“恭喜您，肺上的磨玻璃結節(jié)開出來是良性的?！背３霈F(xiàn)在文藝作品中的看似皆大歡喜的場景，到了陳海泉這邊，卻變成了臨床研究不嚴謹?shù)姆疵娴湫??！傲夹缘哪ゲＡЫY節(jié)不開不是更好嗎？為什么要讓患者挨這一刀？不該開的刀就不開，不該做的檢查不用做。而且非但良性不能當惡性開，而且早期不能當晚期開，這是為患者著想的規(guī)范診治原則！”中國醫(yī)師協(xié)會胸外科分會副會長、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胸外科主任、胸部腫瘤多學科綜合診治團隊首席專家陳海泉不僅重新定義了磨玻璃結節(jié)型肺癌，而且在推動規(guī)范化治療方面也很較真。磨玻璃結節(jié)發(fā)現(xiàn)得越來越多，大部分沒有癥狀“醫(yī)生，您看我這個結節(jié)嚴重嗎？”“目前沒有危險，也不用手術，我建議你可以該怎么工作和生活就怎么工作和生活，如果實在擔心，可以再過一年再拍一次片子后來隨訪?！痹陉惡Ｈ淌诒荒矫鴣淼幕颊甙鼑拈T診現(xiàn)場，健康時報記者跟診了半天，陳海泉教授與百來號患者對話，其中最多的是這樣的問答。陳海泉教授（左一）在門診，跟診醫(yī)生還有一位來自美國的加拿大籍華人胸外科醫(yī)生（左二）。尹薇攝“磨玻璃結節(jié)近年來很受關注，這是由于近些年來，隨著大家對健康的關注和體檢的重視增強，原先毫無癥狀、隱匿在肺上的磨玻璃結節(jié)，通過肺部篩查，越來越多地被發(fā)現(xiàn)。研究認為，早發(fā)現(xiàn)是一個好事，但后續(xù)如何處理也需要更多科學依據(jù)了?！苯】禃r報記者在陳海泉教授的出診現(xiàn)場留意到，當天門診近百位前來就診的患者中，真正被留下可能需要進一步手術前準備的，僅有幾個。明明有很多患者希望拿掉體內的隱患，可胸外科醫(yī)生為何不愿開刀？“有研究證實，我國95%在體檢篩查中發(fā)現(xiàn)的肺癌，大多數(shù)是無癥狀的，在CT影像檢查報告中均表現(xiàn)為‘磨玻璃結節(jié)（GGO）’。另一方面，‘磨玻璃結節(jié)’型肺癌越來越多于傳統(tǒng)肺癌的低危人群。因此，很多人一聽說篩查出了‘磨玻璃結節(jié)’就擔心自己得了肺癌?！标惡Ｈ忉?，其實磨玻璃結節(jié)并不都是肺部的惡性腫瘤，大多數(shù)是特征性的炎性表現(xiàn)，少部分才是肺部原位癌。盡管這種磨玻璃結節(jié)型的肺癌早期出現(xiàn)時和炎癥很難區(qū)分，但觀察隨訪一段時間后，炎癥會發(fā)生變化，腫瘤在這種階段卻不會，因此這時候影像資料中出現(xiàn)的仍然沒消散的磨玻璃結節(jié)才有可能是惡性的。目前，外科手術還是治療磨玻璃結節(jié)型惡性腫瘤的主要方式?！八援敾颊呤状蝸砭驮\是因為肺部CT發(fā)現(xiàn)了磨玻璃結節(jié)，我們肯定不會讓他開刀，而是會根據(jù)GGO的大小和特征建議他隨訪半年到一年后再來我們這里拍個CT，前后比較再看是不是惡性的腫瘤。”這是陳海泉拒絕進行不必要手術的一個原因。良性不能當惡性開，早期不能當晚期開良性磨玻璃結節(jié)通常會在隨訪期間消失。但惡性不會，因此當患者遵循上一次的醫(yī)囑，6-12個月后再次出現(xiàn)在診室，醫(yī)患雙方面臨更大的考驗，這時磨玻璃結節(jié)大概率是惡性腫瘤時，該怎么處理？對此，陳海泉率領團隊做了充分的準備，把對手的習性都“吃透”了?！斑@類肺癌病灶在醫(yī)學影像上呈現(xiàn)與周邊肺組織密度不一樣的結構——密度增高、但仍能看清楚其中的血管紋理，因而也被稱為是‘磨玻璃型’。但結合大量臨床病例的分析和國際上的多項研究，我們認為影像學上的磨玻璃特征結節(jié)，可能是全然不同于實性結節(jié)的肺癌亞型?！标惡Ｈ暑I團隊納入了878例“磨玻璃結節(jié)型”浸潤性肺腺癌臨床病例，證實了“磨玻璃結節(jié)型”肺癌在病理上除了可以對應貼壁亞型肺腺癌外，也可以是腺泡亞型、乳頭亞型或其他亞型的腺癌，即使是在“純磨玻璃結節(jié)型”肺癌中，非貼壁亞型的肺腺癌比例也達到44.5%。該成果首次將磨玻璃結節(jié)型肺癌定義為一種特殊的肺癌亞型，破除了以往的籠統(tǒng)定義，為此類肺癌的精準治療奠定了基礎。在進一步的研究分析中，陳海泉團隊研究發(fā)現(xiàn)，在臨床上，判斷磨玻璃結節(jié)肺癌預后的關鍵判斷因素就是“透明度”，后續(xù)療效差異也大。根據(jù)結節(jié)的“透明度”，可以將磨玻璃結節(jié)型肺癌分為純磨玻璃結節(jié)型肺癌、混合型磨玻璃結節(jié)型肺癌和實性型磨玻璃結節(jié)型肺癌。純磨玻璃結節(jié)型肺癌的病灶呈現(xiàn)在醫(yī)學影像學上比較均勻；而混合型磨玻璃結節(jié)型肺癌的病灶在醫(yī)學影像學上表現(xiàn)為“透明度不均”，部分不透明；實性型磨玻璃結節(jié)型肺癌的病灶在醫(yī)學影像學上表現(xiàn)幾乎不透明。這三類肺癌的I期患者5年生存率可分別達到100%、87.6%和73.2%。另一方面，即便磨玻璃結節(jié)最后明確診斷是腫瘤，也屬于特殊類型的惰性肺癌，在一定的隨訪時間內發(fā)變化的過程非常緩慢，因此找準最好的時機手術對預后沒有影響?；颊哂袕娜莸臅r機讓醫(yī)生為其選擇最好的時間進行手術。于是門診常常出現(xiàn)的一幕是：患者憂心忡忡地問是不是要盡早開掉，而陳海泉卻耐心勸他們可以再等等?！白鳛榕R床醫(yī)生，我完全知道更早一些手術好，即便開出來是良性，患者也會感謝醫(yī)生解除了警報而感激不已。但做了三十多年的外科醫(yī)生，我們有責任為患者把好這一關。因為第一次手術對患者至關重要。不僅僅是手術改變身體結構帶來疤痕，更重要的是，太多患者因為多開了這不必要的一刀，人生軌跡發(fā)生了變化——原本馬上結婚的因為肺癌開刀就此沒有辦法婚禮，原本的職場精英就此失去了晉升機會。實際上這些人在某個關鍵節(jié)點不開這也完全不影響他們好好活著?！币虼?，陳海泉堅持著不開這多余的刀，并堅持了解患者近期的人生規(guī)劃后據(jù)此幫助他們規(guī)劃術時機。不僅沒必要的手術不用做，沒必要的檢查也不用做。經(jīng)過研究，即便國際指南推薦，肺癌患者手術前通常需進行常規(guī)的氣管鏡、PET/CT、掃描和腦磁共振檢查，陳海泉團隊也通過前瞻性臨床試驗研究證實，這些檢查手段在針對磨玻璃結節(jié)型肺癌的治療中沒有獲益，因此他的診療不用這些，有效精簡了磨玻璃結節(jié)性肺癌的術前檢查流程?！俺吮苊鈾z查對患者的創(chuàng)傷，醫(yī)療資源也是極其緊張的，要用在刀刃上?！眘這些相關成果同樣發(fā)表在國際同領域頂尖的期刊如《胸部腫瘤雜志》等。微創(chuàng)不僅僅是小切口和少打洞，而是該切的都要切除，不該切的千萬不要去切經(jīng)過一層層篩選，等到最適合手術的患者，可以擇期手術了。但對陳海泉教授而言，不過度手術也是一個堅守的原則。2016年陳海泉教授團隊以“冰凍病理指導的亞肺葉切除”為題在JCO上發(fā)表了研究：如果術中送病理，結果回來是良性的，不必繼續(xù)做肺葉切除。如果是原位癌和微浸潤癌，也只做局部切除，不會進行淋巴結清掃。如果術中病理報告是浸潤性腺癌，才會按照傳統(tǒng)的手術方式進行手術。這個方法使得手術的準確性達到96%，JCO也在同期為陳教授的這篇文章配發(fā)外科個體化治療肺癌前進了一步的社論。2017年這篇章被引入歐洲腫瘤內科學會（ESMO）早期肺癌診治指南，真正從臨床研究向了改變臨床實踐。也是在2018年，陳海泉就基于近8000例臨床數(shù)據(jù)的基礎上，在《外科學年鑒》發(fā)，提出肺癌“全面微創(chuàng)治療3.0”概念。之前的微創(chuàng)理念曾經(jīng)局限于“小切口”和“少打洞”的腔鏡技術層面，追求可見創(chuàng)傷的最小化，到肺癌微創(chuàng)2.0時代，在醫(yī)生們追求可見創(chuàng)傷最小化的同時，又最大程度保留患者肺功能，減少臟器損傷。而升級為全面微創(chuàng)3.0概念后，開始運用腔鏡技術，由多學科共同參與，在治療中為病人選擇合適的手術、合適的切口，保留正常的肺組織和淋巴結，在盡可能短的時間內完成手術，平衡切口、器官和系統(tǒng)損傷?！拔覐牟话训犊诖笮∽鳛槲ㄒ粯藴剩驗榍锌诓粫淖兓颊哳A后。”陳海泉教授說，“切口只是微創(chuàng)的一部分，其實在里面該切的都要切除，另外不該切的千萬不要去切。”對于一些早早期肺癌，陳海泉教授提倡盡量保住患者的肺，縱隔結構不要破壞，淋巴結也不要清掃，這樣的早期肺癌術后做一次檢查，如果肺長好了，今后五年都不用再復查。“我們有臨床數(shù)據(jù)證明，這樣的病人術后5年內沒有個復發(fā)的，為什么要頻繁復查呢？浪費醫(yī)療資源，也對患者身體有害?！弊鳛閺偷┐髮W附屬腫瘤醫(yī)院學科帶頭人，陳海泉每個月有一天，都會在大清早就上個月的手術進行一次全科室病案總結會。