保膽取石手術(shù)的利弊之爭----我的一點(diǎn)看法中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科湯地當(dāng)代"保膽取石"術(shù)的前身是開腹的膽囊切開取石術(shù)，是一個歷史相當(dāng)悠久的手術(shù)，早在1882年langenbuch這位德國著名的外科醫(yī)生完成首例膽囊切除術(shù)之前，已經(jīng)作為膽囊結(jié)石的一種手術(shù)術(shù)式被外科界運(yùn)用，但該術(shù)式之后出現(xiàn)80%的結(jié)石“高復(fù)發(fā)率”，使其在langenbuch發(fā)明膽囊切除術(shù)普及之后逐漸淘汰，開腹的保膽取石后來一般僅僅用于急癥的化膿性膽囊炎，膽囊造瘺術(shù)中，擇期還是需要膽囊切除。近年來，由于微創(chuàng)手段的普及，特別是腹腔鏡和膽道鏡在膽道外科手術(shù)中進(jìn)行了廣泛運(yùn)用。國外的幾位學(xué)者1992年首先報道了34例膽道鏡和腹腔鏡聯(lián)合運(yùn)用下的膽囊切開取石術(shù)1（腹腔鏡膽囊切開取石術(shù)，英文名為Laparoscopiccholecystotomy(LCT)，同后來國內(nèi)宣傳的“微創(chuàng)保膽取石術(shù)”內(nèi)涵一致），并且認(rèn)為該術(shù)式“isaone-sessionproceduresuitableforremovalofsymptomaticstonesinwellfunctioninggallbladderswithnorestrictionsconcerningthecomposition,numberorsizeofthestones.”即“合適于膽囊功能良好的癥狀性膽囊結(jié)石的一期手術(shù)方式，不論結(jié)石的部位，數(shù)量和大小“。2002年，國內(nèi)的一篇標(biāo)志性的文獻(xiàn)出版，這篇目前在保膽取石領(lǐng)域被應(yīng)用次數(shù)最多的文獻(xiàn)的作者是國內(nèi)北京大學(xué)第一醫(yī)院的張寶善教授，在其為中國內(nèi)鏡雜志的第八卷，第七期的專家講座里，提及了北京等多家醫(yī)院進(jìn)行的895例內(nèi)鏡做創(chuàng)保膽取石術(shù)的結(jié)果，并認(rèn)為術(shù)后結(jié)石1-6年的復(fù)發(fā)率為為2.7％～4.1％，在文中還系統(tǒng)性的論述了當(dāng)代保膽取石的理論和技術(shù)基礎(chǔ)2。隨后，國內(nèi)的保膽取石手術(shù)由于迎合了患者“身體發(fā)膚，受之父母”的強(qiáng)烈的保留身體器官的心理需求，在國內(nèi)部分臨床專家的積極倡導(dǎo)下，呈現(xiàn)出蓬勃興起之勢，受到了患者的熱捧，甚至患者的保膽熱情超過了專家。但是由于該類手術(shù)仍然存在一定的結(jié)石復(fù)發(fā)率，《中華外科雜志》1999年報道的累積十年復(fù)發(fā)率為10%左右3，國際上肝膽領(lǐng)域的權(quán)威雜志《Hepatology》1997年的一篇文獻(xiàn)報道中隨訪了50例保膽取石病人，1-5年內(nèi)總體的復(fù)發(fā)率為20%左右4。相對于膽囊切除術(shù)而言，保膽取石的確也相對的擴(kuò)大了膽道手術(shù)的適應(yīng)癥，原因在于膽囊結(jié)石人群中大約20-40%屬于靜止型膽囊結(jié)石，可能終生無癥狀，也不發(fā)生與膽囊結(jié)石相關(guān)的并發(fā)癥,無需特殊治療,定期隨訪即可，保膽取石術(shù)往往也將這類病人納入了手術(shù)治療的指征。社會上也有些患者不顧臨床指針強(qiáng)烈要求醫(yī)師進(jìn)行保膽手術(shù)。因此保膽取石術(shù)目前爭議仍然較大，在肝膽界尚未達(dá)成共識?，F(xiàn)狀是盡管有此類需求的患者反復(fù)在各大醫(yī)院肝膽外科門診求醫(yī)問診，國內(nèi)目前的現(xiàn)狀是多數(shù)的大型三甲醫(yī)院的肝膽外科專家仍然對此類手術(shù)采取相對保守的態(tài)度，中華外科雜志、中華消化外科雜志，中華肝膽外科雜志等國內(nèi)肝膽外科領(lǐng)域內(nèi)的權(quán)威雜志近年來鮮有報道；而國外近年來亦較少見保膽取石手術(shù)的報道。但是國外對于兒童的膽囊結(jié)石的保膽治療是個例外，兒童期的膽囊結(jié)石被認(rèn)為與成年人的膽囊結(jié)石病情不完全相同，國外對于兒童的保膽取石術(shù)報道雖然總體而言雖然病例數(shù)仍然較少，但多認(rèn)為保膽取石術(shù)后復(fù)發(fā)率較低且治療效果良好5-7。總而言之，可以說相對于全球每年進(jìn)行的數(shù)量多如浩渺的膽囊切除術(shù)而言，保膽取石仍然是小范圍內(nèi)開展的一種小眾術(shù)式，腹腔鏡膽囊切除術(shù)仍然是治療癥狀性膽囊結(jié)石的公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。從技術(shù)難度而言，保膽取石手術(shù)由于不必解剖膽囊三角，無需離斷膽囊管和膽囊動脈，在有硬件條件和相應(yīng)技術(shù)醫(yī)院開展都沒有問題，手術(shù)難度和風(fēng)險總體而言小于膽囊切除術(shù)，是否開展的關(guān)鍵還是在于醫(yī)生對于該手術(shù)的認(rèn)可程度。目前學(xué)術(shù)界爭論焦點(diǎn)在于：1.結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)問題：一般來講，膽囊結(jié)石形成原因是多方面的，很大程度與膽囊慢性炎癥，膽囊收縮功能降低、膽汁代謝及患者年齡及激素水平變化，患者的飲食生活方式等多因素有關(guān)，單純?nèi)〕瞿懩医Y(jié)石，如果不能消除上述膽囊或者機(jī)體本身的致病因素，結(jié)石復(fù)發(fā)可能仍然較大。