狀腺疾病相關癥狀。對于TSH正常和甲狀腺自身抗體陰性患者應每3個月監(jiān)測1次，直至干擾素治療結束；對于TSH正常和甲狀腺自身抗體陽性患者應每2個月監(jiān)測1次，直至干擾素治療結束；對于TSH異常患者應查明原因，及時處理。一般而言，對于甲狀腺功能減退患者可在甲狀腺素治療同時繼續(xù)干擾素治療，對于Grave病輕癥患者可在抗甲狀腺素治療同時繼續(xù)干擾素治療，但均應密切監(jiān)測。治療中出現(xiàn)的嚴重甲狀腺疾病患者應與相關?？漆t(yī)師共同診治，必要時可停止干擾素治療。

標簽：脂肪肝 防治指南 | 作者：李金科 | 發(fā)表時間：2014-11-03 07:39:45發(fā)表新文章非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty live disease NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的，是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷。以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。隨著肥胖及相關代謝綜合癥全球化的流行趨勢，NAFLD現(xiàn)已成為歐美等發(fā)達國家和我國富裕地區(qū)慢性肝病的重要病因。普通人群的NAFLD的患病率10%-30%，其中10%-20%為NASH，后者10年內肝硬化發(fā)生率高達25%NAFLD除可以直接導致失代償期肝硬化、肝細胞癌和肝移植復發(fā)外，還可以影響其他慢性肝病的進展，并參與2型糖尿病和動脈粥樣硬化的發(fā)病.。因此，此病將嚴重危害人民健康。為進一步規(guī)范NAFLD的診斷、治療和療效評估，中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組組織國內有關專家，在參考國內外最新研究成果的基礎上，按照循證醫(yī)學的原則，制定了《非酒精性脂肪性肝病診療指南》(以下簡稱《指南》)。其中推薦的意見所依據(jù)的證據(jù)共分為3 個級別5個等次，文中以括號內斜體羅馬數(shù)字表示[1]。 北京博愛醫(yī)院肝病科張斌本《指南》只是幫助醫(yī)生對NAFLD的診斷和治療作出正確決策，不是強制性標準，也不可能包括或解決NAFLD診療中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在針對某一具體患者時，應充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎上，根據(jù)自己的知識和經(jīng)驗，制定合理的診療方案。由于NAFLD的研究進展迅速，本《指南》將根據(jù)需要不斷更新和完善。一、臨床診斷標準[2-5]凡具備下列第1～5項和第6或第7項中任何一項者即可診斷為NAFLD。1. 無飲酒史或飲酒折含乙醇量小于140 g/wk(女性< 70 g/wk);2 . 除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定疾病;3. 除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性征象;4. 可有體重超重/內臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關組分;5. 血清轉氨酶和γ-谷氨酰轉肽酶水平可有輕至中度增高(小于5倍正常值上限)，通常以丙氨酸轉氨酶(ALT)增高為主;6. 肝臟影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學診斷標準;7. 肝活檢組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準。