每到這一天，科室所有醫(yī)生把這一個月的所有磨玻璃結節(jié)手術患者進行一次小結，如果手術結果是良性的患者，氣氛就有些凝重，主治醫(yī)生以及整個小組都要“交代”為何沒有更加精確地辨識或者有何特別的手術理由，陳海泉一個個審過，該批評的批評，該提醒的提醒，目的就是要提高精準針對惡性磨玻璃結節(jié)型肺癌的辨識率?！耙驗獒t(yī)學的局限性，目前還無法保證100%在術前就能完全判斷良惡性。國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）設定的標準15%的誤差都可以接受，但在我們這里，超過92%的患者手術后病理證實都是肺癌。僅有8%良性病變患者因為各種原因手術了，是遠高于國際頂尖標準的?！标惡Ｈ贿吶匀辉谘芯咳绾芜M一步降低良性手術率，一方面也愿意將這種手術標準和原則甚至連同自我批評公開給同行?！盁o論是美國專家，還是國內的兄弟醫(yī)院，都來參加過我們的病案會議，這可以讓同行更了解我們規(guī)范治療的初衷，交流提升，最后造?；颊??！北M管陳海泉團隊經(jīng)?！安辉敢馐中g”，但愿意來上海腫瘤醫(yī)院找陳海泉團隊看“毛玻璃結節(jié)”的患者卻越來越多，上海腫瘤醫(yī)院的毛玻璃結節(jié)手術量仍然是全國最大的中心之一?！耙驗橹狸惤淌诓粫^度檢查、過度治療，看病看得安心?！币晃槐本＜彝扑]來的患者告訴健康時報記者。除了探索毛玻璃結節(jié)發(fā)生后對治療方式、時機和預后的影響，陳海泉還把關口前移到了病因上?！懊ＡЫY節(jié)型肺癌越來越多見于傳統(tǒng)肺癌的低危人群，所謂的低危人群，是和年輕、女性、非吸煙者這幾個關鍵詞相連的。照理說年紀較大的吸煙者更容易發(fā)生肺癌，但是這些不吸煙的年輕人，尤其是女性為什么會成為新的高發(fā)人群呢？如果搞清楚病因，我們就可以更好地預防?！币虼?，陳海泉聯(lián)合了復旦大學公共衛(wèi)生學院的專家，決定做病因學研究?！安挥锰橐馐中g量，如果有底氣把做的所有事都搞明白原因，而不是急于取得一些指標的變化，是不愁在世界沒有席之地的?！标惡Ｈ@樣解釋自己的較真。

OS、PFS、DFS 有啥區(qū)別？一文搞懂 6 大臨床試驗終點說到腫瘤臨床研究，就不得不說臨床試驗終點（End Point），比如大家熟知的 OS、PFS、ORR 還有 DFS、TTP、TTF……不同的終點服務于不同的研究目的。讓我們一起來看看常用的臨床試驗終點都有什么區(qū)別以及優(yōu)缺點。總生存 overall survival，OS定義為：從隨機化開始至（因任何原因）死亡的時間。OS 被認為是腫瘤臨床試驗中最佳的療效終點，當患者的生存期能充分評估時，它是首選終點。最大的優(yōu)點是記錄方便，無論是院內還是院外，確定患者死亡的日期基本上沒有困難。如果研究結果顯示生存有小幅度提高，就可認為是有意義的直接臨床獲益證據(jù)。缺點也是有的，大型試驗隨訪期較長。臨床試驗中常常會用到 5 年生存率，即——某種腫瘤經(jīng)過各種綜合治療后，生存五年以上的患者比例。腫瘤患者治療后，一部分復發(fā)轉移、一部分死亡，一部分生存。80% 復發(fā)轉移常發(fā)生在根治術后 3 年內，10% 左右發(fā)生在 5 年內，5 年后再次復發(fā)概率很低。因此以 5 年為節(jié)點，這是有一定科學性的。當然，也有用三年生存率和十年生存率表示療效的。除了 OS 外，其余的終點都是要基于腫瘤測量的。不同的腫瘤試驗，腫瘤測量的精確性有較大差異，這就要求研究者充分評估獲益和偏倚。藥物上市申請時如果采用基于腫瘤測量的臨床試驗終點作為有效性的唯一證據(jù)，那么通常應提供來自第二個試驗得到的確鑿證據(jù)?？陀^緩解率 objective response rate，ORR定義為：腫瘤體積縮小達到預先規(guī)定值并能維持最低時限要求的患者比例，為完全緩解和部分緩解比例之和。緩解期通常是指從開始出現(xiàn)療效直至證實出現(xiàn)腫瘤進展的這段時間。ORR 是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的指標，在單臂試驗中進行評價。ORR 的緩解標準應在試驗開始前的方案中提前定義，評估內容包括緩解程度、緩解持續(xù)時間以及完全緩解率（沒有可測量到的腫瘤），不包括疾病穩(wěn)定——腫瘤縮小是直接療效，疾病穩(wěn)定是疾病的自然進程。無進展生存期 progression-free survival，PFS定義為：從隨機化開始到腫瘤發(fā)生（任何方面）進展或（因任何原因）死亡之間的時間。與 OS 相比，增加了「發(fā)生惡化」這一節(jié)點，而「發(fā)生惡化」往往早于死亡，所以 PFS 常常短于 OS，卻也能在 OS 之前被評價，因而隨訪時間短一些。PFS 的改善包括了「未惡化」和「未死亡」，即間接和直接地反映了臨床獲益，它取決于新治療與現(xiàn)治療的療效 / 風險。而正因為增加了「發(fā)生惡化」這一節(jié)點，而不同腫瘤進展的定義不同，不同研究在判斷腫瘤進展時容易產生偏倚。因此，在臨床試驗設計中，「腫瘤進展」的標準必須要進行明確的定義，還包括 PFS 的評估、觀察、分析方法，隨訪和影像學評價必須是均衡的，最好有一個由影像學專家和臨床專家組成的處于盲態(tài)的獨立裁定小組進行。PFS 包括死亡，更好地反映了藥物毒副作用，因此與 OS 有更好的相關性。然而，如果評估 PFS 的過程中，發(fā)現(xiàn)大部分患者不是死于腫瘤，而是其他疾病，這時勢必 PFS 會有很大偏倚。此時就不得不說與 PFS 類似的另一個評估指標——TTP。疾病進展時間 time to progress，TTP定義為：從隨機化開始到腫瘤發(fā)生（任何方面）進展的時間。TTP 主要記錄疾病「惡化」，不包括「死亡」，考慮的是腫瘤活性，因而當多數(shù)死亡事件與腫瘤無關，TTP 是一個可被接受的終點。此外，如果多重治療，存在交叉療效——TTP 的差異不會被第二種治療所掩蓋。TTP 與 PFS 一樣，評估所需樣本量小，隨訪時間短于 OS。存在的問題就是，如果受試者在惡化前就已經(jīng)死亡，那么一定觀察不到他的 TTP，這時記錄的 TTP 是不完整的，統(tǒng)計學上叫做 censoring（刪失），這對于缺失數(shù)據(jù)的處理和數(shù)據(jù)的截止時間決定比較困難。此外，由于多數(shù)臨床試驗不是雙盲設計，這就會將偏倚引入 TTP 的決策中。而患者的隨訪存在難度：需要確定所有部位的病變，隨訪時間和間隔不同，TTP 就會存在差異，而多大的差異才能決定臨床意義難以確定?？梢姡琓TP 在預測臨床獲益差于 PFS，存在多個問題，而且還也需要對「進展」進行明確的定義和評估。無病生存期 disease-free survival，DFS定義為：從隨機化開始至疾病復發(fā)或（因任何原因）死亡之間的時間。DFS 最常用于根治性手術或放療后的輔助治療的研究，目前作為是乳腺癌輔助性激素治療、結腸癌輔助治療以及乳腺癌的輔助化療的主要審批基礎。疾病復發(fā)就需要認真的隨訪，而記錄同樣比較困難，且腫瘤患者常有合并癥容易干擾 DFS 的判斷。當患者死于院外時，沒有預先記錄腫瘤進展情況，此時又往往不能尸檢，無法確定復發(fā)情況。治療失敗時間 time to treatment failure，TTF定義為：由隨機化開始至「退出試驗」，退出原因可能是患者拒絕、疾病進展、患者死亡、不良事件等。由于不單單展現(xiàn)藥物療效，因而不建議用于療效確認性試驗。TTF 的本質是一具有綜合特性的指標，所以，可造成為了達到毒性的降低，而潛在影響了預期療效的產生。

藥物治療早期食管癌的臨床癥狀不明顯，難于發(fā)現(xiàn)；大多數(shù)食管癌患者在確診時已為局部晚期或存在遠處轉移。因此，以控制播散為目的的化療在食管癌的治療中占有重要的地位。近年來，隨著分子靶向治療、免疫治療新藥的不斷發(fā)現(xiàn)，藥物治療在食管癌綜合治療中的作用前景廣闊。目前，藥物治療在食管癌中主要應用領域包括針對局部晚期患者的新輔助化療和輔助化療，以及針對晚期患者的化療、分子靶向治療和免疫治療。臨床研究有可能在現(xiàn)有標準治療基礎上或失敗后，給部分患者帶來獲益。鑒于食管癌的藥物治療在很多情形下缺乏標準方案，因此鼓勵患者在自愿前提下參加與適宜的臨床研究。食管是重要的消化器官，原發(fā)病灶的存在直接影響患者的營養(yǎng)狀況，同時可能存在出血、消化道梗阻、穿孔等各種并發(fā)癥，因此在整個抗腫瘤治療過程中，需要特別關注患者營養(yǎng)狀況的維持、并發(fā)癥的積極預防和及時處理，盡量維持患者的生活質量。1．食管癌化療的適應證（1）新輔助化療新輔助化療有利于腫瘤降期、消滅全身微小轉移灶，并觀察腫瘤對該方案化療的反應程度，指導術后治療。對于食管鱗癌，由于目前新輔助化療證據(jù)不足，建議行術前放化療效果更佳。食管腺癌圍手術期化療的證據(jù)充足。