目前認(rèn)為對于膽囊單純性膽固醇結(jié)石，術(shù)后口服熊去氧膽酸可以降低結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險4。2.保留膽囊與切除膽囊的矛盾：目前保膽宣傳多在強(qiáng)調(diào)保留膽囊的重要性，切除膽囊的危害，但是要認(rèn)識到有些膽囊是必須切除的。誠然，切除一個健康有功能的器官是外科醫(yī)生需要努力避免的，但是，保留一個有器質(zhì)性病變，例如有不可逆的慢性炎癥以及存在癌前病變等情況的器官，同樣也是外科醫(yī)生需要努力避免的。對于上述利弊之爭，目前由于保膽取石文獻(xiàn)多為回顧性病例分析,描述性研究,專題講座，經(jīng)驗(yàn)交流等，仍然缺乏高質(zhì)量隨訪率較高的中長期隨訪報告，亦未見國內(nèi)外多中心前瞻性臨床隨機(jī)對照研究等關(guān)鍵數(shù)據(jù)。所以目前很難就上述問題做一個比較令人信服的回答。那么，對于目前的狀況，膽道外科醫(yī)生是否應(yīng)該進(jìn)行保膽手術(shù)？我認(rèn)為策略應(yīng)該是在患者的個體化的評估的基礎(chǔ)上，抱著嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的態(tài)度和開放的思維，把握好適應(yīng)癥，逐漸積累更多的經(jīng)驗(yàn)。我們也期待學(xué)術(shù)界能早日統(tǒng)一保膽取石的適應(yīng)癥、手術(shù)方式、隨訪標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，努力實(shí)現(xiàn)10余年以上甚至終身的長期隨訪，做出一個有說服力的高質(zhì)量的RCT研究。而患者應(yīng)該在進(jìn)行完一系列的膽囊功能與型態(tài)的評估后再決定是否保膽。目前，對于兒童和年輕人，合適保膽手術(shù)指針的話，我個人傾向于保膽手術(shù)也未嘗不可，而對于中老年人，我個人仍然傾向于切除膽囊會保險些。以下羅列的一些適應(yīng)癥和禁忌癥，目前均還沒有定論，均是個人看法，僅供參考。保膽取石術(shù)尚無公認(rèn)的適應(yīng)癥,也尚列入膽囊結(jié)石治療的診療指南和常規(guī)。(一)適應(yīng)癥：1.年齡較輕，沒有癥狀的靜止型膽囊結(jié)石。2.膽囊具備有良好的收縮功能：脂餐后B超提示：膽囊收縮達(dá)30%以上。3.一般而言膽囊不能過大或過小，膽囊中間沒有分隔。4.B超下：膽囊膽汁內(nèi)透聲良好、膽囊粘膜光滑、膽囊壁在3mm以內(nèi)，結(jié)石為單個或多個（泥沙樣結(jié)石除外），形態(tài)規(guī)整，結(jié)石未嵌頓。(二)禁忌癥：1、膽囊萎縮、膽囊壁增厚，膽囊腔消失，合并膽總管結(jié)石者。2、膽囊管內(nèi)結(jié)石嵌頓無法取出。3、術(shù)中證實(shí)膽囊無新鮮膽汁流入，膽囊管梗阻者。4、Mirizz綜合癥。5、證實(shí)膽囊已完全喪失功能，瓷化膽囊或者膽囊結(jié)石合并單發(fā)的腺瘤狀膽囊息肉合并腺肌增生。6、發(fā)病時年齡較大。最后，還是強(qiáng)調(diào)，膽結(jié)石是否保膽，不是治療的目的，治療的目的應(yīng)該是徹底治愈疾病，如果碰到“魚與熊掌”難以兼得的問題，顯然應(yīng)該“棄魚而取熊掌”，避免因小失大，避免反復(fù)手術(shù)。參考文獻(xiàn)1.FrimbergerE,ZillingerC,ClassenM.Evaluationoflaparoscopiccholecystotomyinthetreatmentofgallbladderstones.Endoscopy.1992;24(8):717-720.2.張寶善.內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)治療膽囊結(jié)石.中國內(nèi)鏡雜志.2002;8(7):1-4.3.劉京山，李晉忠，趙期康.纖維膽道鏡下膽囊切開取石保膽治療膽囊結(jié)石612例隨訪結(jié)果分析.中華外科雜志.2009;47(4):279-281.4.JungstD,delPozoR,DoluMH,SchneeweissSG,FrimbergerE.Rapidformationofcholesterolcrystalsingallbladderbileisassociatedwithstonerecurrenceafterlaparoscopiccholecystotomy.Hepatology.1997;25(3):509-513.5.RoquesSerradillaJL,GutierrezCantoMA,ZambudioCarmonaCA,TrujilloAscanioA,ArandaGarciaMJ.[Surgicaltreatmentofcholelithiasisinchildren.Roleofcholecystotomy].Tratamientoquirurgicodelacolelitiasisenelnino.Elpapeldelacolecistotomia.CirPediatr.2003;16(4):186-188.

