萬獻(xiàn)堯
主任醫(yī)師 教授
科主任
重癥監(jiān)護(hù)室黃偉
主任醫(yī)師 教授
3.4
重癥監(jiān)護(hù)室張永利
主任醫(yī)師 教授
3.3
重癥監(jiān)護(hù)室吳向東
主任醫(yī)師
3.2
重癥監(jiān)護(hù)室周峻峰
副主任醫(yī)師 副教授
3.2
重癥監(jiān)護(hù)室秦永新
副主任醫(yī)師
3.2
重癥監(jiān)護(hù)室張久之
副主任醫(yī)師
3.2
重癥監(jiān)護(hù)室楊光
副主任醫(yī)師
3.2
重癥監(jiān)護(hù)室李素瑋
副主任醫(yī)師
3.2
重癥監(jiān)護(hù)室李文雯
主治醫(yī)師
3.2
各位領(lǐng)導(dǎo)、代表:大家下午好!我是大連醫(yī)科大學(xué)附屬一院重癥醫(yī)學(xué)科(中心ICU)主任,教授,碩士研究生導(dǎo)師,中共黨員。主要從事危重癥的醫(yī)療、教學(xué)和科研工作,對嚴(yán)重感染和感染性休克、嚴(yán)重創(chuàng)傷及創(chuàng)傷性休克、急性肺栓塞、急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙綜合征、重度營養(yǎng)不良等危重癥有較深的造詣。為了使自己成為一名真正的優(yōu)秀醫(yī)師,我堅(jiān)持以“堅(jiān)持實(shí)踐,刻苦讀書,善于思考,勤于筆耕,不斷創(chuàng)新”二十字作為自己的座右銘,在政治上、醫(yī)療上、教學(xué)上及科研上不斷鞭策自己。作為一名共產(chǎn)黨員,我時(shí)刻遵照黨章嚴(yán)格要求自己,認(rèn)真學(xué)習(xí)馬列主義、毛澤東思想、鄧小平理論及“三個(gè)代表”重要思想,堅(jiān)定不移地與黨中央保持高度一致,努力實(shí)踐“科學(xué)發(fā)展觀”,堅(jiān)持以人為本,堅(jiān)決抵制各種不良社會風(fēng)氣,努力營造和諧的醫(yī)患關(guān)系、醫(yī)護(hù)關(guān)系的氛圍,為積極解決“看病貴、看病難”等社會上普遍關(guān)注的熱點(diǎn)問題竭盡綿薄,我的表現(xiàn)也得到了黨組織的肯定,多次獲得大連醫(yī)科大學(xué)優(yōu)秀共產(chǎn)黨員稱號。我已近知天命之年,但為醫(yī)學(xué)事業(yè)奉獻(xiàn)無止境。在臨床工作中,愛崗敬業(yè),工作認(rèn)真負(fù)責(zé),學(xué)風(fēng)嚴(yán)謹(jǐn),醫(yī)德高尚,多年來如一日,早到晚歸,急患者之所急,全心全意為患者服務(wù),從不計(jì)較個(gè)人得失。同時(shí),緊緊把握重癥醫(yī)學(xué)發(fā)展的脈搏,將最先進(jìn)的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)與具體患者有機(jī)地結(jié)合起來,以循證醫(yī)學(xué)的理念指導(dǎo)臨床實(shí)踐,使感染性休克、嚴(yán)重創(chuàng)傷及創(chuàng)傷性休克、急性肺栓塞、急性呼吸窘迫綜合征等危重癥的搶救成功率達(dá)國內(nèi)領(lǐng)先水平。注重醫(yī)療安全工作,特別強(qiáng)調(diào)細(xì)節(jié),帶領(lǐng)全科同志齊心協(xié)力,認(rèn)真做好醫(yī)療護(hù)理工作,在危重癥患者聚集、易發(fā)生醫(yī)患矛盾甚至醫(yī)療事故的ICU,多年來全科能安全行醫(yī),從未發(fā)生醫(yī)療差錯(cuò)和醫(yī)療事故,受到患者及社會各界的一致好評,榮獲大連市安全行醫(yī)先進(jìn)個(gè)人稱號。尤其是作為衛(wèi)生部、遼寧省及大連市突發(fā)公共衛(wèi)生事件的專家,每當(dāng)發(fā)生突發(fā)公共衛(wèi)生事件時(shí)我都會沖鋒在前。在2003年抗擊SARS的戰(zhàn)斗中,我作為大連市防治SARS的專家組專家,第一個(gè)沖到了抗擊SARS的最前線,處處以共產(chǎn)黨員的標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格要求自己,身先士卒,團(tuán)結(jié)同志,積極為大家排憂解難,努力克服常人難以想象的各種困難;深刻領(lǐng)會“萬眾一心,眾志成城,科學(xué)應(yīng)對,戰(zhàn)勝‘非典’”的精神實(shí)質(zhì),冒著被傳染的危險(xiǎn),每日站在病床旁嚴(yán)密觀察病情變化,以便能及時(shí)掌握第一手材料,更好地為患者服務(wù)。在業(yè)務(wù)上充分尊重大家的意見和建議,集思廣益,同時(shí)又對這些意見和建議進(jìn)行協(xié)調(diào)、修正和提升,以使患者能得到最合理的治療,真正發(fā)揚(yáng)了既民主又集中的原則,并把自己的專長毫無保留地傳授給大家。除負(fù)責(zé)SARS病房的搶救指導(dǎo)工作外,同時(shí)還擔(dān)任大連市SARS的診斷和鑒別診斷任務(wù)。不管白天黑夜,只要有患者需要會診,都隨叫隨到,從無怨言。同時(shí)結(jié)合自己的工作經(jīng)驗(yàn)和臨床實(shí)際,積極向上級領(lǐng)導(dǎo)部門獻(xiàn)計(jì)獻(xiàn)策,其中三條建議曾被上級領(lǐng)導(dǎo)采納并付諸實(shí)施,為取得抗擊SARS的最終勝利做出了重要貢獻(xiàn),并榮獲全國衛(wèi)生系統(tǒng)先進(jìn)工作者稱號。在抗擊“甲流”的戰(zhàn)斗中,同樣以自己的醫(yī)療技術(shù)不辭辛勞全心全意全天候地為“甲流”患者服務(wù),使我市的“甲流”搶救技術(shù)達(dá)到全國領(lǐng)先水平;此外,還積極為其他地區(qū)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供醫(yī)療技術(shù)指導(dǎo),挽救了許多瀕臨死亡“甲流”患者的生命,和大家一起譜寫了一曲曲生命的贊歌。作為一名醫(yī)務(wù)工作者,不僅要有高超的醫(yī)術(shù),還要有良好的醫(yī)德。我常常和科里的同志說:“索要‘紅包’的醫(yī)生不是一個(gè)好醫(yī)生,但沒有‘紅包’的醫(yī)生也不是一個(gè)好醫(yī)生”。在今天這個(gè)時(shí)代背景下,沒人給你紅包說明你醫(yī)術(shù)不行,沒人找你看病。我行醫(yī)二十余年,曾數(shù)百人給我送“紅包”,但我從來不收,有時(shí)實(shí)在推脫不了就收下后立即打入患者住院費(fèi)中。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),僅近幾年就累計(jì)拒收患者“紅包”多達(dá)十?dāng)?shù)萬元。另外,在遇到經(jīng)濟(jì)確實(shí)有困難的患者,還主動帶領(lǐng)全科同志為患者捐款,僅近2年就3次為患者捐款累計(jì)達(dá)數(shù)千元。 在積極努力完成醫(yī)療工作的同時(shí),時(shí)刻不忘教書育人的重任。自2001年以來共計(jì)培養(yǎng)重癥醫(yī)學(xué)研究生15名,他們在重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中均發(fā)揮了重要作用。已連續(xù)五年積極在本科生中開設(shè)《危重病醫(yī)學(xué)》課程,并親自授課,在教書育人方面得到了領(lǐng)導(dǎo)及同志們的認(rèn)可,榮獲大連醫(yī)科大學(xué)先進(jìn)教育工作者稱號。出色完成了重癥醫(yī)學(xué)專科住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)基地的申報(bào)工作,為培養(yǎng)重癥醫(yī)學(xué)后備人才奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。堅(jiān)持不懈地開展多種形式的重癥醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育工作,如選派青年骨干到國外研修或考博、積極參加國內(nèi)外大型學(xué)術(shù)活動并講學(xué);以醫(yī)學(xué)會和醫(yī)師協(xié)會為平臺,積極舉辦各類學(xué)術(shù)活動,每年至少6次,極大地鍛煉、培養(yǎng)了青年醫(yī)師。積極向遼寧省衛(wèi)生廳申請重癥醫(yī)學(xué)職稱晉級科目,主持并起草了《遼寧省衛(wèi)生系列高級專業(yè)技術(shù)職稱評審等級標(biāo)準(zhǔn)與辦法》中之《危重病專業(yè)》部分,并于2005年率先在全國開展重癥醫(yī)學(xué)職稱晉級評審工作,從而從根本上解決了重癥醫(yī)學(xué)科青年醫(yī)師在職稱晉級方面的后顧之憂。作為醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的醫(yī)師,我充分認(rèn)識到只有不斷地開展科學(xué)研究才能更好地促進(jìn)醫(yī)療和教學(xué)的發(fā)展和提高,因此在繁忙的醫(yī)療和教學(xué)工作之余積極開展科研工作。現(xiàn)已完成省市級課題5項(xiàng),目前正在研究的省部級課題4項(xiàng)。已在國內(nèi)外醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表論著38篇,綜述19篇,譯文185篇;主編或參編專著和教材14部。獲遼寧省政府科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)1項(xiàng)。懸壺濟(jì)世,治病救人,是我國醫(yī)學(xué)先哲的行醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)。新時(shí)期隨著人們對生命健康價(jià)值認(rèn)識的提升,醫(yī)師修身自律的要求被相應(yīng)提高,成為人民群眾滿意的好醫(yī)師、成為學(xué)生眼中的好導(dǎo)師、成為科研戰(zhàn)線的排頭兵,將是我畢生的追求。能獲得大連優(yōu)秀醫(yī)師獎(jiǎng)和中國醫(yī)師獎(jiǎng)是各級領(lǐng)導(dǎo)對我的培養(yǎng)、同事的支持和幫助的結(jié)果,在莊嚴(yán)而神圣的人民大會堂領(lǐng)獎(jiǎng)的場景是我人生中的一個(gè)新起點(diǎn),也已成為美麗的回憶,我現(xiàn)在惟一能做的就是懷著一顆感恩的心比以前做得更好。 謝謝!
