一、臨床意義：1、谷丙轉氨酶（ALT，參考范圍：0-48U/L）升高的原因：（1） 各種急、慢性病毒性肝炎（如：乙肝、丙肝、甲肝、戊肝、EB病毒感染、巨細胞病毒感染等）；（2）肝硬化（特別是失代償期肝硬化可以輕、中度升高，大結節(jié)性肝硬化可以持續(xù)升高）；（3）酒精性肝損傷，藥物性肝損傷 ；（4）脂肪肝（包括酒精性脂肪肝和肥胖性脂肪肝）；（5）肝癌（包括原發(fā)性肝癌、轉移性肝癌、膽管系統(tǒng)腫瘤等）；（6）肝膿腫（是一種肝實質內細菌感染化膿的疾病）；（7）肝臟淤血性疾?。ㄈ缧乃?、布加氏綜合癥等引起的肝臟淤血）；（8）膽囊炎或膽道疾病（如炎癥、結石、癌癥等）；（9）其他引起ALT異常因素（感冒發(fā)燒、劇烈運動、情緒激動、勞累、睡眠不好等） 。2、谷草轉氨酶（AST，0-48U/L）升高：AST升高的意義在診斷肝膽疾病方面與ALT相似，在一般情況下，其升高幅度不及ALT，如果AST值高于ALT，說明肝細胞損傷、壞死的程度比較嚴重。由于AST主要分布于心肌，其次是肝臟、骨骼肌和腎臟等組織中，故除了肝膽系統(tǒng)疾病外，AST升高還可見于：心肌梗死急性期、心肌炎、腎炎、肌炎等。 3、ALT/AST比值升高：可見于：①肝細胞壞死嚴重；②酒精性肝炎。4、γ-谷氨酶轉肽酶（γ-GT或GGT，0-48U/L）升高：（1）各種急、慢性病毒性肝炎，在一般情況下GGT升高幅度＜ALT和AST；（2）肝癌（包括原發(fā)性肝癌、轉移性肝癌、膽管系統(tǒng)腫瘤等） ； （3）阻塞性黃疸：膽管炎、膽囊息肉、膽結石、原發(fā)性膽汁性肝硬化、胰腺炎、胰頭癌、膽道癌等阻塞膽道，阻塞越嚴重、時間越長，GGT升高越明顯；（4）長期或大量的飲酒，會導致該酶明顯升高；（5）某些藥物性肝損傷，如苯巴比妥、苯妥英納、安替比林者，口服避孕藥等也會使GGT升高；（6）其他引起GGT升高的疾?。ㄐ募」Ｈ?、急性胰腺炎、前列腺癌等）。5、堿性磷酸酶（ALP或AKP，0-48U/L）：ALP廣泛分布于人體肝臟、骨骼、腸、腎和胎盤等組織，經肝臟向膽外排出的一種酶。臨床上測定ALP主要用于肝膽系統(tǒng)疾病、骨骼疾病的診斷和鑒別診斷，尤其是黃疸的鑒別診斷。生理性增高：兒童在生理性的骨骼發(fā)育期，堿性磷酸酶活力可比正常人高1～2倍。處于生長期的青少年，以及孕婦和進食脂肪含量高的食物后均可以升高。病理性升高：（1）肝膽疾?。焊蝺韧饽懙雷枞约膊。ㄈ缒懙澜Y石、膽道腫瘤、胰頭癌壓迫膽道、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎）、原發(fā)性肝癌、肝硬化、急性肝炎等；（2）骨骼疾?。喝缲E病、軟骨病、骨惡性腫瘤、惡性腫瘤骨轉移、肢端肥大癥等；（3）其他疾?。喝缂谞钆韵贆C能亢進。病理性降低：見于重癥慢性腎炎、兒童甲狀腺機能不全、貧血等。6、膽堿酯酶（CHE，4000-11000U/L）：膽堿酯酶是由肝臟合成的一種酶，該酶由肝細胞合成后以一定速度釋放入血中，是肝臟合成蛋白質功能標志物之一。肝實質損害后血清 CHE 水平降低，其降低程度與肝功能損害的嚴重程度相平行。另外血清CHE測定對診斷有機磷農藥中毒也有重要價值，有機磷農藥中毒時血清CHE會明顯升高，升高程度與中毒嚴重程度成正比。7、總膽紅素（TBIL，0-25umol/L）、直接膽紅素（DBIL，0-10umol/L）、間接膽紅素（IBIL，0-15umol/L）：總膽紅素數(shù)值 = 間接膽紅素數(shù)值 + 直接膽紅素數(shù)值。引起膽紅素升高的病因很多，除了肝膽疾病外，還可見于血液系統(tǒng)疾病，胰腺腫瘤，新生兒生理性黃疸，抽血時溶血等。就光是肝膽疾病引起膽紅素升高的情況也很復雜，需要具體情況具體分析，現(xiàn)大致分析如下：總膽紅素增高常見于：(1)肝臟疾?。阂驗椴还苁侵苯幽懠t素升高，還是間接膽紅素升高都可以引起總膽紅素升高，所以，各種急性病毒性肝炎、慢性活動性肝炎、肝硬化、肝癌、酒精肝、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷等幾乎所有肝病發(fā)展到一定程度都可以引起總膽紅素升高；(2)肝外的疾?。喝苎忘S疸、血型不合的輸血反應、膽囊炎、膽石癥、紅細胞增多癥等、新生兒黃疸、胰腺癌等腫瘤壓迫膽道；間接膽紅素升高常見于：（1）溶血性黃疸。由于一些溶血性疾病，能夠使紅細胞毀壞過多，招致血中的間接膽紅素增加；（2）肝細胞性黃疸：當肝細胞發(fā)作病變時，因膽紅素不能正常地轉化成膽汁，因肝細胞腫脹，使肝內的膽管受壓，排泄膽汁受阻，使血中的膽紅素升高；（3）血型不合輸血：血型不符輸血，能夠招致溶血，使大量紅細胞毀壞，而招致大量間接膽紅素釋放到血液中；（4）新生兒型黃疸：當新生兒出生以后，48-72小時出現(xiàn)黃疸（并不按照面部、頂部、軀干、四肢的順序出現(xiàn)黃疸），精神不好，且2周內沒有消退，這主要是因此母子血型或者新生兒先天性膽道畸形等引起的，這種情況也會導致血液中的間接膽紅素偏高。直接膽紅素升高常見于：（1）阻塞性黃疸。主要是由于膽道阻塞引起的（如膽石癥、肝癌、胰頭癌、原發(fā)性膽汁性肝硬化PBC等）；（2）引起肝細胞毀壞過多一些疾病，如急慢性肝炎、肝細胞性黃疸、肝硬化等。