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疾?。? 急性淋巴細(xì)胞白血病
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中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南(2024年版)摘要成人急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL)是成人最常見的急性白血病之一,目前國際上有比較統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和不同研究組報道的系統(tǒng)治療方案。我國自2013年至今發(fā)表了三版中國成人ALL診斷與治療的專家共識/指南,對該病種診斷治療水平提升有重要意義。2022年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類對ALL(前體淋巴細(xì)胞腫瘤——淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤)的分類進(jìn)行了更新,提出了一些新概念;近年來免疫治療快速發(fā)展,在一定程度上提高了成人ALL的療效,且抗體、嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T細(xì)胞)產(chǎn)品陸續(xù)在國內(nèi)上市,臨床實(shí)踐日益豐富。為促進(jìn)成人ALL臨床診療的規(guī)范,本指南參考國內(nèi)外最新指南和文獻(xiàn),薈萃國內(nèi)外最新研究成果,為成人ALL的診斷、治療、療效監(jiān)測提供參考意見。成人急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL)是成人最常見的急性白血病之一,占成人急性白血病的20%~30%,目前國際上有比較統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和不同研究組報道的系統(tǒng)治療方案,完全緩解(CR)率可達(dá)70%~90%,3~5年無病生存(DFS)率達(dá)30%~60%。美國國家癌癥綜合網(wǎng)(NCCN)于2012年首次公布了成人ALL的診斷治療指南,并逐年更新;我國分別于2013年、2016年及2021年發(fā)表了三版中國成人ALL診斷與治療的專家共識/指南?[?1?],得到了國內(nèi)同行的認(rèn)可。2022年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類對ALL(前體淋巴細(xì)胞腫瘤——淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤)的分類進(jìn)行了更新,提出了一些新概念;近年來免疫治療快速發(fā)展,在一定程度上提高了成人ALL的療效,且抗體、嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T細(xì)胞)產(chǎn)品陸續(xù)在國內(nèi)上市,臨床實(shí)踐日益豐富?[?2?,?3?]。基于此,中國成人ALL診治指南進(jìn)行再次更新。Burkitt淋巴瘤/白血?。˙L)臨床上常以骨髓血液受累起病,細(xì)胞增殖速度快、侵襲性高,表現(xiàn)為急性白血病的特點(diǎn);治療方案多優(yōu)先采用聯(lián)合CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)的短療程、短間隔治療。但鑒于WHO造血及淋巴組織腫瘤分類已將其歸入成熟B細(xì)胞腫瘤,中國2021年ALL指南沒有再納入這一疾?。梢詤⒁夿urkitt淋巴瘤/白血病相關(guān)指南)。第一部分 ALL的診斷分型一、概述ALL診斷應(yīng)采用MICM(細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué))診斷模式?[?4?],診斷分型采用WHO2022(第5版)標(biāo)準(zhǔn)。最基本的檢查應(yīng)包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型,以保證ALL與急性髓系白血?。ˋML)等的鑒別,初診時應(yīng)行骨髓穿刺+骨髓活檢;骨髓中原始/幼稚淋巴細(xì)胞比例≥20%才可以診斷ALL(少數(shù)患者因發(fā)熱、使用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致原始細(xì)胞比例不足20%,需要結(jié)合病史和其他檢查鑒別診斷)。骨髓干抽者可考慮采用外周血和骨髓活檢(應(yīng)進(jìn)行免疫組化檢查)進(jìn)行必要的檢查。為準(zhǔn)確判斷腫瘤負(fù)荷,可酌情考慮相關(guān)的影像學(xué)檢查(B超、CT等)。免疫分型應(yīng)采用多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù),最低診斷分型可以參考?xì)W洲白血病免疫分型協(xié)作組(EGIL)標(biāo)準(zhǔn)(?表1?)。同時應(yīng)除外系列不清的急性白血病(尤其是混合表型急性白血?。旌媳硇图毙园籽〉南盗写_定建議參照WHO2008/2016造血及淋巴組織腫瘤分類的標(biāo)準(zhǔn)(?表2?),可以同時參考EGIL標(biāo)準(zhǔn)(?表3?),早期T前體淋巴母細(xì)胞白血?。‥TP-ALL)免疫表型診斷積分可參考?表4?。為保證診斷分型的準(zhǔn)確性、預(yù)后判斷合理可靠,應(yīng)常規(guī)進(jìn)行遺傳學(xué)檢查,包括染色體核型分析及必要的熒光原位雜交(FISH)檢查,如KMT2A、CRLF2、JAK2等基因重排和TP53基因缺失。開展相關(guān)的分子學(xué)檢測(融合基因篩查、BCR::ABL1樣ALL的篩查,有條件的單位可考慮開展轉(zhuǎn)錄組測序),以滿足ALL精準(zhǔn)分型;建議開展二代測序技術(shù)(NGS)檢測基因突變和基因拷貝數(shù)變異(如IKZF1和CDKN2A/B缺失等),為患者診斷分型、預(yù)后判斷、靶向治療提供依據(jù)[5,6,7,8,9,10]。預(yù)后分組可參考NCCN2023臨床危險度分組和細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后分組標(biāo)準(zhǔn)(表5、表6)。ALL診斷確立后,應(yīng)根據(jù)患者的具體分型、預(yù)后分組,采用規(guī)范化的分層治療策略,以取得最佳治療效果。二、WHO2022(第5版)關(guān)于前體淋巴細(xì)胞腫瘤分類?[?3?]1.B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤(B-ALL/LBL):(1)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤,非特指型(NOS)(2)伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤:·伴BCR::ABL1融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴KMT2A重排的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴ETV6::RUNX1融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴高超二倍體的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴亞二倍體的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴IGH::IL3融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴TCF3::PBX1融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴TCF3::HLF融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤?[?5?,?6?]·伴iAMP21的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·BCR::ABL1樣B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·ETV6::RUNX1樣B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤?[?7?](3)建議分類:伴其他確定基因異常的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤2.T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤(T-ALL/LBL):根據(jù)抗原表達(dá)劃分為不同的階段:pro-T、pre-T、皮質(zhì)-T、髓質(zhì)-T。(1)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤,非特指型(NOS)(2)早期T前體淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤(EarlyT-cellprecursorlymphoblasticleukemia/lymphoma,ETP-ALL/LBL)。注:臨床一般采用"急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL)"替代"淋巴母細(xì)胞白血病"。KMT2A=MLL,ETV6::RUNX1=TEL::AML1,TCF3::PBX1=E2A::PBX1。三、幾種特殊類型ALL的特點(diǎn)1.BCR::ABL1樣ALL/LBL(BCR::ABL1-likeALL/LBL)?[?9?]?:(1)與BCR::ABL1陽性(Ph陽性)ALL患者具有相似的基因表達(dá)譜。(2)共同特征是涉及其他酪氨酸激酶基因的易位、CRLF2易位。還包括EPOR(EPO受體)截短重排、激活等少見情況。CRLF2易位患者常與JAK基因突變有關(guān)。(3)涉及酪氨酸激酶基因的易位可以累及ABL1(伙伴基因并非BCR)、ABL2、PDGFRA、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等,形成多種融合基因。(4)IKZF1和CDKN2A/B缺失發(fā)生率較高。BCR::ABL1樣ALL的篩查流程建議見?圖1?。2.ETP-ALL/LBL:(1)CD7陽性,CD1a和CD8陰性。(2)cCD3陽性(膜CD3陽性罕見),CD2和(或)CD4可以陽性。CD5一般陰性,或陽性率<75%。(3)髓系/干細(xì)胞抗原CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65一個或多個陽性;MPO陰性(免疫表型積分見?表4?)。(4)常伴有髓系白血病相關(guān)基因突變:FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2等。(5)T-ALL常見的異常,如NOTCH1、CDKN1/2A突變不常見。3.ETV6::RUNX1樣B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤?[?7?]?:與ETV6::RUNX1陽性ALL患者具有相似的基因表達(dá)譜,但是通過FISH、RT-PCR、RNA-seq等檢測均未發(fā)現(xiàn)ETV6::RUNX1融合基因,這類患者通常同時存在ETV6(形成其他融合基因或缺失)和IKZF1異常,ETV6異常結(jié)合IKZF1異??梢砸鹋c經(jīng)典ETV6::RUNX1融合基因陽性患者相同的轉(zhuǎn)錄異常。4.伴其他確定基因異常的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤:包括未來有可能成為新分類但目前證據(jù)尚不足的基因異常,如伴DUX4重排、MEF2D重排、ZNF384重排、NUTM1重排、IG::MYC融合基因、PAX5改變(重排、基因內(nèi)擴(kuò)增或突變)或PAX5p.P80R等異常。第二部分 成人ALL的治療患者一經(jīng)確診應(yīng)盡快開始治療,應(yīng)根據(jù)疾病分型、遺傳學(xué)特征、臨床預(yù)后因素及患者耐受性采用合適的治療方案、策略。ALL的治療分為誘導(dǎo)治療(部分病例需要預(yù)治療)、緩解后的鞏固強(qiáng)化治療、維持治療等幾個階段及髓外白血病[主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL)]的預(yù)防和治療。一、Ph?--ALL的治療(一)誘導(dǎo)治療1.治療原則:年輕成人和青少年患者(<40歲,AYA):①臨床試驗(yàn);②兒童特點(diǎn)聯(lián)合化療方案(優(yōu)先選擇);③多藥聯(lián)合化療方案。成年患者(≥40歲):①<60歲的患者,可以入組臨床試驗(yàn),或采用多藥聯(lián)合化療;②≥60歲的患者,可以入組臨床試驗(yàn),或采用多藥化療誘導(dǎo)治療,或糖皮質(zhì)激素±長春堿類為基礎(chǔ)的姑息治療。鼓勵開展有科學(xué)依據(jù)的探索性前瞻性臨床試驗(yàn)。2.治療方案:一般以4周方案為基礎(chǔ)。年輕成人和非老年ALL至少應(yīng)予長春新堿(VCR)或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物[如柔紅霉素(DNR)、去甲氧柔紅霉素(IDA)、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮質(zhì)激素(如潑尼松、地塞米松等)為基礎(chǔ)的方案(如VDP、VIP)誘導(dǎo)治療。CD20表達(dá)陽性的患者可聯(lián)合CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)。推薦采用VDP聯(lián)合門冬酰胺酶(ASP:大腸桿菌或歐文菌來源,或培門冬酰胺酶)[可再聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)]組成的VD(C)LP方案,鼓勵開展臨床研究。也可以采用Hyper-CVAD方案。蒽環(huán)/蒽醌類藥物:可以連續(xù)應(yīng)用(連續(xù)2~3d,第1、3周;或僅第1周用藥);也可以每周用藥1次(每周的第1天)。用藥參考劑量:DNR30~45mg·m?-2·d?-1、IDA6~10mg·m?-2·d?-1、米托蒽醌6~10mg·m?-2·d?-1。3.注意事項(xiàng):(1)預(yù)治療:WBC≥30×10?9/L,或者肝、脾、淋巴結(jié)腫大明顯;或有發(fā)生腫瘤溶解特征(生化、電解質(zhì)檢查等結(jié)果)的患者進(jìn)行預(yù)治療,以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。預(yù)治療方案:糖皮質(zhì)激素(如潑尼松或地塞米松等,按潑尼松1mg·kg?-1·d?-1口服或靜脈用,連續(xù)3~5d)??梢月?lián)合應(yīng)用CTX(200mg·m?-2·d?-1,靜脈滴注,連續(xù)3~5d)。(2)單次應(yīng)用CTX劑量較大時(超過1g)可以予美司鈉解救。