膽結(jié)石那些事兒（臨沂市人民醫(yī)院肝膽外科二病區(qū)-劉敬華-主任醫(yī)師）1：膽囊在什么地方？正常膽囊有什么用處？答：俗話說肝膽相照，膽囊位于右上腹部，和肝一起在右側(cè)肋緣下，大致的位置呢，就是乳頭向下的肋骨下側(cè)，大致這個位置。膽囊炎的時候大部分是這個位置疼痛。在沒有進(jìn)食的時候，膽囊就像一個可以收縮的小口袋，從肝臟分泌的膽汁，有約50%會直接經(jīng)過膽管排入腸道，另外約50%會臨時存儲在膽囊中進(jìn)行濃縮。當(dāng)進(jìn)食時，膽囊會收縮以將儲存的膽汁經(jīng)過膽囊管及膽管排入腸道，主要參與食物中脂肪的消化與吸收。2：膽囊結(jié)石是怎么回事？哪些人容易長膽囊結(jié)石？答：膽囊結(jié)石即我們口中常說的膽結(jié)石，是指發(fā)生于膽囊內(nèi)的結(jié)石。膽囊結(jié)石的成因非常復(fù)雜。我們通俗的講，病從口入這個詞用于膽囊結(jié)石的原因其實(shí)算是挺合適的，我們講：我們膽汁內(nèi)有兩個成分，一個是膽固醇，另一個是膽汁酸，任何影響膽固醇與膽汁酸比例和造成膽汁淤積的因素都能導(dǎo)致結(jié)石形成。因?yàn)橐恍┎涣硷嬍沉?xí)慣，如攝入過多脂肪、膽固醇、高鈣的食物，飲食不規(guī)律等，會容易形成結(jié)石。隨著年齡增長，膽結(jié)石發(fā)病率也會升高。此外，懷孕女性、肥胖、糖尿病、高脂血癥、高血壓等慢性疾病的患者也更容易產(chǎn)生膽囊結(jié)石。在我國西北地區(qū)，比如說青海省的一些地區(qū)，膽囊結(jié)石發(fā)病率相對較高，這可能與當(dāng)?shù)氐娘嬍沉?xí)慣和生活方式有密切的關(guān)系。3：沒癥狀的膽囊結(jié)石需要手術(shù)嗎？答：一般來說，以前認(rèn)為無癥狀的膽囊結(jié)石可觀察，這一治療理念自然也是當(dāng)前大多數(shù)醫(yī)生所秉持的觀念。但隨著臨床認(rèn)識的深入發(fā)現(xiàn)，長時間患膽囊結(jié)石卻毫無癥狀者極少。很多所謂的“無癥狀”膽囊結(jié)石患者會有一些非典型的胃腸道癥狀，例如厭食油膩、餐后飽脹、上腹隱痛、腹脹納差、消化不良等，只是未能與膽囊結(jié)石建立確切聯(lián)系而被忽略。特別是在以前，彩超還沒有和現(xiàn)在一樣在基層單位應(yīng)用這么普及的時候，也沒有常規(guī)的老年查體的時候，很多膽囊結(jié)石都在基層被當(dāng)成“老胃病”進(jìn)行反復(fù)治療。可能在偶然的一個時候，做了個彩超，才發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石。而且，高齡的患者、糖尿病的患者、還有一些合并心肺不好或心腦血管不好的患者，甚至一些備孕的患者等這些些特殊情況的無癥狀的膽囊結(jié)石，也建議應(yīng)盡早行膽囊切除。為什么呢？因?yàn)檫@些患者一旦膽囊結(jié)石發(fā)病，進(jìn)展特別快，治療起來會更復(fù)雜，不如提前干預(yù)。特別指出的是要懷孕生孩子的患者，更需要注意，一旦在孕期發(fā)作膽囊結(jié)石，治療起來更復(fù)雜，因?yàn)楹芏嗨幬飳μ喊l(fā)育有一定的影響。4.右上腹疼痛就是膽結(jié)石引起的嗎？答：引起右上腹疼痛的疾病很多，包括心臟疾病、肝膽疾病、胃腸道疾病、甚至右側(cè)肺或者胸膜疾病乃至神經(jīng)脊柱和右側(cè)肋間神經(jīng)炎等，都可以引起有上腹部疼痛。不同的疾病引起疼痛的性質(zhì)有時候不一樣，比如我們常見于膽囊結(jié)石膽囊炎主要是右側(cè)季肋區(qū)疼痛，有時候伴隨右側(cè)肩背部疼痛，經(jīng)常伴隨一些消化道癥狀，比如惡心、進(jìn)食油膩食物后疼痛加劇等等。但是現(xiàn)在隨著生活質(zhì)量的提高，由脂肪肝引起右側(cè)上腹部疼痛的人越來越多。我不建議大家對號入座來自己診斷疾病，如果頻繁疼痛，還是及時就醫(yī)，由專業(yè)的醫(yī)生來鑒別具體是什么原因引起的。有一些時候，專業(yè)醫(yī)生都難以明確具體是什么原因引起的。有一次我門診遇到一個患者，患者也是腹痛，我詳細(xì)問了病史，檢查了一下，感覺常見的疾病都不是很像，我給做了個檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)是動脈夾層。一種很兇險的血管疾病，隨時可能要命的疾病。我舉著個例子的目的呢，就是說，對于腹痛，大家不要太焦慮也不能掉以輕心，一定要找專業(yè)的醫(yī)生來明確。5：溶石、排石療法對膽囊結(jié)石有效嗎？答：目前為止，還沒有公認(rèn)的有效治療藥物可以將膽囊結(jié)石徹底清除。我有時候在門診經(jīng)常開玩笑，如果哪個中醫(yī)大夫或者哪個人能夠發(fā)明出溶解膽囊結(jié)石的藥，那就發(fā)財了，一年能掙一屋子錢了。你想想，僅僅全臨沂市一年就好幾千個膽囊手術(shù)的病人，全省、全國，全世界，得多少病人使用。還能不發(fā)財嗎？另一方面，溶石、排石療法存在很大風(fēng)險，排石過程中如果膽囊結(jié)石嵌頓在膽囊管或排入膽總管引起膽管梗阻，后果相當(dāng)嚴(yán)重。很多膽囊結(jié)石不是一顆結(jié)石，而是一堆結(jié)石，檢查結(jié)果的大小很多時候都是這一堆結(jié)石堆積的范圍，所以排石溶石的結(jié)果有很大的不確定性。結(jié)石堆積的緊密一點(diǎn)，那就范圍小一點(diǎn)，結(jié)石堆積的松散一點(diǎn)，那就范圍大一點(diǎn)。不過也確實(shí)有一些結(jié)石可以消掉，溶掉。這就是：少數(shù)膽囊功能好的泥沙樣結(jié)石，特別是短期內(nèi)使用過一些藥物，比如說：頭孢曲松，一些腫瘤的口服藥物等，會導(dǎo)致膽囊內(nèi)鈣鹽沉積，形成結(jié)晶，從超聲表現(xiàn)來看，和結(jié)石一樣，使用溶石藥物可以化掉。這些結(jié)晶有時候不用藥物，過一段時間也可能會消失。所以說，具體是否可以嘗試溶石，還需要專業(yè)醫(yī)生的判斷。大多數(shù)溶石治療方法和老百姓口口相傳的切除膽囊后容易得結(jié)腸癌一樣，都是沒有事實(shí)依據(jù)的，都是以訛傳訛而已。6：膽囊切除之后真的影響消化嗎？答：膽囊切除的患者在術(shù)后短時間內(nèi)，因失去膽囊濃縮膽汁的功能，可能會出現(xiàn)脂肪類食物消化不良、腹脹甚至排便規(guī)律改變等癥狀.這個時間可能會從幾天到幾個月不等，也有一部分人根本沒有這些癥狀，也確實(shí)有極少數(shù)人，切除膽囊之后，可能排便習(xí)慣改變一直存在，不過不用擔(dān)心，我們身邊一天大便兩三次的正常健康人不也大有人在嗎？因此膽囊切除術(shù)后患者飲食要有過渡，先以低脂、非油膩飲食為主，隨著膽管擴(kuò)張代償膽囊功能，逐漸過渡到正常飲食。此過程約需幾天到幾個月不等。