摘要近年來，隨著新型靶向藥物的應(yīng)用，靶向治療已成為結(jié)直腸癌個體化治療和綜合治療的一線方案，中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會以及國家癌癥中心國家腫瘤質(zhì)控中心結(jié)直腸癌質(zhì)控專家委員會組織全國多位專家，討論了結(jié)直腸腫瘤靶向藥物的規(guī)范應(yīng)用。結(jié)直腸癌是中國常見的惡性腫瘤之一，據(jù)估計2016年全國新發(fā)結(jié)直腸癌病例40.80萬例，占全部惡性腫瘤發(fā)病的10.04%，居第二位高發(fā)惡性腫瘤[1]。2016年中國結(jié)直腸癌各個維度的發(fā)病世標(biāo)率均低于高人類發(fā)展指數(shù)（humandevelopmentindex，HDI）地區(qū)的平均水平（合計為18.05/10萬，男性為21.65/10萬，女性為14.58/10萬），高于中HDI地區(qū)的平均水平（合計為7.1/10萬，男性為8.6/10萬，女性為5.7/10萬）[2]。約30%的結(jié)直腸癌患者在確診時，已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)導(dǎo)致死亡的患者高達(dá)30%[3]。結(jié)直腸癌治療方法是以手術(shù)切除為主，輔以化療和放療的綜合治療[4]。近年來，隨著化療藥物的進(jìn)展及靶向藥物的應(yīng)用，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存期得到了顯著改善，中位生存期從原來的3.6~6個月延長到24~28個月[5]?；煹寞熜б堰M(jìn)入平臺期，分子靶向治療成為改善晚期結(jié)直腸癌預(yù)后的主要治療手段。近兩年，隨著靶向治療研究與基因分型相關(guān)研究的深入，更多靶向藥物也在國內(nèi)外相繼獲批。分子靶向藥物已成為結(jié)直腸癌個體化治療和綜合治療的一線方案，為結(jié)直腸癌患者帶來更好的生存獲益。新的靶向藥物給患者帶來了更多的治愈和生存希望，但同時部分患者可能因治療而發(fā)生不良反應(yīng)。靶向藥物的不良反應(yīng)與傳統(tǒng)化療不同，同時由于靶點(diǎn)和通路的差異，不同靶向藥物的不良反應(yīng)譜亦不盡相同[6]。靶向藥物已經(jīng)成為最受關(guān)注和最有前途的治療手段之一。為進(jìn)一步提高認(rèn)識并規(guī)范晚期結(jié)直腸癌靶向藥物治療，中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會、國家癌癥中心國家腫瘤質(zhì)控中心結(jié)直腸癌質(zhì)控專家委員會基于目前該領(lǐng)域的最新國內(nèi)外研究成果，反復(fù)討論修訂形成《結(jié)直腸癌靶向治療中國專家共識》，總結(jié)了靶向藥物及其各自的臨床應(yīng)用，同時，介紹了靶向藥物使用的注意事項(xiàng)及其不良反應(yīng)管理，這可能有助于結(jié)直腸癌的臨床治療管理。一、概述目前臨床上精準(zhǔn)治療主要是根據(jù)腫瘤分子生物標(biāo)志物的檢測結(jié)果來選擇相應(yīng)的靶向藥物治療方案，從而提高治療方案的針對性，最大限度地延長患者的5年生存率。臨床上針對結(jié)直腸癌靶向治療主要包括抗血管內(nèi)皮生長因子及受體（vascularendothelialgrowthfactor/vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGF/VEGFR）為靶點(diǎn)、針對以表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）為靶點(diǎn)的靶向治療及多靶點(diǎn)激酶抑制劑類藥物。（一）作用機(jī)制1.以VEGF/VEGFR為靶點(diǎn)的靶向治療血管再生在許多疾病包括腫瘤的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，沒有脈管系統(tǒng)提供營養(yǎng)的腫瘤最大徑不會超過2mm，腫瘤的脈管網(wǎng)絡(luò)通過腫瘤再生形成，而這個過程是由刺激血管形成因子開啟，VEGF通路作為血管再生階段非常重要的一個因子被廣泛研究，VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGF等5個VEGF家族成員，作為與VEGF酪氨酸激酶受體的配體在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，VEGF與受體細(xì)胞外區(qū)域結(jié)合使得受體二聚化引起分子構(gòu)象發(fā)生改變，從而導(dǎo)致受體酪氨酸殘基自身磷酸化，這一自身磷酸化激發(fā)了一個復(fù)雜的系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活。目前以VEGF/VEGFR通路為靶點(diǎn)的抗腫瘤血管生成藥物包括單克隆抗體與小分子酪氨酸激酶抑制劑兩類。國內(nèi)外批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的單克隆抗體包括貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗。貝伐珠單抗是重組人免疫球蛋白G（IgG）單克隆抗體，具有高度的親和性，可選擇性地與人VEGF-A相結(jié)合，阻止VEGF與其受體結(jié)合，抵消VEGF生物學(xué)作用。阿柏西普是人VEGF受體1和2胞外區(qū)結(jié)合域與人免疫球蛋白Fc段重組形成的融合蛋白，是一種新的抗VEGF藥物，通過與VEGF緊密結(jié)合，降低血管通透性，進(jìn)一步抑制新生血管的生成[7]。雷莫蘆單抗是靶向VEGFR-2細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域并阻斷VEGF信號級聯(lián)的人源化單克隆抗體[8,9]。國內(nèi)外批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的小分子酪氨酸激酶抑制劑包括瑞戈非尼與呋喹替尼。瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，可同時阻斷血管生成（VEGFR1-3，TIE2）、腫瘤生成（KIT，RET，RAF1，BRAF）和腫瘤微環(huán)境（血小板衍生生長因子受體和成纖維細(xì)胞生長因子受體），從而使腫瘤的生成、腫瘤新生血管發(fā)生以及腫瘤微環(huán)境信號傳導(dǎo)的維持受到抑制[10]。呋喹替尼是由中國研發(fā)的一種具有高度選擇性的抗腫瘤血管生成抑制劑，其主要作用靶點(diǎn)是VEGFR激酶家族VEGFR1/2/3。呋喹替尼在分子水平可抑制VEGFR激酶的活性，在細(xì)胞水平上可抑制VEGFR2/3的磷酸化，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及管腔形成，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長。