(3)誘導(dǎo)治療第14天復(fù)查骨髓,根據(jù)骨髓情況(增生程度、原始細(xì)胞比例等)、血常規(guī)及并發(fā)癥情況調(diào)整第3周的治療(是否需要繼續(xù)用DNR和CTX)。一般于誘導(dǎo)治療第28(+7)天評估療效,包括骨髓形態(tài)學(xué)和可測量殘留?。╩inimal/measurableresidualdisease,MRD)水平,未能達(dá)CR/血細(xì)胞未完全恢復(fù)的CR(CRi)的患者進(jìn)入挽救治療。(4)盡早開始腰椎穿刺(腰穿)、鞘內(nèi)注射(鞘注),預(yù)防CNSL(可在血小板計(jì)數(shù)安全水平、外周血沒有原始細(xì)胞時進(jìn)行)。(5)60歲以上的老年患者根據(jù)體能狀態(tài)評估可以采用長春堿類+糖皮質(zhì)激素,或長春堿類+糖皮質(zhì)激素+巰嘌呤(6-MP)+甲氨蝶呤(MTX)組成的POMP低強(qiáng)度治療方案。也可以應(yīng)用miniHCVD方案或長春堿類+蒽環(huán)類藥+CTX+ASP+糖皮質(zhì)激素等藥物的多藥化療方案(中高強(qiáng)度治療),酌情調(diào)整藥物劑量。體能狀態(tài)較差、伴嚴(yán)重感染(不適合常規(guī)治療)的非老年患者也可以采用低強(qiáng)度治療方案,情況好轉(zhuǎn)后再調(diào)整治療。(二)CR后的治療1.治療原則:①M(fèi)RD持續(xù)陽性或上升的患者,CD19/CD3雙特異性抗體(Blinatumomab,貝林妥歐單抗)清除殘留后行異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)。②MRD陰性或不詳?shù)幕颊?,可繼續(xù)多藥聯(lián)合化療±CD19/CD3雙特異性抗體鞏固治療,伴預(yù)后不良臨床特征或遺傳學(xué)異常的患者行allo-HSCT。鼓勵開展有科學(xué)依據(jù)的探索性前瞻性臨床試驗(yàn)(如CAR-T細(xì)胞治療或抗體藥物偶聯(lián)物清除MRD,鞏固治療采用化療、免疫治療、分子靶向治療等多種治療手段組合等)。2.治療方案:緩解后強(qiáng)烈的鞏固化療和(或)抗體免疫治療可清除殘存的白血病細(xì)胞、提高療效,但是鞏固治療方案在不同的研究組、不同的人群并不相同。一般應(yīng)給予多療程的治療,藥物組合包括誘導(dǎo)治療使用的藥物(如長春堿類藥物、蒽環(huán)類藥物、糖皮質(zhì)激素等)、MTX、阿糖胞苷(Ara-C)、6-MP、ASP等。緩解后治療可以包括1~2個療程再誘導(dǎo)方案(如VDLP方案),MTX和Ara-C為基礎(chǔ)的方案各2~4個療程;條件允許的患者可包括多個療程CD19/CD3雙特異性抗體(可給予4~5個療程,如果橋接HSCT,可給予1~2個療程)。兒童樣化療方案強(qiáng)調(diào)整個治療過程參考兒童ALL方案的設(shè)計(jì),強(qiáng)調(diào)非骨髓抑制性藥物的應(yīng)用(包括糖皮質(zhì)激素、長春堿類、ASP)。(1)一般應(yīng)含有MTX方案:主要為大劑量MTX(HD-MTX)1~5g/m?2(T-ALL可以5g/m?2)。應(yīng)用HD-MTX時應(yīng)進(jìn)行血清MTX濃度監(jiān)測,甲酰四氫葉酸鈣的解救治療,至血清MTX濃度<0.1?mol/L(或低于0.25?mol/L,或根據(jù)本單位的界值決定)時結(jié)合臨床癥狀停止解救(不能及時獲取MTX濃度時,應(yīng)關(guān)注血清肌酐的變化和黏膜損傷情況)。(2)含有Ara-C為基礎(chǔ)的方案。Ara-C可以為標(biāo)準(zhǔn)劑量、分段應(yīng)用(如CTX、Ara-C、6-MP為基礎(chǔ)的CAM方案),或中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案。(3)繼續(xù)應(yīng)用ASP,與其他藥物(如MTX、Ara-C等)組成聯(lián)合方案。(4)緩解后6個月左右參考誘導(dǎo)治療方案(VDLP)予再誘導(dǎo)強(qiáng)化一次。(5)HSCT:考慮allo-HSCT的患者應(yīng)在一定的鞏固強(qiáng)化治療后盡快移植。無合適供者的預(yù)后不良組患者(尤其是MRD持續(xù)陰性者)、預(yù)后良好組患者(MRD陰性者)可以考慮在充分的鞏固強(qiáng)化治療后進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植(auto-HSCT),auto-HSCT后應(yīng)繼續(xù)予一定的維持治療。無移植條件的患者、持續(xù)屬于預(yù)后良好組的患者可以按計(jì)劃鞏固強(qiáng)化治療。(6)老年患者可以適當(dāng)調(diào)整治療強(qiáng)度(如降低Ara-C、MTX、ASP等的用量)。3.注意事項(xiàng):為減少復(fù)發(fā)、提高生存率,誘導(dǎo)治療結(jié)束后應(yīng)盡快開始緩解后的鞏固強(qiáng)化治療(誘導(dǎo)緩解治療和緩解后治療不要有過長的間歇期)。應(yīng)根據(jù)患者的危險度分組情況和MRD水平(詳見MRD監(jiān)測部分)判斷是否需要行allo-HSCT,并需積極尋找供者。(三)維持治療ALL患者強(qiáng)調(diào)維持治療,基本方案:6-MP60~75mg/m?2每日1次,MTX15~20mg/m?2每周1次。注意事項(xiàng):①6-MP晚上用藥效果較好??梢杂昧蝤B嘌呤(6-TG)替代6-MP。維持治療期間應(yīng)注意監(jiān)測血常規(guī)和肝功能,調(diào)整用藥劑量。②維持治療既可以在完成鞏固強(qiáng)化治療之后單獨(dú)連續(xù)使用,也可與強(qiáng)化鞏固方案交替序貫進(jìn)行。③自取得CR后總的治療周期至少2年。(四)特殊類型ALL的治療1.ETP-ALL的治療:目前的經(jīng)驗(yàn)證明采用ALL的傳統(tǒng)誘導(dǎo)治療方案(如VDCLP等)治療ETP-ALL的CR率低、緩解質(zhì)量差(MRD難以轉(zhuǎn)陰);單純化療的長生存率低。鼓勵參加臨床試驗(yàn),取得CR后盡快行allo-HSCT?[?11?,?12?,?13?,?14?]。2.BCR::ABL1樣ALL的治療:BCR::ABL1樣ALL的重要特點(diǎn)是存在涉及BCR::ABL1外的其他酪氨酸激酶易位(形成多種融合基因)、CRLF2易位和(或)JAK-STAT信號通路基因突變??梢愿鶕?jù)不同的分子學(xué)特點(diǎn)聯(lián)合相應(yīng)的靶向藥物治療,如涉及ABL系列融合基因的患者可以聯(lián)合達(dá)沙替尼等酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療。用藥方法可以參考Ph?+-ALL中TKI的使用方法?[?15?]。BCR::ABL1樣ALL預(yù)后較差,應(yīng)及早行allo-HSCT。Ph?--ALL推薦參考治療方案1.年輕成人和青少年(AYA)患者(<40歲)(1)優(yōu)先推薦方案:·CALGB10403方案?[?16?]·DFCI00-01為基礎(chǔ)的DFCIALL方案?[?17?]·IH-2014方案?[?18?]·PDT-ALL-2016方案?[?19?,?20?](2)一般推薦方案:·GRAALL-2005方案?[?21?]·Hyper-CVAD方案(MDACC)?[?22?,?23?]·ECOG1910方案(包含CD19/CD3雙特異性抗體,CD20陽性使用利妥昔單抗)?[?24?]2.成年患者(≥40歲,<60歲)(1)優(yōu)先推薦方案:·ECOG1910方案(包含CD19/CD3雙特異性抗體,CD20陽性使用利妥昔單抗)?[?24?](2)一般推薦方案:·IH-2014方案?[?18?]