7：保膽取石手術(shù)能不能做？為什么要切膽囊？一直有不少患者朋友，甚至身邊的一些同事問我，得了膽囊結(jié)石，能不能只拿掉結(jié)石保住膽囊？今天咱們就借此機(jī)會來和大家詳細(xì)嘮嘮這個大家關(guān)心的話題。“保膽取石”這個說法哪怕在醫(yī)學(xué)界也有一定爭議。因?yàn)橹С趾头磳Φ睦碛啥己墁F(xiàn)實(shí)，“保膽取石”，簡單來說，就是在肚子上打三個小孔（甚至只打一個），用腹腔鏡器械找到膽囊，切開一個小口把結(jié)石掏出來，然后把膽囊縫好留在身體里。和傳統(tǒng)的“一刀切”的膽囊切除手術(shù)比，它最大的好處是保留了膽囊儲存、濃縮膽汁的功能，理論上能減少術(shù)后消化方面的不舒服。聽起來既保住器官又解決問題，是不是很完美？一般來說，我們的患者朋友都有一個“能不切就不切”的心理需求。確實(shí)，就像補(bǔ)牙能留牙根絕不拔掉，保膽術(shù)滿足了很多人“保留原裝器官”的心愿。保膽取石不是不能做，就比如我這邊，一年也會做一些保膽取石手術(shù)，但是為什么不普及開來呢？原因有三點(diǎn)：1.結(jié)石復(fù)發(fā)率高得嚇人。保膽術(shù)后5年，30%-50%的人會復(fù)發(fā)結(jié)石！啥概念？相當(dāng)于每10個人里3-5個幾年后又得折騰一次，而且二次手術(shù)難度更高，風(fēng)險更大。2.留著發(fā)炎的膽囊，可能埋下癌變隱患：膽囊反復(fù)發(fā)炎（慢性膽囊炎）本身就是膽囊癌的高危因素，而膽囊癌惡性程度極高，5年生存率不到5%，比很多癌癥都難治。保膽后如果炎癥沒解決，等于留了個“定時炸彈”。而且，從專業(yè)角度來講，最新的指南明確指出，保膽取石術(shù)后的膽囊是膽囊癌高發(fā)因素。3.盲目保膽可能導(dǎo)致結(jié)石沒取干凈、膽囊炎反復(fù)發(fā)作，反而增加后續(xù)治療的難度。反過來說，是不是保膽取石就不能做？也不是的，在我們專業(yè)人士看來，保膽取石也是可以做的，只不過是有條件的?！吨袊懩伊夹约膊⊥饪浦委煂＜夜沧R》劃了硬指標(biāo)，必須同時滿足：1.膽囊功能還不錯：B超顯示吃完東西后，膽囊能排出一半以上的膽汁（排空率＞50%），說明它還在“努力工作”；2.結(jié)石好處理：要么是單個結(jié)石，要么不超過3個，而且位置容易取出來，別是那種密密麻麻填滿膽囊的；3.沒怎么發(fā)過炎：從來沒急性發(fā)作過膽囊炎，膽囊壁沒明顯增厚（＜4mm），說明膽囊還沒“病入膏肓”；4.年輕且能長期隨訪：建議50歲以下、身體還算健康，能保證定期復(fù)查（畢竟復(fù)發(fā)率高，得長期盯著）；其實(shí)50歲這個時間也不是很確切的，我一般都是控制在40歲以下，特別是20歲左右的，有特殊需求，而且完全無癥狀的膽囊結(jié)石。5.必須簽“知情同意書”：自己清楚復(fù)發(fā)風(fēng)險，愿意術(shù)后嚴(yán)格控制飲食、定期做B超。一般來說，滿足這五個條件，我才給考慮做保膽取石。有癥狀的膽囊結(jié)石，首選還是切膽囊，簡單徹底，復(fù)發(fā)和癌變風(fēng)險低；保膽術(shù)只能作為補(bǔ)充選項(xiàng)，僅限少數(shù)嚴(yán)格符合條件的患者，而且必須在正規(guī)大醫(yī)院做，術(shù)后還要像“盯娃寫作業(yè)”一樣定期復(fù)查。8；膽囊切除后會得膽管結(jié)石嗎？得了膽囊結(jié)石膽囊炎，確實(shí)需要切除膽囊。可手術(shù)后，新的擔(dān)憂又冒出來了：膽囊都沒了，膽管會不會也長出結(jié)石呢？道理上講，膽囊切除術(shù)后膽管確實(shí)有長結(jié)石的可能，但幾率不高，而且有很多辦法能預(yù)防。①，膽管結(jié)石其實(shí)是“漏網(wǎng)之魚”：大概有5%-10%的患者，其實(shí)在手術(shù)前膽管里就已經(jīng)有結(jié)石了，只是這些結(jié)石太小，像超聲這樣的檢查手段沒發(fā)現(xiàn)。手術(shù)之后，這些“藏起來”的結(jié)石就開始“搗亂”，繼續(xù)長大，引發(fā)各種癥狀。②膽囊切除術(shù)后，膽管長結(jié)石的概率大概在2%-5%。也就是說，100個人里，可能只有2到5個人會遇到這個問題。但是對于身體比較胖（BMI超過30），又長期喜歡吃高脂肪食物，那這些人的患病風(fēng)險會高一些，能達(dá)到10%-15%。③膽囊手術(shù)后多吃低脂高纖維飲食：每天吃的脂肪要控制好，一般在30-50克?？梢远喑渣c(diǎn)橄欖油、深海魚，這些食物里的不飽和脂肪酸對身體好。還要多吃粗糧、西蘭花這些富含膳食纖維的食物，能幫助膽汁順利排出。另外，按時吃飯能讓膽汁規(guī)律流動，減少結(jié)石形成的機(jī)會。一定要規(guī)律吃三餐，尤其是早餐，可不能偷懶。9:膽囊結(jié)石的預(yù)防1.規(guī)律飲食：飲食不規(guī)律可導(dǎo)致膽汁在膽囊內(nèi)淤積，導(dǎo)致膽汁內(nèi)膽固醇含量過高，引發(fā)膽囊結(jié)石或膽囊息肉2.避免過多量攝取膽固醇較高類食品：如海鮮、蛋黃、動物內(nèi)臟等食物中膽固醇含量都很高，過度攝入該種類食物，會更易患有膽囊疾病。3.建立良好的生活習(xí)慣：肥胖、煙酒等不良嗜好會誘發(fā)膽囊疾病，應(yīng)遠(yuǎn)離不良的生活習(xí)慣，維護(hù)膽囊健康。