8、總蛋白（TP，60-82g/L）、白蛋白（ALB，35-55g/L）、球蛋白（GLB，15-30g/L）的結果分析：總蛋白數(shù)值 = 白蛋白數(shù)值 + 球蛋白數(shù)值，約各占60%和40%。白蛋白（ALB)為血液中主要蛋白質，由肝臟合成，其半衰期為21天左右。白蛋白主要生理作用包括維持血漿膠體滲透壓的恒定、物質結合和轉運、協(xié)調血管內皮完整性、保護血細胞，調節(jié)凝血、抗氧化，損傷修復等 。白蛋白降低原因：（1）合成不足：常見于各種肝臟損害(慢性肝病時，ALB下降比急性肝炎明顯；失代償期肝硬化低于代償期肝硬化）；（2）原料攝入不足：如長期饑餓、腹瀉、消化道腫瘤和消化不良等；（3）丟失增加：如腎炎、腎病綜合征、大量胸腹水、嚴重燒傷和失血消耗過多：甲亢、糖尿病、惡性腫瘤等。白蛋白升高原因：血液濃縮而致相對性增高（即血液中的水份相對減少），如嚴重脫水和休克、嚴重燒傷、急性出血、慢性腎上腺皮質功能減低癥。球蛋白 (GLB)為血清總蛋白中除去白蛋白以外的蛋白質，是多種蛋白質的混合物，球蛋白主要是由單核-吞噬細胞系統(tǒng)合成，與機體免疫有關。球蛋白增高原因：（1）慢性炎癥和感染：如病毒性肝炎、結核、寄生蟲病等；（2）慢性肝?。郝曰顒有愿窝?、肝硬化、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎等；（3）M蛋白血癥：淋巴瘤、骨髓瘤；（4）自身免疫性疾?。喝缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、風濕熱、類風濕性關節(jié)炎等。白球比（A/G）：（正常值在1.5-2.5之間），血漿白蛋白（ALB）和球蛋白（GLB）的比值。白球比偏低原因：（1）肝病患者出現(xiàn)白球比偏低的情況，多是由于肝臟受到損傷造成的，特別是對于重度慢性肝炎、肝硬化、肝癌等重癥肝炎患者，肝臟出現(xiàn)了嚴重的損傷，白蛋白減少，這個時候如果機體的免疫系統(tǒng)被激活，同乙肝病毒進行對抗時，球蛋白就會增加，這樣就會導致白球比偏低；（2）當患者出現(xiàn)腎臟疾病或者類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合癥等自身免疫疾病時也會導致白球比偏低；（3）當患者出現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤時，白球比也會明顯降低。白球比偏高的原因：主要是因為球蛋白的值不變的情況下，白蛋白的值偏高。引起白蛋白的值偏高的原因是血液濃縮或者是攝入過多蛋白質造成。9、前白蛋白（PA，10-40mg/dl或280-360mg/L）：前白蛋白也是肝臟合成的一種蛋白，與白蛋白相比，半衰期短（僅為1.9天）、含量低，能更敏感的反應肝細胞合成功能。二、總結分析：1、反映肝實質損害的指標:主要包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）等，其中ALT是最常用的敏感指標，1%的肝細胞發(fā)生壞死時，血清ALT水平即可升高1倍。AST持續(xù)升高，數(shù)值超過ALT往往提示肝實質損害嚴重，是慢性化程度加重的標志。 2、反映膽紅素代謝及膽汁淤積的指標:主要包括總膽紅素（TBil）、直間接膽紅素、尿膽紅素、尿膽原、血膽汁酸（TBA）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT或GGT）及堿性磷酸酶（ALP）等。肝細胞變性壞死，膽紅素代謝障礙或者肝內膽汁淤積時，可以出現(xiàn)上述指標升高。溶血性黃疸時，可以出現(xiàn)間接膽紅素升高。 3、反映肝臟合成功能的指標:主要包括白蛋白、前白蛋白、膽堿脂酶及凝血酶原時間等，長期白蛋白、前白蛋白、膽堿脂酶降低，凝血酶原時間下降，補充維生素K不能糾正時，說明正常肝細胞逐漸減少，肝細胞合成蛋白、凝血因子功能差，肝臟儲備功能減退，預后不良。 最后,要強調的是：以上知識，僅限于對大家有個科普性的簡介，讓大家大致有個參考。切不可根據(jù)以上內容，自己來做判斷。有問題，一定要找醫(yī)生!!!

乙肝患者服用核苷類藥物抗病毒治療過程中，隨著時間的延長，會出現(xiàn)病毒耐藥問題（就是藥物對病毒不起作用了或敏感性下降了），發(fā)生耐藥后，首先病毒量（HBV-DNA）會逐漸升高，繼而，有可能會出現(xiàn)轉氨酶升高。如果懷疑耐藥，就需要抽血做耐藥基因檢測，通過檢測，可以知道病毒是否已經對正在服用的藥物耐藥了，還有助于了解對哪種藥敏感，以助于選藥。如果定期檢查時未發(fā)現(xiàn)病毒量升高或轉氨酶升高，一般不建議進行耐藥基因檢測。這就需要患者定期檢查（3至6個月查一次肝功、乙肝五項、病毒量、彩超），發(fā)現(xiàn)有耐藥跡象及時做耐藥基因檢測，從而及時加藥或換藥。如果已經耐藥，但卻沒有及時發(fā)現(xiàn)，會出現(xiàn)病毒量升高，轉氨酶升高，肝炎復發(fā)，甚至個別病人會誘發(fā)重型肝炎而危及生命！

