中國(guó)慢性咳嗽最常見(jiàn)的四大病因是如何找出的？ 這是目前為止國(guó)內(nèi)唯一一個(gè)關(guān)于慢性咳嗽的前瞻性、多中心研究，這是一次跨地域、多學(xué)者的合作。 2013年3月份發(fā)表在《Chest》上的一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)慢性咳嗽病因的研究（A prospective, multicenter survey on causes of chronic cough in China）表明：中國(guó)慢性咳嗽的最常見(jiàn)四大病因依次是咳嗽變異性哮喘（CVA）、上呼吸道咳嗽綜合征（UACS）、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎（EB）和變應(yīng)性咳嗽（AC），慢性咳嗽病因分布與地理位置、季節(jié)、年齡、性別等均無(wú)關(guān)。我們必須認(rèn)識(shí)到此研究的重要性，因?yàn)樗悄壳盀橹箛?guó)內(nèi)唯一一個(gè)關(guān)于慢性咳嗽的前瞻性、多中心研究，這是一次跨地域、多學(xué)者的合作。 該研究由廣州呼吸疾病研究所鐘南山、賴克方教授牽頭，在中國(guó)華南、華北、華東、華西、東北五個(gè)地區(qū)開(kāi)展，共同作者：廣州呼吸疾病研究所的鐘南山、賴克方、陳如沖教授；北京中日友好醫(yī)院的林江濤教授；首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽(yáng)醫(yī)院黃克武教授；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院沈華浩教授；中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院孔令菲教授；上海市第一人民醫(yī)院周新教授；廣東佛山市第一人民醫(yī)院羅志揚(yáng)教授；西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院楊嵐教授；四川大學(xué)華西醫(yī)院文富強(qiáng)教授。 中國(guó)的咳嗽診治指南目前有兩版，第一版是2005年（草案），第二版是在2009年修訂，當(dāng)時(shí)列為最常見(jiàn)的慢性咳嗽病因包括：CVA、UACS、EB、GERC（胃食管反流性咳嗽）這四個(gè)，其他常見(jiàn)的慢性咳嗽病因有變應(yīng)性咳嗽（AC）、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥、氣管-支氣管結(jié)核、ACEI誘發(fā)的咳嗽等，第二版指南迄今已過(guò)去6年，新的指南聽(tīng)說(shuō)明年初會(huì)推出，相信會(huì)有很多新的東西。 以前我們一直以為韓國(guó)和日本的GERC（胃食管反流性咳嗽）發(fā)病率很低，中國(guó)的GERC發(fā)病率不低，最起碼能算是最常見(jiàn)的4大病因之一，但賴克方等人的研究（704名患者）表明：實(shí)際上，中國(guó)的GERC發(fā)病率也很低，僅占慢性咳嗽病因的4.6%,而且這與地理位置、季節(jié)、年齡、性別等無(wú)明顯關(guān)系。 如上圖所示，華南、華北、東北、華東、華西五個(gè)地區(qū)GERC占慢性咳嗽病因分別是4.6%、6.0%、2.9%、1.2%、5.0%,最低是東北地區(qū)，僅占1.2%. 賴克方教授早幾年（2006年）的研究表明嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎（EB）是首位慢性咳嗽病因，大約占22%,但中國(guó)其他地區(qū)情況并非如此，上海同濟(jì)醫(yī)院、重慶第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院、北京中日友好醫(yī)院等的研究均表明EB并非占有那么高的比例，一般認(rèn)為不足10%（2.5-7.5%,具體數(shù)字可參看相關(guān)文獻(xiàn)），而賴克方教授本人早在2003年發(fā)表的研究也表明EB僅占15%,差距怎么這么大呢？