大連醫(yī)科大學(xué)附屬一院重癥醫(yī)學(xué)科(116011)余志中 萬獻(xiàn)堯摘要:谷氨酰胺(Gln)是體內(nèi)最為豐富的條件必須氨基酸,危重癥患者體內(nèi)Gln嚴(yán)重缺乏,研究證實(shí)適當(dāng)補(bǔ)充Gln可使危重癥患者受益,本文就Gln在危重患者中的應(yīng)用方面做一綜述。正常人體中谷氨酰胺(Gln)作為肌肉中活動的存儲氮,是腸細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等快速分裂細(xì)胞的能源,并在維持機(jī)體的酸堿平衡方面起重要作用。細(xì)胞外Gln濃度可影響淋巴細(xì)胞的分化、細(xì)胞因子的產(chǎn)生、巨噬細(xì)胞吞噬和分泌活性的增強(qiáng)及中性粒細(xì)胞的殺菌作用,這些作用不僅體現(xiàn)在預(yù)防和控制感染階段,還體現(xiàn)在機(jī)體損傷后修復(fù)的全過程。危重癥患者在應(yīng)激狀態(tài)下分解代謝亢進(jìn),Gln為腸上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞提供主要氮源,促進(jìn)蛋白合成,而血漿濃度迅速下降,此時(shí)Gln由肌肉組織釋放,但遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以提供機(jī)體代謝需求,并因體內(nèi)Gln不足導(dǎo)致小腸絨毛上皮萎縮、腸壁通透性增加、機(jī)體免疫功能低下、肌肉組織丟失等。而理論上講補(bǔ)充Gln可起到促進(jìn)正氮平衡、保留肌肉組織、增強(qiáng)免疫功能、保持腸黏膜完整性及調(diào)節(jié)腸道菌群等作用。本文主要從以下幾個(gè)方面試述Gln在危重患者中的應(yīng)用。一、對腸道黏膜屏障功能的影響腸黏膜屏障功能包括特異性和非特異性防御機(jī)制,特異性防御機(jī)制主要由黏膜相關(guān)淋巴組織和廣泛分布于黏膜固有層及上皮下的彌散免疫細(xì)胞完成;非特異性防御機(jī)制包括:①腸黏膜上皮細(xì)胞間的緊密連接,②定植于腸道的正常菌群,③腸上皮纖毛的機(jī)械運(yùn)動,④正常分泌胃酸及膽鹽,⑤粘性分泌物,⑥微生物抑制物等。在手術(shù)、創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激狀況下,腸上皮纖毛萎縮、腸壁通透性增加、腸道菌群紊亂、腺體分泌減少、膽汁排泄不暢等均易使腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素易位而致全身炎癥反應(yīng)甚至進(jìn)一步發(fā)展為多器官功能衰竭。而危重癥患者腸黏膜屏障功能減弱與體內(nèi)Gln濃度下降相關(guān),補(bǔ)充Gln可促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞蛋白的合成,改善黏膜屏障功能。Gln改善腸黏膜屏障功能的機(jī)制包括Gln增加腸壁細(xì)胞核酸和蛋白質(zhì)的合成,保持其超微結(jié)構(gòu)的完整性,以及Gln能維持腸內(nèi)和腸外分泌型IgA的濃度,阻止病原菌對黏膜的黏附作用從而達(dá)到阻止細(xì)菌易位的作用。動物實(shí)驗(yàn)中,對銅綠假單胞菌所致肺部感染大鼠預(yù)先提供富含丙氨酰谷氨酰胺(Aln-Gln)的全胃腸外營養(yǎng)(TPN)與不含Aln-Gln的對照組比較,Aln-Gln組外周血白細(xì)胞及血清促炎因子濃度較對照組低,抗炎因子濃度較對照組高,且Aln-Gln組中腸黏膜、肝組織和肺組織損害程度均較對照組輕,證實(shí)Gln對腸黏膜屏障功能有保護(hù)作用[1]。在Gln補(bǔ)充途徑方面,Le Bacquer等[2]以Caco-2細(xì)胞作為腸細(xì)胞模型的研究中,在Caco-2細(xì)胞頂端(絨毛側(cè))或基底側(cè)提供Gln均可使細(xì)胞蛋白合成增加及改善絨毛上皮的通透性,并認(rèn)為上述作用是通過Gln轉(zhuǎn)換為谷氨酸鹽來實(shí)現(xiàn)的,因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)Gln濃度僅在基底側(cè)組中升高,而谷氨酸鹽在兩組中均有升高。而早年的研究中認(rèn)為經(jīng)腸內(nèi)營養(yǎng)補(bǔ)充Aln-Gln時(shí),Gln通過脫酰胺作用生成谷氨酸鹽濃度明顯高于靜脈組[3],從這一點(diǎn)上看,腸內(nèi)補(bǔ)充Gln可能對維持腸黏膜屏障功能更有利。二、對細(xì)胞免疫功能的調(diào)節(jié)作用目前的研究認(rèn)為Gln對機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)作用是雙向的,可能起到既能避免過強(qiáng)的炎癥反應(yīng)引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)又可防止抗炎因子產(chǎn)生過多而造成的免疫抑制。Gln作為快速分裂細(xì)胞的能源底物及細(xì)胞增殖的核苷酸供體,補(bǔ)充Gln可增加淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞反應(yīng)、改善腸道免疫功能,也能增強(qiáng)中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞的吞噬作用和分泌超氧化酶產(chǎn)物的作用。對于Gln增強(qiáng)機(jī)體免疫機(jī)制方面,Newsholme[4]認(rèn)為在動物和人體試驗(yàn)中觀察到的Gln調(diào)節(jié)T細(xì)胞增殖、促進(jìn)IL-2的產(chǎn)生和IL-2受體的表達(dá)、促進(jìn)B細(xì)胞分化為抗體合成細(xì)胞和分泌細(xì)胞、促進(jìn)殺傷細(xì)胞殺滅靶細(xì)胞、增強(qiáng)脂多糖(LPS)刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子(TFN-α、IL-1β、IL-6)等多種多樣的作用的實(shí)現(xiàn)可能存在一個(gè)“共同通道”——Gln通過生成谷氨酸鹽、α酮戊二酸再由三羧酸循環(huán)生成蘋果酸后在還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)依賴的蘋果酸脫氫酶作用下生成大量NADPH,后者在各種免疫細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成過程中起重要作用。而在Oliveira等[5]以盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)誘導(dǎo)的全身性感染大鼠模型與模擬手術(shù)組中,分為靜脈補(bǔ)充Gln和鹽水亞組,在Gln亞組中均發(fā)現(xiàn)腹腔灌洗液和支氣管肺泡灌洗液中抗炎因子IL-10濃度增加和促炎因子細(xì)胞因子誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞化學(xué)趨化因子(CINC)-1、IL-6濃度降低肺氧合作用改善、肺和膈肌病變減輕、各器官組織細(xì)胞(肺部、肝臟、腎臟和小腸絨毛上皮細(xì)胞)的凋亡減少及生存率增加,證實(shí)Gln還可調(diào)節(jié)過強(qiáng)的炎癥反應(yīng)。但目前臨床研究危重患者補(bǔ)充Gln對免疫功能的調(diào)節(jié)作用并不確切,在Cetinbas等[6]對SIRS患者給予富含Gln的全胃腸外營養(yǎng)的試驗(yàn)中,并未見C反應(yīng)蛋白、IgG、IgA、IgM、C3、C4及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等較對照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。