藥物性肝損傷診治指南中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組2015年10月一、背景藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1-4]。TCM是指在我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學理論指導下生產和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復方中成藥，NM是指應用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術制備的天然藥用物質及其制劑。DILI是最常見和最嚴重的藥物不良反應（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。迄今仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標和特效治療手段。本指南采用GRADE系統(tǒng)對推薦意見的級別（見表1）和循證醫(yī)學證據(jù)的質量（見表2）進行評估。在形成推薦意見時，不僅考慮到證據(jù)的質量，還要權衡干預的利弊與負擔、患者偏好和價值觀的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性與可實施性等。二、流行病學（一）發(fā)病率和流行趨勢在發(fā)達國家，DILI發(fā)病率估計介于1/100000～20/100000或更低。（二）引起DILI的藥物已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等[3,10]。不同藥物可導致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導致不同類型的肝損傷，詳細信息參見LiverTox和HepaTox網站。在歐美發(fā)達國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食補充劑（HDS）是導致DILI的常見原因。其中，對乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因[13,14]。TCM-NM-HP-DS或HDS作為DILI的病因在全球越來越受到重視。2013年冰島一項前瞻性研究表明該國HDS占DILI病因的16%[1]，美國DILIN數(shù)據(jù)顯示HDS占DILI病因的20%以上。國內有報道相關藥物涉及TCM（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經精神藥物（2.6%）等[6]。國內報道較多的與肝損傷相關的TCM-NM-HP-DS有何首烏、土三七，以及治療骨質疏松、關節(jié)炎、白癜風、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復方制劑等。但由于組分復雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝損傷[3]。我國中成藥被要求按照《藥品注冊管理辦法》完成藥學、藥理、毒理和臨床研究，經嚴格評審合格后方可批準上市。《藥典》規(guī)定，除藥食兩用的飲片外，中藥飲片均按照處方藥進行管理。雖然中成藥、中藥飲片均須按照《藥品生產管理規(guī)范》（GMP）和《藥品經（3）妊娠：妊娠期DILI常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆轉錄病毒藥物（ART）等。PTU可致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高[20]，F(xiàn)DA已給予黑框警示。（4）基礎疾?。河新愿尾』A的患者更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限。但一旦發(fā)生，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風險更高[21]。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗結核藥發(fā)生DILI的風險。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影響HIV感染者DILI發(fā)病率和病死率的重要因素[22,23]。自身免疫性肝病也可能增加患者對DILI的易感性，特別是使慢性DILI的發(fā)生風險增加[24]。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的風險[25]。糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病與DILI嚴重程度獨立相關。腫瘤及心臟病也是慢性DILI的可能危險因素[15]。