是因?yàn)榈乩砦恢玫年P(guān)系，還是季節(jié)等因素影響呢？或者是因?yàn)楦鱾€(gè)研究人員對(duì)每個(gè)疾病的診斷方法不一致呢？為了回答這個(gè)問(wèn)題，賴克方教授等人遂開(kāi)展了這個(gè)研究，這篇多中心研究（2013年）表明EB確實(shí)占有很大比例（如上圖所示），最高的是華東地區(qū)，占24.2%,最低是東北，僅占9.4%. 而變應(yīng)性咳嗽（AC），既往指南不把它列在最常見(jiàn)的4大病因內(nèi)，但本次研究發(fā)現(xiàn)AC的發(fā)病率顯然高于GERC（如上圖）。充分了解各個(gè)疾病在慢性咳嗽中所占的比例很有臨床意義，因?yàn)檫@便于指導(dǎo)我們的經(jīng)驗(yàn)性治療。鑒于國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者做了相當(dāng)多的關(guān)于慢性咳嗽的工作，尤其是國(guó)內(nèi)賴克方、邱忠民、王長(zhǎng)征、林江濤等教授更是馬不停蹄，我們期待2016年新的中國(guó)咳嗽指南降臨。 參考文獻(xiàn) 1、Lai K , Chen , Lin J , A prospective, multicenter survey on causes of chronic cough in China.Chest. 2013 Mar;143（3）：613-20. 2、曹國(guó)強(qiáng)，程曉明，戴曉天，等。重慶地區(qū)慢性咳嗽病因的多中心研究。中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2009,8:565-568 3、楊忠民，邱忠民，呂寒靜，等。慢性咳嗽病因的前瞻性研究。同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2005,26（1）：62-64 4、賴克方， 陳如沖， 劉春麗， 等。 不明原因慢性咳嗽的病因分布及診斷程序的建立[ J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2006, 29（2）： 96.

臨床常見(jiàn)胸痛疾病大盤點(diǎn) 胸痛是一個(gè)常見(jiàn)的臨床癥狀，疼痛性質(zhì)可成多種，因此相關(guān)疾病的胸痛表現(xiàn)也各不相同。 胸痛指頸與胸廓下緣之間疼痛，疼痛性質(zhì)可呈多種，主要見(jiàn)于胸壁、胸膜、肺、心血管、縱膈、食管、膈肌、肋間神經(jīng)等部位發(fā)生病變。胸痛是一個(gè)常見(jiàn)的臨床癥狀，疼痛性質(zhì)可成多種，因此相關(guān)疾病的胸痛表現(xiàn)也各不相同。 心血管系統(tǒng)： 1、急性心肌梗死： （1）患者有冠脈病變基礎(chǔ)，高危因素、發(fā)生于急性冠脈閉塞后20-30分鐘，呈持續(xù)性的胸骨后較重的劇烈疼痛，含服“硝酸甘油片”不能緩解，患者多煩躁，低血壓休克等；（2）體征：心動(dòng)過(guò)速、可有第一心音減弱，發(fā)紺、奔馬律，除早期血壓增高，幾乎血壓都低（3）輔助檢查：特征性心電圖進(jìn)行性改變：在面壞死區(qū)的導(dǎo)聯(lián)S-T段呈弓背向上型，T波倒置，在背向心肌壞死區(qū)的導(dǎo)聯(lián)則出現(xiàn)相反的改變，該患者入院前后心電圖符合。（4）心肌損傷標(biāo)記物肌紅蛋白、CK-MB、肌鈣蛋白T、I升高。 2、心絞痛： 疼痛部位與心肌梗死相仿，但性質(zhì)較輕，持續(xù)時(shí)間短，多不伴有心律失常、心力衰竭或（和）休克，含用硝酸甘油多能使之緩解。心電圖有ST-T變化，但無(wú)心肌梗死的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程。實(shí)驗(yàn)室檢查示心肌壞死標(biāo)記物（肌紅蛋白、肌鈣蛋白I或T、CK-MB等）一般不增高。 3、急性心包炎：特別是急性非特異性心包炎亦可有嚴(yán)重而持久的胸痛及ST段抬高。