對于可手術切除的食管下段及胃食管結合部腺癌患者，推薦行新輔助化療，能夠提高5年生存率，而不增加術后并發(fā)癥和治療相關死亡率。（2）術后輔助化療食管鱗癌術后是否常規(guī)進行輔助化療仍存在爭議，尚未得到大型隨機對照研究的支持?；谇罢靶寓蚱诩盎仡櫺耘R床研究的結果，對術后病理證實區(qū)域淋巴結轉移（N+）的患者，可選擇行2～3個周期術后輔助化療。食管腺癌術后輔助化療的證據(jù)來自于圍手術期化療的相關研究，對于術前行新輔助化療并完成根治性手術的患者，術后可沿用原方案行輔助化療。輔助化療一般在術后4周以后開始。術后恢復良好、考慮行術后輔助化療的患者可在術后4周完善化療前檢查并開始輔助化療；如果患者術后恢復欠佳，可適當延遲輔助化療，但不宜超過術后2個月。（3）姑息性化療對轉移性食管癌患者，如能耐受，推薦行化療。轉移性食管癌經(jīng)全身治療后出現(xiàn)疾病進展，可更換方案化療。根治性治療后出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉移的患者，如能耐受，可行化療。2．化療前相關檢查評估（1）評估腫瘤情況通過病理和細胞學明確病理類型，通過病史、體格檢查、影像學檢查明確疾病的范圍、發(fā)展趨向，以確定治療目標?；熐皯暰唧w情況行胸腹部CT或頸胸部CT檢查，留作基線片，方便化療后對比療效或長期隨訪。（2）評估患者身體條件患者應當一般狀況良好，ECOG PS評分0～1分。詳見附錄H?；熼_始前1周內行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查。心、肝、腎和造血功能無明顯異常。血常規(guī)中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L、血小板≥80×109/L、HGB≥80g/L可考慮化療。（3）評估合并疾病情況患者應無活動性消化道出血、胃腸梗阻、穿孔、栓塞、休克等嚴重并發(fā)癥。若合并非腫瘤性發(fā)熱，體溫應＜38℃。如患者合并心、肺或其他慢性內科疾病，可根據(jù)病情進行相關檢查，如：心肌酶譜、24小時動態(tài)心電圖、超聲心動圖、BNP、肺功能等。3.常用化療方案（1）順鉑+5-FU順鉑 75-100 mg/m2 i.v. 輸注4h d15-FU 750-1000 mg/m2 i.v. 持續(xù)輸注 d1-4每3-4周重復（2）紫杉醇+順鉑紫杉醇 135-175 mg/m2 i.v. 輸注3h d1順鉑 75 mg/m2 i.v. d1每3周重復（3）紫杉醇+順鉑紫杉醇 90-150 mg/m2 i.v. 輸注3h d1順鉑 50 mg/m2 i.v. d1每2周重復（4）表柔比星+順鉑+5-FU（ECF）表柔比星 50 mg/m2 i.v. 推注 d1順鉑 60 mg/m2 i.v. 推注 d15-FU 200 mg/m2 i.v. 持續(xù)輸注 d1-21每3周重復，5-FU持續(xù)給藥（5）表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱（EOX）表柔比星 50 mg/m2 i.v. 推注 d1奧沙利鉑 130 mg/m2 i.v. 輸注2h d1卡培他濱 625 mg/m2 bid.p.o. 每日 d1-21每3周重復，卡培他濱持續(xù)口服（6）奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-FU（FLO）奧沙利鉑 85 mg/m2 i.v. 輸注2h d1亞葉酸鈣 200 mg/m2 i.v. 輸注2h d1，之后用5-FU5-FU 2600 mg/m2 i.v. 輸注24h d1每2周重復（7）多西他賽+順鉑+5-FU（改良的DCF方案）多西他賽 60 mg/m2 i.v. 輸注1h d1順鉑 60 mg/m2 i.v. 輸注1-3h d15-FU 750 mg/m2 i.v. 持續(xù)輸注 d1-4每3周重復（8）伊立替康+5-FU/亞葉酸鈣伊立替康 80 mg/m2 i.v. 輸注30min d1亞葉酸鈣 500 mg/m2 i.v. 輸注2h d15-FU 2000 mg/m2 i.v. 輸注22h d1每周重復，連用6周后休2周（9）伊立替康+5-FU/亞葉酸鈣伊立替康 180 mg/m2 i.v. 輸注30min d1亞葉酸鈣 125 mg/m2 i.v. 輸注15min d15-FU 400 mg/m2 i.v. 推注22h d15-FU 1200 mg/m2 i.v. 每日輸注24h d1-2，每2周重復4.化療后療效評估詳見附錄F。5.化療相關不良反應的防治化療期間應根據(jù)化療方案的不良反應特點，定期進行實驗室檢查，必要時應給予相應的對癥支持治療?；熀蠊撬枰种?、胃腸道反應、肝腎功能損害是相對常見的不良反應。（1）骨髓抑制建議患者于化療后每周復查1～2次血常規(guī)。根據(jù)具體化療方案及患者血象變化的特點，復查時間間隔可酌情增減。若出現(xiàn)3、4度白細胞或中性粒細胞降低應停藥，對癥給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療，并視具體情況延遲或減量下一周期化療。當血小板＜50×109/L時應給予白介素11（IL-11）或重組人血小板生成素（TPO）等藥物治療，酌情使用止血藥物。根據(jù)患者的血象結果和化療方案的特點，也可預防性使用上述升白細胞及升血小板藥物。（2）胃腸道反應化療相關惡心嘔吐：可發(fā)生于化療后數(shù)小時或數(shù)天?？蓡为毣蚵?lián)合應用5-HT3受體拮抗劑類、糖皮質激素及神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑等藥物。甲氧氯普胺與苯海拉明連用，可提高止吐作用且可控制錐體外系不良反應。應注意對癥糾正嚴重嘔吐造成水電解質紊亂。食欲下降：尤其是術后患者，手術改變造成消化系統(tǒng)異常，故化療時更要注意營養(yǎng)支持。可以口服營養(yǎng)制劑和增強食欲的藥物，如甲地孕酮等?；蛘叻胖梦富蚩漳c營養(yǎng)管并通過營養(yǎng)管進行營養(yǎng)支持，必要時應靜脈營養(yǎng)支持。腹瀉：應注意避免進食寒涼和粗纖維豐富的食物，及時服用止瀉藥。腹瀉超過每日5次或出現(xiàn)血性腹瀉應停止化療，并注意足量補液及糾正水電解質紊亂。（3）肝、腎功能損害化療前應了解患者有無肝炎病史。建議每化療周期復查1次肝腎功能。一旦出現(xiàn)肝功能損害，應當全面評估肝功能，并予以保肝藥物治療。腎功能不全者禁用有腎毒性的藥物，在使用腎毒性藥物，如順鉑時，應注意足量水化，且需要注意藥物間的相互作用。（4）神經(jīng)系統(tǒng)毒性應用奧沙利鉑等藥物前，須告知患者避免接觸寒冷物品，并給予營養(yǎng)神經(jīng)藥物。嚴重神經(jīng)毒性應停藥。（5）過敏反應使用糖皮質激素、H2受體拮抗劑、苯海拉明預處理可降低過敏反應發(fā)生的幾率。使用易引起過敏的化療藥時，應在給藥后2小時內密切觀察患者的反應，一旦發(fā)生過敏，應立即停藥，并予以腎上腺素、糖皮質激素、吸氧、升壓藥等搶救。6.化療后隨訪（1）對于可手術切除、接受新輔助化療的患者，應及時評估療效。推薦每周期化療前進行病史詢問、體格檢查；2～3周期后復查影像學。如病史、體格檢查或影像學檢查結果提示疾病進展，應終止化療，并再次評估腫瘤的可切除性；對于可根治性切除的患者，應及時行手術治療。（2）對于根治性術后接受輔助化療的患者，因無明確觀察指標，推薦在完成既定的化療后行影像學檢查。如病情穩(wěn)定，且無自覺癥狀，在治療結束后的2年內，可每3～6個月進行隨訪，內容包括病史詢問、體格檢查、復查影像學，并根據(jù)臨床需要復查血常規(guī)、血生化、消化內鏡等。自第3年起，可每6～12個月進行隨訪，內容同上。自第6年起，可每年隨訪1次，內容同上。（3）對于轉移性食管癌接受姑息性化療的患者，因中位緩解期短，推薦在完成既定的化療后行影像學檢查。如病情穩(wěn)定，且無自覺癥狀，可每2個月進行隨訪，內容包括病史詢問、體格檢查、復查影像學，并根據(jù)臨床需要復查血常規(guī)、血生化、消化內鏡等。7.分子靶向治療和免疫治療進展根據(jù)現(xiàn)有的臨床研究結果，分子靶向治療和免疫治療均應用于轉移性食管癌的二線及以后的治療，目前還未列入常規(guī)推薦。（1）分子靶向治療EGFR-TKI類藥物在轉移性食管癌的二線治療中的作用已有III期隨機對照研究的結果。其無進展生存（PFS）較安慰劑略有延長，但兩組的差別極小；而總生存（OS）則無顯著差異。進一步的研究提示，EGFR基因擴增患者可能是EGFR-TKI類藥物治療的潛在獲益人群。EGFR單克隆抗體類藥物聯(lián)合化療對比單純化療在轉移性食管鱗癌和食管胃結合部腺癌中，均未觀察到中位無進展生存（mPFS）和中位總生存（mOS）方面的顯著獲益，其在晚期食管癌中的應用還有待進一步探索。