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疾病： 食道癌
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突破性雙抗ADC展現(xiàn)食管鱗癌治療新希望核心摘要：全球首個靶向EGFR/HER3的雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）BL-B01D1，在轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）的Ib期臨床試驗中取得突破性成果。針對免疫治療失敗的重度經(jīng)治患者，該藥在2.5mg/kg劑量組實現(xiàn)39.6%的客觀緩解率（ORR）和79.2%的疾病控制率（DCR），療效顯著超越現(xiàn)有二線標準治療（伊立替康ORR＜10%）。研究于2025年7月10日發(fā)表于頂級期刊《NatureMedicine》，標志著食管癌靶向治療進入全新維度。食管癌是全球第七大癌癥死因，其中食管鱗癌（ESCC）占70%以上。盡管PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療已成為一線標準，但80%-90%患者終將耐藥，五年生存率不足20%。二線治療依賴單藥伊立替康，ORR僅5%-10%，患者面臨“無藥可用”的絕境。關(guān)鍵生物學機制：靶點協(xié)同：50%-70%ESCC存在EGFR過表達，而HER3作為ErbB家族偽激酶受體，介導EGFR靶向耐藥。二者共激活驅(qū)動腫瘤進展；治療瓶頸：現(xiàn)有EGFR單抗（西妥昔單抗）或TKI（吉非替尼）在ESCC中療效微弱；ADC設(shè)計創(chuàng)新：BL-B01D1通過可裂解連接子，將EGFR/HER3雙抗與拓撲異構(gòu)酶I抑制劑Ed-04結(jié)合，實現(xiàn)“雙靶鎖定+細胞內(nèi)毒素釋放”，臨床前模型顯示顯著優(yōu)于單靶ADC。試驗注冊：NCT05262491（全球多中心）研究階段：Ib期劑量擴展（ESCC隊列）入組標準：經(jīng)治轉(zhuǎn)移性ESCC（95.1%既往接受PD-1/L1治療失敗）ECOG0-1分，伴≥1個可測量病灶治療方案：2.0mg/kg組（n=22）與2.5mg/kg組（n=60）D1、D8靜脈輸注，Q3W周期（每3周第1、8天給藥）終點設(shè)置：主要終點：推薦II期劑量（RP2D）次要終點：安全性、ORR、DCR、藥代動力學（PK）整體人群（n=82）確認ORR（cORR）：29.3%（24/82）疾病控制率（DCR）：71.2%（52/73可評估）中位無進展生存（mPFS）：4.2個月（95%CI3.6-5.6）中位總生存（mOS）：6.9個月（95%CI5.6-NR）2.5mg/kg高劑量組（n=60）指標結(jié)果（95%CI）臨床意義對比cORR39.6%（26.5-54.0）超越伊立替康4倍DCR79.2%（65.9-89.2）較2.0mg/kg組提升59%mPFS5.4個月（4.0-6.9）延長2.7個月（vs低劑量組）mOS11.5個月（6.1-NR）生存期接近翻倍瀑布圖解析（圖2）：2.5mg/kg組中21例患者腫瘤縮?。?0%，最大縮小幅度達80%；1例達到完全緩解（CR），為晚期ESCC罕見里程碑。全人群不良事件（n=82）≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAEs）：58.5%（48/82）常見血液毒性：貧血（85.4%，≥3級28.0%）白細胞減少（53.7%，≥3級15.9%）血小板減少（53.7%，≥3級14.6%）劑量對比關(guān)鍵風險（表）：事件2.5mg/kg組≥3級發(fā)生率2.0mg/kg組≥3級發(fā)生率血小板減少18.30%4.50%間質(zhì)性肺?。↖LD）3.3%（2/60）4.5%（1/22）ILD管理啟示：2例2.5mg/kg組ILD患者有胸部放療史，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后恢復；1例2.0mg/kg組ILD死亡案例因拒絕治療并發(fā)感染，提示需強化患者教育。