2.以EGFR為靶點(diǎn)的靶向治療EGFR表達(dá)于普通及惡性上皮細(xì)胞，在腫瘤的生物學(xué)過程中具有重要作用，在40%~70%結(jié)直腸癌細(xì)胞中都能檢獲EGFR的過表達(dá)，并且它與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移潛能的增加和生存率的下降都有顯著關(guān)系。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的EGFR抑制劑有西妥昔單抗和帕尼單抗。西妥昔單抗為人鼠免疫球蛋白抗體IgG抗體，與EGFR細(xì)胞外結(jié)合域具有高度親和性，競爭性抑制內(nèi)源性配體的結(jié)合。西妥昔單抗抗腫瘤活性的機(jī)制是多樣的，且某些機(jī)制尚不清楚。西妥昔單抗能誘導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，激活凋亡前分子，與化療或放療聯(lián)用具有很強(qiáng)的協(xié)同作用。帕尼單抗是一種完全人源化IgG2單克隆抗體，對EGFR細(xì)胞外結(jié)合域具有高度的親和性，可以與內(nèi)源性配體競爭，阻止配體誘導(dǎo)EGFR羧基殘端的自身磷酸化和相關(guān)的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。帕尼單抗主要通過增加凋亡，抑制生長和侵襲以及血管生成和轉(zhuǎn)移發(fā)揮抗腫瘤作用。帕尼單抗的適用人群與西妥昔單抗相同。3.其他靶點(diǎn)近年來，結(jié)直腸癌靶向治療領(lǐng)域涌現(xiàn)出一些新的治療靶點(diǎn)與治療藥物，包括在其他實(shí)體瘤中已經(jīng)得到證實(shí)的HER-2、BRAF靶點(diǎn)，以及新興的靶點(diǎn)神經(jīng)營養(yǎng)原肌凝蛋白受體激酶基因（neurotrophinreceptorkinase，NTRK）及KRASG12C。曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼通過對HER-2、HER-3的聯(lián)合抑制，克服單純針對HER-2抑制的不足，阻斷腫瘤信號傳導(dǎo)；此外，新型抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drugconjugate，ADC）DS-8201利用曲妥珠單抗偶聯(lián)TOPO-I抑制劑，可以在曲妥珠單抗耐藥后依舊有效抑制HER-2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。維莫非尼與康奈非尼可有效抑制BRAFV600E突變，但在結(jié)腸癌中BRAF抑制可引起C-RAF通路的激活導(dǎo)致BRAFV600E抑制失敗，因此，通過聯(lián)合上游抗EGFR與下游MEK的共同抑制，可克服負(fù)反饋調(diào)節(jié)達(dá)到對BRAFV600E突變的有效抑制。此外，拉羅替尼、恩曲替尼可通過對NTRK融合的抑制作用有效治療NTRK融合的結(jié)直腸癌；KRASG12C抑制劑目前得到了有效的研發(fā)，并有望在近兩年獲得KRASG12C突變結(jié)腸癌的批準(zhǔn)。（二）批準(zhǔn)情況抗血管生成抑制劑貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、EGFR抑制劑西妥昔單抗、帕尼單抗、BRAF抑制劑康奈非尼、HER-2ADC藥物DS-8201、NTRK抑制劑拉羅替尼與恩曲替尼均已獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。貝伐珠單抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、西妥昔單抗、拉羅替尼、恩曲替尼已獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）批準(zhǔn)上市。二、療效預(yù)測及影響因素目前臨床上精準(zhǔn)治療主要是根據(jù)腫瘤相關(guān)分子生物標(biāo)志物來選擇相應(yīng)的靶向藥物治療方案，從而提高治療方案的針對性，最大限度地延長患者生存期。這些分子標(biāo)志物檢測對患者預(yù)后及靶向治療療效有預(yù)測作用。（一）結(jié)直腸癌靶向治療療效相關(guān)分子檢測及意義1.KRAS/NRAS基因突變檢測（具體位點(diǎn)與突變類型）雖然大多數(shù)結(jié)直腸癌均可檢出EGFR高表達(dá)，但研究顯示，EGFR狀態(tài)并不能預(yù)測抗EGFR單克隆抗體療效。RAS/RAF/MAPK通路位于EGFR下游，RAS基因正常情況下為野生型，如RAS發(fā)生突變后無需上游EGFR接受胞外信號即可自動活化該信號通路，引起細(xì)胞過度增殖。因此，只有RAS基因野生型患者才可能對抗EGFR單抗治療有效，建議對所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進(jìn)行KRAS和NRAS外顯子2/3/4位點(diǎn)突變檢測。KRAS基因在結(jié)直腸癌中突變率約為40%，NRAS突變率約為4%，有RAS基因突變者則不建議采用抗EGFR單抗靶向治療，不論突變位點(diǎn)均推薦可使用貝伐珠單抗。隨著進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)不同RAS位點(diǎn)突變的結(jié)腸癌預(yù)后不同，臨床上也逐漸開發(fā)出針對RAS特定突變位點(diǎn)的特異靶向藥物，因此明確具體突變位點(diǎn)也非常重要，尤其是常規(guī)治療失敗的患者。KRASG12C突變在結(jié)腸癌的發(fā)生率為1%~3%[13]，且與患者預(yù)后不良有關(guān)，國外已上市的抑制KRASG12C突變的小分子酪氨酸激酶抑制劑如Sotorasib[11]和Adagrasib[12]在難治性晚期結(jié)腸癌中單藥有效率可達(dá)10%~22%，實(shí)現(xiàn)了RAS突變型結(jié)腸癌靶向治療的突破。2.BRAFV600E基因突變檢測BRAF在結(jié)直腸癌中的突變率為10%~20%，其中約90%為BRAFV600E位點(diǎn)突變，占7%~15%，非V600E突變約占2%[13]。在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定MSI-H或錯配修復(fù)蛋白MMR表達(dá)缺失dMMR的結(jié)直腸癌中，BRAFV600E突變常伴發(fā)于MLH1表達(dá)缺失或MLH1基因啟動區(qū)過甲基化，國外報道伴發(fā)率約30%~75%[14]，而中國報道約10%[15]。BRAF突變與RAS突變通常為互斥的。BRAFV600E突變通常提示預(yù)后不良，薈萃分析提示BRAFV600E突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者對抗EGFR單抗耐藥相關(guān)，因此建議對所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌均行BRAFV600E基因檢測，檢測方法包括聚合酶鏈反應(yīng)（polymerasechainreaction，PCR）、二代測序（next-generationsequencing，NGS）。