（2）免疫檢查點抑制劑治療近年來，國外有多項臨床研究初步觀察到免疫檢查點抑制劑在轉移性食管癌二線治療中取得了令人鼓舞的療效。在日本進行的KEYNOTE-028 研究納入了23 例PD-L1 陽性的患者接受Pembrolizumab單藥治療，客觀緩解率（ORR）達30%，其中PR 7 例，無CR 病例，SD 2例，PD 13 例。一項來自日本的單臂Ⅱ期研究報道了Nivolumab用于經(jīng)氟尿嘧啶類/鉑類/紫杉類藥物治療失敗或不可耐受的晚期食管鱗癌患者的療效和安全性，64 例可評估療效的患者中，ORR為17%，其中1 例獲得CR，中位PFS 和OS 分別為1.5個月和2.3個月。更多的免疫檢查點抑制劑治療晚期食管癌的相關研究尚在國內外開展中，有望在未來成為轉移性食管癌二線治療的有效選擇。8.對癥支持治療與姑息治療（1）營養(yǎng)支持由于食管梗阻或腫瘤消耗，食管癌患者常合并營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良進而導致患者對抗腫瘤治療的耐受性下降，影響療效或增加并發(fā)癥。因此，對于食管癌合并營養(yǎng)不良患者，臨床中應積極給予營養(yǎng)支持治療。尚可進食患者，可給予口服配方營養(yǎng)素進行營養(yǎng)支持。食管梗阻患者，可內鏡下放置食管支架，或留置空腸營養(yǎng)管行鼻飼。無法放置食管支架和留置空腸營養(yǎng)管鼻飼者，可酌情行胃造瘺術。對于不能行上述腸內營養(yǎng)支持者，可行靜脈（腸外）營養(yǎng)支持治療。（2）姑息治療姑息治療理念應貫穿于包括所有食管癌分期患者。對食管癌患者的軀體、心理、社會和精神問題提供針對性治療和（或）支持，以提高患者的生活質量。食管癌的姑息治療的內容主要包括：止痛、睡眠指導、心理溝通及終末期患者及家屬的指導和教育等。圖4 食管癌規(guī)范化診療流程圖（五）早期食管癌及癌前病變篩查和內鏡治療原則早診早治是提高食管癌診治效果和患者生活質量及減輕國家與個人醫(yī)療負擔的重要手段，因此，對于高危人群的定期篩查有助于發(fā)現(xiàn)癌前病變或早期食管癌以達到早診早治的目的，阻止患者發(fā)展成為中晚期食管癌患者。1.食管癌高危人群定義食管癌的發(fā)病率隨年齡增長而升高，40歲以下人群發(fā)病率較低，40歲以上年齡組占食管癌患者的99%因此，我國食管癌篩查常設定40歲為起始年齡，對于70歲以上人群是否需要繼續(xù)進行食管癌篩查尚需要進一步研究。根據(jù)我國國情和食管癌危險因素及流行病學，符合第1條和2～6條中任1條者應列為食管癌高危人群，建議作為篩查對象。（1）年齡超過40歲。（2）來自食管癌高發(fā)區(qū)。（3）有上消化道癥狀。（4）有食管癌家族史。（5）患有食管癌前疾病或癌前病變者。（6）有食管癌的其他高危因素（吸煙、重度飲酒、頭頸部或呼吸道鱗癌等）。2.篩查方法（1）檢查前準備A. 檢查前患者應禁食≥6小時，禁水>2小時，有梗阻或者不全梗阻癥狀的患者應延長禁食、禁水時間。B. 檢查前應取得知情同意，并向患者做好解釋工作，消除患者的恐懼感，囑其平靜呼吸、不要吞咽唾液，避免不必要的惡心反應。C. 檢查前10～20 分鐘可給予患者黏液去除劑（如鏈酶蛋白酶）及去泡劑（如西甲硅油）口服，以清除上消化道內黏液與氣泡，改善視野，提高微小病變的檢出率。D. 檢查前5 分鐘給予1%鹽酸達克羅寧膠漿或l%利多卡因膠漿5～10ml含服30秒，或咽部噴霧麻醉。有條件的單位可在麻醉師配合下使用靜脈鎮(zhèn)靜或麻醉，可提高受檢者內鏡檢查的接受度。（2）內鏡檢查技術A. 普通白光內鏡：食管黏膜病灶有以下幾種狀態(tài)：①紅區(qū)，即邊界清楚的紅色灶區(qū)，底部平坦；②糜爛灶，多為邊界清楚、稍凹陷的紅色糜爛狀病灶；③斑塊，多為類白色、邊界清楚、稍隆起的斑塊狀病灶；④結節(jié)，直徑在1cm以內，隆起的表面黏膜粗糙或糜爛狀的結節(jié)病灶；⑤黏膜粗糙，指局部黏膜粗糙不規(guī)則、無明確邊界的狀態(tài)；⑥局部黏膜上皮增厚的病灶，常遮蓋其下的血管紋理，顯示黏膜血管網(wǎng)紊亂、缺失或截斷等特點。內鏡醫(yī)師應提高對上述形態(tài)特征的認識，在檢查時注意觀察黏膜的細微變化，對可疑病灶多點活檢是提高早癌檢出率的關鍵。然而，多數(shù)早期食管癌在普通內鏡下表現(xiàn)不典型，可能會被漏診，病灶范圍亦不清晰，因而檢查中結合色素或電子染色的方法進行觀察有助于提高病變檢出率。B. 色素內鏡：將各種染料散布或噴灑在食管黏膜表面后，使病灶與正常黏膜在顏色上形成鮮明對比，更清晰的顯示病灶范圍，并指導指示性活檢，以提高早期食管癌診出率。色素內鏡常用染料有碘液、甲苯胺藍等，可單一染色，也可聯(lián)合使用。（a）碘染色：正常鱗狀上皮細胞內富含糖原，遇碘可變成深棕色，而早癌及異型增生組織內糖原含量減少甚至消失，呈現(xiàn)不同程度的淡染或不染區(qū)。不染區(qū)的黃色程度從淡黃到深黃，取決于病灶的異型程度。根據(jù)病變著色深淺、范圍大小及邊緣形態(tài)，結合指示性活檢，可提高高危人群早期鱗癌及異型增生的檢出率。注意對碘過敏、甲亢患者不能使用該法。（b）甲苯胺藍染色：甲苯胺藍為堿性染料，可與組織細胞的酸性物質相結合使之呈藍色。因癌細胞增殖活躍，富含核酸物質，易被甲苯胺藍染色，而正常細胞核內遺傳物質相對較少，遇甲苯胺藍著色不明顯。與碘染色相比，甲苯胺藍染色對操作技術要求更高，耗時長，假陽性率較高，因此在國內并不常用。（c）聯(lián)合染色：單一染色對早期食管癌及癌前病變的檢出效率受到染色原理、染色劑濃度等因素影響，而聯(lián)合染色法可使各染色方法取長補短。研究報道碘液-甲苯胺藍染色法和碘液-亞甲藍染色法對早期食管麟癌及癌前病變檢出的準確率高于單獨碘染色，且對病變浸潤程度評估也有一定價值。C. 電子染色內鏡：通過特殊的光學處理實現(xiàn)對食管黏膜的電子染色，比白光內鏡更能清楚顯示黏膜表面結構、微血管的形態(tài)及病變范圍，又可彌補色素內鏡的染色劑不良反應及染色耗時長等不足。電子染色內鏡和普通白光內鏡之間可實現(xiàn)反復切換對比觀察，操作更為簡便。窄帶成像技術（narrow band imaging，NBI）已廣泛應用于臨床，其對早期食管癌的診斷價值已得到公認。研究發(fā)現(xiàn)NBI在食管鱗癌篩查方面較普通白光內鏡有明顯優(yōu)勢，另有研究報道其對食管鱗癌診斷的準確度和特異度優(yōu)于碘染色，尚需更多研究進一步證實。利用NBI結合放大內鏡觀察食管上皮乳頭內毛細血管袢（intrapapillary capillary loops，IPCL）和黏膜微細結構有助于更好地區(qū)分病變與正常黏膜及評估病變浸潤深度，已成為早期食管癌內鏡精查的重要手段。智能電子分光技術（flexible spectral imaging color enhancement ，F(xiàn)ICE）將白光分解成不同波段，可進行多達50種光譜組合，從而獲得不同黏膜病變的最佳圖像，可清晰顯示IPCL，可作為碘染色的重要補充。智能電子染色內鏡技術（I-Scan）增強了不同性質黏膜間顏色的對比，在表面增強、對比度、色調處理方面有了很大提升。D. 放大內鏡（magnifying endoscopy）：放大內鏡是在普通內鏡的前端配置了一個可調焦距的放大系統(tǒng)，可將食管黏膜放大幾十甚至上百倍，有利于觀察組織表面顯微結構和黏膜微血管網(wǎng)形態(tài)特征的細微變化，尤其在與電子染色內鏡相結合時，其對黏膜特征顯示更為清楚，不僅可鑒別黏膜病變的良惡性，進一步提高早期食管癌檢出的準確度，還可清晰顯示病變的邊界和范圍，指導治療方式的選擇。E. 激光共聚焦顯微內鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE）：CLE可將組織放大至1000倍，從微觀角度顯示細胞及亞細胞結構，在無需活檢的情況下即可從組織學層面區(qū)分病變與非病變區(qū)域，實現(xiàn)“光學活檢”的效果。CLE可實時提供早期食管癌的組織學成像且精確度較高，省去了病理活檢步驟，大大縮短診斷時間。利用對CLE三維重建圖像對食管鱗狀上皮表面成熟度進行評分，可有效區(qū)分鱗狀上皮內瘤變和非腫瘤上皮，敏感度為81%，特異度超過90%。F. 自發(fā)熒光內鏡（autofluorescence imaging，AFI）：自發(fā)熒光內鏡可將正常組織與病變組織自發(fā)熒光光譜的不同轉換為成像顏色的差異，從而對其加以區(qū)分。但自發(fā)熒光內鏡檢查對設備要求比較高，檢查費用昂貴，且發(fā)現(xiàn)食管鱗狀上皮異型增生的敏感度和陽性預測值較低，目前臨床應用較少。早期食管癌的內鏡精查應以普通白光內鏡檢查為基礎，全面細致地觀察食管的各個部分，根據(jù)各醫(yī)院的設備狀況和內鏡醫(yī)師經(jīng)驗，綜合使用染色內鏡、放大內鏡、共聚焦顯微內鏡等特殊技術可進一步突顯早期食管癌的內鏡下表現(xiàn)，并有助于了解病變范圍、浸潤深度及病理類型，指導治療方案的選擇。早期食管癌內鏡精查流程詳見圖5。