但胸痛與發(fā)熱同時(shí)出現(xiàn)、呼吸和咳嗽時(shí)加重。早期可聽(tīng)到心包摩擦音。心電圖改變常為普遍導(dǎo)聯(lián)ST段弓背向上抬高，無(wú)AMI心電圖的演變過(guò)程，亦無(wú)血清酶學(xué)改變。超聲心動(dòng)圖可確診有無(wú)心包積液，判斷積液量。心臟磁共振顯像能幫助分辨積液的性質(zhì)，可測(cè)心包厚度，對(duì)診斷心包炎較敏感。 4、主動(dòng)脈夾層：（1）患者往往是60歲左右的男性，90%伴有高血壓病史和突發(fā)劇烈胸背痛史。 （2）胸痛部位頗似急性心肌梗塞，突發(fā)胸痛開(kāi)始即達(dá)到高峰，為撕裂樣或刀割樣疼痛，可放射至背、肩胛、腹部等；（3）查體：雙上肢脈搏或血壓不一致。（4）輔助檢查：超聲心動(dòng)圖探層內(nèi)的液體，可見(jiàn)主動(dòng)脈雙重管腔圖像。 胸X片顯示：主動(dòng)脈影或縱隔影增寬，要高度懷疑主動(dòng)脈夾層。CTA斷層掃描可觀察到夾層隔膜將主動(dòng)脈分割為真假兩腔，是目前最常用的術(shù)前影象學(xué)評(píng)估方法。主動(dòng)脈數(shù)字剪影血管造影DSA是診斷主動(dòng)脈夾層“金標(biāo)準(zhǔn)” 。 其他可出現(xiàn)胸痛的心血管系統(tǒng)疾?。盒募〔　⑿呐K神經(jīng)官能癥、病竇綜合征、心臟瓣膜病變等。 呼吸系統(tǒng) 急性肺動(dòng)脈栓塞：（1）患者多有骨折、手術(shù)或長(zhǎng)期臥床史。（2）為突發(fā)不明原因的胸痛、咯血、呼吸困難“三聯(lián)癥”，胸痛多局限在患病部位，伴呼吸頻率突然增加、煩躁不安、暈厥、休克或心臟驟停等；（3）雙肺底可聞及濕羅音，心動(dòng)過(guò)速、血壓變化、頸靜脈充盈異常博動(dòng)，肺動(dòng)脈瓣區(qū)P2亢進(jìn)，雙下肢腫脹；（4）輔助檢查：心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速，Ⅰ導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)S波，Ⅲ導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)Q波，電軸右偏、肺型P波等。血?dú)夥治鲇械脱跹Y。D二聚體

【精華】非小細(xì)胞肺癌靶向治療策略及劑量推薦 本文將NCCN2016 v2所有涉及靶向治療的闡述進(jìn)行歸納，并從指南引入的臨床試驗(yàn)中提取標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行推薦。文章中所提供的靶向治療策略希望能為一線臨床醫(yī)生提供清晰的靶向治療思路。 術(shù)后輔助治療 指南未推薦，不建議臨床中使用，僅限于臨床試驗(yàn)，對(duì)臨床試驗(yàn)不感興趣可直接跳過(guò)。 BR19為第一項(xiàng)隨機(jī)雙盲NSCLC術(shù)后靶向治療臨床試驗(yàn)，入組患者為IB-IIIA期患者，隨機(jī)接受吉非替尼和安慰劑治療。由于同期進(jìn)行的吉非替尼治療晚期肺癌的ISEL及SWOG0023研究結(jié)果以失敗告終，研究被迫提前終止。最終分析結(jié)果顯示，兩組間PFS和OS均無(wú)差異。BR19失敗原因可能由于實(shí)際入組例數(shù)較少（計(jì)劃入組：1050例，實(shí)際入組503例：），給藥時(shí)間短較計(jì)劃用藥時(shí)間段，及入組人群為西方人群，而靶向藥物的優(yōu)勢(shì)人群主要在亞裔人群中。另一項(xiàng)III期RADIANT研究顯示厄洛替尼（150mg/d）持續(xù)2年與安慰劑比較沒(méi)有延長(zhǎng)NSCLC術(shù)后的DFS和OS。亞組分析中，EGFR突變患者厄洛替尼有延長(zhǎng)DFS趨勢(shì)。SELECT研究是一項(xiàng)在EGFR突變的NSCLC患者術(shù)后應(yīng)用厄洛替尼輔助治療的研究，顯示厄洛替尼用于EGFR突變的NSCLC術(shù)后輔助是可行的，2年DFS率為（89%）。