二、臨床分型標準[4，6,7](一)非酒精性單純性脂肪肝 凡具備下列第1～2項和第3或第4項中任何一項者即可診斷。1. 具備臨床診斷標準1～3項;2. 肝功能檢查基本正常;3. 影像學表現(xiàn)符合脂肪肝診斷標準;4. 肝臟組織學表現(xiàn)符合單純性脂肪肝診斷標準。(二)非酒精性脂肪性肝炎凡具備下列第1～3項或第1和第4項者即可診斷。1. 具備臨床診斷標準1～3項;2. 存在代謝綜合征或不明原因性血清ALT水平升高持續(xù)4周以上;3. 影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝診斷標準;4. 肝臟組織學表現(xiàn)符合脂肪性肝炎診斷標準。(三)NASH相關肝硬化 凡具備下列第1～2項和第3或第4項中任何一項者即可診斷。1. 具備臨床診斷標準1～3項;2. 有多元代謝紊亂和(或)脂肪肝的病史;3. 影像學表現(xiàn)符合肝硬化診斷標準;4. 肝組織學表現(xiàn)符 合肝硬化診斷標準，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化。三、影像學診斷[4,5,8,10,13]影像學檢查用于反映肝臟脂肪浸潤的分布類型，粗略判斷彌漫性脂肪肝的程度，提示是否存在顯性肝硬化，但其不能區(qū)分單純性脂肪肝與NASH，且難以檢出<33%的肝細胞脂肪變。應注意彌漫性肝臟回聲增強以及密度降低也可見于肝硬化等慢性肝病。< p="">(一) B超診斷⑴ 肝區(qū)近場回聲彌漫性增強(強于腎臟和脾臟)，遠場回聲逐漸衰減;⑵ 肝內管道結構顯示不清;⑶ 肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍;⑷ 彩色多普勒血流顯象提示肝內彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內血管走向正常;⑸ 肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。具備上述第1項及第2～4項中一項者為輕度脂肪肝;具備上述第1項及第2～4項中兩項者為中度脂肪肝;具備上述第1項以及2～4項中兩項和第5項者為重度脂肪肝。(二) CT診斷彌漫性肝臟密度降低，肝臟與脾臟的CT值之比小于或等于1。彌漫性肝臟密度降低，肝/脾CT比值≤1.0但大于0.7者為輕度;肝/脾CT比值≤0.7但大于0.5者為中度;肝/脾CT比值≤0.5者為重度。四、組織病理學診斷[2,3,5,9]依據(jù)病變肝組織是否伴有炎癥反應和纖維化，NAFLD可分為：單純性脂肪肝、NASH、NASH相關性肝硬化。(一) 單純性脂肪肝依據(jù)肝細胞脂肪變性占據(jù)所獲取肝組織標本量的范圍，分為4度(F0-4)：F0<5%肝細胞脂肪變;f15%～30%肝細胞脂肪變;f230%～50%肝細胞脂肪變性;f350%～75%肝細胞脂肪變;f475%以上肝細胞脂肪變。< p="">(二)NASHNASH的脂肪肝程度與單純性脂肪肝一致，分為4度(F0-4);依據(jù)炎癥程度把NASH分為3級(G0-3)：G0無炎癥;G1腺泡3帶呈現(xiàn)少數(shù)氣球樣肝細胞，腺泡內散在個別點灶狀壞死;G2腺泡3帶明顯氣球樣肝細胞，腺泡內點灶狀壞死增多，門管區(qū)輕～中度炎癥;G3腺泡3帶廣泛的氣球樣肝細胞，腺泡內點灶狀壞死明顯，門管區(qū)輕～中度炎癥伴/或門管區(qū)周圍炎癥。依據(jù)纖維化的范圍和形態(tài)，把NASH肝纖維化分為4期(S0-4)：F0無纖維化;S1增腺泡3帶局灶性或廣泛的竇周/細胞周纖維化;S2纖維化擴展到門管區(qū)，局灶性或廣泛的門管區(qū)星芒狀纖維化;S3纖維化擴展到門管區(qū)周圍，局灶性或廣泛的橋接纖維化;S4肝硬化。NASH組織病理學診斷報告NASH-FN(N=0-4)GN(N=0-4)SN(N=0-4)*兒童NASH組織學特點，小葉內炎癥輕微，門管區(qū)炎癥重于小葉內炎癥，很少氣球樣變， 小葉內竇周纖維化不明顯，門管區(qū)及其周圍纖維化明顯，可能為隱原性肝硬化的重要原因。