今后的研究及臨床應(yīng)用會更多地傾向于Gln聯(lián)合抗氧化劑、多不飽和脂肪酸及微量元素等。三、對精氨酸代謝的影響精氨酸(Arg)在人體中可作為蛋白、一氧化氮、尿素、聚胺類、脯氨酸、谷氨酸鹽、肌酐和胍丁胺等多種物質(zhì)合成的前體,Arg在刺激細(xì)胞生長分化、傷口愈合、膠原合成和機(jī)體免疫功能中起到重要作用,并能刺激胰島素、催乳素、胰高血糖素、生長激素等多種激素的分泌。人體內(nèi)Arg的合成可由Gln轉(zhuǎn)換而來——Gln先在腸道轉(zhuǎn)化為瓜氨酸,后者進(jìn)入血循環(huán)最后在腎臟代謝生成Arg,由該途徑合成Arg占其總合成的64%[7]。然而補(bǔ)充Gln對體內(nèi)Arg合成的影響機(jī)制并不十分清楚,Melis等[3]比較靜脈與腸內(nèi)途徑補(bǔ)充Aln-Gln后發(fā)現(xiàn),靜脈組血Gln濃度較腸內(nèi)組明顯升高,而血漿瓜氨酸濃度腸內(nèi)組明顯升高,但腸內(nèi)組血漿瓜氨酸濃度的升高并沒有引起血Arg濃度的升高,而只在靜脈組中觀察到血Arg濃度的升高。而腸內(nèi)和靜脈途徑補(bǔ)充15N同位素標(biāo)記的Aln-Gln的對照研究發(fā)現(xiàn),體內(nèi)門靜脈、肝靜脈、腎靜脈及動脈血中Gln、瓜氨酸與Arg中15N所占比例,腸內(nèi)組比靜脈組高兩倍(P蛋白表達(dá)以及?;撬岽x的影響谷胱甘肽在人體中有還原型(GSH)和氧化型(GSSG)之分,其中GSH在清除氧自由基、對抗超氧化物歧化酶的氧化作用和保護(hù)細(xì)胞膜完整性方面起重要作用。GSH的合成需要谷氨酸鹽,而Gln可作為谷氨酸鹽合成的前體。動物實(shí)驗(yàn)表明,Gln可促進(jìn)內(nèi)臟組織的GSH的合成[11]。在腹部外科術(shù)后患者中,經(jīng)胃腸外補(bǔ)充Aln-Gln可有效防止血谷胱甘肽濃度的降低,且在試驗(yàn)組中GSH/GSSH比值明顯高于對照組,并發(fā)現(xiàn)有縮短住院天數(shù)及降低感染并發(fā)癥發(fā)生率的趨勢(但結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)[12]。而最近的一項(xiàng)對60例體外循環(huán)心肺轉(zhuǎn)流術(shù)患者的前瞻性隨機(jī)雙盲對照研究中也發(fā)現(xiàn),術(shù)后第一天開始血谷胱甘肽濃度在術(shù)中補(bǔ)充Gln組中較等氮等熱卡組及鹽水組明顯升高,且直至術(shù)后第3天[13]。動物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)Gln可刺激熱休克蛋白(HSP70)的表達(dá)[11,14],而HSP70的表達(dá)可下調(diào)IL-1β和TNF-α的濃度,IL-1β和TNF-α是體內(nèi)重要的促炎因子,其濃度的下調(diào)能減輕LPS引起的炎癥反應(yīng)。臨床研究中也證實(shí)了危重患者早期腸外補(bǔ)充Gln可提高血漿HSP70濃度,但在能否減少住院天數(shù)及改善預(yù)后方面并沒有一致的結(jié)論。Ziegler等[15]認(rèn)為ICU住院天數(shù)的減少與HSP70的升高幅度呈明顯正相關(guān),而張錚等[16]則認(rèn)為HSP70的升高可降低器官功能障礙的發(fā)生率,但對住院天數(shù)沒有影響。外科術(shù)后、創(chuàng)傷、全身性感染及危重患者血?;撬釢舛冉档停S著機(jī)體代謝狀況的進(jìn)一步惡化,血?;撬釢舛冗M(jìn)一步下降。?;撬嵊芯S持細(xì)胞滲透平衡、保護(hù)細(xì)胞膜穩(wěn)定性、改善膽汁流出、增強(qiáng)促進(jìn)膽汁合成的限速酶活性、防止膽汁淤積的作用,而膽汁淤積是TPN常見并發(fā)癥之一。且初級膽汁酸在腸內(nèi)細(xì)菌作用下可轉(zhuǎn)換為次級膽汁酸,后者可進(jìn)一步結(jié)合LPS從而保護(hù)腸黏膜不被損害。此外,適量的?;撬峥奢p度抑制巨噬細(xì)胞釋放NO和TNF-α等炎癥介質(zhì),降低組織對炎癥細(xì)胞釋放次氯酸所致?lián)p傷的敏感性。以上種種均提示在危重患者中提高血?;撬釢舛瓤赡苁箼C(jī)體受益。Boelens等[17]對多發(fā)傷患者及應(yīng)激狀態(tài)小鼠腸內(nèi)給予富含Gln飲食的隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),Gln組血牛磺酸濃度均較對照組高,且Gln組患者肺炎、菌血癥、全身性感染等的發(fā)生率低可能與Gln促進(jìn)牛磺酸濃度升高有關(guān)。以上研究表明,Gln對體內(nèi)谷胱甘肽合成、HSP70表達(dá)和?;撬岽x可能有促進(jìn)作用,同時(shí)意味著Gln的作用可能不僅限于對腸壁黏膜屏障和免疫細(xì)胞的保護(hù)作用,還能起到保護(hù)機(jī)體其他重要器官細(xì)胞對抗氧化應(yīng)激反應(yīng)和LPS損傷的作用。五、臨床效果由于Gln單體的理化不穩(wěn)定性,目前臨床上常用的Gln制劑為二肽形式的Gln(如Aln-Gln),給藥途徑也有靜脈和腸內(nèi)營養(yǎng)途徑之分。多項(xiàng)證據(jù)均支持經(jīng)腸外營養(yǎng)途徑補(bǔ)充Gln。法國的一項(xiàng)對接受TPN的危重患者的多中心隨機(jī)雙盲對照臨床研究中,靜脈補(bǔ)充Aln-Gln組感染性并發(fā)癥的發(fā)生率較對照組低,且在對葡萄糖耐受方面優(yōu)于對照組,但早期病死率和6個(gè)月生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[18]。同樣,在一項(xiàng)對多發(fā)創(chuàng)傷患者的前瞻性隨機(jī)對照研究中也發(fā)現(xiàn)靜脈補(bǔ)充Aln-Gln能減輕患者的胰島素抵抗[19]。同時(shí)對外科術(shù)后TPN患者靜脈補(bǔ)充Gln的證據(jù)支持也較充分,在國內(nèi)的一項(xiàng)對SCI、MEDLINE、EMBASE和中國循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫中的歐洲和亞洲外科術(shù)后補(bǔ)充谷氨酰胺雙肽的隨機(jī)對照試驗(yàn)所進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn),術(shù)后腸外補(bǔ)充谷氨酰胺雙肽可降低外科術(shù)后感染性并發(fā)癥的發(fā)生率及縮短住院時(shí)間[20],這與另一項(xiàng)對外科危重患者腸外補(bǔ)充Gln對院感發(fā)生率影響的隨機(jī)雙盲對照研究結(jié)果相符,后者認(rèn)為腸外補(bǔ)充Gln除對胰腺壞死術(shù)后感染率無影響外,心臟、血管及結(jié)腸術(shù)后感染率明顯改善,試驗(yàn)組中總的院內(nèi)感染、血流性感染、肺炎的發(fā)生率及金葡菌、真菌、腸桿菌屬細(xì)菌的感染率均低于對照組(P均5~7天,可通過中心靜脈或周圍靜脈輸注,并將接受腸外營養(yǎng)的危重患者早期補(bǔ)充藥理劑量的Gln作為A級推薦意見,且認(rèn)為燒傷、創(chuàng)傷及合并腸屏障功能受損的危重患者,經(jīng)腸道補(bǔ)充Gln可使其獲益。參考文獻(xiàn)[1] 萬獻(xiàn)堯,畢麗巖,張永利. 谷氨酰胺對銅綠假單胞菌所致肺部感染大鼠的防護(hù)作用. 中華內(nèi)科雜志,2006,45:1004-1007.[2] Le Bacquer O,Laboisse C,Darmaun D. Glutamine preserves protein synthesis and paracellular permeability in Caco-2 cells submitted to “l(fā)uminal fasting.” Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2003,285(1):G128-G136.[3] Melis GC,Boelens PG,van der Sijp JR,et a1. The feeding route (enteral or parenteral) affects the plasma response of the dipetide Ala-Gln and the amino acids glutamine, citrulline and arginine, with the administration of Ala-Gln in preoperative patients. Br J Nutr,2005,94:19-26.[4] Newsholme P. Why is L-Glutamine metabolism important to cells of the immune system in health, postinjury, surgery or infection? J Nutr,2001,131(9 Suppl):S2515-S2522.[5] Oliveira GP,Oliveira MB,Santos RS,et a1. Intravenous glutamine decreases lung and distal organ injury in an experimental model of abdominal sepsis. Critical Care,2009,13(3):R74.