NBI：窄帶成像技術*病理檢查主要為指示性活檢，但對反映病變全貌有一定局限性，經(jīng)仔細評估必要時可進行內鏡下診斷性切除圖5 食管癌篩查流程圖（3）早期食管癌及癌前病變的內鏡下分型及病變層次A. 早期食管癌及癌前病變的內鏡下分型：依照2002年巴黎分型標準和2005年巴黎分型標準更新版，表淺型食管癌及癌前病變（Type 0）分為隆起型病變（0-Ⅰ）、平坦型病變（0-Ⅱ）和凹陷型病變（0-Ⅲ）。0-Ⅰ型又分為有蒂型（0-Ⅰp）和無蒂型（0-Ⅰs）。0-Ⅱ型根據(jù)病灶輕微隆起、平坦、輕微凹陷分為0-Ⅱa、0-Ⅱb和0-Ⅱc三個亞型。0-Ⅰ型與0-Ⅱa型病變的界限為隆起高度達到1.0mm（與張開活檢鉗單個鉗片的厚度1.2mm比較），0-Ⅲ型與0-Ⅱc型界限為凹陷深度達0.5 mm（與活檢鉗單個鉗厚度的一半0.6mm比較）。同時具有輕微隆起和輕微凹陷的病灶根據(jù)隆起/凹陷比例分為0-Ⅱc+Ⅱa和0-Ⅱa+Ⅱc型；凹陷和輕微凹陷結合的病灶則根據(jù)凹陷/輕微凹陷比例分為0-Ⅲ+Ⅱc和0-Ⅱc+Ⅲ型。具體可參考圖6。圖6 早期食管癌內鏡下分型（巴黎分型，2005年）B. 病變層次分類：病變僅局限于上皮內（epithelium，EP），未突破基底膜者，為M1（原位癌/重度不典型增生；Tis）；早期食管癌分為黏膜內癌和黏膜下癌：黏膜內癌分為M2和M3；M2指病變突破基底膜，浸潤黏膜固有層（lamina propria mucosa，LPM）；M3指病變浸潤黏膜肌層（muscularis mucosa，MM）。黏膜下癌根據(jù)其浸潤深度可分為SM1、SM2、SM3，SM1指病變浸潤黏膜下層上1/3；SM2指病變浸潤黏膜下層中1/3；SM3指病變浸潤黏膜下層下1/3 。對于內鏡下切除的食管鱗癌標本，以200μm作為區(qū)分黏膜下淺層和深層浸潤的臨界值，二者淋巴結轉移風險有顯著區(qū)別。C. 病變內鏡下形態(tài)與病變層次的關系：通常，黏膜內癌表現(xiàn)為0-Ⅱb型、0-Ⅱa型及0-Ⅱc型，病灶表面光滑或呈規(guī)則的小顆粒狀；而黏膜下癌通常為0-Ⅰ型及0-Ⅲ型，病灶表面呈不規(guī)則粗顆粒狀或凹凸不平小結節(jié)狀。應用上述標準，可初步預測病變浸潤深度。我國學者將早期食管癌病理形態(tài)分為隱伏型（充血型）、糜爛型、斑塊型和乳頭型，隱伏型多為原位癌；糜爛性大部分為原位癌，部分為早期浸潤癌，癌細胞分化較差；斑塊型最多見，大部分為早期浸潤癌，癌細胞分化較好；乳頭型主要為早期浸潤癌，癌細胞分化一般較好。（4）活組織病理檢查內鏡下發(fā)現(xiàn)可疑病變應行活檢，活檢的塊數(shù)根據(jù)病變的范圍和大小確定。提倡應用色素內鏡、新型內鏡技術進行指示性活檢。黏膜活檢取材要求標本應足夠大，深度盡可能達到黏膜肌層。3.早期食管癌內鏡下治療術前評估（1）病灶范圍、浸潤深度及淋巴結轉移評估目前，對于無淋巴結轉移的早期食管癌主張行內鏡下微創(chuàng)治療，而已有淋巴結轉移或尚未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移但風險較高的SM2、SM3食管癌，以及有遠處轉移的病變仍首選外科手術治療，因此術前準確判斷腫瘤浸潤深度、范圍及有無淋巴結轉移是選擇合理的治療方式和評估預后的先決條件。判斷腫瘤范圍主要借助色素內鏡和電子染色內鏡，對浸潤深度的評估則主要依靠超聲內鏡、鱗狀上皮IPCL分型、病變內鏡下形態(tài)等信息，但目前缺乏統(tǒng)一的標準，操作者經(jīng)驗水平易對診斷結果產生影響，準確的評估仍依靠術后標本的病理診斷。超聲內鏡（Endoscopic ultrasound，EUS）：EUS下早期食管癌的典型表現(xiàn)為局限于黏膜層且不超過黏膜下層的低回聲病灶。EUS可清楚顯示食管壁層次結構的改變、食管癌的浸潤深度及病變與鄰近臟器的關系，T分期的準確度可達74%～86%，但EUS對病變浸潤深度診斷的準確度易受病變大小及部位的影響。EUS診斷局部淋巴結轉移的敏感度為80%，明顯高于CT（50%）及PET（57%），但特異度（70%）略低于后二者（83%和85%）。EUS對食管癌腹腔淋巴結轉移的診斷敏感度和特異度分別為85%和96%，均高于CT（42%和93%）。 EUS聯(lián)合FNA可進一步提高對可疑淋巴結轉移的診斷效能。由于超聲波穿透力有限，EUS難以用于遠處轉移的評估，應結合CT、MRI或PET-CT等影像學檢查?？紤]到成本效益，本共識推薦可應用EUS等內鏡技術聯(lián)合增強CT獲得淋巴結轉移及遠處轉移的信息，進一步完善食管癌的術前分期。（2）病理分型標準及臨床處理原則參照1998年維也納消化道上皮腫瘤病理分型標準及其修訂案（2002年），根據(jù)內鏡和病理診斷，選擇不同的臨床處理方式（詳見表1）。表1 消化道上皮腫瘤維也納分型（修訂版） 注：*處理方式的選擇應綜合考慮病變大小、浸潤深度（通過內鏡、放射影像或EUS等評估）以及患者年齡、伴隨疾病等因素4.早期食管癌內鏡下治療（1）治療原則與傳統(tǒng)外科手術相比，早期食管癌及癌前病變的內鏡下切除具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、恢復快、費用低等優(yōu)點，且二者療效相當，5年生存率可達95%以上。原則上，無淋巴結轉移或淋巴結轉移風險極低、殘留和復發(fā)風險低的病變均適合進行內鏡下切除，可作為符合條件的早期食管癌首選的治療方式。A.食管鱗癌適應證（a）絕對適應證：①病變局限在上皮層（M1）或黏膜固有層（M2）的T1a期食管鱗癌，未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移的臨床證據(jù)。②癌前病變。（b）相對適應證：①病變浸潤黏膜肌層（M3）或黏膜下淺層（T1b-SM1，黏膜下浸潤深度＜200μm），未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移的臨床證據(jù)。②范圍大于3/4 環(huán)周、切除后狹窄風險大的病變、同時有手術禁忌證者可視為內鏡下切除的相對適應證，但應向患者充分告知術后狹窄等風險。B.食管腺癌適應證目前較為公認的內鏡切除適應證為：①直徑小于或等于2cm、可完全切除和組織病理學評估證明良好或中度分化、深度不超過淺層黏膜下層，未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移的臨床證據(jù)。②癌前病變。所有經(jīng)內鏡切除的標本經(jīng)規(guī)范病理處理后，必需根據(jù)最終病理結果，決定是否需要追加其他治療。C.禁忌證：1.絕對禁忌證：①明確發(fā)生淋巴結轉移的病變。②若術前判斷病變浸潤至黏膜下深層，有相當比例患者內鏡下切除無法根治，原則上應行外科手術治療。③一般情況差、無法耐受內鏡手術者。2.相對禁忌證：①非抬舉征陽性。②伴發(fā)凝血功能障礙及服用抗凝劑的患者，在凝血功能糾正前不宜手術。③術前判斷病變浸潤至黏膜下深層，患者拒絕或不適合外科手術者。（2）內鏡下切除術早期食管癌常用的內鏡切除技術主要包括內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）、內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）等。1989年，Saitoh等首次將EMR技術用于表淺食管鱗癌的切除。日本學者Hosokawa等設計并開始使用頭端絕緣電刀（insulation-tipped knife，IT刀）治療消化道早癌標志著內鏡治療進入了ESD時代，ESD技術的出現(xiàn)使較大消化道黏膜病灶的完整切除成為可能，消化道早癌和癌前病變的內鏡切除適應證再次得到擴展。目前，食管ESD技術已趨于成熟。A. EMR（a）定義：EMR指內鏡下將黏膜病灶整塊或分塊切除，用于胃腸道表淺腫瘤診斷和治療的方法。（b）方法：隨著內鏡器械的創(chuàng)新和內鏡技術的進步，EMR技術不斷發(fā)展。在傳統(tǒng)的黏膜下注射-抬舉-切除法的基礎上逐漸演變出透明帽法（EMR with a cap，EMRC）、套扎法（EMR with ligation，EMRL）、分片黏膜切除術（endoscopy piecemeal mucosal resection，EPMR）等技術。各種EMR技術的基本原理相同，多是先通過黏膜下注射將黏膜下層與固有肌層分離，然后利用不同的方法切除局部隆起的黏膜病灶。EMRC是利用內鏡前端安置的透明帽對病變進行吸引，再行圈套切除，對操作技術要求不高，并發(fā)癥少，但可切除的病變大小受透明帽的限制，具體操作步驟見圖5。EMRL是先對病變進行套扎，阻斷血流并形成亞蒂后切除，視野清晰，出血較少。EPMR用于傳統(tǒng)EMR不能一次完整切除的較大病灶，將病灶分幾部分切除，適用于＞2cm的巨大平坦病變，但分片切除的組織標本體外拼接困難，難以評估根治效果，易導致病變局部殘留或復發(fā)。