以上三項(xiàng)臨床試驗(yàn)主要針對(duì)的是西方人群，對(duì)于靶向藥物的優(yōu)勢(shì)亞裔人群目前可用數(shù)據(jù)較少，期待CTONG1104結(jié)果的公布。 晚期NSCLC一線治療 腫瘤科的醫(yī)生們?cè)谶M(jìn)行治療決策前一定要推薦所有非鱗癌患者進(jìn)行EGFR與ALK基因的檢測(cè)，此外對(duì)于既往無(wú)吸煙史、小活檢標(biāo)本、混合組織學(xué)類型的鱗癌患者也可考慮進(jìn)行檢測(cè)。根據(jù)EGFR是否突變及ALK是否融合決定治療策略。 1.EGFR敏感突變（亞洲突變率50%）： EGFR突變?cè)谝痪€化療前發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用吉非替尼（250mg/d）厄洛替尼（150mg/d）或阿法替尼（40mg/d劑量來(lái)源于LUX-Lung3）證據(jù)級(jí)別為I級(jí)； EGFR突變?cè)谝痪€化療時(shí)發(fā)現(xiàn)，完成化療計(jì)劃或停用化療換用吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼治療（2A類證據(jù)）。阿法替尼在我國(guó)未上市，可暫不考慮。 2.ALK陽(yáng)性（發(fā)生率2-7%）： ALK重排在一線治療前發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用克唑替尼（250mg bidpo 劑量來(lái)源于PROFILE1014）； ALK重排在一線治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，終止或完成計(jì)劃的化療，開(kāi)始克唑替尼的治療，證據(jù)級(jí)別為I級(jí)?？诉蛱婺嵋呀?jīng)獲得CFDA批準(zhǔn)，我國(guó)臨床中可進(jìn)行應(yīng)用。 3.貝伐單抗的應(yīng)用的適應(yīng)癥為： 非鱗癌、最近無(wú)咳血史， PS評(píng)分為0-1， EGFR與ALK陰性， 不推薦單獨(dú)應(yīng)用，除非維持治療。 推薦方案為貝伐單抗（15mg/kg 劑量來(lái)源于ECOG 4599，BEYOND）聯(lián)合化療，貝伐單抗持續(xù)應(yīng)用直到疾病進(jìn)展?；?015年JCO雜志中BEYOND結(jié)果，目前我國(guó)已批準(zhǔn)貝伐單抗用于晚期，轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線治療。 二線治療 1.EGFR敏感突變： 一線應(yīng)用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼治療進(jìn)展，無(wú)癥狀的患者，如檢測(cè)發(fā)現(xiàn)T790M突變應(yīng)用Osimertinib（AZD9291）（80mg，劑量數(shù)據(jù)來(lái)源于NEJM2015）或繼續(xù)應(yīng)用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。 一線應(yīng)用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼治療進(jìn)展，發(fā)生有癥狀的腦轉(zhuǎn)移考慮局部治療和繼續(xù)應(yīng)用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。進(jìn)展為全身轉(zhuǎn)移的患者，當(dāng)轉(zhuǎn)移灶為孤立病灶時(shí)，如存在T790M突變應(yīng)用Osimertinib或考慮局部治療和繼續(xù)應(yīng)用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。