[6] Cetinbas F,Yelken B,Gulbas Z. Role of glutamine administration on cellular immunity after total parenteral nutrition enriched with glutamine in patients with systemic inflammatory response syndrome. J Crit Care,2010,26. [Epub ahead of print].[7] Ligthart-Melis GC,van de Poll MC,Boelens PG,et a1. Glutamine is an important precursor for de novo synthesis of arginine in humans. Am J Clin Nutr,2008,87:1282-1289.[8] Ligthart-Melis GC,van de Poll MC,Vermeulen MA,et a1. Enteral administration of alanyl-(2-15N)glutamine contributes more to the de novo synthesis of arginine than does intravenous infusion of the dipeptide in humans. Am J Clin Nutr,2009,90:95-105.[9] Lo C,Zazzo JF,Delpierre E,et a1. Increasing plasma glutamine in postoperative patients fed an arginine-rich immune-enhancing diet—A pharmacokinetic randomized controlled study. Crit Care Med,2009,37:501-509.[10] Coffier M,Déchelotte P. Combined infusion of glutamine and arginine: does it make sense? Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2010,13:70-74.[11] Jang HJ,Kwak JH,Cho EY,et a1. Glutamine induces heat-shock protein-70 and glutathione expression and attenuates ischemic damage in rat islets. Transplant Proc,2008,40:2581-2584.[12] 樊躍平,于健春,康維明,等. 谷氨酰胺雙肽強(qiáng)化的腸外營養(yǎng)對腹部手術(shù)患者谷胱甘肽水平的影響. 中華外科雜志,2005,43:1383-1386.[13] Engel JM,Mühling J,Kwapisz M,et a1. Glutamine administration in patients undergoing cardiac surgery and the influence on blood glutathione levels. Acta Anaesthesiol Scand,2009,53:1317-1323.[14] Zhang Y,Zou Z,Li YK,et a1. Glutamine-induced heat shock protein protects against renal ischaemia-reperfusion injury in rats. Nephrology (Carlton),2009,14:573-580.[15] Ziegler TR,Ogden LG,Singleton KD,et a1. Parenteral glutamine increases serum heat shock protein 70 in critically ill patients. Intensive Care Med,2005,31:1079-1086.[16] 張錚,秦海東,倪海濱,等. 早期谷氨酰胺強(qiáng)化腸外營養(yǎng)對危重病患者體內(nèi)熱休克蛋白70的影響. 中國危重病急救醫(yī)學(xué),2007,19:481-484.[17] Boelens PG,Houdijk AP,de Thouars HN,et al. Plasma taurine concentrations increase after enteral glutamine supplementation in trauma patients and stressed rats. Am J Clin Nutr,2003,77:250-256.[18] Déchelotte P,Hasselmann M,Cynober L,et al. L-alanyl-L-glutamine dipeptide-supplemented total parenteral nutrition reduces infectious complications and glucose intolerance in critically ill patients: The French controlled, randomized, double-blind, multicenter study. Crit Care Med,2006,34:598-604.[19] Bakalar B,Duska F,Pachl J,et al. Parenterally administered dipeptide alanyl-glutamine prevents worsening of insulin sensitivity in multiple-trauma patients. Crit Care Med,2006,34:381-386.[20] 蔣朱明,江華. 谷氨酰胺雙肽對手術(shù)后患者結(jié)局影響的臨床隨機(jī)對照研究薈萃分析. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2006,86:1610-1614.[21] Estívariz CF,Griffith DP,Luo M,et al. Efficacy of parenteral nutrition supplemented with glutamine dipeptide to decrease hospital infections in critically ill surgical patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr,2008,32:389-402.[22] Gianotti L,Braga M,Biffi R,et al. Perioperative intravenous glutamine supplemetation in major abdominal surgery for cancer: A randomized multicenter trial. Ann Surg,2009,250:684-690.[23] Asprer JM,Llido LO,Sinamban R,et al. Effect on immune indices of preoperative intravenous glutamine dipeptide supplementation in malnourished abdominal surgery patients in the preoperative and postoperative periods. Nutrition,2009,25:920-925.[24] Schulman AS,Willcutts KF,Claridge JA,et al. Does enteral glutamine supplementation decrease infectious morbidity? Surg Infect (Larchmt),2006,7(1):29-35.[25] Marik PE,Zaloga GP. Immunonutrition in critically ill patients: a systematic review and analysis of the literature. Intensive Care Med,2008,34:1980-1990.[26] Garrel D,Patenaude J,Nedelec B,et al. Decreased mortality and infectious morbidity in adult burn patients given enteral glutamine supplements: A prospective, controlled, randomized clinical trial. Crit Care Med,2003,31:2444-2449.[27] 中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會. 中國重癥加強(qiáng)治療病房危重患者營養(yǎng)支持指導(dǎo)意見(2006). 中華外科雜志,2006,44:1167-1177.