（c）療效：國外文獻報道，EMR可根除 57.9%～78.3%的T1a期食管癌和癌前病變，整塊切除率可達46%～78.6%，5年生存率可達95%。國內報道，EMR治療早期食管癌及其癌前病變，整塊切除率為44.1%～84.5%，完全切除率為44.8%～100%。 圖5 EMRC操作步驟a 內鏡下顯示食管黏膜粗糙、糜爛，活檢病理為重度異型增生；b NBI模式下病變呈深棕色；c 碘染色陽性；d 標記后；e 黏膜下注射后； f 透明帽法行內鏡下黏膜切除；g 切除后創(chuàng)面；h 切除后重新碘染色，人工潰瘍周圍未見陽性病灶；i 切除的標本B. 多環(huán)套扎黏膜切除術（multi-band mucosectomy，MBM）MBM是在食管曲張靜脈套扎器的基礎上改良而來的多塊黏膜切除技術，主要包括標記、圈套切除、處理創(chuàng)面等步驟。具體操作見圖6。圖6 MBM操作步驟a. 白光內鏡示食管黏膜糜爛，b. 病變NBI圖像 c. 病變碘染色陽性；d. 病變周邊標記后；e. 套扎切除；f. 切除后創(chuàng)面；g. 切除標本重建后與EMR相比，MBM不需要行黏膜下注射，可顯著縮短操作時間。同時，在保證相同治療效果的前提下MBM較EMR具有操作簡單、成本低、治療時間短、安全高效的優(yōu)點，便于在基層推廣，應注意規(guī)范化操作，避免病變殘留。C. ESD（a）定義：ESD是對不同部位、大小、浸潤深度的病變，在進行黏膜下注射后使用特殊電刀逐漸分離黏膜層與固有肌層之間的組織，將病變黏膜及黏膜下層完整剝離的方法。（b）操作步驟：操作大致分為5步：①病灶周圍標記；②黏膜下注射，使病灶充分抬舉；③部分或環(huán)周切開黏膜；④黏膜下剝離，使黏膜與固有肌層完全分離開，一次完整切除病灶；⑤創(chuàng)面處理：包括創(chuàng)面血管處理與病灶邊緣檢查。具體操作見圖7。國內學者對經(jīng)典ESD技術進行改進，發(fā)明了隧道式黏膜剝離技術（標記-注射-遠端開口-近端切開-建立隧道-兩邊切開），是治療大面積食管病變的理想方法，有效簡化了操作步驟，縮短了內鏡手術時間，使內鏡手術更加安全快捷。（c）療效：ESD治療早期食管癌在美國應用較少，歐洲近幾年逐步開始使用。日本開展較多，ESD治療食管鱗癌可達到93%～100%的整塊切除率，完全切除率達88%以上。而國內ESD整塊切除率為80%～100%，完全切除率為74%～100%，平均操作時間為40～95分鐘。 圖7 ESD操作步驟a 白光內鏡示病變處食管黏膜粗糙，樹枝狀血管網(wǎng)消失；b 白光放大內鏡觀察病變處IPCL分型；c NBI觀察病變處IPCL分型，為Ⅳ型（井上晴洋分型）；d 碘染色陽性；e 超聲內鏡顯示病變主要位于黏膜層；f 仔細觀察病變邊界；g 標記后；h 黏膜下注射后切開黏膜；i 完整剝離病變并仔細檢查創(chuàng)面；j 切除后標本（3）適應證和禁忌證內鏡下切除治療主要用于淋巴結轉移風險低且可能完整切除的食管癌病變。目前國內尚無統(tǒng)一規(guī)范的內鏡下切除適應證，由于歐美食管癌發(fā)病率及鱗癌比例較低，加之內鏡下切除技術的應用現(xiàn)狀與我國差別較大，因此，國內早期食管癌內鏡下切除治療多以參考日本指南為主。日本食道學會（JES）食管癌診治指南（2012年版）：早期食管癌內鏡下切除的絕對適應證：病變局限在上皮層或黏膜固有層的T1a期食管癌，淋巴結轉移風險極低，內鏡下切除可獲得根治。內鏡下切除的相對適應證：病變浸潤黏膜肌層（M3）或黏膜下淺層（T1b-SM1，黏膜下浸潤深度＜200μm）。黏膜下浸潤深度超過200μm的病變發(fā)生淋巴結轉移的比例高，內鏡下治療難以根治。內鏡治療適應證多基于國外數(shù)據(jù)，目前有研究顯示部分超出現(xiàn)有內鏡治療適應證的患者預后仍然較好，所以需要國內多中心研究進一步確定內鏡下治療的適應證。目前，國內較為公認的早期食管癌和癌前病變內鏡下切除的絕對適應證：病變層次局限在上皮層或黏膜固有層的食管癌（M1、M2）；食管黏膜重度異型增生。內鏡下切除的相對適應證：病變浸潤黏膜肌層或黏膜下淺層（M3、SM1），未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移的臨床證據(jù)。范圍大于3/4環(huán)周、切除后狹窄風險大的病變可視為內鏡下切除的相對適應證，但應向患者充分告知術后狹窄等風險。內鏡下切除的禁忌證：明確發(fā)生淋巴結轉移的病變；若術前判斷病變浸潤至黏膜下深層及以上，原則上應行外科手術治療；若患者拒絕或不適合外科手術，可考慮內鏡下切除治療。內鏡下切除的相對禁忌證：非抬舉征陽性；伴發(fā)凝血功能障礙及服用抗凝劑的患者，在凝血功能糾正前不宜手術；有食管靜脈曲張者；一般情況差、無法耐受內鏡手術者。（4）操作相關并發(fā)癥及處理雖然內鏡下切除屬于微創(chuàng)治療，但受設備器械、內鏡技術方法、操作者經(jīng)驗、患者全身情況等因素的影響，仍存在一定的并發(fā)癥發(fā)生率，主要包括出血、穿孔、術后食管狹窄、感染等。A. 出血：術中出血指術中需要止血治療（如電凝或止血夾止血）的局部創(chuàng)面出血；術后遲發(fā)性出血指操作術后30天內出現(xiàn)嘔血、黑便等征象，血紅蛋白下降20g/L以上。出血發(fā)生率及危險因素：國外文獻報道，食管EMR相關出血率可達2%，ESD術中出血常見，術后遲發(fā)出血率不足1%。國內文獻報道，EMR術中出血發(fā)生率為1.52%～11.7%，遲發(fā)性出血率為0～7.04%。ESD術中出血率為22.9%～59.6%，遲發(fā)性出血率為0～4.88%。EMR出血與切除病變的大小有一定的關系，病灶 >2.0cm者出血機率增加，混合電流切除者易發(fā)生術中出血，凝固電流切除者易發(fā)生延遲性出血。食管ESD出血可能與病變部位、大小及類型、剝離層次、病變的黏連程度、血管分布、操作者的熟練程度等相關。出血治療原則及處理方法：術中出血多見，應根據(jù)情況選擇最佳的止血方法。對于少量滲血，內鏡噴灑腎上腺素生理鹽水即可有效，而大量的滲血則可酌情選用內鏡黏膜下注射腎上腺素生理鹽水，或采用熱活檢鉗鉗夾止血以及APC止血，也可用止血夾夾閉出血部位進行止血。術后出血相對少見，若患者血流動力學穩(wěn)定，經(jīng)保守治療一般可恢復；而支持治療后仍存在血流動力學不穩(wěn)定，則需急診內鏡下電凝、止血夾確切有效止血，極少需要外科手術。術中出血多因操作中損壞黏膜下血管所導致，因此，操作中采取必要的預防措施是極為重要的，包括黏膜下注射液中加入腎上腺素生理鹽水以收縮血管，術中應用熱活檢鉗對可疑血管進行鉗夾電凝處理等。病變切除后仔細處理創(chuàng)面，對可見血管進行預凝，有助于預防術后出血。術后應用止血藥和抗酸劑也可達到預防出血的效果。B. 穿孔：食管EMR穿孔較少，但ESD相關穿孔并不少見。術中穿孔可及時發(fā)現(xiàn)。術后患者出現(xiàn)前胸和頸部皮下氣腫，胸部平片或CT發(fā)現(xiàn)縱隔氣體或查體見穿孔征象等，應考慮術后穿孔。穿孔發(fā)生率及危險因素：國外文獻報道，EMR穿孔率不超過2%，ESD穿孔率2～10%。國內文獻報道，EMR穿孔率小于6.3%，ESD穿孔率0～11.5%。ESD穿孔與操作者經(jīng)驗、病變部位及大小、病變處有無潰瘍形成等相關。操作過程中使用CO2氣體及預防性夾閉肌層破損處可降低穿孔發(fā)生率，而創(chuàng)面處肌層暴露則會增加穿孔風險。消化道內積聚大量氣體，容易使小的肌層裂傷形成穿孔，因此，操作過程中應及時抽吸消化道內的氣體。嚴格掌握內鏡切除適應證、充分的黏膜下注射及選用合適的器械也有利于預防穿孔發(fā)生。穿孔治療原則及處理方法：術中及時發(fā)現(xiàn)穿孔，后續(xù)操作應減少注氣注水，切除結束后行內鏡下夾閉，術后予禁食、胃腸減壓、靜脈使用廣譜抗生素及支持治療等保守治療多可恢復，有利于降低外科手術率。內鏡夾閉失敗或穿孔較大內鏡無法夾閉時，可能需要外科手術，以防病情進展。穿孔并發(fā)氣胸時，應及時進行負壓引流。隱形穿孔保守治療多可痊愈。C. 食管狹窄：指內鏡切除術后需要內鏡下治療的食管管腔狹窄，常伴有不同程度的吞咽困難，多在術后1個月出現(xiàn)。狹窄發(fā)生率及危險因素：病變大小、浸潤深度及創(chuàng)面的環(huán)周比例和縱向長度對食管內鏡切除術后狹窄率影響較大，其中，切除范圍大于3/4周及浸潤深度超過M2是發(fā)生術后狹窄的獨立危險因素。大于3/4環(huán)周的病變內鏡切除術后狹窄發(fā)生率可達88%～100%。狹窄治療原則及處理方法：內鏡下食管擴張術是最常規(guī)的治療方法，多數(shù)狹窄經(jīng)數(shù)次內鏡下擴張可緩解，存在高危因素的病例術后行預防性食管擴張可降低狹窄發(fā)生率。支架置入可作為難治性病例的選擇，但存在疼痛、肉芽組織長入支架、食管潰瘍形成及部分支架不能取出等問題，近來有研究報道預防性覆膜支架置入可安全有效降低近環(huán)周食管ESD患者術后狹窄發(fā)生率。