**肝細胞核糖原化是“靜態(tài)性NASH”的組織學特點。(三) NASH相關肝硬化：肝小葉結構完全毀損，代之以假小葉形成和廣泛纖維化，大體為小結節(jié)性肝硬化。根據(jù)纖維間隔有否界面性肝炎，分為活動性和靜止性。五、治療(一)最初評估[3,5,6，7,10，11]1.相關危險因素的存在，并證實NAFLD的診斷;2.NAFLD/NASH的肝臟脂肪變性以及炎癥和纖維化程度;3.代謝綜合征累及的其他器官的病變狀態(tài);4.其他，對包括家族史、環(huán)境因素、生活方式改變、服藥史、醫(yī)患之間配合等方面進行全面評估。(二)治療對策[3,5,7,11，12-17]1. 防治原發(fā)病或相關危險因素(Ⅲ)。2. 基礎治療：制定合理的能量攝入以及飲食結構調整、中等量有氧運動、糾正不良生活方式和行為(Ⅲ)。3. 避免加重肝臟損害：防止體重急劇下降、濫用藥物及其他可能誘發(fā)肝病惡化的因素;4. 減肥：所有體重超重、內臟性肥胖以及短期內體重增長迅速的NAFLD患者，都需通過改變生活方式控制體重、減少腰圍?；A治療6個月體重下降每月<0.45>27kg/m2合并血脂、血糖、血壓等兩項以上指標異常者，可考慮加用西布曲明或奧利司他等減肥藥物,每周體重下降不宜超過1.2kg(兒童每周不超過 0.5kg);BMI>40kg/m2 或BMI>35kg/m2合并睡眠呼吸暫停綜合征等肥胖相關疾病者，可考慮近端胃旁路手術減肥(Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3，Ⅲ)。5. 胰島素增敏劑：合并2型糖尿病、糖耐量損害、空腹血糖增高以及內臟性肥胖者，可考慮應用二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物，以期改善胰島素抵抗和控制血糖(Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3)。6. 降血脂藥：血脂紊亂經(jīng)基礎治療和(或)應用減肥降糖藥物3～6月以上，仍呈混合性高脂血癥或高脂血癥合并2個以上危險因素者，需考慮加用貝特類、他汀類或普羅布考等降血脂藥物(Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3)。7. 針對肝病的藥物：NAFLD伴肝功能異常、代謝綜合征、經(jīng)基礎治療3～6月仍無效，以及肝活檢證實為NASH和病程呈慢性進展性經(jīng)過者，可采用針對肝病的藥物輔助治療，以抗氧化、抗炎、抗纖維化，可依藥物性能以及疾病活動度和病期合理選用多烯磷脂酰膽堿、維生素E、水飛薊素以及熊去氧膽酸等相關藥物(Ⅱ -1，Ⅱ-2，Ⅱ-3，Ⅲ)，但不宜同時應用多種藥物。8. 肝移植：主要用于NASH相關終末期肝病和部分隱源性肝硬化肝功能失代償患者的治療，肝移植前應篩查代謝情況(Ⅲ)。BMI>40kg/m2 為肝移植的禁忌征(Ⅲ)。(三)治療的監(jiān)測[6,11，13]1. 自我驗效及監(jiān)測，設置能讓患者就自己的飲食、運動、睡眠、體重及與生活質量相關的觀察指標，例如作簡單的圖表化記錄，以供醫(yī)患之間進行評估(Ⅲ);2. 原發(fā)疾病和肝病相關臨床癥狀和體征的評估，需警惕體重下降過快(每月體重下降大于5kg)導致亞急性NASH和肝功能衰竭的可能(Ⅲ);3. 代謝綜合征的組分及其程度的實用目標及治療控制目標的觀察(Ⅲ);4. 肝臟酶學和肝功能儲備的評估，后者可采用Child-Pugh分級和(或)MELD評分系統(tǒng);5. 影像學評估肝臟脂肪浸潤的程度及分布類型(Ⅲ);6. 肝臟炎癥和進展性纖維化非創(chuàng)傷性指標的動態(tài)觀察，包括血清纖維化標記物以及其他相關實驗室指標(Ⅲ);7. 肝活檢評估肝脂肪變、炎癥和纖維化的改變，監(jiān)測治療的效果、安全性及評估預后(Ⅲ);8. 基礎治療相關藥物不良反應的臨床及實驗室相關檢查(Ⅲ)。