肝癌經(jīng)靶免聯(lián)合治療后達(dá)到病理學(xué)完全緩解一例報道宋金娜劉敬華?關(guān)鍵詞:肝細(xì)胞癌；酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）；免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）；病理學(xué)完全緩解；Keywords:Hepatocellularcarcinoma(HCC);tyrosinekinaseinhibitors(TKIs);immunecheckpointinhibitors,ICIs；PathologicCompleteResponse，PCR.???背景：肝癌是全球第五大常見癌癥，也是第四大癌癥相關(guān)死亡原因，主要發(fā)生在肝硬化患者中[1]。早期肝癌患者可采用手術(shù)切除、射頻消融、肝動脈栓塞（transcatheterarterialchemoembolization,TACE）或肝移植等。然而，大多數(shù)患者在確診為肝癌時已發(fā)展到中晚期階段，單純局部治療無法獲得好的預(yù)后，TACE治療可使患者獲得良好的腫瘤控制和安全性[2]。此外，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors,TKIs）索拉非尼聯(lián)合TACE在延緩腫瘤進(jìn)展方面顯示出明顯的效果。PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors,ICIs）加TKIs對不能切除的晚期肝癌具有良好的療效和耐受性毒性。對于晚期肝癌患者，隨著治療方式的改變并根據(jù)一些最新指南，行TACE+TKIs+ICIs越來越成為晚期肝癌治療的優(yōu)選，經(jīng)過這一系列治療后患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會，使晚期肝癌患者獲得疾病治愈的可能?，F(xiàn)將一例肝惡性腫瘤患者經(jīng)TACE+TKIs+ICIs治療后達(dá)到手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)，并且手術(shù)切除組織病理檢查未檢出肝癌細(xì)胞，獲得病理性完全緩解的病例報告如下：?病例介紹：??患者老年男性，乙型肝炎病史20余年，未規(guī)律藥物治療。2021年6月24日因上腹部疼痛一周，外院影像學(xué)查體發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變住院治療，入院檢查相關(guān)結(jié)果見表1。影像學(xué)結(jié)果提示：肝左葉肝細(xì)胞肝癌，大小約66.575mm，并門靜脈左支及主干栓塞，膽囊壁水腫，左肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，脾大。???根據(jù)檢查結(jié)果評估：患者為BCLC-C期肝癌、CNLCIIIa期肝癌，Child-Pugh分級為A級，根據(jù)指南，綜合患者病情，患者暫無法經(jīng)手術(shù)獲益，決定在TACE的基礎(chǔ)上，實(shí)施TKIs（索拉非尼）+ICIs（卡瑞麗珠單抗）聯(lián)合治療，同時兼顧抗病毒治療及肝功能保護(hù)，后評估手術(shù)可能性。???患者于6月29日第一次行TACE術(shù)，手術(shù)過程順利，具體用藥見表1。???8月2日再次入院復(fù)查，上腹部強(qiáng)化CT：肝臟左葉肝癌并門靜脈左支及主干栓塞，肝左葉腫塊，大小約6451mm，邊界不清，內(nèi)見碘油沉積，周圍肝內(nèi)膽管擴(kuò)張。根據(jù)相關(guān)輔助檢查結(jié)果（表1），再次評估患者情況后，于8月3日第二次行TACE術(shù)（表1），手術(shù)過程順利。???9月10日再次入院復(fù)查，肝膽脾MRI：肝癌栓塞術(shù)后改變，肝左葉腫塊稍縮小，大小約4943mm，術(shù)區(qū)未見明顯異常強(qiáng)化；門靜脈左支栓塞；肝硬化、脾大、腹水、食管胃底靜脈曲張，肝左葉內(nèi)膽管稍擴(kuò)張。再次評估相關(guān)輔助檢查結(jié)果（表1），于9月13日第三次行TACE術(shù)（表1），手術(shù)過程順利。???10月12日第四次入院復(fù)查，肝膽脾MRI：可見肝左葉稍萎縮，其內(nèi)見不規(guī)則團(tuán)片狀不均勻信號影，截面大小約47mm43mm，增強(qiáng)掃描邊緣可見強(qiáng)化，周圍肝左葉可見異常灌注；肝硬化、食管-胃底靜脈稍粗、增多；肝內(nèi)部分膽管稍擴(kuò)張。膽囊結(jié)石膽囊炎，膽囊窩可見積液。腹腔內(nèi)可見大量積液。???糾正患者肝功能和腹水后，根據(jù)檢查結(jié)果評估：患者為CNLCIIIa期肝癌，Child-Pugh分級為A級，根據(jù)中國肝癌指南，綜合患者病情，經(jīng)評估后決定對該患者于全麻下行左半肝切除術(shù)+門靜脈探查+膽囊切除術(shù)，術(shù)中出血約500ml。術(shù)中見：肝臟明顯結(jié)節(jié)性肝硬化表現(xiàn)，質(zhì)韌，左肝腫瘤明顯萎縮，呈明顯介入治療后肝臟改變，質(zhì)硬，主要位于肝臟的第2.3.4段，腹腔少量腹水，未見明顯轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。門靜脈左支明顯癌栓侵犯，肝中靜脈無血流，局部侵犯（切除）。標(biāo)本大體觀：標(biāo)本完整，切面可見腫瘤，大小約7X6cm，緊鄰切緣，左肝靜脈未見癌栓，門靜脈左右支分叉處未見癌栓。（見圖片1）術(shù)中肝腫瘤、膽囊、淋巴結(jié)病理組織送檢，病理結(jié)果顯示：（肝腫瘤）肝組織大片壞死，周圍肝組織輕度異型，纖維組織增生，慢性炎細(xì)胞浸潤，符合肝栓塞術(shù)后改變。膽囊：慢性膽囊炎。淋巴結(jié)：第8組淋巴結(jié)3枚未見特殊，第12組淋巴結(jié)為纖維血管脂肪組織均未見特殊。免疫組化及特殊染色：Ki67-MIB1（5%），Heppar-1（+），CK19（顯示膽管），CK7（顯示膽管），CD34（顯示血管），Glypican3（-），CD10（+），網(wǎng)狀纖維染色（+）。術(shù)后病理顯示腫塊及癌栓內(nèi)均未找到腫瘤細(xì)胞。??術(shù)后1月復(fù)查肝、膽、脾MRI：肝癌術(shù)后表現(xiàn)，左半肝缺失膽囊缺失，肝硬化、脾大、腹水、食管胃底靜脈曲張。隨訪至今，未見腫瘤復(fù)發(fā)表現(xiàn)。??