·CALGB8811方案?[?25?,?26?]·GRAALL-2005方案?[?21?]·Hyper-CVAD方案(MDACC)?[?22?,?23?]·MRCUKALLXII/ECOGE2993方案?[?27?]·Mini-HCVD方案+CD22抗體偶聯(lián)藥物(Inotuzumabozogamicin,奧加依托珠單抗)±CD19/CD3雙特異性抗體?[?28?,?29?,?30?]3.老年患者(≥60歲)(1)低強(qiáng)度方案:·長春堿類+潑尼松?[?31?]·長春堿類+潑尼松+6-MP+MTX(POMP方案)?[?32?](2)中等強(qiáng)度方案:·GRAALL方案?[?33?]·改良的DFCI老年ALL方案?[?34?]·Mini-HCVD方案+CD22抗體偶聯(lián)藥物±CD19/CD3雙特異性抗體?[?28?,?29?,?30?](3)高強(qiáng)度方案:·Hyper-CVAD方案(Ara-C劑量減為1g/m?2)±CD19/CD3雙特異性抗體?[?35?]·CALGB9111方案?[?36?]·ECOG1910方案(包含CD19/CD3雙特異性抗體,CD20陽性使用利妥昔單抗)?[?24?]二、Ph?+-ALL的治療(一)成年患者(年齡<60歲=Ph?+-ALL的治療?[?29?,?30?,?31?,?32?,?33?,?34?]1.誘導(dǎo)治療:(1)治療原則:①臨床試驗(yàn)。②多藥化療+TKI治療。③TKI+糖皮質(zhì)激素±長春堿類。(2)治療方案:誘導(dǎo)化療和Ph?—ALL一樣,建議:①予VCR或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的方案(如VDP)誘導(dǎo)治療,可以聯(lián)合CTX(組成VDCP方案);②Hyper-CVAD方案;③鼓勵進(jìn)行臨床研究。一旦融合基因篩查(PCR方法)或染色體核型/FISH證實(shí)為Ph/BCR::ABL1陽性ALL(應(yīng)明確轉(zhuǎn)錄本類型——P210、P190或少見類型轉(zhuǎn)錄本)則進(jìn)入Ph?+-ALL治療流程,可以不再應(yīng)用ASP。自確診之日起即加用(或根據(jù)方案設(shè)計(jì)盡早開始)TKI;優(yōu)先推薦TKI持續(xù)應(yīng)用的用藥方式。對粒細(xì)胞缺乏(尤其是中性粒細(xì)胞絕對值<0.2×10?9/L=持續(xù)時間較長(超過1周)、出現(xiàn)感染發(fā)熱等嚴(yán)重并發(fā)癥時,可以臨時停用化療和TKI,以減少患者嚴(yán)重感染風(fēng)險。(3)注意事項(xiàng):誘導(dǎo)治療第14天復(fù)查骨髓,根據(jù)骨髓(造血恢復(fù)和原始細(xì)胞比例)和血常規(guī)調(diào)整第3周的治療。誘導(dǎo)治療第28(+7)天評估療效,復(fù)查骨髓形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)(診斷時有異常者)、BCR::ABL1融合基因定量及流式MRD。有HSCT條件者,行HLA配型、積極尋找供者。誘導(dǎo)治療也可以在保證TKI用藥的前提下適當(dāng)降低化療強(qiáng)度(如采用長春堿類藥物、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合TKI的方案),以保證患者安全。盡早開始腰穿、鞘注。2.CR后的治療:Ph?+-ALL的緩解后治療原則上參考一般Ph?—ALL的治療(但可以不再使用ASP),應(yīng)保證TKI的用藥(TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應(yīng)用,至維持治療結(jié)束);無條件應(yīng)用TKI或多種TKI不耐受的患者按一般Ph?—ALL的方案治療。成年患者(年齡<60歲=Ph?+-ALL的緩解后化療強(qiáng)度應(yīng)有一定的保證(基本同Ph?—ALL)。(1)有合適供者的患者建議選擇allo-HSCT,合并其他不良預(yù)后因素者優(yōu)先選擇allo-HSCT(如出現(xiàn)ABL1激酶突變、流式細(xì)胞術(shù)MRD持續(xù)陽性或融合基因定量持續(xù)達(dá)不到主要分子學(xué)緩解、MRD指標(biāo)呈上升趨勢)。移植后繼續(xù)用TKI維持治療(使用時間為1~2年)。(2)BCR::ABL1融合基因轉(zhuǎn)陰性者(尤其是3個月內(nèi)轉(zhuǎn)陰性者),可以考慮auto-HSCT,移植后予TKI維持治療。(3)MRD陽性的Ph?+-ALL患者可以采用CD19/CD3雙特異性抗體±TKI清除殘留病細(xì)胞后行allo-HSCT?[?37?],也可以進(jìn)行探索性研究。MRD陰性患者也可以在鞏固治療中采用TKI+CD19/CD3雙特異性抗體?[?38?]。無合適供者的患者,按計(jì)劃繼續(xù)CD19/CD3雙特異性抗體+TKI和(或)多藥化療+TKI治療。條件允許的患者可給予4~5個療程CD19/CD3雙特異性抗體,如果橋接HSCT,可給予1~2個療程。(4)治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測BCR::ABL1融合基因水平(推薦定量檢測)和流式MRD,MRD出現(xiàn)波動者應(yīng)及時進(jìn)行allo-HSCT。(5)CNSL的預(yù)防治療參考Ph?—ALL患者。3.維持治療:(1)可以應(yīng)用TKI治療者,采用TKI為基礎(chǔ)的維持治療(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素,或6-MP和MTX;或干擾素),至CR后至少2年,其后可用TKI維持治療。(2)不能堅(jiān)持TKI治療者,采用干擾素(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素)維持治療,300萬U/次,隔日1次,緩解后至少治療2年?;騾⒖糚h?—ALL進(jìn)行維持治療。(二)老年P(guān)h?+-ALL(年齡≥60歲)的治療老年P(guān)h?+-ALL的治療原則以TKI為基礎(chǔ),化療參考老年P(guān)h?—ALL。TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應(yīng)用,至維持治療結(jié)束?[?35?,?36?]。1.誘導(dǎo)治療:①臨床試驗(yàn)。②TKI+多藥化療,如VDP,miniHCVD等方案。③TKI+糖皮質(zhì)激素±長春堿類2.CR后的治療:繼續(xù)TKI+糖皮質(zhì)激素,或TKI+化療鞏固(可以參考上述方案的緩解后治療),MRD陽性的患者可以采用CD19/CD3雙特異性抗體±TKI清除殘留病細(xì)胞?[?37?],也可以進(jìn)行探索性研究。MRD陰性患者也可以在鞏固治療中采用TKI+CD19/CD3雙特異性抗體?[?38?]。有移植意愿、合適供者的患者(尤其是伴有其他預(yù)后不良因素者)可以選擇allo-HSCT。條件允許的患者可給予4~5個療程CD19/CD3雙特異性抗體,如果橋接HSCT,可給予1~2個療程。3.維持治療:基本和年輕患者相同,采用TKI為基礎(chǔ)的維持治療。三、CNSL的診斷、預(yù)防和治療CNSL是急性白血?。ㄓ绕涫茿LL)復(fù)發(fā)的主要根源之一,嚴(yán)重影響ALL的療效。診斷時有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者應(yīng)先進(jìn)行頭顱影像學(xué)檢查(CT或MRI檢查),排除出血或占位后再考慮腰穿,無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者按計(jì)劃進(jìn)行CNSL的預(yù)防。