摘要:急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是破壞性極大的急性肺損傷綜合征。目前ARDS的病死率很高,臨床尚缺乏有效的治療措施。本文主要介紹ARDS的藥物治療。關(guān)鍵詞:急性呼吸窘迫綜合征;糖皮質(zhì)激素;一氧化氮;肺表面活性物質(zhì)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是既往健康者因休克、外傷、感染等而引發(fā)的肺部非特異性炎癥,以進(jìn)行性呼吸困難和頑固性低氧血癥為特點(diǎn)的急性呼吸衰竭[1],病死率極高,約30%~40%。盡管開展了許多動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究,但目前尚未發(fā)現(xiàn)經(jīng)隨機(jī)對照研究(RCT)證實(shí)對ARDS完全有效的藥物療法。隨著對ARDS發(fā)病機(jī)制的深入研究,新的治療策略的不斷問世,盡管仍無特效療法,但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些藥物治療能延緩疾病的進(jìn)展,提高患者的生存率,減少住院天數(shù)。一、抗炎治療由以炎癥細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)為主導(dǎo)的肺內(nèi)炎癥反應(yīng)失控導(dǎo)致的肺泡毛細(xì)血管膜損傷是形成肺毛細(xì)血管通透性增高的病理基礎(chǔ),因此針對全身炎癥反應(yīng)主要發(fā)病環(huán)節(jié)進(jìn)行藥物治療,以減輕肺和全身炎癥,從而達(dá)到治療ARDS的目的。1. 抗菌藥物感染是ARDS常見誘因之一,也是ARDS的常見并發(fā)癥和主要死因。當(dāng)ARDS患者無明確的感染證據(jù)時(shí),如何應(yīng)用抗菌藥物則觀點(diǎn)不一,以往主張對無感染者亦預(yù)防性應(yīng)用大劑量廣譜抗菌藥物,但易致菌群失調(diào)和細(xì)菌耐藥,甚至誘發(fā)真菌感染,目前認(rèn)為常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物并不恰當(dāng),病死率仍高。發(fā)生ARDS時(shí),針對可能存在的感染因素,迅速判斷可能存在的病原菌類型,有選擇地“重錘猛擊”是十分必要的,在最短時(shí)間內(nèi)控制感染,能阻斷ARDS發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié),改善患者的預(yù)后。如有可能,應(yīng)及時(shí)清除感染灶,并經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物,同時(shí)采集痰液或血液等標(biāo)本行病原學(xué)檢查和藥敏試驗(yàn),以指導(dǎo)抗菌藥物的選擇。通訊作者:萬獻(xiàn)堯,wxy-1-1@163.comARDS的病原菌以革蘭陰性桿菌為主,革蘭陽性球菌相對少見,常見的病原菌如銅綠假單胞菌、金葡萄球菌、大腸埃希菌、腸球菌、產(chǎn)氣桿菌、表皮葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、真菌、變形桿菌等[2],但不排除其他分支桿菌及機(jī)會致病菌等病原菌,治療上選擇相對應(yīng)的敏感抗菌藥物,首選哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南/西司他丁或美羅培南等,選擇不同種類的抗菌藥物聯(lián)合用藥或抗菌藥物輪替使用,盡可能覆蓋桿菌、球菌,必要時(shí)聯(lián)用抗真菌藥[3]。如系耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染,可選用萬古霉素或替考拉寧、利奈唑胺??咕幬锟偗煶桃话愠掷m(xù)7~14日,出現(xiàn)膿腫、伴有免疫功能損害者適當(dāng)延長療程,至少需14~21日,甚至更長,并且抗菌療程應(yīng)個(gè)體化。2. 糖皮質(zhì)激素(GCS)GCS具有廣泛的抗炎作用,能維護(hù)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(AT-Ⅱ)分泌肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant,PS)、保持肺泡穩(wěn)定性、降低肺微血管通透性及促進(jìn)肺水腫吸收,防止細(xì)胞受損后的自溶和死亡,抑制過度的炎癥反應(yīng),從而降低神經(jīng)內(nèi)分泌激素(如兒茶酚胺)和炎癥介質(zhì)的釋放,減少細(xì)胞的損傷;還可抑制成纖維細(xì)胞的增殖和膠原的沉積[4],阻止肺纖維化的進(jìn)展,進(jìn)而達(dá)到治療ARDS之目的。早期的三項(xiàng)多中心RCT顯示,GCS既不能預(yù)防ARDS的發(fā)生,對早期ARDS也沒有治療作用[5],不但不能降低病死率,同時(shí)可能增加感染的發(fā)生率。ARDS晚期應(yīng)用GCS有助于阻止肺纖維化的進(jìn)展,可改善患者生存率;但應(yīng)用的同時(shí)必須監(jiān)測患者病情,防止并發(fā)或加重感染[6]。不主張GCS在ARDS的急性期使用,而在ARDS晚期或ARDS病情得不到改善時(shí),GCS的“營救治療”往往能使肺功能得到快速的改善,這種改善可能源于GCS的抗炎效應(yīng)、減少毛細(xì)血管滲出和抑制肺纖維化的形成[7]。綜合1997~2008年小劑量GCS長療程、逐步撤藥的全部研究的薈萃分析可發(fā)現(xiàn)死亡風(fēng)險(xiǎn)與24小時(shí)內(nèi)GCS劑量存在顯著的線性關(guān)系(P<0.03),小劑量有益,大劑量有害,死亡風(fēng)險(xiǎn)與病情程度呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.02),即GCS對病情輕者有害,隨著病情嚴(yán)重度的增加,GCS呈有利作用[4]。小劑量GCS減輕病情嚴(yán)重者的炎癥反應(yīng),繼而降低病死率;但對病情輕者,GCS的抗炎效應(yīng)以及免疫抑制效應(yīng)可能損害宿主的防御反應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致預(yù)后惡化。此外,感染性休克并發(fā)ARDS者,如合并有腎上腺皮質(zhì)功能不全,可考慮應(yīng)用替代劑量的GCS[8]。大量研究表明,對于脂肪栓塞、吸入性肺炎、急性胰腺炎、呼吸道燒傷、有毒氣體吸入及感染性休克所致的ARDS患者,在其肺泡毛細(xì)血管內(nèi)膜明顯受損前應(yīng)用GCS,效果較好。美國心肺血液研究所ARDS臨床試驗(yàn)協(xié)作網(wǎng)(NIH ARDS network)進(jìn)行的前瞻性多中心安慰劑對照試驗(yàn)顯示,中晚期ARDS患者使用甲潑尼龍(負(fù)荷量2mg/kg,0.5mg/kg,每6小時(shí)一次,維持14日;再改為0.5mg/kg,每12小時(shí)一次,共7日),28日內(nèi)患者氧合功能、肺順應(yīng)性改善,機(jī)械通氣時(shí)間縮短,循環(huán)趨于平穩(wěn),休克易于逆轉(zhuǎn),但與對照組相比60日和180日病死率無明顯差異[9]。薈萃分析發(fā)現(xiàn),目前推薦的長程(14~21日)小劑量GCS[甲潑尼龍,<1mg/(kg·d)]在ARDS的早期應(yīng)用,對預(yù)后有積極的影響,在不增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)能夠改善ARDS的發(fā)病率與病死率,撤機(jī)時(shí)間、ICU住院時(shí)間、多臟器功能障礙評分、肺損傷評分和氧合指數(shù)等也均有改善[10]。但ARDS的激素治療仍有待于進(jìn)一步的大規(guī)模前瞻性對照研究來驗(yàn)證。3. 抗真菌藥物臨床常用的抗真菌制劑,如咪唑衍生物酮康唑,能抑制肺泡巨噬細(xì)胞分泌前致炎因子,抑制血栓素(TX)A2的合成。Slotman等[11]臨床試驗(yàn)證實(shí)酮康唑在高?;颊咧心茴A(yù)防ARDS的發(fā)生,治療組ARDS的發(fā)生率為6%,而安慰劑組為31%(P<0.01)。最近由NIH ARDS network開展的一項(xiàng)234例大規(guī)模、多中心、隨機(jī)試驗(yàn)中,應(yīng)用酮康唑治療已確診的ARDS患者,其病死率為35%,而安慰劑組為34%[12]。因此酮康唑可能在炎癥反應(yīng)失控前對ARDS高危患者具明顯預(yù)防作用,其機(jī)制可能是該藥下調(diào)肺泡單核巨噬細(xì)胞對內(nèi)毒素的反應(yīng)性,從而抑制炎癥介質(zhì)的合成,但尚需更進(jìn)一步的臨床研究。二、血管活性藥物的應(yīng)用ARDS時(shí),由于創(chuàng)傷、缺氧或毒素的作用,使得血管內(nèi)皮細(xì)胞正常功能受損,內(nèi)皮細(xì)胞依賴性舒張因子,如一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PGI)、前列腺素(PG)E合成減少,而縮血管物質(zhì)如TXA2、PGF等相對增多,這兩類物質(zhì)平衡被打破可導(dǎo)致肺內(nèi)血管痙攣、微血管閉塞,引起肺內(nèi)血流重新分布,出現(xiàn)肺動靜脈分流,通氣/血流比值失調(diào),最終導(dǎo)致難以糾正的低氧血癥和肺動脈高壓。