BRAF非V600E突變結(jié)直腸癌在預(yù)后及抗EGFR單抗療效方面與BRAFV600E突變型截然不同，需區(qū)別看待，有研究表明非V600E突變結(jié)直腸癌整體預(yù)后與BRAF野生型相似，也不影響抗EGFR單抗的選擇，因此BRAF非V600E突變檢測尚不常規(guī)開展。3.HER-2檢測HER-2過表達(dá)在所有結(jié)直腸癌中占2%~3%[16]，常見于左半結(jié)腸癌、RAS野生型患者，目前認(rèn)為HER-2過表達(dá)狀態(tài)可能是抗EGFR單抗療效的負(fù)性預(yù)測因子[17]，也是指導(dǎo)晚期結(jié)直腸癌抗HER-2靶向治療的生物標(biāo)志物，本共識推薦在所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中進(jìn)行HER-2免疫組化檢測。結(jié)直腸癌HER-2過表達(dá)的判斷標(biāo)準(zhǔn)主要參考HERACLES研究[18]，要求≥50%腫瘤細(xì)胞免疫組化HER-23+或HER-22+且50%腫瘤細(xì)胞FISH陽性，隨著NGS發(fā)展，有研究將NGS檢測HER-2基因拷貝數(shù)增加也作為HER-2過表達(dá)判讀標(biāo)準(zhǔn)[19]。對于HER-2過表達(dá)的晚期結(jié)直腸癌患者，推薦后線治療抗HER-2治療。4.其他靶向藥物相關(guān)的罕見分子靶點(diǎn)檢測神經(jīng)營養(yǎng)原肌凝蛋白受體激酶基因（NTRK）融合在結(jié)直腸癌中發(fā)生率為0.1%~0.3%，通常存在于MSI-H且RAS/BRAF野生型結(jié)直腸癌中[20,21]，對NTRK抑制劑療效佳，免疫組化檢測NTRK蛋白的假陰性率較高，最佳檢測方法為NGSRNA或DNA檢測，推薦在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的或MSI-H晚期結(jié)直腸癌患者中檢測。類似的有靶向藥物可用的罕見基因變異還有ALK、ROS重排或融合基因，結(jié)直腸癌中發(fā)生率為0.1%~0.2%，這些基因往往與預(yù)后不良相關(guān)，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者可推薦檢測。此外，一些基因變異可能與常用化療或靶向藥物耐藥相關(guān)。如錯配修復(fù)MMR基因是非常重要的修正DNA復(fù)制錯誤的基因，MMR基因功能缺陷常導(dǎo)致微衛(wèi)星體（microsatellite，MS）的長度發(fā)生變化，即微衛(wèi)星體不穩(wěn)定（microsatelliteinstability，MSI）。臨床上通常采用免疫組化檢測四種MMR蛋白表達(dá)（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）或采用PCR或NGS方法檢測微衛(wèi)星狀態(tài)。MMR表達(dá)缺失或MSI-H在結(jié)直腸癌中的發(fā)生率約為15%，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中約占5%，這類腫瘤在早期時通常預(yù)后好，而晚期則往往對標(biāo)準(zhǔn)化療和靶向治療不敏感，對免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效更好，因此推薦在所有結(jié)直腸癌進(jìn)行檢測MMR或MSI檢測。PIK3CA突變、PTEN缺失發(fā)生率分別為15%~20%，可能與EGFR單抗治療不敏感相關(guān)，不作為常規(guī)推薦檢測；（二）腫瘤原發(fā)灶部位解剖上原發(fā)灶部位通常以結(jié)腸脾曲為界劃分為右半腸癌和左半腸癌，左、右半腸癌在發(fā)病機(jī)制、基因變異譜、腫瘤微環(huán)境及預(yù)后、靶向治療療效等方面均有差異。基于多項(xiàng)大型隨機(jī)對照臨床研究結(jié)果，在RAS/BRAF野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療中，抗EGFR單抗在左右半腸癌中療效不同，在左半腸癌中療效更優(yōu)，聯(lián)合化療的OS優(yōu)于貝伐珠單抗聯(lián)合化療，而在右半腸癌中抗EGFR療效更差，大多研究表明OS劣于貝伐珠單抗。因此，在決策一線治療靶向藥物選擇時，除了需檢測RAS和RAF基因外，在考慮使用抗EGFR療法之前，還應(yīng)綜合考慮腫瘤原發(fā)灶部位。三、臨床應(yīng)用建議所有患者治療前進(jìn)行基因檢測，檢測位點(diǎn)應(yīng)涵蓋KRAS和NRAS基因的第二、三、四外顯子及BRAF基因的V600E，有條件者加做HER-2狀態(tài)和NTRK基因融合的檢測。同時建議行4個錯配修復(fù)（MMR）蛋白MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和/或5個微衛(wèi)星位點(diǎn)BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和D17S250的檢測。1.一線治療RAS/BRAF野生型mCRC患者，一線治療靶向藥物可選擇抗EGFR單抗（西妥昔單抗）或抗血管生成抑制劑（貝伐珠單抗）。需要注意的是，左半腸癌（降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸）與右半腸癌（升結(jié)腸、橫結(jié)腸、盲腸）患者，靶向治療藥物推薦不同。左半腸癌患者，優(yōu)先推薦西妥昔單抗聯(lián)合化療（FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅰ級推薦），貝伐珠單抗方案聯(lián)合化療（FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅱ級推薦）。右半腸癌患者，優(yōu)先推薦貝伐珠單抗聯(lián)合化療（FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅰ級推薦）；貝伐珠單抗有禁忌的患者可使用西妥昔單抗聯(lián)合化療（FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅱ級推薦）。RAS或BRAF突變型mCRC患者，僅推薦抗血管生成抑制劑（貝伐珠單抗）作為靶向治療藥物（Ⅰ級推薦），化療方案可選擇FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI或FOLFOXIRI。需注意，以上方案適用人群為MSS或MSI-L/pMMR型mCRC。如果患者為MSI-H/dMMR，可使用免疫治療。轉(zhuǎn)化治療方案原則上與一線治療方案一致?；颊呷缈赡褪軓?qiáng)烈治療，可優(yōu)先考慮靶向藥物聯(lián)合FOLFOXIRI方案以增加轉(zhuǎn)化成功率。