有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)盡可能采用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行腦脊液檢測?[?39?,?40?,?41?]。(一)CNSL狀態(tài)分類CNS-1:白細(xì)胞分類無原始淋巴細(xì)胞(不考慮腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù))。CNS-2:腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)<5個/μl,可見原始淋巴細(xì)胞。CNS-3:腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5個/μl,可見原始淋巴細(xì)胞。(二)CNSL診斷標(biāo)準(zhǔn)目前CNSL尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。1985年討論關(guān)于ALL預(yù)后差的危險因素時,提出CNSL下列診斷標(biāo)準(zhǔn):腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.005×10?9/L(5個/μl),離心標(biāo)本證明細(xì)胞為原始細(xì)胞者,即可診斷CNSL。流式細(xì)胞術(shù)檢測腦脊液在CNSL中的診斷意義尚無一致意見,但出現(xiàn)陽性應(yīng)按CNSL對待?[?42?]。(三)CNSL的預(yù)防任何類型的成人ALL均應(yīng)強(qiáng)調(diào)CNSL的早期預(yù)防。預(yù)防措施包括:①鞘內(nèi)化療;②放射治療;③大劑量全身化療;④多種措施聯(lián)合應(yīng)用。1.鞘內(nèi)化療:鞘內(nèi)化療是預(yù)防CNSL的主要措施。誘導(dǎo)治療過程中沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者可以在血細(xì)胞計(jì)數(shù)安全水平后行腰穿、鞘注。鞘內(nèi)注射主要用藥包括:地塞米松、MTX、Ara-C。常用劑量為MTX10~15mg/次、Ara-C30~50mg/次、地塞米松5~10mg/次三聯(lián)(或兩聯(lián))用藥。鞏固強(qiáng)化治療中也應(yīng)進(jìn)行積極的CNSL預(yù)防,主要是腰穿、鞘注(鞘注總次數(shù)一般應(yīng)達(dá)12次以上,擬行HSCT的患者一般在HSCT前應(yīng)完成4~6次),鞘注頻率一般不超過2次/周。2.預(yù)防性顱腦放療:目前已較少采用預(yù)防性顱腦放療。18歲以上的高危組患者或40歲以上(不考慮HSCT)的患者可考慮預(yù)防性顱腦放療,放療一般在緩解后的鞏固化療期或維持治療時進(jìn)行。預(yù)防性照射部位一般為單純顱腦,總劑量1800~2000cGy,分次完成。(四)CNSL的治療確診CNSL的ALL患者,尤其是癥狀和體征明顯者,建議先行腰穿、鞘注,每周2次,直至腦脊液正常;以后每周1次×4~6周。也可以在鞘注化療藥物至腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常、癥狀體征好轉(zhuǎn)后再行放療(頭顱+脊髓放療)。建議頭顱放療劑量2000~2400cGy、脊髓放療劑量1800~2000cGy,分次完成。進(jìn)行過預(yù)防性頭顱放療的患者原則上不進(jìn)行二次放療。四、難治復(fù)發(fā)ALL的治療(一)難治復(fù)發(fā)Ph?—ALL難治復(fù)發(fā)Ph?—ALL的治療目前無統(tǒng)一意見,可以選擇的方案如下。1.臨床試驗(yàn):如新藥臨床試驗(yàn),各種靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療(如靶向CD19、CD22、CD20的單靶點(diǎn)或雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療B-ALL,靶向CD7、CD5的CAR-T細(xì)胞治療T-ALL等)及研究者發(fā)起的臨床研究(CD38單抗治療CD38陽性的ALL、西達(dá)本胺為基礎(chǔ)的T-ALL方案,BCL-2抑制劑的應(yīng)用等)?[?44?,?45?,?46?,?47?,?48?,?49?]。2.難治復(fù)發(fā)B-ALL可以根據(jù)流式抗原表達(dá)考慮CD19CAR-T細(xì)胞(InaticabtageneAutoleucel,納基奧侖賽)?[?43?]、CD22抗體偶聯(lián)藥物?[?44?]或CD19/CD3雙特異性抗體?[?45?]為基礎(chǔ)的挽救治療。3.如不能參加臨床試驗(yàn)或接受免疫治療,可進(jìn)行多藥聯(lián)合化療(具體見推薦方案)。(二)難治復(fù)發(fā)Ph?+-ALL1.臨床試驗(yàn):如新藥臨床試驗(yàn),各種靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療(如靶向CD19、CD22、CD20的單靶點(diǎn)或雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞等)及研究者發(fā)起的臨床研究(如BCL-2抑制劑為基礎(chǔ)的方案等)等。2.規(guī)范應(yīng)用TKI為基礎(chǔ)的治療中復(fù)發(fā)、難治的患者:以ABL1激酶區(qū)突變結(jié)果、前期用藥情況為依據(jù),選擇適合的TKI藥物。可以繼續(xù)聯(lián)合化療(參考初診患者的誘導(dǎo)治療方案)。3.可以根據(jù)流式抗原表達(dá)及ABL1激酶區(qū)突變結(jié)果考慮CD19/CD3雙特異性抗體±TKI、CD22抗體偶聯(lián)藥物±TKI、CD19CAR-T細(xì)胞治療為基礎(chǔ)的挽救治療。4.如不能參加臨床試驗(yàn)或接受免疫治療,且無敏感TKI選擇的患者可以采用復(fù)發(fā)難治Ph?—ALL的治療方案。無論是Ph?—ALL、還是Ph?+-ALL,在挽救治療的同時即應(yīng)考慮HSCT,及時尋找供者,達(dá)到再次緩解后進(jìn)行allo-HSCT。推薦化療方案:1.MopAD方案?[?46?]2.AugmentedHyper-CVAD?[?47?]3.氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的方案:FLAG-IDA?[?48?]、FLAM?[?49?]4.復(fù)發(fā)難治T-ALL可考慮奈拉濱聯(lián)合依托泊苷、CTX?[?50?]第三部分 ALL治療反應(yīng)定義、監(jiān)測和隨訪一、ALL治療反應(yīng)的定義(一)骨髓和外周血療效標(biāo)準(zhǔn)1.CR:①外周血無原始細(xì)胞,無髓外白血病;②骨髓三系造血恢復(fù),原始細(xì)胞<5%;③中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)(ANC)≥1.0×10?9/L;④PLT≥100×10?9/L。2.CR伴部分血液學(xué)恢復(fù)(CRh):PLT≥50×10?9/L且ANC≥0.5×10?9/L。其他應(yīng)滿足CR的標(biāo)準(zhǔn)。3.CR伴不完全血液學(xué)恢復(fù)(CRi):PLT<100×10?9/L且ANC≥1.0×10?9/L,或者PLT≥100×10?9/L且ANC<1.0×10?9/L。其他應(yīng)滿足CR的標(biāo)準(zhǔn)。4.形態(tài)學(xué)無白血病狀態(tài)(MLFS):①原始細(xì)胞<5%,且無髓外白血??;②PLT<50×10?9/L且ANC<0.5×10?9/L;③骨髓細(xì)胞成分≥10%,骨髓標(biāo)本取材合格且至少計(jì)數(shù)200個細(xì)胞。