而NO、PG等血管擴(kuò)張劑能選擇性作用于肺循環(huán),解除肺血管痙攣,降低肺動脈壓,是治療ARDS的重要手段之一。1. 一氧化氮NO是一種源于內(nèi)皮細(xì)胞的自由基性質(zhì)的物質(zhì),能維持肺內(nèi)血管平滑肌和氣道平滑肌的張力以及參與肺內(nèi)炎癥反應(yīng)過程和局部免疫。經(jīng)氣道連續(xù)吸入NO可選擇性作用于肺內(nèi)阻力性小血管,使血管平滑肌松弛,降低肺血管阻力,重新分配肺血流量,改善肺通氣/血流比值、肺血管阻力和肺動脈壓力,提高肺血流量,減少分流,改善氧合,提高PaO2。NO降低肺動脈壓和肺血管阻力時(shí),部分影響體循環(huán)血管擴(kuò)張和心輸出量,具有抑制血小板的粘附與聚集作用。許多研究證實(shí),NO對ARDS、新生兒肺動脈高壓、呼吸衰竭等均顯示療效,但沒有確鑿證據(jù)表明NO可降低ARDS的病死率。在歐洲開展的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),286例患者中180例吸入最低有效量NO,盡管治療組中嚴(yán)重呼吸衰竭的發(fā)生率有所降低,但病死率與對照組并無差異[13]。Taylor等[14]在迄今為止一項(xiàng)最大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中[共計(jì)385例,納入標(biāo)準(zhǔn)為以非全身性感染為誘因且無肺外器官功能障礙的急性肺損傷(ALI)患者],觀察吸入NO的療效,結(jié)果與前面的試驗(yàn)相似,盡管患者的氧合狀況有短期改善,但未能降低病死率、縮短機(jī)械通氣時(shí)間。由于NO可短時(shí)改善氧合,因而在重癥ARDS發(fā)生頑固性低氧血癥時(shí)可作為“營救藥物”。但NO的不穩(wěn)定性、潛在的細(xì)胞毒性、對氣道的刺激性、可能的致癌致畸性等,以及大量的臨床研究證明NO并不是治療ARDS的特效藥物,且其吸入需一套較完善的裝置和監(jiān)測設(shè)備,加之價(jià)格昂貴,因而臨床推廣應(yīng)用受到一定的限制。2. 前列腺素PG是花生四烯酸的衍生物,具有擴(kuò)張血管、抗炎、抑制血小板聚集和中性粒細(xì)胞趨化、阻止氧自由基釋放和巨噬細(xì)胞激活等作用。PGE1吸入可選擇性擴(kuò)張肺血管并主要在肺內(nèi)清除,改善通氣/血流比值,降低肺動脈壓[15],改善肺循環(huán)。有研究表明,霧化吸入PGE1可降低肺血管阻力和肺動脈壓,提高血氧分壓和右心室射血分?jǐn)?shù),而并不影響全身血壓[16]。PGE1還可通過上調(diào)IL-10和下調(diào)TNF-α、IL-6水平,阻斷SIRS向MODS發(fā)展[17]。但PGE1的上述特性呈劑量依賴性,過大劑量不僅導(dǎo)致低血壓,而且使通氣不佳區(qū)域的肺血管同時(shí)擴(kuò)張而加重了肺內(nèi)分流。但PaO2(或氧飽和度)尚在允許范圍內(nèi),盡早應(yīng)用PGE1可能利大于弊。目前尚無證據(jù)表明吸入PGE1可提高ARDS患者的生存率,因此不推薦吸入PGE1作為ARDS的常規(guī)療法。但較之昂貴的NO,該藥可選擇性應(yīng)用于ARDS患者。3. 腺苷(adenosine)腺苷是一種內(nèi)源性血管擴(kuò)張劑,其作用機(jī)制可能是由于激活血管平滑肌受體,激活腺苷酸環(huán)化酶,致cAMP水平升高,通過介導(dǎo)cAMP而產(chǎn)生擴(kuò)血管效應(yīng)。其血漿半衰期小于7秒,經(jīng)過肺循環(huán)時(shí)可被徹底清除,因而靜脈給藥可產(chǎn)生選擇性肺血管擴(kuò)張效應(yīng)。Fullerton等[18]對10例原無慢性肺疾病的心臟外科手術(shù)患者在體外循環(huán)轉(zhuǎn)流停止、血流動力學(xué)穩(wěn)定后,經(jīng)中心靜脈注射50μg/(kg·min)的腺苷,通過比較注藥前、中、后血流動力學(xué)發(fā)現(xiàn),注藥后平均肺動脈壓和肺血管阻力顯著降低,而全身動脈壓和全身血管阻力則無改變,未增加肺內(nèi)分流,也不降低PaO2;停藥15分鐘后平均肺動脈壓和肺血管阻力回升至原水平,因而考慮腺苷能選擇性擴(kuò)張肺血管,減低右心室后負(fù)荷,對右心功能紊亂的患者特別有利。但有研究指出,腺苷可同時(shí)使心率代償性加快,可能系腺苷劑量偏大[70~100μg/(kg·min)]所致。盡管目前對腺苷的研究較少,且不能有效提高PaO2,但由于能有效降低肺動脈壓,且其性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格便宜易得、給藥方便、毒副作用較小,可能有較好的應(yīng)用前景。三、肺表面活性物質(zhì)嚴(yán)重的肺部感染、全身性感染、誤吸、SIRS等均可引起肺內(nèi)炎癥細(xì)胞的聚集,直接或間接損傷AT-Ⅱ,干擾PS的合成、功能及代謝,導(dǎo)致肺內(nèi)PS含量、組分和功能的改變。PS是AT-Ⅱ產(chǎn)生的磷脂蛋白復(fù)合物,不同哺乳動物的PS組成大致相似,其中主要成分是二棕櫚酰卵磷脂(dipalmitoylphosphatidylcholine)[19]。PS的主要作用是降低肺泡氣-液界面的表面張力,防止發(fā)生肺水腫;參與肺防御功能,起到調(diào)理素的作用,有利于巨噬細(xì)胞對病原菌的清除,增加對細(xì)菌和病毒的抵抗力;穩(wěn)定小氣道的作用,毛細(xì)支氣管末端有來自肺泡的PS,可降低該處的表面張力,防止小氣道萎陷和氣體滯留,保持小氣道的穩(wěn)定;增加支氣管黏液纖毛系統(tǒng)的運(yùn)輸,有助于分泌物的排除。近10年來,PS的療效已被大量臨床實(shí)踐所證實(shí),成為ARDS的主要治療藥物。多中心RCT結(jié)果表明,PS能夠明顯改善ARDS患者的氧合,但機(jī)械通氣時(shí)間和病死率與對照組沒有區(qū)別[20]。同時(shí),研究者還發(fā)現(xiàn),直接由肺部病變?nèi)绶窝谆蛘`吸引起的ARDS的患者應(yīng)用PS后病死率較低。盡管PS并不是治療嚴(yán)重ARDS的特效藥物,但可以證明應(yīng)用PS是可行、安全的,至今還沒有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。在ARDS的早期階段即ALI時(shí)就給予用藥,甚至有人認(rèn)為對于那些有肺損傷傾向的患者給予預(yù)防性用藥,但這還有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。根據(jù)患者的病情選擇給藥方式,氣管內(nèi)滴入法是嚴(yán)重ARDS患者最好的選擇,因?yàn)閼?yīng)用這種方法可以在很短的時(shí)間內(nèi)將足量的PS注入氣管內(nèi);而對于那些肺損傷較輕的患者霧化吸入可能是最好的選擇。PS不僅在維持正常肺功能方面起著重要的作用,而且大量的動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究業(yè)已證明ALI、ARDS時(shí)肺功能障礙與PS異常關(guān)系密切,這為外源性PS治療ALI、ARDS提供了理論依據(jù),但至今的臨床研究結(jié)果相差很大,可能與個(gè)體原發(fā)疾病、PS制劑、用藥時(shí)機(jī)、給藥方式、劑量及通氣模式等不同有關(guān)。隨著人們對ARDS發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的不斷深入,新的PS制劑的研制及用藥方案的改進(jìn),外源性PS治療ARDS將日趨廣泛。四、氧自由基消除劑、抗氧化劑及免疫治療1. N-乙酰半胱氨酸(NAC)和丙半胱氨酸(procysteine)NAC和丙半胱氨酸是谷胱甘肽(GSH)的前體物質(zhì),通過GSH氧化還原反應(yīng)來清除體內(nèi)氧自由基,從而能增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化系統(tǒng)并保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞免受氧自由基損傷。Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)均證實(shí)NAC雖未能降低ALI/ARDS患者病死率,但可改善其氧合情況、縮短住院天數(shù)并防止出現(xiàn)新的臟器功能不全[21]。NAC對氧自由基有清除作用和直接抗氧化作用[22];可阻斷各種刺激因子激活NF-κB,從而減少參與肺損傷的炎癥介質(zhì)的表達(dá);還保護(hù)抗蛋白酶免于被氧化失活[23]。2. 免疫治療TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子在ARDS發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[24]。已進(jìn)入臨床使用的有抗TNF-α和IL-1制劑??筎NF-α治療藥物分為兩類:TNF-α抗體及TNF-α可溶性受體。在一項(xiàng)RCTⅡ期臨床試驗(yàn)性觀察中,接受BayX1351單抗(小鼠抗TNF-α單抗)治療感染性休克組3日病死率呈現(xiàn)下降趨勢;與之相反,非休克組接受15mg/kg的BayX1351單抗治療者其病死率呈現(xiàn)上升趨勢,證明該單抗可減少或延緩全身性感染患者ARDS、MODS的發(fā)生[25]。