在轉(zhuǎn)化治療過程中，應(yīng)注意評估病灶切除可能性，轉(zhuǎn)化成功時立即行手術(shù)切除。2.二線治療二線靶向藥物選擇應(yīng)綜合考慮RAS/BRAF基因狀態(tài)和一線已使用的靶向藥物。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，無論既往是否使用過貝伐珠單抗，二線使用貝伐珠單抗均可獲益，故貝伐珠單抗可跨線使用。目前關(guān)于西妥昔單抗一線治療進(jìn)展后繼續(xù)跨線使用的數(shù)據(jù)仍不足，不推薦西妥昔單抗跨線使用。因此，RAS/BRAF野生型mCRC患者，如果一線使用過貝伐珠單抗，二線靶向藥物可以選擇貝伐珠單抗或西妥昔單抗聯(lián)合化療；如果一線使用過西妥昔單抗，二線靶向藥物可以選擇貝伐珠單抗聯(lián)合化療。RAS或BRAF突變型mCRC患者，二線治療推薦跨線使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療。具體化療方案選擇上，一線接受奧沙利鉑為主的化療方案者，二線推薦采用伊立替康為主的化療。一線接受伊立替康為主的化療方案者，二線推薦采用奧沙利鉑為主的化療。3.三線及后線治療一線、二線治療耐藥后，基因狀態(tài)可能會發(fā)生改變，對于有條件的患者建議重新進(jìn)行基因檢測。對于既往接受過標(biāo)準(zhǔn)治療的mCRC患者，三線可以選用的靶向藥物有瑞戈非尼、呋喹替尼、貝伐珠單抗聯(lián)合曲氟尿苷替匹嘧啶。RAS野生/BRAFV600E突變mCRC患者推薦以下方案：伊立替康+西妥昔單抗+BRAF抑制劑或BRAF抑制劑+西妥昔單抗±MEK抑制劑。HER-2基因擴(kuò)增或其蛋白產(chǎn)物HER-2過表達(dá)的患者，推薦使用曲妥珠單抗+帕妥珠單抗或曲妥珠單抗+拉帕替尼治療。NTRK融合的mCRC患者，推薦使用NTRK抑制劑。三線治療后仍進(jìn)展的患者，鼓勵參與臨床研究。值得注意的是目前數(shù)據(jù)顯示PD-1抑制劑聯(lián)合TKI整體ORR在7%~33%，中位PFS在3個月左右，最長達(dá)7.9個月，各項(xiàng)研究數(shù)據(jù)結(jié)果并不一致。另外，安羅替尼作為一種我國自主研發(fā)的口服抗血管靶向藥物，在晚期結(jié)直腸癌的一線、二線和三線及以上治療中都有相關(guān)的臨床研究，顯示出一定的療效。但以上列舉的治療方案目前證據(jù)級別不高，還有待于大型的臨床研究進(jìn)一步提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。四、不良反應(yīng)1.皮膚毒性應(yīng)用抗EGFR藥物可能引起各種類型的皮膚毒性反應(yīng)，在應(yīng)用前和應(yīng)用過程中應(yīng)當(dāng)進(jìn)行嚴(yán)格評估和正確處理。Wollina[22]的研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗皮膚反應(yīng)主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、皮膚干燥或繼發(fā)皮膚感染，發(fā)生率超過50%皮膚毒性最常見的是皮疹，對于皮疹的護(hù)理，可根據(jù)皮疹嚴(yán)重程度給予相應(yīng)的臨床處理，合并感染時予抗生素治療，若經(jīng)處理后不能緩解的重度皮疹則考慮減量或者停藥。手足皮膚反應(yīng)的處理主要是加強(qiáng)皮膚護(hù)理，避免感染、避免壓力或摩擦，必要時可使用藥物，如尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯。重度手足皮膚反應(yīng)經(jīng)對癥處理后仍無緩解的則要考慮減量或停藥。另外，患者可通過聯(lián)合應(yīng)用維生素K1、維生素B6、COX-2抑制劑等來改善皮膚損傷。2.手足綜合征手足綜合征容易發(fā)生于瑞戈非尼與呋喹替尼治療過程中，多發(fā)生于TKI治療4周之后，單克隆抗體基本不引起手足綜合征。其主要表現(xiàn)為：雙側(cè)手掌和足底呈現(xiàn)的紅斑，可伴發(fā)感覺異常或與感覺異常同時出現(xiàn)的紅斑部位皮膚剝脫和疼痛，導(dǎo)致正常活動和行走障礙；區(qū)域性皮膚過度角化，尤其是足底部，可伴結(jié)繭。手足綜合征發(fā)生的可能機(jī)制尚包括：部分藥物由汗液代謝，皮膚反應(yīng)容易發(fā)生于手掌與足底的汗液分泌部位；TKI對VEGFR與PDGFR的抑制導(dǎo)致手足皮膚小創(chuàng)傷的修復(fù)困難；TKI對皮膚的直接毒性?；颊呓逃鞘肿憔C合征治療的第一環(huán)節(jié)，需要讓患者在接受TKI治療前了解手足綜合征的發(fā)生及臨床表現(xiàn)，有利于在癥狀發(fā)生的早期階段給予治療。角質(zhì)溶解乳膏與潤膚膏有助于緩解皮膚角質(zhì)化并保護(hù)皮膚，柔軟的鞋子與手套可吸收局部壓力從而改善手足癥狀，合并明顯疼痛癥狀時可以口服止痛藥減輕不適。重組人成纖維生長因子與重組人表皮生長因子可能對皮膚組織損傷的修復(fù)有一定幫助作用，對于2~3度的手足綜合征，往往需要短期暫停TKI的使用，對于癥狀嚴(yán)重患者，可能需要永久下調(diào)TKI的劑量3.胃腸道毒性胃腸道毒性是大多數(shù)抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)，分子靶向抗腫瘤藥物亦是如此，臨床主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，其中腹瀉為最常見的癥狀。通常情況下，分子靶向抗腫瘤藥物所引起的腹瀉癥狀往往會持續(xù)到治療的末期階段，建議發(fā)生腹瀉時應(yīng)給予補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡等相關(guān)對癥處理，以改善癥狀，合并感染時可給予抗生素治療，尤其合并重度粒細(xì)胞減少的患者應(yīng)及時予以相關(guān)處理。常用的止瀉藥物有鹽酸洛哌丁胺膠囊和復(fù)方地芬諾酯片，對癥處理后仍不能緩解的則考慮減量或停藥。如發(fā)生的不良反應(yīng)是惡心干嘔，建議患者在進(jìn)餐以后使用藥物可減少不良反應(yīng)發(fā)生。需要注意的是，使用抗VEGF/VEGFR藥物時要注意，2級或以上的胃腸道事件（穿孔、瘺、壞死、吻合口漏）可能發(fā)生，其發(fā)生率低但危害性大，特別是穿孔等，可危及生命，一旦出現(xiàn)，應(yīng)永久停藥，并請?？漆t(yī)生會診。4.心血管毒性主要表現(xiàn)為慢性心力衰竭、急性心肌梗死、左心室射血分?jǐn)?shù)下降和QT間期延長等。雖然與皮膚毒性和胃腸道毒性相比，分子靶向抗腫瘤藥物心臟毒性相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率不高，但一旦發(fā)生后較難控制，還可能給患者尤其是合并有心血管基礎(chǔ)疾病或老年患者帶來嚴(yán)重?fù)p傷。使用曲妥珠單抗的患者，用藥前建議進(jìn)行心臟超聲檢查，之前期間需要定期評估心臟功能；使用抗血管生成藥物患者，需要警惕心律失常的發(fā)生。