討論：肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見的原發(fā)性肝癌，約占所有肝癌病例的90%[3],并且由于診斷晚、化療耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后很差。肝細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，但乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的慢性肝炎是HCC的重要危險因素[2]。本例患者有20余年的乙肝病史并肝硬化，這些是發(fā)展為肝癌的主要因素。與大多數(shù)腫瘤的分類不同，肝細(xì)胞癌的分類通常不是基于TNM系統(tǒng)，而是基于巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期分類。該分期系統(tǒng)定義了五個預(yù)后亞類，并為每個分期分配了特定的治療。在其治療指南中，肝細(xì)胞癌的治療方法分為根治性治療和姑息性治療，根治性治療可能治愈肝癌，包括手術(shù)切除、肝移植或經(jīng)皮消融，而姑息性治療旨在提高生存率，包括化療栓塞和索拉非尼為代表的藥物治療[4]。于晚期HCC（巴塞羅那臨床肝癌（BCLC-C）或中間期（BCLC-B）疾病不符合局部區(qū)域治療條件或盡管局部區(qū)域治療仍在進(jìn)展的患者，系統(tǒng)治療是治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)[5]。本案例中的患者，其術(shù)前評估為BCLC-C期肝癌，無法通過單純根治性治療使患者獲得最大獲益，于是我們經(jīng)MDT討論對其實(shí)施TACE+TKIs+ICIs的系統(tǒng)治療方案。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（TACE）作為一種有效的肝細(xì)胞癌治療方法已經(jīng)在全球范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。本例患者使用常規(guī)經(jīng)動脈化療栓塞（cTACE）通過注射化療碘油乳劑（碘化油聯(lián)合氟尿嘧啶、洛鉑）到腫瘤血管系統(tǒng)，然后進(jìn)行顆粒栓塞。根據(jù)手術(shù)切除的病理結(jié)果，我們多次的cTACE誘導(dǎo)組織急性缺血性壞死，最終使腫瘤細(xì)胞長時間暴露于藥物中而死亡[6]的效果非常理想。隨著肝細(xì)胞癌發(fā)生機(jī)制的不斷研究，肝細(xì)胞癌的系統(tǒng)治療正在迅速改變。包括TKIs和ICIs在內(nèi)的新治療方案的迅速實(shí)施，極大地改變了肝癌的治療格局。TKIs靶向治療作為繼手術(shù)、放射治療和化療之后的第四條治療路線正在引起人們的注意，并已被提升到各種癌癥的一線治療[7]。自2007年索拉非尼被批準(zhǔn)為首個用于晚期肝癌患者的口服小分子靶向藥物以來，晚期肝癌的分子靶向治療發(fā)生了顯著變化。新型分子靶向治療藥物不斷被開發(fā)和測試，對晚期肝癌的治療寄予厚望[8]。索拉非尼通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、Raf-1、B-Raf和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）發(fā)揮抗腫瘤作用[9]。侖伐替尼（Lenvatinib）靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα和酪氨酸激酶受體，從而抑制新生血管的生成，降低血管通透性和TME（tumormicroenvironment腫瘤微環(huán)境）。在索拉非尼后晚期肝癌治療時代，大量新型藥物正在研發(fā)和研究中。其中，分子靶向藥物TKIs和ICIs是迄今為止最有前途的[10]。四種新藥lenvatinib、regorafenib、Cabozantini和ramucirumab已成功地被推薦作為索拉非尼的替代品或補(bǔ)充品用于臨床[11]。這些新藥或聯(lián)合療法可能會使許多早期、中期甚至晚期肝癌患者受益，作為輔助治療，以提高化療、TACE和放療的應(yīng)答率，降低無法切除的肝癌的分期，或抑制高風(fēng)險復(fù)發(fā)[8]。由于索拉非尼和TACE都是晚期HCC的推薦治療方法，因此與單一療法相比，它們的聯(lián)合使用將帶來益處。正如本案例中，我們建議患者除TACE外還使用索拉非尼。在后期的手術(shù)治療中，切除的肝腫瘤、膽囊及淋巴結(jié)標(biāo)本經(jīng)病理學(xué)檢查顯示為肝組織大片壞死，周圍肝組織輕度異型，纖維組織增生并慢性炎細(xì)胞浸潤，符合肝栓塞術(shù)后改變，且并未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，證明該晚期肝癌患者經(jīng)TKIs和ICIs轉(zhuǎn)化治療獲得成功，獲得病理性完全緩解。這表明對該患者實(shí)施的TKIs+ICIs+手術(shù)的系統(tǒng)治療方案完全有效。對于許多晚期癌癥，尤其是病毒誘導(dǎo)的癌癥，ICIs是非常有前途的治療工具[12]。ICIs旨在通過誘導(dǎo)或增強(qiáng)現(xiàn)有的腫瘤特異性免疫反應(yīng)，提供更有效和選擇性的腫瘤細(xì)胞靶向治療[13]。近年來，以程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）及其配體——程序性細(xì)胞死亡1配體1（PD-L1）為代表的ICIs已發(fā)展為晚期肝癌患者的一種有希望的治療選擇[14]。82%的肝癌標(biāo)本中表達(dá)了PD-L1[14]。腫瘤細(xì)胞上PD-L1表達(dá)的上調(diào)，特別是與腫瘤浸潤活化T細(xì)胞表達(dá)的PD-1結(jié)合，會導(dǎo)致耗盡并抑制這些效應(yīng)細(xì)胞的抗腫瘤免疫活性，從而允許腫瘤細(xì)胞逃避免疫[15]。