生物可降解支架因支架降解支撐力下降及移位等問題導致長期療效不理想?？诜蝠つは伦⑸涮瞧べ|激素是預防狹窄的重要措施，通過口服或黏膜下注射激素可以降低狹窄的程度和減少擴張的次數(shù)?？诜熬植孔⑸涮瞧べ|激素可有效預防術后狹窄發(fā)生，降低擴張需求，但最佳方案尚未達成共識。目前多采用如下方案：糖皮質激素局部注射方法如下，在ESD術后創(chuàng)面殘留的黏膜下層注射曲安奈德（稀釋至5mg/ml），注射通常在潰瘍邊緣開始、由遠及近、線性注射，每個位點注射0.5～1ml，共注射20～40個位點，總量控制在100mg。也有文獻報道，通過術后多次注射糖皮質激素預防狹窄，即在ESD術后殘留的黏膜下層注射倍他米松，共注射8～10個位點，總量控制在4～8mg，每周1～2次直至創(chuàng)面完全上皮化。局部注射糖皮質激素切勿碰到肌層，否則存在發(fā)生遲發(fā)性穿孔的可能。口服糖皮質激素預防狹窄可分為長期（高劑量）和短期（低劑量）兩種。長期（高劑量）口服潑尼松龍，術后第3天開始，計量依次遞減，30mg/d×2周，25mg/d×2周，20mg/d×1周，15mg/d×1周，10mg/d×1周，5mg/d×1周，共計8周1120mg。短期（低劑量）口服潑尼松龍，術后第2天開始，計量依次遞減，30mg/ d×1周，20mg/ d×1周，10mg/ d×1周，共計3周420mg。細胞補片等再生醫(yī)學技術尚處研究階段。（5）內鏡下非切除治療射頻消融術（radiofrequency ablation，RFA）利用電磁波生物物理中的熱效應發(fā)揮治療作用，使腫瘤組織脫水、干燥和凝固壞死，從而達到治療目的，在多發(fā)、病變較長或累及食管全周的早期食管癌及其癌前病變的治療中具有明顯的優(yōu)勢，且其治療的深度控制在1000μm左右，降低了穿孔和術后狹窄的發(fā)生率。初步研究結果顯示，RFA可用于Ⅱb型病變，且治療前活檢證實為食管鱗狀上皮細胞中度異型增生和（或）重度異型增生及局限于M2層的中-高分化鱗癌。符合條件早期食管鱗癌及其癌前病變的RFA術后12個月完全緩解率可達97% 。但RFA對早期平坦食管鱗癌療效的大樣本量研究尚缺乏，長期療效尚需進一步驗證。環(huán)周型消融系統(tǒng)多應用于多發(fā)、延伸較長或環(huán)周病變的治療，治療過程包括記錄消融位置、測量食管內徑、置入消融導管進行消融等步驟，依據(jù)病變及第一次消融情況，可在清除已消融病變黏膜后行第二次消融（具體步驟見圖8、圖9），局灶型消融系統(tǒng)則多應用于局灶性病變及術后殘余灶的處理，無需經(jīng)過測量步驟。內鏡下非切除治療方法還包括光動力療法（photodynamic therapy，PDT）、氬離子凝固術（argon plasma coagulation，APC）、激光療法、熱探頭治療和冷凍療法等。這些技術既可單獨使用，也可與內鏡切除術聯(lián)合應用。PDT是利用特定激光激發(fā)選擇性聚集于腫瘤組織的光敏劑產生單態(tài)氧，通過物理、化學和免疫等復雜機制導致腫瘤壞死的療法，可用于處理大面積早期多灶病變，應注意光敏反應、術后穿孔狹窄等不良事件。APC是一種非接觸性熱凝固方法，可有效處理食管癌前病變，但應用于早期食管癌則需嚴格掌握適應證。非切除治療方法致腫瘤毀損，但不能獲得組織標本進行精確的病理學評估，也無法明確腫瘤是否完整切除，治療后需密切隨訪，長期療效還有待進一步研究證實。圖8 早期食管癌內鏡治療流程EMR：內鏡下黏膜切除術；MBM：多環(huán)套扎黏膜切除術；ESD：內鏡黏膜下剝離術；RFA：射頻消融術圖9 RFA操作步驟a 食管鱗狀上皮重度異型增生，長約4cm、近乎全周；b 窄帶成像圖像；c 碘染色陽性；d，e 治療范圍近端和遠端的標記；e RFA球囊置于近端標記處（6點位）；f 第一次消融后黏膜的外觀；g 清除消融后病變黏膜后的外觀；h，i 第二次消融后近端（h）和遠端（i）的黏膜外觀5.高危人群和內鏡治療后隨訪輕度異型增生的患者隨訪要求3年/次，中度異型增生隨訪要求1年/次。內鏡切除后隨訪要求3個月、6個月和12個月各復查1次內鏡，若無復發(fā)，此后每年復查1次內鏡。隨訪時應結合染色和（或）放大內鏡檢查，發(fā)現(xiàn)陽性或可疑病灶行選擇性活檢及病理診斷。另外，腫瘤標志物和相關影像學檢查亦不可忽視。同時應警惕異時多原發(fā)食管鱗癌和第二原發(fā)癌（如頭頸部鱗癌、胃癌等）。復發(fā)的預防和處理：病變切除后應仔細檢查創(chuàng)面，必要時使用染色或NBI進行觀察，發(fā)現(xiàn)病變殘留時應及時行再次內鏡下處理，有利于降低復發(fā)率。局部殘留和復發(fā)的病變多可通過內鏡下治療清除，內鏡下治療失敗者可追加手術或放化療。（六）食管癌分期綜合治療模式目前食管癌的治療仍是以手術為主的綜合治療。對食管癌的治療應在分期后由外科、放射治療科、化療科和內鏡科等多學科聯(lián)合討論會診后提出個體化綜合治療方案。以下采用的是UICC/AJCC分期（第8版）。1.Ⅰ期（T1N0M0）：Ⅰa期病變如果病變適合內鏡治療，首選內鏡下黏膜切除或黏膜剝離術。如果病變過長>3cm 或過寬>3/4周徑或侵及黏膜下層或有可疑淋巴結轉移，建議行外科手術治療。Ib期首選外科手術治療。如心肺功能差或不愿手術者，可行內鏡下ESD加術后放療。完全性切除的Ⅰ期食管癌，術后一般不行輔助放療或化療。2. ⅠB期、Ⅱ期和部分ⅢA期（T1b～3N0M0、T1～2N1M0）。首選外科手術治療。如心肺功能差或不愿手術者，可行根治性放化療。完全性切除的T2～3N0M0食管鱗癌，術后不行輔助放療或化療；對于完全性切除的術后病理報告為T4N0或T1～4N1～3M0食管鱗癌，但由于目前證據(jù)還不充分，術后可選擇輔助放療/化療，亦可以選擇觀察。對于完全性切除的T2N0M0食管腺癌，術后不行輔助放療或化療；對于完全性切除的T3N0M0和T1-2N1M0食管腺癌，可以選擇含氟嘧啶方案的術后放化療。對于R1、R2的患者，選擇含氟嘧啶方案的術后放化療。3.Ⅲ期（T3N1M0、T4N0~1M0）：對于T1～3N1～2M0和部分T4aN0-1M0（侵及心包、膈肌和胸膜）可手術切除患者，推薦術前輔助放化療或輔助放療或輔助化療后評估是否可手術治療。與單純手術相比較，術前化療的價值尚未確定，術前放療可提高切除率，但并不能改善總體生存率。對于術前檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤外侵明顯，外科手術不易徹底切除的食管癌，通過術前放療可以增加切除率。術前放化療可改善食管鱗癌患者總體生存率，因此，對于T3以上或有淋巴結轉移的可切除患者術前可行輔助放化療/化療。對于無淋巴結轉移的完全性切除的食管鱗癌患者，不推薦常規(guī)術后化療。對于完全性切除的食管腺癌，可以選擇含氟嘧啶方案的術后輔助放化療。對于R1、R2的患者，選擇含氟嘧啶方案的術后放化療。對于不能手術的Ⅲ期患者，目前的標準治療是同步放化療。4.Ⅳ期（任何T，任何 N，M1，N3 或T4b）：主要以化療/放化療/放療為主。對于一般狀況較好者（ECOG評分≤2或Karnofsky評分≥60分），可加用加化療：①對于HER2高表達的腺癌一線化療建議聯(lián)合曲妥珠單抗。②腺癌二線和后續(xù)治療雷莫盧單抗可單獨應用或聯(lián)合化療。③二線和后續(xù)治療如果MSI-H或dMMR可應用Pembrolizumab。④三線和后續(xù)治療PD-L1陽性（PD-L1>1）的腺癌可應用Pembrolizumab。一般狀況不能耐受上述治療者，以姑息和支持治療為主要手段，治療目的為延長生命，提高生活質量。姑息治療主要包括內鏡治療（包括食管擴張、食管支架等治療）和止痛對癥治療及營養(yǎng)支持等。（七）中醫(yī)中藥治療中醫(yī)藥治療有助于改善手術后并發(fā)癥，減輕放、化療的不良反應，可以作為食管癌治療的重要輔助手段。對于高齡、體質差、病情嚴重而無法耐受西醫(yī)治療的患者，中醫(yī)藥治療可以作為輔助的治療手段。對于早期發(fā)現(xiàn)的食管癌前病變（如：食管潰瘍與食管炎，食管黏膜白斑，食管上皮不典型增生，食管瘢痕狹窄等）可選擇中醫(yī)藥治療調理，且需要加以飲食結構、生活方式的調整，有可能延緩腫瘤的發(fā)生。五、治療指引圖1、治療指引（一）2、治療指引（二）3、治療指引（三）4、治療指引（四）六、參考文獻診斷部分參考文獻：1.Esophageal cancer: Risk factors, screening and endoscopic treatment in Western and Eastern countries. 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Gastrointest Endosc. 2011; 73(1): 1-6.24.王國清, 郝長青, 魏文強, 等. 氬離子熱凝固術治療癌前病變和早期食管癌的遠期效果[J]. 