2.藥物因素藥物的化學性質、劑量、療程，以及藥物相互作用常可影響DILI的潛伏期、臨床表型、病程和結局。一種藥物可改變其他藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。藥物相互作用是臨床上DILI風險增加不容忽視的因素，如當抗結核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時使用時，DILI的發(fā)生率將增加[26,27]。中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加DILI發(fā)生風險的重要因素。3.環(huán)境因素過量飲酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI的風險[3]。吸煙對DILI易感性的影響尚不清楚。四、發(fā)病機制DILI發(fā)病機制復雜，往往是多種機制先后或共同作用的結果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產物導致的“上游”事件以及肝臟靶細胞損傷通路和保護通路失衡構成的“下游”事件。五、DILI的病理DILI損傷的靶細胞主要是肝細胞、膽管上皮細胞及肝竇和肝內靜脈系統(tǒng)的血管內皮細胞，損傷模式復雜多樣，與基礎肝病的組織學改變也會有相當多的重疊，故其病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。在某些DILI病例，所用藥物與肝損傷類型相對固定；而在大多數(shù)DILI病例，僅有某種藥物所致肝損傷的個案報告和有限的肝穿刺活檢資料。病理學檢查應結合患者臨床表現(xiàn)和用藥史對組織學改變進行評估，同時描述肝損傷的類型和程度，這對于明確診斷至關重要。DILI病理組織學類型見附表1[71]。損傷類型有助于判定鑒別診斷方向，因為大多數(shù)藥物都與一組有限的肝損傷類型存在一定的相關性六、DILI的臨床分型和表現(xiàn)（一）DILI的臨床分型靶細胞類型的分類。由國際醫(yī)學組織理事會（CIOMS）初步建立、后經修訂的前三種DILI的判斷標準為[3,77,83]：（1）肝細胞損傷型：ALT≥3ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP≥2ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP達不到上述標準，則稱為“肝臟生化學檢查異常”。R＝（ALT實測值/ALTULN）/（ALP實測值/ALPULN）。在病程中的不同時機計算R值，有助于更準確地判斷DILI的臨床類型及其演變。新近有研究提出“新R值（newR,NR）”，與R的不同是取ALT或AST兩者中的高值進行計算[84]。膽汁淤積型DILI約占DILI總數(shù)的30%，有認為此估算可能偏低[69]。肝血管損傷型DILI相對少見，發(fā)病機制尚不清楚，靶細胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門靜脈等的內皮細胞，臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病（SOS/VOD）[85,86]、紫癜性肝?。≒H）[87,88]、巴德-基亞里綜合征（BCS）、可引起特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞、肝臟結節(jié)性再生性增生（NRH）等[71]。致病藥物包括含吡咯雙烷生物堿的草藥、某些化療藥、同化激素、避孕藥、免疫抑制劑及ART等，其靶向的血管內皮細胞各有不同或存在交叉。例如，SOS/VOD與肝竇和肝臟終末小靜脈內皮的損傷有關，臨床上主要由大劑量放化療[86]以及含吡咯雙烷生物堿的植物如土三七等引起[85]。土三七等引起的SOS/VOD近10年來我國已報道100余例。應注意感染、免疫紊亂、各種能導致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素異常及腫瘤等也可引起肝血管損傷，這些因素可單獨或共同起作用。4.DILI相關肝臟良性和惡性腫瘤（二）DILI的臨床表現(xiàn)急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長達數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀[3,6]。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴重者可出現(xiàn)ALF或亞急性肝衰竭（SALF）。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等[77]。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)[77]。七、實驗室、影像和病理檢查（一）實驗室檢查多數(shù)DILI患者的血常規(guī)較基線并無明顯改變。