EGFR/HER3表達分析（圖5）：50例患者提供腫瘤樣本（2.5mg/kg組），IHC顯示近100%存在EGFR/HER3表達；顛覆性發(fā)現(xiàn)：緩解率與表達水平無顯著相關(guān)性（p＞0.05）。EGFR陰性組（H-score=0）ORR達57.1%HER3陰性組（H-score=0）ORR為50.0%臨床意義：“即便傳統(tǒng)EGFR靶向治療無效的患者，仍可能從BL-B01D1獲益。這提示其作用機制可能超越單純受體抑制，涉及腫瘤微環(huán)境重塑或免疫效應(yīng)激活。”—通訊作者朱繼芳教授解讀核心價值定位：填補免疫耐藥后治療空白：為PD-1/L1失敗患者提供ORR近40%的新選擇；突破靶向治療天花板：雙靶ADC克服單通路抑制局限性，規(guī)避HER3介導耐藥；劑量優(yōu)化方案確立：2.5mg/kgD1D8Q3W被推薦為III期劑量。局限性：單臂設(shè)計缺乏對照組（III期NCT06304974已啟動）；生物標志物預測價值未明確，需大樣本驗證。臨床啟示錄：血液毒性主動管理：研究中預防性升白治療顯著降低骨髓抑制風險；放療史患者監(jiān)控：胸部放療史或為ILD高危因素，需基線肺功能評估；跨癌種拓展?jié)摿Γ呵捌谘芯匡@示其在EGFR/HER3陽性胃癌、結(jié)直腸癌的活性。BL-B01D1的Ib期數(shù)據(jù)證實：高效性：39.6%ORR創(chuàng)二線治療新紀錄，中位OS11.5個月帶來生存突破；可行性：血液毒性可防可控，RP2D方案獲安全驗證；普適性：無論EGFR/HER3表達狀態(tài)，均觀察到持續(xù)緩解。隨著全球III期臨床試驗（NCT06304974）推進，該藥有望成為首個獲批用于免疫耐藥ESCC的雙抗ADC，為5.3萬/年新發(fā)晚期患者點燃生命曙光。專家展望：“BL-B01D1代表實體瘤靶向治療的范式轉(zhuǎn)變——從單靶點到多靶協(xié)同，從激酶抑制到載荷遞送。其在食管癌的成功，為胃癌、頭頸癌等EGFR/HER3高表達瘤種提供全新開發(fā)模板?！薄Y深腫瘤學家LinShen教授參考文獻LiuC,LiuD,JiY,etal.Abispecificantibody-drugconjugatetargetingEGFRandHER3inmetastaticesophagealsquamouscellcarcinoma:aphase1btrial.NatMed.PublishedonlineJuly10,2025.doi:10.1038/s41591-025-03792-7
高齡老人食管癌內(nèi)鏡全層切除破困局----不開胸，食管也保住了！??在大眾普遍認知里，食管癌一旦確診，大刀闊斧的外科手術(shù)往往被視為首要選擇。然而，對于部分特殊患者而言，傳統(tǒng)外科手術(shù)卻可能是難以逾越的“天塹”。?在食管癌的治療領(lǐng)域，內(nèi)鏡下全層切除手術(shù)作為一項極具創(chuàng)新性的技術(shù)，正逐漸嶄露頭角。然而，這一手術(shù)的難度系數(shù)極高，對醫(yī)生的技術(shù)水平、經(jīng)驗積累以及醫(yī)院的綜合實力都有著近乎苛刻的要求。在眾多醫(yī)療工作者中，復旦大學附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心的鐘蕓詩教授，憑借其精湛的醫(yī)術(shù)和豐富的經(jīng)驗，在這一高難度手術(shù)領(lǐng)域取得了令人矚目的成就，成功為這類患者開辟出一條生命新通道，實現(xiàn)了既挽救生命又保留食管的雙重奇跡。??71歲的趙女士，命運的軌跡布滿坎坷。20年前，左側(cè)乳腺癌初次來襲，外科手術(shù)與放療的痛苦她咬牙扛過。此后，闌尾炎、肺結(jié)節(jié)、腸粘連伴小腸梗阻等病癥輪番折磨，多次手術(shù)讓她的身體愈發(fā)虛弱。10年高血壓病史，依靠纈沙坦控制血壓，生活剛稍有喘息，新的危機卻悄然降臨。??半年前，趙女士進食時莫名出現(xiàn)哽噎感，飯后還偶有反酸、燒心，雖癥狀能自行緩解，卻像陰霾籠罩心頭。前往外院檢查，結(jié)果令人揪心：食管PET-CT檢查顯示食管上段FDG攝取增高，高度懷疑惡性腫瘤；胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管隆起型糜爛，位置極為特殊，在距門齒18-22cm的高位食管處，病理確診為鱗狀上皮高級別瘤變并癌變；超聲內(nèi)鏡進一步揭示，病灶處粘膜層增厚，部分與粘膜下層融合，甚至累及固有肌層。??