5.高血壓病抗血管生成的單克隆抗體與小分子酪氨酸激酶抑制劑均可能引起高血壓的發(fā)生。導(dǎo)致高血壓的機(jī)制可能為：激活內(nèi)皮素軸，抑制腎素，降低腎小球?yàn)V過率和增加水鈉潴留等。在接受抗血管生成靶向藥物治療前應(yīng)測量基線血壓，在治療期間應(yīng)密切監(jiān)測血壓，特別是在治療的前期及有高血壓病史的患者?？垢哐獕褐委煹哪繕?biāo)在于控制血壓在140/90mmHg以下。一旦出現(xiàn)2級以上高血壓，建議服用抗高血壓藥，首選推薦應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。通常，高血壓不需要停用靶向藥物或減量，但是一旦出現(xiàn)高血壓危象（收縮壓＞200mmHg或舒張壓＞110mmHg），需要暫停使用抗血管生成靶向藥物，直至血壓得到控制。6.蛋白尿蛋白尿是VEGF/VEGFR信號通路抑制劑常見的不良反應(yīng)之一。蛋白尿的發(fā)生率在不同類型癌癥人群中存在差異。血管生成抑制劑類藥物導(dǎo)致的蛋白尿多為無癥狀性，并呈現(xiàn)劑量和時間依賴性。另外，腫瘤病理類型、腎臟基礎(chǔ)疾病、合并使用腎毒性藥物以及患者的種族和年齡等，也影響蛋白尿的發(fā)生發(fā)展。VEGF信號通路抑制劑誘發(fā)的蛋白尿目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。建議在開始抗血管生成靶向藥物治療前，所有患者均應(yīng)接受尿液分析和尿沉渣等檢查。目前多數(shù)學(xué)者推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體抑制劑，可能對輕度蛋白尿的患者有效，如果合并高血壓應(yīng)予以降壓治療。應(yīng)同時兼顧腫瘤發(fā)展和患者整體體質(zhì)，評價風(fēng)險-獲益趨勢，并取得知情同意。7.血栓栓塞血栓栓塞主要發(fā)生于影響血管內(nèi)皮細(xì)胞生成和增殖的抗血管內(nèi)皮生長因子類的藥物，該類藥物可使基質(zhì)下的促凝血磷脂暴露，出現(xiàn)血栓栓塞。建議患者用藥后多下床進(jìn)行運(yùn)動，對于行動不便的患者，可對其下肢進(jìn)行按摩，如果患者已經(jīng)出現(xiàn)血栓栓塞癥狀時，應(yīng)及時給予合理的溶栓抗凝藥物進(jìn)行治療，以防止嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。所有使用貝伐珠單抗治療的患者都應(yīng)考慮存在動脈血栓栓塞事件（arterialthromboembolicevent，ATE）的風(fēng)險。有動脈血栓栓塞史、糖尿病病史或年齡＞65歲，以及易發(fā)血管病（如心臟支架置入史）的患者，使用貝伐珠單抗時應(yīng)慎重；治療過程中出現(xiàn)任何級別的ATE，急性期應(yīng)中止貝伐珠單抗治療；近期發(fā)生過ATE的患者，至少在ATE發(fā)生后6個月內(nèi)不能使用貝伐珠單抗治療。開始貝伐珠單抗治療前應(yīng)確定患者處于穩(wěn)定狀態(tài)或無癥狀。必要時請?？漆t(yī)生會診。8.其他疲乏、食欲不振、水腫等不良反應(yīng)在靶向治療中亦為多見，予以包括精神撫慰及心理治療在內(nèi)的支持對癥處理可明顯提高患者的生活質(zhì)量。五、注意事項(xiàng)（1）了解用藥風(fēng)險因素，規(guī)范使用不同機(jī)制的靶向藥物是降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險的重要前提，特別對于某些特殊人群，建議慎重評估患者風(fēng)險，?？漆t(yī)生參與指導(dǎo)用藥。（2）3個月內(nèi)發(fā)生過肺出血、咯血（＞3mL的鮮紅血液）的患者不應(yīng)該使用抗血管生成類藥物。（3）有動、靜脈血栓栓塞史，房顫、血管支架植入術(shù)后或糖尿病的患者，在接受抗血管治療過程中發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險增高，應(yīng)該慎重評估。治療過程中出現(xiàn)動脈血栓應(yīng)立即停用抗血管生成藥物，如出現(xiàn)靜脈栓塞危及生命（4級）應(yīng)永久停用，≤3級血栓事件可密切監(jiān)測。（4）抗血管生成藥物會影響傷口愈合，增加吻合口漏及手術(shù)傷口出血風(fēng)險。重大手術(shù)后原則上至少28天之內(nèi)不應(yīng)該使用抗血管生成藥物治療，或者超過4周者應(yīng)該等到手術(shù)傷口完全愈合之后再開始。需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者術(shù)前應(yīng)該暫停抗血管生成藥物治療4~6周。如患者使用抗血管生成治療藥物4周內(nèi)因急性腸梗阻擬行外科干預(yù)時，可在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)中評估手術(shù)的必要性和可替代方案，必須行手術(shù)者，以造瘺術(shù)首選，術(shù)后密切觀察傷口出血等情況。（5）曲妥珠單抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血壓、癥狀性心力衰竭、心肌病、和心源性死亡，也可引起有癥狀的左室射血分?jǐn)?shù)（leftventricularejectionfraction，LVEF）降低等心臟風(fēng)險，給予首劑曲妥珠單抗之前，應(yīng)充分評估患者心臟功能，包括病史、體格檢查、以及通過超聲心動圖或放射性心血管造影掃描檢查測定LVEF。治療期間每3個月進(jìn)行一次LVEF測量，且在治療結(jié)束時進(jìn)行一次，結(jié)束后至少2年內(nèi)每6個月進(jìn)行一次LVEF測量。出現(xiàn)心臟毒性時建議請心臟內(nèi)科?？浦笇?dǎo)治療。六、結(jié)語及展望隨著對結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制的深入研究以及治療新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，針對特定靶點(diǎn)設(shè)計的相應(yīng)藥物有助于在個體化精準(zhǔn)治療的指引下延長結(jié)直腸癌患者尤其是難治性患者的生存期，并改善生活質(zhì)量。但是靶向治療中還存在著許多問題。在靶向藥物的療效評價中，除了已有的實(shí)體瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)（responseevaluationcriteriainsolidtumor，RECIST），如何結(jié)合其他影像學(xué)征象或治療前后生物標(biāo)志物變化，建立一套更適用于靶向治療藥物的評價標(biāo)準(zhǔn)是未來的研究重點(diǎn)。在治療前，如何預(yù)測靶向藥物的療效，尋找到有效的生物標(biāo)志物也是目前面臨的主要挑戰(zhàn)。此外，更好地控制抗血管生成靶向藥物相關(guān)的不良反應(yīng)也值得關(guān)注。目前有越來越多的臨床試驗(yàn)探索不同作用機(jī)制的靶向藥物潛在的適合應(yīng)用領(lǐng)域，如與化療、不同機(jī)制的靶向治療、免疫治療及其他治療方式的聯(lián)合應(yīng)用，這為惡性腫瘤患者提供了生存獲益的可能性。相信靶向治療藥物會在未來結(jié)直腸癌的綜合治療中扮演更為重要的角色。