過敏特異質患者可能會出現(xiàn)嗜酸性粒細胞增高（＞5%）。需注意基礎疾病對患者血常規(guī)的影響。血清ALT、ALP、GGT和TBil等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實驗室指標。血清ALT的上升較AST對診斷DILI意義可能更大[89]，其敏感性較高，而特異性相對較低，一些急性DILI患者ALT可高達正常值上限100倍以上，但也應注意某些DILI未必出現(xiàn)血清ALT顯著上升，如50%服用他克林的患者可表現(xiàn)為ALT輕度升高，通常不進展為更嚴重的肝損傷。對于ALP升高，應除外生長發(fā)育期兒童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT對膽汁淤積型/混合型DILI的診斷靈敏性和特異性可能不低于ALP。血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。其中，血清白蛋白水平下降需除外腎病和營養(yǎng)不良等病因，凝血功能下降需除外血液系統(tǒng)疾病等病因。通常以凝血酶原時間國際標準化比率（INR）≥1.5判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動度（PTA）等指標加以判斷。（二）影像檢查急性DILI患者，肝臟超聲多無明顯改變或僅有輕度腫大。藥物性ALF患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。少數(shù)慢性DILI患者可有肝硬化、脾臟腫大和門靜脈內徑擴大等影像學表現(xiàn)，肝內外膽道通常無明顯擴張。影像學對SOS/VOD的診斷有較大價值，CT平掃見肝腫大，增強的門靜脈期可見地圖狀改變（肝臟密度不均勻，呈斑片狀）、肝靜脈顯示不清、腹水等[85]。超聲、CT或MRI等常規(guī)影像學檢查和必要的逆行胰膽管造影對鑒別膽汁淤積型DILI與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤等有重要價值。（四）病理組織學檢查經臨床和實驗室檢查仍不能確診DILI或需進行鑒別診斷時，行肝活檢病理組織學檢查有助于進一步明確診斷和評估病損程度。八、診斷和鑒別診斷當前，DILI的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關程度。（一）診斷要點1.全面細致的追溯可疑藥物應用史和除外其他肝損傷病因。2.有多種肝損傷病因共存時要仔細甄別肝損傷的最可能原因。3.下列情況應考慮肝組織活檢：（1）經臨床和實驗室檢查仍不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時；（2）停用可疑藥物后，肝臟生化指標仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象；（3）停用可疑藥物1~3個月，肝臟生化指標未降至峰值的50%或更低；（4）懷疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病時；（5）長期使用某些可能導致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。（二）因果關系評估方案DILI的診斷評估方案主要有RousselUclaf因果關系評估法（RUCAM）[105]。RUCAM由CIOMS在1989年首次推出，1993年修改完善（稱為Danan方案）[105]。曾有過多種評估法[106]，實踐證明，RUCAM仍是當前設計最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準確率相對較高的DILI診斷工具[3,107]。其特點是：（1）不受年齡、性別和種族影響，可重復性相對較好；（2）主次參數(shù)全面且相對合理客觀；半定量診斷分析構架較為完整，也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應用；（3）對不同類型DILI的評分標準進行了區(qū)分。其缺點是：有些評分標準的界定較含糊，需要改進參數(shù)和權重，填表指導應更清楚完整[105,108]。有評估認為Maria&Victorino評估法[106,109]和Naranjo計分系統(tǒng)[110]均遜于RUCAM。2004年日本學者提出在改良RUCAM基礎上增加藥物淋巴細胞刺激試驗（DLST）或稱LTT[111]，但由于缺乏標準化和可重復性不夠，其一直未獲美國FDA批準。中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組于2007年推出一簡要方案[112]，其主要不足是將肝細胞損傷型和膽汁淤積型及混合型DILI混淆計分，并對R值作了不恰當?shù)暮喕?。最近美國提出的結構性專家觀點程序（SEOP）[113]，因程序繁瑣而不適合臨床廣泛應用，但可作為DILI臨床研究及疑似病例進一步評估的工具。