面對這一診斷，當?shù)蒯t(yī)院的醫(yī)生告訴她，就該病而言，傳統(tǒng)外科手術(shù)是常規(guī)治療手段，但趙女士的身體狀況卻讓這條路被徹底堵死。她體質(zhì)差，多次手術(shù)史及多種復雜合并癥，使她根本無法承受外科手術(shù)帶來的巨大創(chuàng)傷。就在趙女士幾乎陷入絕境之時，她的遠房親戚帶給她了一線希望，向她推薦了器官保留專家復旦大學附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心副主任鐘蕓詩教授。她慕名來到復旦大學附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心，找到了鐘教授。??鐘蕓詩教授領(lǐng)銜的器官保留MDT團隊，經(jīng)過全面、細致、嚴謹?shù)男g(shù)前評估，鑒于趙女士的特殊情況，團隊制定了先化療及免疫治療的方案，如果治療有效，病灶退縮，再綜合評估是否有內(nèi)鏡下切除機會。兩個療程治療后，顯著效果令人振奮：CT復查顯示食管腫瘤明顯縮??；再次胃鏡復查，原病灶隆起消失，僅留不規(guī)則瘢痕樣改變，活檢病理提示炎癥改變，超聲內(nèi)鏡也顯示出腫瘤相關(guān)退縮的變化。此時，趙女士迫切希望可以通過內(nèi)鏡切除食管病灶。要知道，趙女士的病灶，在高位食管這個特殊位置，并且是疤痕樣改變，普通內(nèi)鏡下粘膜下剝離的方法，有可能對趙女士來說不能達到根治效果。種種要素，增加了手術(shù)難度，難度堪稱“在針尖上跳舞”。MDT團隊再次討論后，鐘蕓詩教授憑借其精湛的內(nèi)鏡技術(shù)，毅然決定挑戰(zhàn)這一高難度手術(shù)，鐘教授決定為趙女士實施內(nèi)鏡下全層切除術(shù)。??鐘蕓詩教授作為復旦大學附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心的副主任，在消化內(nèi)鏡領(lǐng)域有著深厚的造詣和豐富的臨床經(jīng)驗。他長期致力于食管癌內(nèi)鏡下治療的研究和實踐，對內(nèi)鏡下全層切除手術(shù)有著獨到的見解和精湛的技術(shù)。在鐘蕓詩教授看來，內(nèi)鏡下全層切除手術(shù)不僅僅是一種技術(shù)，更是一種對患者負責的態(tài)度，既要實現(xiàn)腫瘤的根治，又盡量減少創(chuàng)傷，在完整切除病灶的同時，最大限度保留食管功能、保留器官，患者術(shù)后恢復也快，生活質(zhì)量較高。鐘教授在手術(shù)前，會對患者的病情進行全面、細致的評估，制定出最適合患者的手術(shù)方案；在手術(shù)過程中，他會憑借自己高超的技術(shù)和豐富的經(jīng)驗，小心翼翼地操作內(nèi)鏡，確保手術(shù)的安全和成功；在手術(shù)后，他還會密切關(guān)注患者的恢復情況，及時給予患者相應(yīng)的治療和指導。???復旦大學附屬中山醫(yī)院的內(nèi)鏡中心，患者迎來了關(guān)鍵的內(nèi)鏡切除手術(shù)——EFTR。手術(shù)過程中，鐘蕓詩教授展現(xiàn)出了卓越的技術(shù)優(yōu)勢。鐘教授結(jié)合放大內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡，仔細觀察病變退縮范圍，精準標記切除區(qū)域，確保范圍大于殘余瘢痕，為徹底清除病灶奠定基礎(chǔ)；緊接著，鐘教授沿標記點在粘膜層和粘膜下層切開病灶邊緣，逐步切開并分離固有肌層，巧妙地分開肌層和外膜間隙，實現(xiàn)病灶的全層切除。最后，鐘教授用帶鼻固定線的全覆膜食管支架覆蓋創(chuàng)面。整個手術(shù)一氣呵成。術(shù)后病理結(jié)果更是令人欣喜：鱗狀上皮輕度異性增生，未查見腫瘤細胞，切緣陰性，手術(shù)大獲成功！后續(xù)鐘教授MDT團隊繼續(xù)為趙女士制定免疫治療維持方案，如今她正常吃飯說話，生活質(zhì)量零影響。??目前這位患者，飲食、生活和患病前幾乎沒有太大區(qū)別，這一切都得益于鐘教授團隊這種綜合的器官保留治療方案，成功達到了器官保留的目的，避免了傳統(tǒng)手術(shù)對身體的巨大創(chuàng)傷。正如鐘蕓詩教授所說，“而我們不僅要救命，更要讓患者有尊嚴地活著！我們追求的不只是腫瘤消失，更是患者重新綻放的笑容！”???