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastaticcolorectalcancer,mCRC)預(yù)后較差，5年生存率低于20%，是全球第二大常見的癌癥死亡原因。靶向治療可顯著延長mCRC患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），使mCRC患者的生存期從之前的6～12個月延長到近30個月。目前已批準(zhǔn)的分子靶向藥物有：表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑、表皮生長因子受體2（HER2）擴(kuò)增/超表達(dá)抑制劑、BRAF-MEK突變抑制劑等。然而幾乎所有的靶向治療患者在最后均會發(fā)生耐藥。靶向耐藥涉及多種機(jī)制，原發(fā)性耐藥，如RAS家族突變的患者不能使用EGFR單抗；繼發(fā)性耐藥通常發(fā)生在靶向治療后的3～12個月，限制了靶向藥物的臨床獲益。EGFR抑制劑——原發(fā)性耐藥?RAS突變近一半的mCRC患者會發(fā)生RAS突變，其中KRAS占36%、NRAS占3%。KRAS突變主要發(fā)生在外顯子2的12、13密碼子，此外，KRAS基因外顯子3、4也可以發(fā)生突變；而NRAS突變主要發(fā)生在外顯子2、3、4。歐洲一項(xiàng)回顧性分析中，對西妥昔單抗聯(lián)合化療耐藥的mCRC患者的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行了大規(guī)模的分析，結(jié)果顯示，40%的患者存在KRAS突變，多數(shù)在12或13號密碼子(外顯子2)，2.1%在密碼子61（外顯子3），2%在密碼子146（外顯子4）；2.6%的患者發(fā)生NRAS突變，多數(shù)在密碼子61，且與KRAS突變相互排斥。?BRAF突變BRAF基因位于EGFR通路的KRAS分子下游，在mCRC中的突變率為4%～15%，90%以上的BRAF突變都是V600E突變。研究顯示BRAF突變與RAS突變相互排斥。一項(xiàng)納入21項(xiàng)研究5229例mCRC患者的Meta分析顯示，BRAF野生型患者可通過西妥昔單抗等抗EGFR單抗藥物治療獲益，BRAF野生型患者較突變型患者PFS和OS顯著延長。?HER2擴(kuò)增HER2擴(kuò)增可能是抗EGFR單抗治療耐藥的原因，其發(fā)生率和BRAF突變相似，均較低，但HER2擴(kuò)增并不意味著對化療耐藥，HER2擴(kuò)增更常出現(xiàn)于左半腸癌。一項(xiàng)回顧性研究分析了74例HER2擴(kuò)增的mCRC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HER2擴(kuò)增的患者有著更差的客觀緩解率（ORR）和PFS。?PTEN缺失和PI3K突變PTEN缺失和PIK3A基因突變都會導(dǎo)致PI3K持續(xù)活化，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在CRC患者中約10%～20%會發(fā)生PIK3CA突變,大部分發(fā)生于外顯子9及20。一項(xiàng)納入147例mCRC患者的研究發(fā)現(xiàn)，在KRAS野生型患者中，PTEN表達(dá)陽性的患者PFS顯著延長。一項(xiàng)納入356例KRAS野生型接受西妥昔單抗治療患者的研究發(fā)現(xiàn)，PIK3CA突變型與野生型患者相比相對危險度顯著升高，但PFS和OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但是目前關(guān)于PIK3CA突變與耐藥的相關(guān)性仍存在較大爭議。也有研究發(fā)現(xiàn)，接受EGFR抑制劑治療的mCRC患者中，PIK3CA突變型患者的PFS較野生型顯著降低。長鏈非編碼RNA表達(dá)升高長鏈非編碼RNA主要參與基因表達(dá)的調(diào)節(jié)并協(xié)調(diào)復(fù)雜的表觀遺傳過程。研究表明miRNAlet7家族表達(dá)水平與mCRC患者對西妥昔單抗的敏感性相關(guān)，其高表達(dá)患者的療效優(yōu)于低表達(dá)患者。EGFR抑制劑——繼發(fā)性耐藥所有可導(dǎo)致原發(fā)性耐藥的原因均可導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥；除此之外，EGFR抑制劑耐藥機(jī)制還涉及EGFR胞外結(jié)構(gòu)域突變。EGFR胞外結(jié)構(gòu)域突變EGFR胞外結(jié)構(gòu)域突變可使抗體與受體的結(jié)合受阻，進(jìn)而引起耐藥。最常見的6個胞外區(qū)域突變?yōu)閂441D、V441G、S464L、G465E、G465R和S492R。V441D和V441GEGFR突變型與野生型EGFR相比，西妥昔單抗和帕尼單抗的結(jié)合力顯著降低；G465R或G465E突變對受體細(xì)胞外部的結(jié)構(gòu)域Ⅲ產(chǎn)生影響且結(jié)構(gòu)分析表明，這些突變可能影響西妥昔單抗的結(jié)合；S492R細(xì)胞外域突變將干擾西妥昔單抗的結(jié)合并且產(chǎn)生耐藥性。VEGF抑制劑——原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥血管內(nèi)皮生長因子亞型代償性表達(dá)上調(diào)貝伐珠單抗通過抑制VEGF-A，可使VEGF其他亞型(PIGF、VEGF-C、VEGF-D)代償性表達(dá)上調(diào)。PIGF在貝伐珠單抗聯(lián)合化療后可暫時性顯著升高，表明腫瘤細(xì)胞可通過上調(diào)PIGF直接響應(yīng)貝伐株單抗；安德森癌癥中心一項(xiàng)研究針對接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的CRC患者，結(jié)果表明，VEGF-C、D在腫瘤惡化前表達(dá)明顯上調(diào)。促血管生成因子表達(dá)上調(diào)促血管生成因子的生成及分泌，可增強(qiáng)腫瘤血管的保護(hù)屏障，進(jìn)而引起耐藥。接受貝伐珠單抗治療后，缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α表達(dá)上調(diào)，致成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)-2、白介素(IL)-8、STAT3及血管生成素(ANGPT)1等上調(diào)以促進(jìn)其他促血管因子而導(dǎo)致貝伐珠單抗耐藥。BRAF抑制劑——原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥BRAF基因突變發(fā)生在約12%的mCRC患者中，90%為V600E突變。