RUCAM和SEOP之間的評估一致率存在差異[113]。本指南推薦采用RUCAM量表（附表3）對藥物與肝損傷的因果關系進行綜合評估：（1）用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時間；（2）病程長短和生化異常的動態(tài)特點；（3）危險因素；（4）合并應用的其他藥物；（5）肝損傷非藥物性因素的排除或權重，以及血液生化異常非肝損傷相關因素的排除。對于需要排除的其他肝損傷病因，除了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我國還需排除急性戊型肝炎和發(fā)病率相對較低的IgG4膽管炎等疾病。（6）藥物以往的肝毒性信息；（7）藥物再激發(fā)反應。對難以確診DILI的病例，必要時可行肝活檢組織學檢查。RUCAM量表根據(jù)評分結果將藥物與肝損傷的因果相關性分為5級[105]。極可能（Highlyprobable）：＞8分；很可能（Probable）：6～8分；可能（Possible）：3～5分；不太可能（Unlikely）：1～2分；可排除（Excluded）：≤0分。SEOP評估結果分為6級。明確(Definite)：量化可能性＞95%，排除任何合理的懷疑；極可能(Highlylikely)：量化可能性75%～95%，證據(jù)清楚或令人信服，但并不確定；很可能(Probable)：量化可能性50%～74%，證據(jù)優(yōu)勢支持存在因果關系；可能(Possible)：量化可能性25%～49%，證據(jù)優(yōu)勢不支持因果關系，但不能排除可能性；不太可能(Unlikely)：量化可能性＜25%，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)高度提示不太可能；信息不足(Insufficientinformation)：因缺乏關鍵證據(jù)而無法進行有意義的評分。（三）診斷流程DILI的診斷流程參見圖2。（四）DILI嚴重程度分級目前國際上通常將急性DILI的嚴重程度分為1～5級[92]。美國DILIN前瞻性研究[2,82]對其進一步數(shù)據(jù)化。結合我國肝衰竭指南，對分級略作修正：?0級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應。?1級（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復性升高，TBil＜2.5ULN（2.5mg/dL或42.75μmol/L），且INR＜1.5。多數(shù)患者可適應?？捎谢驘o乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質量減輕等癥狀[3,114]。?2級（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5ULN，或雖無TBil升高但INR≥1.5。上述癥狀可有加重。?3級（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5ULN（5mg/dL或85.5μmol/L），伴或不伴INR≥1.5?；颊甙Y狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長。?4級（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10ULN（10mg/dL或171μmol/L）或每日上升≥1.0mg/dL（17.1μmol/L）[115]，INR≥2.0或PTA＜40%，可同時出現(xiàn)（1）腹水或肝性腦?。换颍?）與DILI相關的其他器官功能衰竭。?5級（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。需注意SOS/VOD可以腹水為首發(fā)臨床表現(xiàn)。2.與AIH等的鑒別少數(shù)DILI患者因臨床表現(xiàn)與經典AIH相似，可出現(xiàn)相關自身抗體陽性，臨床較難與經典AIH鑒別。下列三種情況需特別注意：（1）在AIH基礎上出現(xiàn)DILI；（2）藥物誘導的AIH（DIAIH）；（3）自身免疫性肝炎樣的DILI（AL-DILI)。AL-DILI最多見，是指肝損傷同時伴有血清免疫球蛋白顯著升高，抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體-1（LKM-1）陽性，偶見抗線粒體抗體（AMA）陽性；往往呈慢性病程，表現(xiàn)為AIH樣癥狀，但急性發(fā)作也可致肝功能衰竭，對糖皮質激素應答良好且停藥后不易復發(fā)，支持AL-DILI的診斷。