Pittet等[26]發(fā)現(xiàn)TNF受體融合蛋白(p55-IgG)能明顯縮短全身性感染和ALI/ARDS引起的多臟器功能衰竭患者ICU住院時(shí)間并延長生存時(shí)間。IL-1受體拮抗劑(IL-1ra)可由人體內(nèi)巨噬細(xì)胞合成。臨床試驗(yàn)性治療研究表明,IL-1ra可降低ALI/ARDS及MODS患者的病死率,但缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,有待于進(jìn)一步的臨床療效綜合評價(jià)[27]。3. 硫辛酸(α-lipoic acid,LA)ARDS患者肺組織中大量的活化中性粒細(xì)胞是氧自由基的主要來源。ALI/ARDS患者氧自由基中的超氧陰離子可激活趨化因子,引起中性粒細(xì)胞粘附到上皮細(xì)胞,并移行至組織內(nèi)釋放氧自由基,進(jìn)一步引起組織的氧化損傷[23]。一項(xiàng)多中心臨床研究表明,ARDS患者血漿中β-胡蘿卜素及維生素E、C、Q10水平降低,總抗氧化勢能減低,而脂質(zhì)過氧化物(LPO)的水平卻升高了[24]。LPO水平可從一個(gè)側(cè)面反映氧化應(yīng)激的水平,LPO水平明顯升高,使膜結(jié)合酶失活、肺血管內(nèi)皮和肺泡上皮超微結(jié)構(gòu)受損,從而引起通透性肺水腫,也說明脂多糖(LPS)誘發(fā)的ARDS模型中氧化產(chǎn)物增多了。LA是代謝性抗氧化劑,既有水溶性又有脂溶性,是有效清除自由基的抗氧化劑,能防止細(xì)胞膜上的脂肪酸被氧化且能清除細(xì)胞溶質(zhì)內(nèi)的自由基[25],減少機(jī)體氧化對肺內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞的損傷,有效維持內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞完整性,形成屏障,減少血管內(nèi)液體及溶質(zhì)從血管內(nèi)滲到血管外及肺泡間質(zhì)內(nèi),改善肺的順應(yīng)性,有利于氧合。動物實(shí)驗(yàn)表明,LA有抗氧化作用,可顯著提高PaO2,同時(shí)明顯下調(diào)氧化產(chǎn)物L(fēng)PO的水平,還可減少LPS誘發(fā)的TNF-α的生成,顯著降低TNF-α的水平,從而減輕TNF-α抑制的磷脂酰膽堿的合成效應(yīng),使PS相對增加,進(jìn)而減輕肺水腫的程度,改善肺的順應(yīng)性。研究顯示,LA組與GSH組比較療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,間接說明LA具有與GSH同樣的代謝性抗氧化效果,是ARDS時(shí)肺損傷的有效保護(hù)藥物。五、其他1. 內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cell,EPC)據(jù)Burnham等[26]報(bào)道,血循環(huán)中EPC的數(shù)目存在個(gè)體差異,當(dāng)出現(xiàn)ALI等炎癥反應(yīng)時(shí),EPC從骨髓中被大量動員,外周血中的EPC可以分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞。當(dāng)EPC嚴(yán)重缺乏時(shí),可嚴(yán)重影響ALI的修復(fù)。因此,EPC在ALI及其恢復(fù)中起重要作用,并可能成為預(yù)測預(yù)后的一個(gè)生物標(biāo)志物。ALI組患者的生存率與其外周血EPC的集落數(shù)呈顯著正相關(guān)。該研究為ALI的治療提出了一個(gè)新設(shè)想,即能否將EPC作為ALI的一種治療手段。2. 腎素血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)和ACE2在其催化區(qū)顯示出同源性,ACE2是ACE的同系物質(zhì),但在RAS中卻起不同的關(guān)鍵作用。ACE裂解血管緊張素(Ang)Ⅰ使之成為AngⅡ,而ACE2則降低AngⅡ的水平。AngⅡ的作用主要是通過與AngⅡ1型受體(AT1R)和AngⅡ2型受體(AT2R)兩種受體結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。AngⅡ通過它的AT1R介導(dǎo)缺氧性肺血管收縮,提升肺血管的緊張度,導(dǎo)致肺水腫;也可通過AT1R增加血管的通透性;而刺激AT2R則發(fā)揮相反的作用。換言之,ACE、AngⅡ和AT1R加重肺損傷,而ACE2和AR2R則改善肺損傷的癥狀,如使用ACE2重組蛋白治療ARDS,使用AT1R抑制劑或ACE抑制劑可望治療某些感染性肺疾病,如禽流感(H5N1型)和其他的影響肺功能的疾病。由于ACE2不是單一底物的蛋白酶,它的作用底物包括AngⅠ~Ⅶ、緩激肽、心血管活性肽Apelin或強(qiáng)啡肽,我們期待著能夠通過研究RAS調(diào)節(jié)劑或調(diào)節(jié)分子以及ACE,找到ARDS治療的新靶點(diǎn)[27]。3. 基因治療Stern等[28]用陽離子脂質(zhì)體裝載的編碼Na+-K+-ATP酶β亞單位的基因轉(zhuǎn)染小鼠AT-Ⅱ可增強(qiáng)AT-Ⅱ清除肺泡腔液體的能力而減輕肺水腫。在間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)移植治療ALI/ARDS的動物實(shí)驗(yàn)中,MSCs通過下調(diào)促炎因子,如TNF-α、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2、IL-6等,而增加抗炎因子IL-10、IL-13和IL-1ra分泌。盡管MSCs不能完全抑制炎性反應(yīng)進(jìn)程,但是改變了細(xì)胞因子的反應(yīng)方式,使炎癥反應(yīng)由促炎轉(zhuǎn)向抗炎[29]。另外,Moine等[30]研究發(fā)現(xiàn),ARDS患者肺泡單核-巨噬細(xì)胞NF-κB活性明顯增強(qiáng)以及NF-κB和Toll樣受體等在內(nèi)毒素信號傳導(dǎo)通路中的重要作用,為我們對ARDS患者進(jìn)行基因治療提供了新的藥物靶點(diǎn),可望在不久將取得重大進(jìn)展。六、結(jié)語ARDS治療的關(guān)鍵在于控制原發(fā)病及其病因,如處理各種創(chuàng)傷、盡早找到感染灶、針對病原菌應(yīng)用敏感的抗菌藥物、遏制炎癥反應(yīng)對肺的進(jìn)一步損傷;更緊迫的是要及時(shí)改善患者的嚴(yán)重缺氧,避免發(fā)生或加重多臟器功能損害。ARDS的藥物治療需要多種藥物聯(lián)合治療,因?yàn)樗拗餮装Y反應(yīng)強(qiáng)烈,以致單一種藥物效力局限。在未來將根據(jù)ARDS的分期以及ARDS高危組患者的不同特征,所選用的聯(lián)合治療藥物和方案亦有不同。隨著對各類藥物的研究和開發(fā),會有更多的藥物應(yīng)用于ARDS的治療。參考文獻(xiàn)[1] Bernard GR,Artigas A,Brighan KL,et al. The American-European Consensus Conference on ARDS.Definitions,mechanisns,relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med,1994,149(3 Pt 1):818-824.[2] 伍國強(qiáng),李曠怡,李軼男. 嚴(yán)重創(chuàng)傷后急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征患者呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的特點(diǎn). 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2009,19:3341-3343.[3] ATS/IDSA. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med,2005,171:388-416.[4] Minneci1 PC,Deans1 KJ,Eichacker PQ,et al. The effects of steroids during sepsis depend on dose and severity of illness: an updated meta-analysis. Clin Microbiol Infect,2009,4:308-318.[5] 中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會. 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006). 中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2007,16:343-349.[6] Annane D,Bellissant E,Bollaert PE,et al. Corticosteroid replacement in critically ill patients. Crit Care Med,2006,22:245-253.[7] Thompson BT. Glucocorticoids and acute lung injury. Crit Care Med,2003,31(4 Suppl):S253-S257.