BRAFV600E突變主要見于女性、右半結(jié)腸居多、分期較晚等。BRAFV600E突變的CRC患者中位OS約為11個月，預(yù)后極差，對標(biāo)準(zhǔn)治療療效欠佳。而非V600EBRAF突變約發(fā)生在2.2%的mCRC患者中，并且表現(xiàn)為臨床上獨(dú)特的預(yù)后良好的CRC亞型。BRAFV600E突變CRC似乎對BRAF抑制劑天然耐藥，BRAF抑制劑單藥在BRAF突變的mCRC中僅有微弱的抗腫瘤效果，有效率僅5%。在靶向BRAFV600E突變CRC患者的治療中，最常見的耐藥機(jī)制是BRAF基因擴(kuò)增；而其他基因突變?nèi)鏚RAS、NRAS和MAPK1等也可導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥。HER2抑制劑——繼發(fā)性耐藥約3%的mCRC患者會發(fā)生HER2擴(kuò)增；HER2不僅可作為CRC靶向EGFR治療不良預(yù)后的預(yù)測因子，也可作為CRC新的治療靶點(diǎn)。曲妥珠單抗聯(lián)合化療或雙靶向治療均可使CRC患者獲益。在曲妥珠單抗治療中，HER2的下調(diào)或丟失是重要的耐藥機(jī)制；此外，HER2受體亞型p95HER2缺乏胞外域，CD44過表達(dá)可導(dǎo)致HER2胞外域曲妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)抑制，Mucin-4可屏蔽HER2的曲妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)，均可導(dǎo)致曲妥珠單抗不能結(jié)合而耐藥。總結(jié)靶向治療耐藥的原因多種多樣，需要未來不斷探索、挖掘；隨著更多新靶點(diǎn)藥物的上市，聯(lián)合靶向治療有助于克服耐藥，延長患者生存。參考文獻(xiàn)：[1]JeremyC.J,KristenK.C,ChristinaW,etal.Addressingresistancetotargetedtherapiesinmetastaticcolorectalcancer[J].GastrointestinalCancer,2021.[2]XieYH,ChenYX,FangJY.Comprehensivereviewoftargetedtherapyforcolorectalcancer[J].信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療(英文),5(1):30.[3]MisaleS,NicolantonioFD,etal.Resistancetoanti-EGFRtherapyincolorectalcancer:fromheterogeneitytoconvergentevolution.CancerDiscov,2014,4(11):1269-1280.[4]BertottiA,PappE,etal.ThegenomiclandscapeofresponsetoEGFRblockadeincolorectalcancer.Nature,2015,526:263-267.[5]YuanZX,WangXY,QinQY,etal.TheprognositicroleofBRAFmutationinmetastaticcolorectalcancerreceivinganti-EGFRmonoclonalantibodies：ametastanalysis[J].PLoSOne,2013，8(6)：e65995.DOI：10.1371/journal.pone.0065995.[6]SSiena,etal.Targetingthehumanepidermalgrowthfactorreceptor2(HER2)oncogeneincolorectalcancer.AnnalsofOncology.06April2018.[7]?JapaneseSocietyofMedicalOncologyClinicalGuidelinesMolecularTestingforColorectalCancerTreatment,4thEdition.[8]?KopetzS,GuthrieKA,MorrisVK,etal.RandomizedTrialofIrinotecanandCetuximabWithorWithoutVemurafenibinBRAF-MutantMetastaticColorectalCancer(SWOGS1406).JClinOncol.2021Feb1;39(4):285-294.doi:10.1200/JCO.20.01994.?[9]?Targetingthehumanepidermalgrowthfactorreceptor2(HER2)oncogeneincolorectal?cancer.?AnnalsofOncology.Doi:?https://doi.org/10.1093/annonc/mdy100.

晚期結(jié)腸癌（mCRC）從標(biāo)準(zhǔn)化療時代到靶向治療時代再到如今的免疫治療時代，整體治療策略的應(yīng)用顯著延長了mCRC患者的生存期。1影響因素患者特征:包括伴隨疾病、既往治療、年齡及體能狀態(tài)分子學(xué)特征:RAS、BRAF、MSI或HER-2患者意愿:對生活質(zhì)量的渴望，對毒性范圍的耐受程度等其中最重要的因素是分子學(xué)特征，即靶向治療的靶點(diǎn)，目前可實(shí)現(xiàn)的靶點(diǎn)：VEGF：貝伐珠單抗、阿帕西普VEGFR：雷莫蘆單抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼EGFR：西妥昔單抗，帕尼單抗PD-1/PDL-1：帕姆單抗、納武單抗CTLA-4：易普利單抗BRAF：維莫非尼2治療方案1、KRAS野生型結(jié)腸癌的靶向治療KRAS野生型患者貝伐珠單抗及西妥昔單抗一線治療的總生存期獲益相似，從mCRC整體治療策略的角度，目前尚無最優(yōu)靶向藥物治療順序的結(jié)論。部分學(xué)者認(rèn)為，可結(jié)合患者實(shí)際病情考慮，如有愈希望需轉(zhuǎn)化治療，一般首選西妥昔單抗聯(lián)合化療，因?yàn)槲魍孜魡慰沟慕诳陀^有效率高于貝伐珠單抗；而晚期不可治愈的患者，不需要轉(zhuǎn)化治療，可一線使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療，后續(xù)選擇西妥昔單抗或帕尼單抗。CRYSTAL研究發(fā)現(xiàn)RAS基因野生型患者可以通過西妥昔單抗治療提高8.2個月的總生存期，這奠定了一線應(yīng)用西妥昔單抗的地位。FIRE-3研究發(fā)現(xiàn)一線使用「西妥昔單抗聯(lián)合化療」的總生存期（OS）較「貝伐珠單抗合化療」延長3.7個月，但是無進(jìn)展生存期（PFS）及客觀反應(yīng)率（ORR）并無顯著差異，證實(shí)西妥昔單抗與貝伐珠單抗二者的一線治療療效相當(dāng)?？偵嫫谇€在24個月開始有差距，這可能是后續(xù)治療的差異帶來的，后續(xù)靶向與化療藥物配伍的問題也可能是導(dǎo)致OS差異的原因之一。