5.再生障礙性骨髓:骨髓細(xì)胞成分<10%和(或)無法計(jì)數(shù)200個細(xì)胞,其他符合MLFS標(biāo)準(zhǔn)。6.難治性疾?。赫T導(dǎo)治療結(jié)束(一般指4周方案或Hyper-CVAD方案)未能取得CR/CRi/CRh。7.疾病進(jìn)展(PD):外周血出現(xiàn)白血病細(xì)胞,或外周血或骨髓原始細(xì)胞絕對數(shù)增加25%以上,或出現(xiàn)髓外疾病。8.疾病復(fù)發(fā):已取得CR的患者外周血或骨髓又出現(xiàn)原始細(xì)胞(比例≥5%),或出現(xiàn)髓外疾病。(二)CNSL的治療反應(yīng)1.CNS緩解:CNS-2或CNS-3患者達(dá)到CNS-1狀態(tài)。2.CNS復(fù)發(fā):新出現(xiàn)的CNS-2或CNS-3狀態(tài)或出現(xiàn)CNSL的臨床癥狀(如面神經(jīng)麻痹、腦/眼受累,或下丘腦綜合征的表現(xiàn))。(三)髓外疾病的治療反應(yīng)髓外疾病的療效判斷依靠頸部/胸部/腹部/盆腔CT和(或)PET-CT。CR:CT檢查淋巴瘤性腫塊完全消失;或腫塊大小仍有殘留但PET陰性。部分緩解(PR):淋巴瘤性腫塊最大垂直直徑(SPD)乘積之和縮小>50%,治療前PET陽性的患者,治療后至少一個前期累及部位PET陽性。疾病進(jìn)展(PD):淋巴瘤性腫塊SPD增加>25%,治療前PET陽性的患者,治療后至少一個前期累及部位PET陽性。未緩解(NR):不滿足PR或PD標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)發(fā):取得CR的患者又出現(xiàn)淋巴瘤性腫塊。二、MRD的監(jiān)測和完成治療后的隨訪1.ALL整個治療期間應(yīng)強(qiáng)調(diào)規(guī)范的MRD監(jiān)測,并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行動態(tài)的危險度分層和治療方案調(diào)整?[?51?,?52?]。(1)早期:誘導(dǎo)治療期間(第14天)和(或)結(jié)束時(第28天左右)。(2)緩解后定期監(jiān)測:應(yīng)至少保證治療3個月(第12~16周)、6個月(第24~28周)及鞏固治療結(jié)束時的MRD監(jiān)測。MRD監(jiān)測可用于預(yù)后評估和危險度、治療策略的調(diào)整;緩解后MRD水平持續(xù)較高或治療過程中MRD由陰性轉(zhuǎn)為陽性的患者具有較高的復(fù)發(fā)危險(危險度上調(diào)),緩解后治療應(yīng)進(jìn)行調(diào)整(如allo-HSCT)。2.MRD的監(jiān)測方法:(1)經(jīng)典的MRD檢測技術(shù):①IgH、TCR定量PCR檢測(DNA水平);②4~6色流式細(xì)胞術(shù)MRD檢測;③融合基因轉(zhuǎn)錄本的實(shí)時定量PCR(如BCR::ABL1)。(2)新的高通量MRD檢測技術(shù):①基于EuroFlow≥8色二代流式細(xì)胞術(shù)檢測MRD;②IgH、TCR高通量測序。3.Ph?+-ALL疾病反復(fù)時應(yīng)注意進(jìn)行ABL1激酶區(qū)突變的分析。4.完成鞏固強(qiáng)化治療后的隨訪檢查:(1)第1年每1~2個月1次,檢查項(xiàng)目包括體格檢查、血常規(guī)、肝功能(尤其是服用6-MP的患者)。(2)第2年每3~6個月1次,檢查項(xiàng)目同第1年。(3)第3年及以后每6~12個月1次或根據(jù)病情需要。如持續(xù)緩解狀態(tài)一般至診斷后5年可以停止復(fù)查。每個復(fù)查隨訪的時間點(diǎn)均應(yīng)包括骨髓形態(tài)學(xué)和MRD(流式細(xì)胞術(shù)MRD和/或特異融合基因定量)的檢測。引自:中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組.中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南(2024年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2024,45(05):417-429.
中國成人早期前體T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療專家共識(2023年版)摘要T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-cellacutelymphoblasticleukemia,T-ALL)是一類具有高度侵襲性的淋巴細(xì)胞惡性增殖性疾病,占成人急性淋巴細(xì)胞白血病的20%~25%?[1]。早期前體T細(xì)胞(EarlyTcellprecursor,ETP)急性淋巴細(xì)胞白血病(ETP-ALL)是近年來提出的T-ALL的一類特殊亞型?[2]。與其他T-ALL相比,ETP-ALL具有獨(dú)特的免疫表型以及特殊的分子生物學(xué)特征?[2-5]。為了進(jìn)一步提高對該疾病的認(rèn)識,規(guī)范診斷和治療,中國抗癌協(xié)會血液病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會淋巴瘤學(xué)組和中國女醫(yī)師協(xié)會血液學(xué)專業(yè)委員會組織國內(nèi)血液學(xué)相關(guān)專家制定了此共識。T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(T-cellacutelymphoblasticleukemia,T-ALL)是一類具有高度侵襲性的淋巴細(xì)胞惡性增殖性疾病,占成人急性淋巴細(xì)胞白血病的20%~25%?[?1?]。早期前體T細(xì)胞(EarlyTcellprecursor,ETP)急性淋巴細(xì)胞白血?。‥TP-ALL)是近年來提出的T-ALL的一類特殊亞型?[?2?]。與其他T-ALL相比,ETP-ALL具有獨(dú)特的免疫表型以及特殊的分子生物學(xué)特征?[?2?,?3?,?4?,?5?]。為了進(jìn)一步提高對該疾病的認(rèn)識,規(guī)范診斷和治療,中國抗癌協(xié)會血液病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會淋巴瘤學(xué)組和中國女醫(yī)師協(xié)會血液學(xué)專業(yè)委員會組織國內(nèi)血液學(xué)相關(guān)專家制定了此共識。一、概述ETP細(xì)胞是造血祖細(xì)胞由骨髓進(jìn)入胸腺后定植在胸腺中的最早的祖細(xì)胞?[?6?],具有分化為T細(xì)胞和NK細(xì)胞的潛能?[?7?]。2008年,Nature雜志同期發(fā)表了2篇研究論文提出ETP具有髓系分化的潛能?[?8?,?9?]。2009年,美國St.Jude兒童醫(yī)院的研究人員在T-ALL患兒中發(fā)現(xiàn)12.6%的患者白血病細(xì)胞具有ETP細(xì)胞的特征,這類患者具有獨(dú)特的免疫表型,基因表達(dá)譜不同于T-ALL,長期生存率顯著低于其他T-ALL患者,由此,他們將這類特殊的T-ALL命名為ETP-ALL?[?2?]。2016年ETP-ALL獲得WHO正式命名。ETP-ALL是T-ALL的一類特殊亞型,占成人T-ALL的12.6%~47.6%?[?2?,?10?,?11?,?12?,?13?],男性多于女性,中位發(fā)病年齡29~40歲?[?10?,?13?,?14?,?15?]。國內(nèi)報道的ETP-ALL占成人T-ALL的比例為17.3%~47.6%?[?14?,?16?],略高于國外的12.6%~32%?