抑制PD-1/PD-L1相互作用可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的毒性免疫細(xì)胞的窮盡狀態(tài)，并重新激活其抗腫瘤活性[16]。目前的臨床試驗(yàn)涉及將ICI與其他藥物聯(lián)合使用，以產(chǎn)生對患者更有利的結(jié)果，包括治療效果和更少的副作用。正如本案例中，我們建議患者除TACE外還使用TKIs(索拉非尼)和ICIs（卡瑞麗珠單抗）。在后期的手術(shù)治療中，切除的肝腫瘤、膽囊及淋巴結(jié)標(biāo)本經(jīng)病理學(xué)檢查顯示為肝組織大片壞死，周圍肝組織輕度異型，纖維組織增生并慢性炎細(xì)胞浸潤，符合肝栓塞術(shù)后改變，且并未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，證明該晚期肝癌患者經(jīng)TKIs和ICIs轉(zhuǎn)化治療獲得成功，獲得病理性完全緩解。這表明對該患者實(shí)施的TKIs+ICIs+手術(shù)的系統(tǒng)治療方案完全有效。?腫瘤生長和結(jié)締組織增生的生物標(biāo)志物可以作為靶點(diǎn)來預(yù)防腫瘤進(jìn)展[17]。多激酶抑制劑索拉非尼的突破性結(jié)果表明，用于治療包括肝癌在內(nèi)的癌癥的靶向分子療法被認(rèn)為是一種有前途的方法。TKIs可以改變腫瘤的內(nèi)在逃逸機(jī)制，而ICIs可以改變腫瘤的微環(huán)境。因此，它們的抗腫瘤作用可能會協(xié)同作用[18]。并且ICIs也可以與目前用于治療肝癌的藥物相結(jié)合，以產(chǎn)生聯(lián)合/協(xié)同效應(yīng)[19]。???PD-1免疫治療加靶向治療在不能切除的肝癌中顯示出良好的療效和耐受性毒性。對于選擇的良好應(yīng)答者，手術(shù)切除可能是根治性治療的選擇。此外，在聯(lián)合全身治療中加入TACE也可獲得良好的腫瘤控制和安全性。識別生物標(biāo)志物以選擇最有可能從不同治療方式中獲益的患者，并將分子研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床背景，在HCC中應(yīng)予以強(qiáng)調(diào)[2]。TACE合并TKIs+ICIs可以協(xié)同提高療效，可以改變晚期肝細(xì)胞癌的治療。腫瘤降期成功后可行根治性手術(shù)切除，值得臨床推廣。對于肝癌的治療，PD-1聯(lián)合TKIs已經(jīng)徹底改變了癌癥治療。靶向VEGFRs和其他激酶的TKIs對腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用傾向于增強(qiáng)PD-1抑制劑的治療效果[20]。TKIs與PD-1抑制劑的協(xié)同效應(yīng)已在許多癌癥中得到證實(shí)[21]。在2021年發(fā)表的個案報道[23]中，一晚期肝癌患者經(jīng)過TKIs+ICIs的轉(zhuǎn)化治療后行手術(shù)切除，最終病理證實(shí)腫瘤細(xì)胞壞死，且截至發(fā)文時，患者已存活9個月，并且無腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。???肝癌患者預(yù)后的改善歸功于優(yōu)化個體治療策略的臨床試驗(yàn)和更復(fù)雜治療方式的發(fā)展，新技術(shù)和新藥的不斷發(fā)展帶來了進(jìn)一步治愈的希望?？紤]到目前可供選擇的各種治療方法，TACE、TKIs，ICIs和新的藥物遞送方法，治療肝癌的機(jī)會前所未有，包括使用可以改善現(xiàn)有藥物效果的聯(lián)合療法，給晚期肝癌的治療帶來了希望。雖然時至今日，肝癌仍然是一種難以治愈的疾病，對世界各地的衛(wèi)生保健系統(tǒng)有著無處不在的巨大影響，但是隨著廣泛的基礎(chǔ)和臨床研究，我們對肝癌的理解和管理發(fā)生了巨大的變化，晚期肝癌治療方式的更新迭代讓患者看到了治愈的希望。????????參考文獻(xiàn)：1.Chidambaranathan-ReghupatyS,FisherPB,SarkarD.HepatocellularCarcinoma(HCC):Epidemiology,EtiologyandMolecularClassification.AdvCancerRes.2021;149:1-61.2.XieD,SunQ,WangX,etal.ImmuneCheckpointInhibitorPlusTyrosineKinaseInhibitorforUnresectableHepatocellularCarcinomainTheRealWorld.?AnnTranslMed.2021;9(8):652.3.LlovetJM,Zucman-RossiJ,PikarskyE,etal.HepatocellularCarcinoma.?NatRevDisPrimers.2016;2:16018.4.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver;EuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancer.EASL-EORTCClinicalPracticeGuidelines:ManagementofHepatocellularCarcinoma.?JHepatol.2012;56(4):908-43.5.DecraeckerM,ToulouseC,BlancJF.IsThereStillaPlaceforTyrosineKinaseInhibitorsfortheTreatmentofHepatocellularCarcinomaattheTimeofImmunotherapies?AFocusonLenvatinib.?Cancers(Basel).2021;13(24):6310