肝組織學同樣也為鑒別AL-DILI和經典AIH的主要手段之一[117,118]，AIH特征性組織學表現(xiàn)包括漿細胞浸潤、肝細胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變，以及淋巴細胞穿入（emperipolesis）現(xiàn)象；而匯管區(qū)中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤及肝細胞膽汁淤積等更多見于AL-DILI[117,118]。對初次發(fā)病、用藥史明確、自身免疫特征明顯而不能確診者，在停用可疑藥物后，可考慮糖皮質激素治療，病情緩解后逐漸減量直至停藥；隨訪過程中如無復發(fā)跡象則支持DILI診斷，若未再次用藥而病情復發(fā)則多可診斷為AIH[119]。推薦意見：1.DILI臨床診斷目前仍為排他性診斷，應結合用藥史、臨床特征和肝臟生化學指標動態(tài)改變的特點、藥物再刺激反應、其他肝損傷病因的排除等進行綜合分析。肝活檢組織學檢查有助于診斷和鑒別診斷。（1B）2.推薦RUCAM因果關系評分量表作為臨床實踐中DILI臨床診斷的應用量表。＞8分為極可能（Highlyprobable），6～8分為很可能（Probable），3～5分為可能（Possible），1～2分為不太可能（Unlikely），≤0分為可排除（Excluded）。（1B）3.完整的DILI臨床診斷應包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結果、嚴重程度分級。（1B）4.在自身免疫性肝炎（AIH）基礎上發(fā)生的DILI、藥物誘導的AIH和伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應詳細采集用藥史和分析自身免疫指標，動態(tài)觀察臨床治療應答及免疫抑制劑停藥后的反應，必要時行肝組織學檢查加以鑒別。（2C）5.有基礎肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應用具有潛在肝毒性的藥物時應注意更密切的監(jiān)測。診斷DILI時應十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細甄別肝損傷的最可能原因，以便正確治療。（1B）九、DILI的治療DILI的基本治療原則是[120]：（1）及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）應充分權衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導致肝損傷加重的風險；（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委煟唬?）ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結核治療等DILI發(fā)生風險相對高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預防性應用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生[121]，但應在用藥期間，特別是用藥的前3個月加強生化檢測，及時發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。（一）停藥及時停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進展為ALF/SALF。有報道，肝細胞損傷型恢復時間約（3.3±3.1）周，膽汁淤積型約（6.6±4.2）周[6]。由于機體對藥物肝毒性的適應性在人群中比較普遍，ALT和AST的暫時性波動很常見，真正進展為嚴重DILI和ALF的情況相對少見，所以多數(shù)情況下血清ALT或AST升高≥3ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)TBil和/或INR升高等肝臟明顯受損的情況時，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險。美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗中出現(xiàn)DILI的停藥原則[122,123]。出現(xiàn)下列情況之一應考慮停用肝損傷藥物：（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5％）。上述原則適用對象為藥物臨床試驗受試者，且有待前瞻性系統(tǒng)評估，因此在臨床實踐中僅供參考。對固有型DILI，在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時可酌情減少劑量。（二）藥物治療重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多種自由基，臨床越早應用效果越好。成人一般用法：50～150mg/（kg·d），總療程不低于3d。治療過程中應嚴格控制給藥速度，以防不良反應。NAC是2004年被美國FDA批準用來治療APAP引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。