中華腫瘤雜志. 2013; 35: 456-458.附錄A食管癌的大體分型早期/表淺食管癌推薦巴黎分型（同早期/表淺食管癌日本大體分型，即0型）：隆起型（0-Ⅰ）：又可分為有蒂隆起型（0-Ⅰp）和無蒂隆起型（0-Ⅰs）；表淺型（0-Ⅱ）：又可分為表淺隆起型（0-Ⅱa）、表淺平坦型（0-Ⅱb）和表淺凹陷型（0-Ⅱc）。同時具有表淺隆起和表淺凹陷的病灶根據(jù)表淺隆起/表淺凹陷的比例分為表淺凹陷+表淺隆起型（0-Ⅱc+Ⅱa型）和表淺隆起+表淺凹陷型（0-Ⅱa+Ⅱc型）。凹陷（潰瘍）型（0-Ⅲ）：凹陷和表淺凹陷結合的病灶根據(jù)凹陷/表淺凹陷的比例分為表淺凹陷+凹陷型（0-Ⅱc+Ⅲ型）和凹陷+表淺凹陷型（0-Ⅲ+Ⅱc型）。進展期食管癌推薦國內分型：髓質型：以食管壁增厚為特點，邊緣坡狀隆起。蕈傘型：腫瘤邊緣隆起，唇狀/蘑菇樣外翻，表面可伴有淺潰瘍。潰瘍型：少見，此類型也可見于早期癌。中央有明顯潰瘍，通常伴有邊緣隆起（與Borrmann分型的2或3型對應）?？s窄型：以管腔明顯狹窄為特點，患者的吞咽困難癥狀明顯。腔內型：少見，此類型也可見于早期癌。病變像蘑菇樣或大息肉樣，有細蒂。附錄B食管癌WHO組織學類型（參照2010版消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類） 附錄C食管癌TNM分期（2017年第8版AJCC） 食管鱗狀細胞癌病理TNM分期（pTNM）預后分組：食管腺癌/食管胃交界部腺癌病理TNM分期（pTNM）預后分組： 注釋：1．HGD，高級別上皮內瘤變/異型增生。2．要達到準確分期，區(qū)域淋巴結的數(shù)目應該≥12個。3．腫瘤部位按照腫瘤中心的位置分段（分上、中、下段，上段=頸段+胸上段，中段=胸中段；下段=胸下段+腹段）。4．若腫瘤累及食管胃交界部，腫瘤中心在食管胃交界部食管側者或在胃側2cm之內者（Siewert分型Ⅰ型和Ⅱ型），按食管癌分期；腫瘤中心在近端胃2cm之外（Siewert分型Ⅲ型）按胃癌分期。腫瘤中心雖在近端胃2cm之內但未累及食管胃交界部者，按胃癌分期。5．基底細胞樣鱗狀細胞癌、梭形細胞鱗狀細胞癌、小細胞癌、大細胞神經(jīng)內分泌癌及未分化癌按低分化鱗狀細胞癌分期?；旌嫌绪[狀細胞癌成分的混合型癌（如腺鱗癌）或組織學類型不明確的按鱗狀細胞癌分期。6．食管的神經(jīng)內分泌瘤（NET）十分罕見，其分期參照胃腸道神經(jīng)內分泌瘤的TNM分期。7．本分期不適用于非上皮性腫瘤，如淋巴瘤、肉瘤、胃腸道間質瘤和黑色素瘤等。食管鱗狀細胞癌臨床TNM分期（cTNM）預后分組： 食管腺癌/食管胃交界部腺癌臨床TNM分期（cTNM）預后分組：食管癌新輔助治療后病理分期（ypTNM）預后分組（食管鱗狀細胞癌與食管腺癌/食管胃交界部腺癌相同）： 附錄D新輔助治療后病理學評估：術前新輔助放/化療治療反應的程度與預后密切相關。CAP（College of American Pathologists）/NCCN（The National Comprehensive Cancer Network）指南的新輔助治療后病理學評估標準：注釋：1）腫瘤退縮分級只能在原發(fā)腫瘤評估，不適用于評估轉移病灶；2）療效評估根據(jù)存活腫瘤細胞決定，經(jīng)過新輔助治療后出現(xiàn)的無腫瘤細胞的角化物或黏液湖不能認為是腫瘤殘留；淋巴結內出現(xiàn)無腫瘤細胞的角化物或黏液湖不能認為是腫瘤轉移。附錄ESiewert分型：是Siewert等學者基于食管胃交界部的解剖學特點提出的分型，也稱Munich分型。他們認為，遠端食管腺癌和賁門腺癌應屬同一種疾病，即食管胃交界部腺癌。食管胃交界部腺癌是指腫瘤中心位于解剖學上食管胃交界部（解剖學上的食管胃交界部是指管狀食管變?yōu)槟覡钗傅牟课?，即食管末端和胃的起始，相當于希氏角或腹膜返折水平或食管括約肌下緣，與組織學上的鱗柱交界不一定一致）上、下各5cm這段范圍內的腺癌?？煞譃槿停孩裥停合喈斢谶h端食管腺癌，腫瘤中心位于食管胃交界部上1cm-5cm處。Ⅱ型：相當于賁門腺癌，腫瘤中心位于食管胃交界部上1cm-下2cm處。Ⅲ型：相當于賁門下腺癌，腫瘤中心位于食管胃交界部下2cm-5cm處。附錄F放射治療及化學治療療效判定標準1.WHO實體瘤療效評價標準（1981）：完全緩解(CR)，腫瘤完全消失超過1個月。部分緩解(PR)，腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達50%，其他病變無增大，持續(xù)超過1個月。病變穩(wěn)定(SD)，病變兩徑乘積縮小不超過50%，增大不超過25%，持續(xù)超過1個月。病變進展(PD)，病變兩徑乘積增大超過25%。2.RECIST療效評價標準(2000)：2.1靶病灶的評價完全緩解（CR），所有靶病灶消失。部分緩解（PR），靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較，至少減少30%。病變進展（PD），靶病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小的靶病灶最長徑之和比較，增加20%，或者出現(xiàn)一個或多個新病灶。病變穩(wěn)定（SD），介于部分緩解和疾病進展之間。2.2非靶病灶的評價完全緩解（CR），所有非靶病灶消失和腫瘤標志物恢復正常。未完全緩解/穩(wěn)定（IR/SD），存在一個或多個非靶病灶和/或腫瘤標志物持續(xù)高于正常值。病變進展（PD），出現(xiàn)一個或多個新病灶和/或已有的非靶病灶明確進展。3.最佳總療效的評價最佳總療效的評價是指從治療開始到疾病進展或復發(fā)之間所測量到的最小值。通常，病人最好療效的分類由病灶測量和確認組成。附錄G急性放射性肺損傷和急性食管炎分級標準1.急性放射性肺損傷RTOG分級標準：0級：無變化。1級：輕度干咳或勞累時呼吸困難。2級：持續(xù)咳嗽需麻醉性止咳藥/稍活動即呼吸困難,但休息時無呼吸困難。3級：重度咳嗽,對麻醉性止咳藥無效,或休息時呼吸困難/臨床或影像有急性放射性肺炎的證據(jù)/間斷吸氧或可能需類固醇治療。4級：嚴重呼吸功能不全/持續(xù)吸氧或輔助通氣治療。5級：致命性。2.急性食管炎診斷RTOG標準0級：無變化。1級：輕度吞咽困難，需要表面麻醉或止痛劑或軟食。2級：中度吞咽困難，需要麻醉劑或流食。3級：重度吞咽困難，或脫水，或體重減輕15%需要管飼飲食。4級：完全梗阻、潰瘍或穿孔。5級：致命性。附錄H病人狀況評分1．Karnofsky評分(KPS，百分法)2．Zubrod-ECOG-WHO 評分(ZPS，5分法)附錄I:術語和定義(適用本規(guī)范)（一）、食管癌 esophageal cancer從下咽食管起始部到食管胃結合部之間食管上皮來源的癌。包括食管鱗癌與食管腺癌兩種主要類型及其他少見類型惡性腫瘤。1.食管鱗狀細胞癌 esophageal squamous cell carcinoma起源于食管上皮并具有鱗狀細胞分化的惡性上皮細胞腫瘤。2.食管腺癌 adenocarcinoma of the esophagus主要起源于食管下1/3的Barrett粘膜的腺樣分化的惡性上皮細胞腫瘤，偶爾起源于上段食管的異位胃粘膜，或食管固有腺體。（二）Barrett食管 Barrett esophagus指食管下段的復層鱗狀上皮被單層柱狀上皮所代替。（三）食管的癌前疾病和癌前病變癌前疾病包括慢性食管炎、Barrett食管炎、食管白斑癥、食管憩室、食管失弛緩癥、食管管型、返流性食管炎和食管良性狹窄。癌前病變是指以食管黏膜鱗狀上皮內不同層次的異型鱗狀細胞為特征的癌前病變，根據(jù)病變累及層次，分為低級別上皮內瘤變/異型增生（局限于鱗狀上皮下1/2），高級別上皮內瘤變/異型增生（累及食管鱗狀上皮超過下1/2，既往稱原位癌）。附錄J:縮略語(適用本規(guī)范)UICC：國際抗癌聯(lián)盟（International Union Against Cancer）AJCC：美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer）EMR：內鏡下粘膜切除術（endoscopic mucosal resection）ESD：內鏡下粘膜剝離術（endoscopic submucosal dissection）MBM：多環(huán)套扎黏膜切除術（multi-band mucosectomy）VATS：胸腔鏡輔助胸部手術（Video-assisted Thoracic Surgery）EUS：超聲內鏡（Endoscopic ultrasound）CLE：激光共聚焦顯微內鏡（confocal laser endomicroscopy）AFI：自發(fā)熒光內鏡（autofluorescence imaging）NBI：窄帶成像技術（narrow band imaging）GERD：胃食管反流病 （gastroesophageal reflux disease）