[8] Annane D,Sebille V,Charpentier C,et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA,2002,288:862-871.[9] National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network. efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med,2006,354:1671-1684.[10] Tang BMP,Craig JC,Eslick GD,et al. Use of corticosteroids in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome:A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med,2009,37:1594-1603.[11] Slotman GJ,Burchard KW,Darezzo A,etal.Ketoconazole prevents acute respiratory failure in critically surgical patients. J Trauma,1998,28:648-654.[12] The ARDS Network. Ketoconazole for early treatment of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome:a randomized controlled trial. JAMA,2000,283:1995-2002.[13] Lundin S,Mang H,Smithis M,et al. Inhalation of nitric oxide in acute lung injury: results of a European multicentre study. The European Study Group of Inhaled Nitric Oxide. Intensive Care Med,1999,25:911-919.[14] Taylor RW,Zimmerman JL. Low-dose inhaled nitric oxide in patients with acute lung injury: a randomized controlled trial. JAMA,2004,291:1603-1609.[15] Vincent JL,Brase R,Santman F,et al. A multi-centre, double-blind, placebo-controlled study of liposomal prostaglandin E1 (TLC C-53) in patients with acute respiratory distress syndrome. Int Care Med,2001,27:1578-1583.[16] Wajima Zi,Shiga T,Yoshikawa T,et al. Intravenous alprostadil,an analog of prostaglandin E1, prevents thiamylal-fentanyl-induced bronchoconstriction in humans. Anesth Analg,2003,97:456-460.[17] 梁一梅,梁一舉,楊朝暉. 前列腺素E1在全身炎癥反應(yīng)綜合征治療中的應(yīng)用. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2006,22:162-163.[18] 馬曙亮,皋源. 選擇性血管擴(kuò)張藥在ARDS治療中的應(yīng)用. 國外醫(yī)學(xué)麻醉學(xué)與復(fù)蘇學(xué)分冊,1999,20:274-277.[19] Veldhuizen R,Nag K,Orgeig S,et al. The role of lipids in pulmonary surfactant. Biochim Biophys Acta,1998,1408:90-108.[20] Spragg RG,Lewis JF,Walmrath D,et al. Effect of recombinant surfactant protein C surfactant on the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med,2004,351:884-892.[21] McIntyre RC Jr,Pulido EJ,Bensard DD,etal. Thirty years of clinical trials in acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med,2000,28:3314-3331.[22] Kerbaul F,Van der Linden P,Pierre S,et al. Prevention of hemodilution-induced inhibition of hypoxic pulmonary vasoconstriction by N-acetylcysteine in dogs. Anesth Analg,2004,99:547-551.[23] Bernard GR,Wheeler AP,Arons MM,et al. A trial of antioxidants N-acetylcysteine and procysteine in ARDS. The Antioxidant in ARDS Study Group. Chest,1997,112:164-172.[24] Bhatia M,Mocchhala S. Role of inflammatory mediators in the pathophysiology of acute respiratory distress syndrome. J Pathol,2004,202:145-156.[25] 林洪遠(yuǎn),盛志勇. 膿毒癥免疫調(diào)理治療的新思路. 中國危重病急救醫(yī)學(xué),2004,16:67-69.[26] Pittet D,Harbarth S,Suter PM,et al. Impact of immunomodulating therapy on morbidity in patients with severe sepsis. Am J Respir Crit Care Med,1999,160:852-857.[27] 方偉,陳翠菊. 藥物治療急性呼吸窘迫綜合征的研究進(jìn)展. 中國綜合臨床,2005,21:174-274.[28] Yamagata T,Ichinose M. Agents against cytokine synthesis or receptors. Eur J Pharmacol,2006,533:289-301.[29] Xu J,Qu J,Cao L,et al. Mesenchymal stem cell-based angiopoietin-1 gene therapy for acute lung injury induced by lipopolysaccharide in mice. J Pathol,2008,214:472-481.[30] Burnham E,Taylor W,Quyyumi A,et al. Increased circulating endothelial progenitor cells are associated with survival in acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med,2005,172:854-860.[31] 黃章翔,廖興志,麻偉青. 腎素血管緊張素系統(tǒng)在急性呼吸窘迫綜合征中的作用. 西南國防醫(yī)藥,2008,2:303-503.[32] Stern M,Ulrich K,Robinson C,et al. Pretreatment with cationic lipid-mediated transfer of the Na+-K+-ATPase pump in a mouse model in vivo augments resolution of high permeability pulmonary edema. Gene Ther,2000,7:960-966.[33] Weiss YG,Maloyan A,Tazelaar J,et al. Adenoviral transfer of HSP-70 into pulmonary epithelium ameliorates experimental acute respiratory distress syndrome. J Clin Invest,2002,110:801-806.[34] Moine P,McIntyre R,Schwartz MD,et al. NF-kappaB regulatory mechanisms in alveolar macrophages from patients with acute respiratory distress syndrome. Shock,2000,13:85-91.
總訪問量 1,294,766次
在線服務(wù)患者 346位
科普文章 18篇
領(lǐng)導(dǎo)風(fēng)采