美國ALF研究小組8年24個中心173例非APAP所致ALF患者的前瞻性對照研究顯示，NAC可提高早期無肝移植患者的生存率[128-131]。2011年美國肝病學會（AASLD）ALF指南推薦NAC用于藥物及毒蕈引起的ALF的治療[132]。2014年ACG的IDILI臨床診治指南推薦應用NAC治療早期ALF患者[3]。因在兒童非APAP引起的ALF隨機對照治療研究中結果不一致，故不建議NAC用于兒童非APAP所致藥物性ALF的治療，尤其是0~2歲的患兒[3]。糖皮質激素對DILI的療效尚缺乏隨機對照研究，應嚴格掌握治療適應證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應充分權衡治療收益和可能的不良反應。由于在注冊的隨機對照研究中可較好地降低DILI患者的ALT水平，我國CFDA最近批準增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI[133]。對于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應用NAC。（2B）（三）肝移植對于出現(xiàn)肝性腦病及嚴重凝血障礙及失代償肝硬化的可以考慮肝移植。十、DILI的預后急性DILI患者大多預后良好。慢性DILI的預后總體上好于組織學類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個月～3年恢復[78]；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預后不良。韓國一項回顧性研究提示[144]，213例DILI患者其30d短期預后不良的比例高達13.1%，終末期肝病模型評分（MELD）和血紅蛋白水平是患者短期預后的獨立預測指標，而入院時肝損傷的臨床類型（肝細胞損傷型、混合型或膽汁淤積型）與30d短期預后的關系不大。藥物性ALF/SALF病死率高。美國DILIN多中心、前瞻性、大型隊列研究初步結果顯示[79]，660例藥物相關性肝損傷成年患者，發(fā)病6個月內有30例患者接受了肝移植，32例患者死亡，死亡病例中約53%與嚴重肝損傷直接相關。美國ALF研究小組收集的133例藥物性ALF患者中，3周內未行肝移植者生存率僅為23%，接受肝移植者生存率為42%[128]。Hy’s法則對判斷DILI預后有重要參考價值。其核心內容是[3]：若一種藥物在臨床Ⅲ期試驗中有患者出現(xiàn)血清ALT或AST＞3ULN和TBil＞2ULN的肝細胞性黃疸，則約10%可發(fā)展為ALF。在臨床試驗數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)1例Hy’s法則案例是令人擔心的，如出現(xiàn)2例就強烈提示該藥在擴大人群的應用中可能引起嚴重的DILI問題[145]。地來洛爾臨床試驗中，1000個受試者中出現(xiàn)了2例符合Hy’s法則的案例，因此未獲美國FDA批準；后該藥在葡萄牙上市，發(fā)現(xiàn)存在致命性肝損傷。他索沙坦臨床試驗中，因出現(xiàn)1例Hy’s案例而被要求上市前提供更多安全性數(shù)據(jù)，最終被放棄。新近歐美一項多中心、大樣本研究顯示[84]，R或NR＞5對預測DILI的臨床分型和重型DILI均有較大幫助。推薦意見：13.Hy’s法則對判斷DILI預后有重要參考價值。若在臨床試驗數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)符合Hy’s法則的案例，應高度重視相關藥物的肝毒性問題。（1B）十一、DILI的預防、管理我國人口眾多，臨床不規(guī)范用藥較為普遍，醫(yī)護人員和公眾對DILI的認知和警惕性相當欠缺。另一方面，人群中普遍存在TCM-NM-HP-DS無害及自然植物無毒的觀念。因此，DILI防治形勢較為嚴峻，需要采用系統(tǒng)方法減少整體風險和增加獲益。目前已有多種方法用于DILI的風險管理，主要包括：（1）對藥物肝毒性在說明書中給予黑框警示、警告和預防措施。（2）上市后嚴密監(jiān)測藥物不良反應，在監(jiān)測和評價過程中充分引入藥物警戒理念[146]。我國現(xiàn)已建成擁有34個省級藥品不良反應監(jiān)測中心、20萬基層用戶和超過660萬份個案報告的國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)，ADR個案報告可通過基層單位自發(fā)上報，為其及時發(fā)現(xiàn)和快速應對提供了良好的技術和制度保障[147]。（3）遵循臨床指南合理用藥[148-150]?？刂扑幬锾幏搅?，避免濫用藥物。（4）用藥期間定期進行肝臟生化學檢測。（5）加強用藥知情同意管理，促使患者對DILI保持警覺。（6）加強安全用藥的公眾健康教育，特別是要消除TCM-NM-HP-DS無肝毒性的錯誤認識。如能開發(fā)出可靠的預測DILI的易感和損傷加重的新生物標志物并經驗證和轉化應用，將會對DILI的風險管理有很大幫助。