[?10?,?13?,?17?],可能與種族差異有關(guān)。與經(jīng)典T-ALL相比,ETP-ALL患者發(fā)病年齡較大,發(fā)病時白細(xì)胞計(jì)數(shù)較低?[?10?,?14?],中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤發(fā)生率較傳統(tǒng)T-ALL高(16%對3%)?[?13?]。二、ETP-ALL的基因表達(dá)特點(diǎn)ETP-ALL起源于胸腺中的ETP細(xì)胞。ETP細(xì)胞不僅具有分化為T細(xì)胞和NK細(xì)胞的潛能?[?7?],同時具有髓系分化潛能?[?8?,?9?]。ETP-ALL基因表達(dá)譜也與經(jīng)典T-ALL存在顯著差異,除了T-ALL中常見的突變?nèi)鏓TV6、NOTCH1、DNM2外?[?18?],髓系白血病相關(guān)基因突變?nèi)鏔LT3、DNMT3A、RUNX1等在ETP-ALL中發(fā)生率更高?[?3?,?4?,?18?]。?表1?詳細(xì)匯總了ETP-ALL基因表達(dá)譜的特點(diǎn)。相較于其他類型的T-ALL,ETP-ALL主要存在以下分子遺傳學(xué)特點(diǎn):①細(xì)胞因子受體/RAS信號通路相關(guān)基因突變較典型T-ALL多見(如NRAS、KRAS、FLT3、IL7R、JAK3、JAK1、SH2B3、BRAF)?[?3?,?10?];②造血細(xì)胞發(fā)育相關(guān)基因突變較典型T-ALL多見(如GATA3、ETV6、RUNX1、IKZF1、EP300等)?[?4?,?10?];③組蛋白修飾相關(guān)基因突變較典型T-ALL多見(如EZH2、EED、SUZ12、SETD2、EP300等)?[?4?,?10?];④DNA甲基化相關(guān)基因突變?nèi)鏒NMT3A、IDH1、IDH2、TET2、TET3、WT1等較典型T-ALL多見?[?10?,?18?]。表1.早期前體T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。‥TP-ALL)中分子生物學(xué)改變特點(diǎn)[3,4,10,17,18]三、ETP-ALL的診斷及鑒別診斷(一)ETP-ALL的診斷ETP-ALL的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO2016淋巴和造血組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)?[?5?]:在診斷為T-ALL的基礎(chǔ)上,原始細(xì)胞免疫分型需滿足以下條件:①CD7陽性,CD1a和CD8陰性。②CD5陰性或陽性率<75%。③至少一項(xiàng)髓系/干細(xì)胞抗原標(biāo)志陽性,包括CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65;MPO陰性。④典型的ETP-ALL可表達(dá)CD2和胞質(zhì)CD3,可表達(dá)CD4,但不作為診斷要求?[?5?]。日常診療工作中,為了更好地識別ETP-ALL,也可參照ETP-ALL診斷積分系統(tǒng)?[?19?](?表2?)。11項(xiàng)免疫標(biāo)志包括:CD1a、sCD3(胞膜CD3)、CD5、CD8、CD10、CD13、CD33、CD34、CD117、TdT和MPO。其中MPO表達(dá)≥3%為MPO陽性,CD5表達(dá)≥75%為CD5陽性,其余標(biāo)志均以表達(dá)≥20%判斷為陽性。分?jǐn)?shù)相加,積分≥8分診斷為ETP-ALL,積分<8分為其他類型T-ALL。表2.早期前體T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。‥TP-ALL)診斷積分系統(tǒng)[19](二)ETP-ALL的鑒別診斷1.T/髓混合細(xì)胞白血?。篢/髓混合細(xì)胞白血病與ETP-ALL均可表達(dá)T-ALL標(biāo)志及髓系標(biāo)志,因此容易混淆。根據(jù)WHO2016淋巴和造血組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)?[?5?],T/髓混合細(xì)胞白血病的診斷需同時滿足髓系及T細(xì)胞系的要求,其中髓系要求MPO陽性或單核細(xì)胞分化(至少具備以下中兩條:NSE、CD11c、CD14、CD64、溶菌酶),T細(xì)胞系要求CD3表達(dá)(胞質(zhì)或表面)。ETP-ALL可滿足T細(xì)胞系的要求,但不符合前述髓系要求,可作為二者的鑒別。2.NearETP-ALL:nearETP-ALL同樣表現(xiàn)為CD7陽性,CD1a和CD8陰性,MPO陰性,同時表達(dá)髓系或干細(xì)胞抗原標(biāo)志,但nearETP-ALL強(qiáng)表達(dá)CD5,而ETP-ALL弱表達(dá)CD5或CD5陰性,是二者主要區(qū)別?[?20?]。NearETP-ALL雖然與ETP-ALL免疫表型相似,但臨床特點(diǎn)與非ETP-ALL更相似,主要表現(xiàn)為常規(guī)化療方案下nearETP-ALL預(yù)后與非ETP-ALL相似,優(yōu)于ETP-ALL,另外,首次完全緩解(CR?1)后異基因造血干細(xì)胞移植可顯著改善ETP-ALL患者預(yù)后,而nearETP-ALL及非ETP-ALL患者無顯著獲益?[?21?]。3.典型T-ALL:ETP-ALL是T-ALL的一類特殊亞型,具有特殊的免疫表型,臨床工作中與其他非ETP-ALL的鑒別尤為重要。ETP-ALL與典型T-ALL,包括Pro-T-ALL、Pre-T-ALL、皮質(zhì)(胸腺)T-ALL、髓質(zhì)(成熟)T-ALL的免疫表型比較見?表3?。根據(jù)?表3?所示,ETP-ALL與皮質(zhì)T-ALL、髓質(zhì)T-ALL容易鑒別。皮質(zhì)T-ALL同時表達(dá)CD4和CD8,且CD1a陽性,而ETP-ALLCD8陰性、CD1a陰性,可與ETP-ALL鑒別。髓質(zhì)T-ALL膜表面CD3(sCD3)陽性,可與ETP-ALL鑒別。而對于Pro-T-ALL和Pre-T-ALL,兩種T-ALL亞型均符合CD1a陰性、CD8陰性、CD7陽性,因此新提出的ETP-ALL亞型包含于該兩類傳統(tǒng)T-ALL分類之中。最終是否診斷為ETP-ALL還需進(jìn)一步根據(jù)CD5表達(dá)水平以及是否表達(dá)髓系/干細(xì)胞抗原標(biāo)志而確定。表3.不同T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL)亞型的免疫分型?[?5?,?21?]四、ETP-ALL的治療患者一經(jīng)確診應(yīng)盡快開始治療。ETP-ALL的治療分為誘導(dǎo)治療(部分病例需要預(yù)治療)、緩解后的鞏固強(qiáng)化治療、維持治療等幾個階段及髓外白血?。ㄖ袠邢到y(tǒng)白血病)的預(yù)防和治療。(一)誘導(dǎo)治療1.治療原則:①首選臨床試驗(yàn);②多藥聯(lián)合化療方案。2.治療方案:參加臨床試驗(yàn)者依照試驗(yàn)方案進(jìn)行,不適合或無法參加臨床試驗(yàn)者誘導(dǎo)治療以聯(lián)合化療為主?[?22?],化療方案參照目前Ph染色體陰性的B-ALL。多藥聯(lián)合化療推薦方案:(1)中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病協(xié)作組(CALLG)——CALLG2008治療方案?[?23?]。(2)Hyper-CVAD方案(MDACC):KantarjianH.Cancer,2004,101:2788-2801?[?24?]。(3)GRAALL-2005方案:HuguetF.JClinOncol,2018,36:2514-2523?[?25?]。