復旦大學附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心鐘蕓詩教授團隊，面對高位食管癌這一棘手難題，突破傳統(tǒng)治療局限，通過化療、免疫治療與內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)的精妙結(jié)合，成功解決了傳統(tǒng)外科手術(shù)無法攻克的困境。既避免了外科手術(shù)對患者身體的巨大創(chuàng)傷，又憑借高超內(nèi)鏡技術(shù)完美切除病灶，保住了患者的食管，維護了患者的生活質(zhì)量與尊嚴。這些成功案例，無疑為眾多身處絕境的食管癌患者點亮了希望之光，指引了新的求生方向。??隨著腫瘤免疫新時代的到來，免疫治療的加入，為術(shù)前新輔助治療在進展期食管癌病人“器官保留”策略中的應(yīng)用，提供了充分的可行性。國內(nèi)外的多項研究證實，部分（30-40%）食管鱗癌病人在行新輔助放化療聯(lián)合免疫治療后，腫瘤能夠完全退縮，專業(yè)術(shù)語為“臨床完全緩解”。對于達到臨床完全緩解的食管癌病人，經(jīng)過內(nèi)鏡切除及病理評估后，若無腫瘤細胞殘留，僅需接受免疫維持治療。這樣做不僅能通過微創(chuàng)手段完全祛除病灶，降低治療后的復發(fā)率，還能夠在保存食管功能的同時保證長期生存質(zhì)量，這種治療策略即為“器官保留”策略。??當然，并非所有的病人在接受新輔助治療后病灶都能完全退縮，但有研究表明，食管癌遵循了“肌層-黏膜下層-黏膜層”的退縮模式，即在多數(shù)病例中，殘留的腫瘤細胞位于食管黏膜層或黏膜下層，僅少部分腫瘤細胞留存于更深的肌層。此時內(nèi)鏡治療便發(fā)揮了其作用，不論是針對淺表病變的內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）和內(nèi)鏡下黏膜下剝離術(shù)（ESD），還是適當增加切除深度的內(nèi)鏡下全層切除術(shù)（EFTR），均可以做到病灶的完整切除，同時最大程度地保留了食管的結(jié)構(gòu)和功能。因此，鐘蕓詩教授的食管腫瘤MDT團隊提出，如果在新輔助放化療聯(lián)合免疫治療后，對達到臨床完全緩解或近臨床完全緩解病人的初始腫瘤部位進行完整內(nèi)鏡下切除，將會降低局部復發(fā)率，同時病人的長期生存率以及生活質(zhì)量將進一步提高，從而達到“治愈腫瘤”與“保留器官”的兩全其美。??復旦大學附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心鐘蕓詩教授團隊，對于新輔助放療、化療、免疫治療聯(lián)合內(nèi)鏡下切除術(shù)，綜合治療食管癌，已經(jīng)積累了豐富的臨床經(jīng)驗。既免除了患者的手術(shù)之苦（不開刀），又保留了食管的完整性及正常生理功能，更重要的是患者的長期生存情況不受影響，生活質(zhì)量十分滿意。讓食管癌的病人保食管、保功能成為現(xiàn)實。專家介紹??鐘蕓詩教授，復旦大學附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心副主任，教授，博導。中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事，中國抗癌協(xié)會消化道息肉及癌前病變專業(yè)委員會副主任委員，中國人體健康科技促進會腸息肉防治專業(yè)委員會副主任委員，中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會TEM學組副組長，中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會經(jīng)肛門微創(chuàng)手術(shù)專業(yè)學組、早診早治學組副組長，世界內(nèi)鏡醫(yī)師協(xié)會消化內(nèi)鏡微創(chuàng)聯(lián)盟理事長，中華消化內(nèi)鏡學會大腸鏡學組委員，上海市抗癌協(xié)會消化內(nèi)鏡專業(yè)委員會秘書長，上海市消化內(nèi)鏡學會委員兼任大腸鏡學組副組長。??主要從事消化道腫瘤的內(nèi)鏡治療和基礎(chǔ)研究。在國際上較早開展并熟練掌握包括ESD、EFTR、EUS、ERCP等各種內(nèi)鏡診療操作。專家門診時間：周一下午，周四上午