2、KRAS野生型靶向治療聯(lián)合化療方案KRAS野生型結(jié)腸癌選擇靶向聯(lián)合化療是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方法，那么選擇何種化療方案呢？選擇某種靶向藥的同時，建議選擇相應(yīng)OS較長的化療方案，即西妥昔單抗更宜聯(lián)合FOLFOX，貝伐珠單抗更宜聯(lián)合FOLFIRI。GALGB80405Ⅲ期研究納入1137例未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS野生型結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分組，一組給予「FOLFIRI/FOLFOX+貝伐珠單抗」治療，另一組給予「FOLFIRI/FOLFOX+西妥昔單抗」治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OS、PFS并無差距，再次證實(shí)了西妥昔單抗與貝伐珠單抗療效相當(dāng)。但是亞組分析發(fā)現(xiàn)，使用FOLFOX方案化療的患者，西妥昔單抗組的OS較貝伐珠單抗組有3.2個月的優(yōu)勢；使用FOLFIRI方案化療的患者，貝伐珠單抗組OS較西妥昔單抗組有4.5個月的優(yōu)勢。3、KRAS突變結(jié)腸癌的治療在FIRE3研究亞組分析中，KRAS野生型（外顯子2）的患者中存在16%的RAS突變患者，西妥昔單抗組與貝伐珠單抗組的ORR分別為38.2%和58.1%，PFS分別為6.1個月和12.2個月，OS分別為16.4個月和20.6個月。從FIRE3研究亞組分析中可以得出「貝伐珠單抗聯(lián)合兩藥化療可以為KRAS突變患者帶來PFS和OS獲益」的結(jié)論。由此可見對于RAS突變患者來說，應(yīng)用西妥昔單抗可能對整體療效產(chǎn)生負(fù)面影響。所以轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者需檢測包括KRAS和NRAS的RAS突變狀態(tài)，至少KRAS外顯子2的狀態(tài)需明確。如條件允許，KRAS除外顯子2的其他外顯子和NRAS突變狀態(tài)都需明確。KRAS突變或NRAS突變的患者不應(yīng)使用西妥昔單抗或者帕尼單抗。4、BRAF突變結(jié)腸癌的治療7-10%的結(jié)腸癌患者攜帶BRAFV600E突變，需引起重視。BRAFV600E突變屬于BRAF激活突變，是BRAF比例最高的變異形式?？笶GFR單抗治療BRAF突變結(jié)直腸癌效果并不佳。TRIBE研究發(fā)現(xiàn)FOLFOXIRI+貝伐珠單抗可能成為BRAF突變患者的最佳治療，在研究中，F(xiàn)OLFIRI+貝伐珠單抗獲得中位總生存期（mOS）為10.7個月，而FOLFOXIRI+貝伐珠單抗獲得mOS為19.0個月（存在8.3個月的優(yōu)勢）。BRAF靶向藥威羅非尼應(yīng)用于結(jié)腸癌并不能獲得較好的療效，原因尚不明確，另有SWOGS1406研究認(rèn)為可以選擇「化療+抗EGFR單抗+BRAF抑制劑」。雖然有一定優(yōu)勢（雙靶向治療較單靶向治療具有2.3個月的無進(jìn)展生存期優(yōu)勢），但同時使用2種靶向藥耗費(fèi)巨資，不建議常規(guī)使用，需結(jié)合患者意愿及經(jīng)濟(jì)情況考慮。5、靶向治療的維持治療方案CAIRO3研究發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療進(jìn)入穩(wěn)定期后，可給予卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療，維持治療發(fā)生進(jìn)展后可再次給予化療。該研究中的mCRC患者經(jīng)化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療進(jìn)入穩(wěn)定期后，一組進(jìn)行」卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療，另一組定期觀察隨訪；兩組第一階段的PFS分別為8.5個月和4.1個月，而在維持治療發(fā)生進(jìn)展再次給予化療后，全程的PFS分別為11.7個月和8.5個月。得出了「6周期CAPOX-Bev誘導(dǎo)治療后使用卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療，直至疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可耐受毒性」的結(jié)論。6、跨線治療問題TML研究認(rèn)為，一線使用貝伐珠單抗進(jìn)展后，跨線使用貝伐珠單抗相比單用化療，有更多的生存獲益，mOS分別為11.2個月和9.8個月，而另一項(xiàng)名為BEBYP的研究也獲得了類似的結(jié)果，mPFS分別為6.77個月和4.97個月。那么一線使用貝伐珠單抗治療后，二線治療時是否需要更換靶向藥物呢？部分學(xué)者認(rèn)為，可以先不換，繼續(xù)使用貝伐珠單抗（即跨線應(yīng)用）至再次進(jìn)展，再選擇其他靶向藥物，因?yàn)樵胶缶€接受抗EGFR治療，可以越大程度降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險。7、瑞戈菲尼與呋喹替尼CORRECT研究納入1052例接受標(biāo)準(zhǔn)治療（靶向+化療）后無藥可選的mCRC患者，瑞戈菲尼相對于安慰劑，可以提高1.4個月OS，降低23%的死亡風(fēng)險。呋喹替尼與安慰劑組用于三線治療相比，可提高2.7個月的OS，降低70%的轉(zhuǎn)移風(fēng)險。3療效預(yù)測目前晚期結(jié)腸癌的療效預(yù)測有兩個方面，一個是腫瘤位置，另一個是微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)（MSI）。左側(cè)結(jié)腸癌預(yù)后要優(yōu)于右側(cè)。左側(cè)腫瘤選擇化療+抗EGFR藥物更好；而右側(cè)腫瘤，化療±貝伐珠單抗更好。納入1971-2013年12個研究進(jìn)行Meta分析，接受西妥昔單抗治療的患者，左側(cè)結(jié)腸癌OS明顯優(yōu)于右側(cè)，但是接受貝伐珠單抗治療的差異并不明顯。MSI占結(jié)直腸癌的13-14%，較常出現(xiàn)在近端結(jié)腸、分化差的粘液腺癌或多淋巴細(xì)胞浸潤的患者。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）是預(yù)后良好的因素，而MSI-H的結(jié)直腸癌中BRAF突變率約50%；預(yù)后優(yōu)劣順序：MSI-H且BRAF野生型＞MSI-H且BRAF突變型＞MSS且BRAF野生型＞MSS且BRAF突變型。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是MSI-H的有效治療方式。目前可以應(yīng)用于MSI-H型mCRC患者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有帕姆單抗、納武單抗及易普利單抗。