對(duì)于多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶患者T790M突變應(yīng)用Osimertinib或考慮含鉑雙藥治療，阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗也可作為EGFR-TKI耐藥后的一種治療選擇。 2. ALK陽(yáng)性： 一線應(yīng)用克唑替尼進(jìn)展，無(wú)癥狀的患者，可繼續(xù)應(yīng)用克唑替尼或換用Ceritinib(750mg/d,數(shù)據(jù)來(lái)源于ASCEND-1)（對(duì)于影像學(xué)診斷為快速進(jìn)展的換用Ceritinib）。 一線應(yīng)用克唑替尼治療進(jìn)展，有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者考慮局部治療和繼續(xù)應(yīng)用ALK抑制劑。進(jìn)展為全身轉(zhuǎn)移的患者，當(dāng)轉(zhuǎn)移灶為孤立病灶時(shí)考慮局部治療和ALK抑制劑。對(duì)于多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶可考慮Ceritinib或含鉑兩藥或貝伐單抗聯(lián)合化療。2015年12月11日FDA批準(zhǔn)了另一個(gè)二代ALK抑制劑Alectinib（羅氏）用于治療Crizotinib治療轉(zhuǎn)移性ALK+非小細(xì)胞肺癌。下版指南更新可能會(huì)把此藥進(jìn)行添加。 ALK基因重排與EGFR突變存在相斥現(xiàn)象，也就是當(dāng)EGFR為陽(yáng)性時(shí)，ALK多為陰性，ALK陽(yáng)性時(shí)，EGFR多為陰性。 3.ALK陰性和EGFR陰性一線化療進(jìn)展后如之前未進(jìn)行免疫治療 優(yōu)先應(yīng)用免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑Nivolumab （3mg/kg數(shù)據(jù)來(lái)源與Checkmate017和Checkmate057） 證據(jù)級(jí)別為I類證據(jù)和Pembrolizumab （10mg/kg數(shù)據(jù)來(lái)源于KEYNOTE001），應(yīng)用Pembrolizumb需進(jìn)行PD-L1檢測(cè)。 4. ALK陰性和EGFR陰性一線化療進(jìn)展后 可應(yīng)用Ramucirumab（10mg/kg，數(shù)據(jù)來(lái)源于REVEL）＋紫杉醇。 維持治療 維持治療主要包括繼續(xù)維持治療和換藥維持治療，維持治療的原則為一線治療4-6周期后疾病未進(jìn)展。 繼續(xù)維持治療：4-6周期含鉑兩藥化療＋貝伐單抗后貝伐單抗（15mg/kg）維持或4-6周期貝伐單抗+培美曲塞＋順鉑后貝伐單抗+培美曲塞維持； 換藥維持治療：一線含鉑兩藥化療后，應(yīng)用厄洛替尼維持。 針對(duì)于NSCLC不同驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn)的新靶向藥物 驅(qū)動(dòng)基因 BRAF V600E突變：Vemurafenib，Dabrafenib，Dabrafenib+Trametinib MET擴(kuò)增：克唑替尼（2A） RET重排：Cabozantinib ROS1重排：克唑替尼(2A) HER2突變：曲妥珠單抗，阿法替尼(2B) 注 以上所有靶向藥物僅出現(xiàn)在NCCN指南的附表中，未在流程圖中推薦。對(duì)于多藥耐藥患者可考慮進(jìn)行多基因檢測(cè)，在精準(zhǔn)診斷基礎(chǔ)上進(jìn)行精準(zhǔn)治療。 參考文獻(xiàn)：2016version2NCCN guideline （本文為【良醫(yī)匯-腫瘤資訊】原創(chuàng)，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)，轉(zhuǎn)載需經(jīng)授權(quán)并注明出處）