慢粒的治療在靶向藥物出現(xiàn)以前，患者的5年生存率僅約30%，靶向藥物的開山鼻祖伊馬替尼（格列衛(wèi)）問世后，慢粒患者的10年生存率達(dá)到85~90%。如今，在血液科醫(yī)生看來，慢粒的治療已經(jīng)和高血壓差不多，只要堅(jiān)持正規(guī)治療，患者壽命就可以和正常人接近。那么，在多數(shù)白血病尚屬不治之癥的情況下，慢粒的治療成功奇跡是怎么創(chuàng)造的呢？也許大家聽說過，青霉素的發(fā)現(xiàn)是偶然的結(jié)果，但格列衛(wèi)的誕生卻沒有幸運(yùn)女神的眷顧，它是人類在一步一步認(rèn)識慢粒、主動對抗慢粒的過程中所鍛造的武器。慢粒的治療——找到慢粒發(fā)生的元兇（分子靶點(diǎn)） 人類有23對染色體（包括22對常染色體和一對性染色體）。最初，科學(xué)家在美國費(fèi)城發(fā)現(xiàn)了慢粒患者體內(nèi)的白細(xì)胞中含有一條不尋常的染色體，形態(tài)小而短，故將其命名為“費(fèi)城染色體”。 后來進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，這個(gè)染色體，其實(shí)是22號染色體上的一個(gè)基因和9號染色體上的另一個(gè)基因互換了位置后形成的。之后又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，這兩個(gè)不安分的基因位置互換之后，產(chǎn)生了一個(gè)新的基因，也就是BCR-ABL融合基因。這個(gè)基因編碼產(chǎn)生一種具有酪氨酸激酶活性的蛋白，科學(xué)家將這種蛋白注射入小鼠體內(nèi)，驚奇地發(fā)現(xiàn)小鼠也患上了慢性粒細(xì)胞白血病。至此，科學(xué)家找到元兇，徹底搞清楚了慢粒的發(fā)病機(jī)制： 出于某些未知的原因，慢粒患者體內(nèi)9號和22號染色體上的兩個(gè)不同基因搬家到了對方的位置，形成了一個(gè)新的基因叫做BCR-ABL融合基因，它產(chǎn)生一種肆無忌憚的蛋白，持續(xù)刺激骨髓細(xì)胞大量制造粒細(xì)胞，該過程抑制了骨髓正常的造血功能，慢粒隨后就發(fā)生了。這個(gè)具有酪氨酸激酶活性的蛋白就是導(dǎo)致慢粒的罪魁禍?zhǔn)祝簿褪侵委煹姆肿影悬c(diǎn)。鎖定了元兇，下一步就是找到針對性的武器。慢粒的治療——現(xiàn)代藥物研發(fā)靠科技不靠運(yùn)氣 在現(xiàn)代藥物研發(fā)的高通量篩選技術(shù)幫助下，科學(xué)家通過篩選大量的可能化合物之后鎖定了格列衛(wèi)的前身化合物，并對其進(jìn)行了化學(xué)修飾和改造，最終研發(fā)出了格列衛(wèi)?？梢姡窳行l(wèi)誕生過程的每一步都是依靠扎扎實(shí)實(shí)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和技術(shù)進(jìn)步。從1960年發(fā)現(xiàn)費(fèi)城染色體到2001年格列衛(wèi)上市，整整經(jīng)歷了40年的時(shí)間。格列衛(wèi)屬于第一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），近年來，二代TKI也陸續(xù)被研發(fā)出來。2019年底，江蘇豪森藥業(yè)首個(gè)中國自主研發(fā)的二代+TKI藥物氟馬替尼獲批上市，標(biāo)志著慢粒的治療進(jìn)入到國產(chǎn)原研藥階段。慢粒的治療——探索永不止步 為什么有了格列衛(wèi)這個(gè)神藥，還要研發(fā)二代TKI呢？以新藥氟馬替尼為例，氟馬替尼對慢粒罪犯蛋白的結(jié)合力更強(qiáng)、更穩(wěn)固、更專一，不難理解，氟馬替尼在抑制罪犯蛋白的強(qiáng)度、深度和速度方面明顯優(yōu)于格列衛(wèi)，同時(shí)更安全，副作用更小，給患者帶來更快更好的療效和更高的生活質(zhì)量，同時(shí)患者可獲得無治療緩解，也就是患者停藥的可能性更大。不得不說，氟馬替尼的出現(xiàn)是我國科技實(shí)力提升的良好體現(xiàn)。