.6.SalemR,LewandowskiRJ,GatesVL,etal.ResearchReportingStandardsforRadioembolizationofHepaticMalignancies.?JVascIntervRadiol.2011;22(3):265-78.7.OuraK,MorishitaA,TaniJ,etal.TumorImmuneMicroenvironmentandImmunosuppressiveTherapyinHepatocellularCarcinoma:AReview.?IntJMolSci.2021;22(11):5801.8.LiuZ,LinY,ZhangJ,etal.MolecularTargetedandImmuneCheckpointTherapyforAdvancedHepatocellularCarcinoma.?JExpClinCancerRes.2019;38(1):447.9.ChengAL,KangYK,ChenZ,etal.EfficacyandSafetyofSorafenibinPatientsinTheAsia-PacificRegionwithAdvancedHepatocellularCarcinoma:aPhaseIIIRandomised,Double-blind,Placebo-controlledTrial.?LancetOncol.2009;10(1):25-34.10.KoyamaN,SaitoK,NishiokaY,etal.PharmacodynamicChangeinPlasmaAngiogenicProteins:aDose-escalationPhase1StudyofTheMulti-kinaseInhibitorLenvatinib.?BMCCancer.2014;14:530.11.KudoM.SystemicTherapyforHepatocellularCarcinoma:LatestAdvances.?Cancers(Basel).2018;10(11):412.12.KhemlinaG,IkedaS,KurzrockR.TheBiologyofHepatocellularCarcinoma:ImplicationsforGenomicandImmuneTherapies.?MolCancer.2017;16(1):149.13.GaoQ,ShiY,WangX,etal.TranslationalMedicineinHepatocellularCarcinoma.?FrontMed.2012;6(2):122-33.14.ModyK,FeldmanR,ReddySK,etal.PD-1/PD-L1ExpressionandMolecularAssociationsinHPBMalignancies.JClinOncol.2016,34(4_suppl):289.15.IwaiY,IshidaM,TanakaY,etal.InvolvementofPD-L1onTumorCellsinTheEscapefromHostImmuneSystemandTumorImmunotherapybyPD-L1Blockade.?ProcNatlAcadSciUSA.2002;99(19):12293-7.16.Twyman-SaintVictorC,RechAJ,MaityA,etal.RadiationandDualCheckpointBlockadeActivateNon-redundantImmuneMechanismsinCancer.?Nature.2015;520(7547):373-7.17.ChenY,HuangY,ReibergerT,etal.DifferentialEffectsofSorafenibonLiverVersusTumorFibrosisMediatedbyStromal-derivedFactor1Alpha/C-X-CReceptorType4AxisandMyeloidDifferentiationAntigen-positiveMyeloidCellInfiltrationinMice.?Hepatology.2014;59(4):1435-47.18.GretenTF,LaiCW,LiG,etal.TargetedandImmune-BasedTherapiesforHepatocellularCarcinoma.?Gastroenterology.2019;156(2):510-24.19.ZhaoX,ChenQ,LiuW,etal.CodeliveryofDoxorubicinandCurcuminwithLipidNanoparticlesResultsinImprovedEfficacyofChemotherapyinLiverCancer.?IntJNanomedicine.2014;10:257-70.20.JainRK.AntiangiogenesisStrategiesRevisited:fromStarvingTumorstoAlleviatingHypoxia.?CancerCell.2014;26(5):605-22.21.TaylorMH,LeeCH,MakkerV,etal.PhaseIB/IITrialofLenvatinibPlusPembrolizumabinPatientswithAdvancedRenalCellCarcinoma,EndometrialCancer,andOtherSelectedAdvancedSolidTumors.JClinOncol2020;38:1154-63.22.HuangXH,ZhangXJ,JiangY,etal.ImmunotherapyandTargetedTherapyConvertedRadicalSurgeryinAnAdvancedHepatocellularCarcinomawithTumorEmboiofPortalVeinandHepaticVein.?AsianJSurg.2021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