(4)CALGB8811方案:LarsonRA.Blood,1995,85(8):2025-2037?[?26?]。ETP-ALL對糖皮質(zhì)激素治療不敏感,預(yù)治療不推薦糖皮質(zhì)激素,建議白細(xì)胞去除術(shù)或小劑量阿糖胞苷預(yù)治療。以上常規(guī)誘導(dǎo)治療方案緩解率不高,緩解深度不夠,1個療程化療后微小殘留?。∕RD)陽性率高?[?2?,?10?,?13?,?27?]。因此ETP-ALL誘導(dǎo)治療方案仍在不斷探索和完善中。對于初發(fā)ETP-ALL患者,強(qiáng)烈推薦參加臨床試驗(yàn),臨床試驗(yàn)方案總結(jié)見?表4?。表4.早期前體T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。‥TP-ALL)新型治療藥物/方案匯總[30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42]3.注意事項(xiàng):(1)預(yù)處理:對于WBC≥30×10?9/L或肝、脾、淋巴結(jié)明顯腫大者,建議進(jìn)行預(yù)治療,以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。預(yù)處理方案:ETP-ALL患者對糖皮質(zhì)激素治療不敏感,建議采用小劑量阿糖胞苷或羥基脲進(jìn)行預(yù)處理?;虿捎冒准?xì)胞去除術(shù)。(2)盡早開始腰椎穿刺進(jìn)行鞘內(nèi)注射(鞘注)治療,預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL)的發(fā)生,建議在血小板計(jì)數(shù)達(dá)安全水平、外周血沒有原始細(xì)胞時進(jìn)行。(二)CR后的治療1.治療原則:青少年患者和年齡<60歲的成人患者,建議CR后進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植,如果無移植條件,繼續(xù)多藥聯(lián)合化療;≥60歲體能狀態(tài)好的患者可考慮減低劑量預(yù)處理或常規(guī)預(yù)處理的異基因造血干細(xì)胞移植;不適合強(qiáng)烈治療者(高齡、體能狀態(tài)較差、嚴(yán)重臟器合并癥等)可考慮低強(qiáng)度聯(lián)合化療鞏固。2.治療方案:(1)異基因造血干細(xì)胞移植可顯著改善ETP-ALL患者的長期生存?[?10?,?15?],建議在CR?1期就進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植?[?28?,?29?]。(2)如果無移植條件或等待移植的患者,緩解后鞏固治療可清除殘存的白血病細(xì)胞,提高療效。緩解后治療方案推薦如下:a.對于誘導(dǎo)治療參加臨床試驗(yàn)的患者,可按照臨床試驗(yàn)序貫方案進(jìn)行;b.對于誘導(dǎo)治療采用CALLG2008治療方案、Hyper-CVAD方案(MDACC)、GRAALL-2005方案、CALGB8811方案等序貫方案的患者,可采用原序貫方案中的鞏固治療方案;c.推薦含阿糖胞苷的鞏固治療方案。3.注意事項(xiàng):(1)為減少復(fù)發(fā)、提高生存率,誘導(dǎo)治療結(jié)束后應(yīng)盡快開始緩解后的鞏固強(qiáng)化治療,間歇期不宜過長。(2)ETP-ALL患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤發(fā)生率較高,已達(dá)CR的患者均建議行腰椎穿刺、鞘注化療。腦脊液中如發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞,應(yīng)每周2次鞘注化療直至腦脊液正常,以后每周1次持續(xù)4~6周。對于沒有CNSL的患者建議進(jìn)行4次鞘注化療預(yù)防。鞘注治療藥物同B-ALL。(三)維持治療對于無條件進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植的患者強(qiáng)調(diào)維持治療,目前ETP-ALL的維持治療尚無統(tǒng)一方案,可參考Ph染色體陰性的B-ALL維持治療方案。(四)復(fù)發(fā)難治ETP-ALL的治療復(fù)發(fā)難治ETP-ALL的治療目前無統(tǒng)一意見,首先推薦臨床試驗(yàn),臨床試驗(yàn)方案及化療方案推薦如下:1.維奈克拉+HAG方案(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院,注冊號ChiCTR2100048966):維奈克拉+高三尖杉酯堿+小劑量阿糖胞苷+G-CSF。2.蘆可替尼+LVP方案(四川大學(xué),注冊號NCT03613428):蘆可替尼+門冬酰胺酶+長春地辛+地塞米松。3.可選擇未用過的強(qiáng)化方案,如未接受過Hyper-CVAD方案的復(fù)發(fā)難治患者可以選擇該方案,也可選擇含克拉曲濱或氟達(dá)拉濱的強(qiáng)化方案。對于無法耐受以上強(qiáng)化療方案的患者,也可根據(jù)患者具體情況采用FLT3抑制劑,CD38單抗等單藥或聯(lián)合化療的治療方案,復(fù)發(fā)難治ETP-ALL的臨床試驗(yàn)方案總結(jié)見?表4?。另外,無論復(fù)發(fā)還是難治的ETP-ALL患者,在挽救治療開始即應(yīng)考慮造血干細(xì)胞移植,及時尋找供者,一旦緩解盡快實(shí)施異基因造血干細(xì)胞移植。五、預(yù)后按照傳統(tǒng)化療方案,ETP-ALL的緩解率低,預(yù)后較差,無事件生存(EFS)時間及總生存(OS)時間均短于非ETP-ALL患者?[?2?,?13?]。其原因主要是ETP-ALL對常規(guī)化療方案中糖皮質(zhì)激素及化療藥物耐藥發(fā)生率明顯高于非ETP-ALL(63.8%對36.8%;87.0%對33.7%)?[?10?],從而導(dǎo)致緩解質(zhì)量差,MRD陽性率也高于非ETP-ALL(71.4%對20.9%)?[?10?,?13?],容易發(fā)生難治或者復(fù)發(fā)。但是,如能增加化療強(qiáng)度,并根據(jù)MRD及時調(diào)整治療,達(dá)到CR/CRi后盡早進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植則可扭轉(zhuǎn)ETP-ALL患者的較差預(yù)后,長期生存也能達(dá)到非ETP-ALL患者的水平?[?10?,?43?,?44?]。六、總結(jié)ETP-ALL是近年來新提出的一類T-ALL亞型,具有特殊的免疫表型和獨(dú)特的基因表達(dá)譜,主要表現(xiàn)為髓系相關(guān)基因突變發(fā)生率更高。ETP-ALL對常規(guī)ALL的一線誘導(dǎo)化療方案療效不佳,臨床試驗(yàn)應(yīng)作為首選的治療方案,ETP-ALL患者獲得CR后應(yīng)盡早進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植,可以顯著改善患者的生存預(yù)后。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的到來,聯(lián)合新的靶向藥物治療是未來能進(jìn)一步改善ETP-ALL患者生存的新方向。引自:中國抗癌協(xié)會血液病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會淋巴瘤學(xué)組,中國女醫(yī)師協(xié)會血液學(xué)專業(yè)委員會.中國成人早期前體T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療專家共識(2023年版)[J].?中華血液學(xué)雜志,2023,44(12):977-982.