睪酮檢測在前列腺癌中的臨床意義 睪酮簡介 睪酮是以膽固醇為原料合成的含19個碳原子的類固醇激素，主要在肝臟內降解和滅活。 男性95％的睪酮產(chǎn)生于睪丸小葉曲細精管之間的間質細胞；腎上腺分泌5％。 睪酮在血漿中以結合和游離兩種形式存在。 ①結合形式：與性激素結合蛋白及白蛋白及其他蛋白結合； ②游離睪酮(Fr)：占1％-3％，是體內發(fā)揮生物活性作用的主要形式。 睪酮的檢測一般是指檢測血清總睪酮(TT）水平。 前列腺癌患者睪酮檢測的臨床意義 一、睪酮與前列腺癌發(fā)病風險 部分研究結果顯示低血清睪酮(TT)能增加前列腺癌的發(fā)病風險。基線睪酮低于385 ng／dl 者比高水平者的前列腺癌發(fā)病率更高。 部分研究結果顯示血清睪酮(TT)與高危前列腺癌(NCCN指南定義)存在非線性的“u型”相關性。 目前睪酮與前列腺癌發(fā)病風險的關系尚有爭議。 二、睪酮與生化復發(fā) 生化復發(fā)是指在根治性治療手段實施后，血清PSA值再次升高。生化復發(fā)是前列腺癌進展發(fā)生臨床局部復發(fā)和遠處轉移的前兆。 研究顯示術前TT>11nmoL／L是低生化復發(fā)風險的獨立預測因子。 研究顯示術前TT≤300 ng／dl意味著生化復發(fā)風險的增加。 三、睪酮水平指導ADT治療 1)ADT治療與去勢標準：ADT治療是目前治療局部進展性和轉移性前列腺癌的標準方案，其治療的基本目標是使患者達到去勢水平即血清睪酮 國內外指南均推薦應用黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物為ADT治療的主要方法。目前常用的LHRH類似物如曲普瑞林或睪丸切除術可使90％的前列腺癌患者睪酮水平降至20 ng／dl以下，甚至更低。 ADT治療后睪酮維持去勢水平較低者，即使進展為CRPc，其生存時間仍相對更長。 93％的CRPC患者睪酮去勢水半維持在10 ng／dl以下，但接受阿比特龍治療前的去勢水平越低，患者療效越差，這提示cRPc患者治療前的睪酮水平可能是預測新型抗雄藥物療效的臨床指標之一。 規(guī)范化的血清睪酮監(jiān)測方案 治療前： 應在各種治療前(包括手術、放化療及內分泌治療)檢測睪酮，了解基線睪酮水平，治療前后的睪酮水平可以預測前列腺癌疾病的進展和預后。 ADT治療敏感期 ①ADT治療后1個月，監(jiān)測睪酮水平以確定是否達到去勢治療目標?；颊呤状巫⑸銵HRH激動劑后1周左右睪酮會出現(xiàn)一過性升高，可以出現(xiàn)骨痛加重、急性尿路梗阻及高凝狀態(tài)導致的心血管不良事件等。這種現(xiàn)象臨床稱為“反跳現(xiàn)象”。處理措施為治療前2周或治療當日開始，給予抗雄藥物至治療后2～4周，以減少臨床“反跳現(xiàn)象”的發(fā)生。 ②在初次ADT時，監(jiān)測睪酮水平每月1次，同時檢測血清PSA以證實治療效果。 ③如病情平穩(wěn)，即連續(xù)6個月的睪酮水平穩(wěn)定維持在去勢水平，則延長監(jiān)測周期，每3～6個月檢測1次睪酮水平，可與PSA的監(jiān)測同步進行。 ④如睪酮水平>50 ng/dl，可判定為治療未達去勢水平，需調整治療如更換LHRH類似物或手術去勢；之后繼續(xù)監(jiān)測睪酮水平直至達到去勢水平(在判定此種情況前，要核實患者用藥的依從性、是否采用規(guī)范正確的注射方式、是否注射合適的劑量等)。 CRPC期 ①如睪酮水平 ②診斷為CRPc后仍需要監(jiān)測睪酮水平，病情平穩(wěn)時可每月監(jiān)測1次或與PSA檢測同步進行；維持去勢狀態(tài)可以使CRPc患者獲得更長的生存期；在維持去勢水平的同時，根據(jù)有無轉移及臨床癥狀調整治療方案。 ③在cRPc治療前需檢測基線睪酮水平，在行阿比特龍治療睪酮水平 其他情況 ①去勢治療有效的前列腺癌患者，仍有約24％的患者出現(xiàn)睪酮水平增高(>50 ng／d1)，稱為“突破效應”或“去勢逃逸”，機制不明。對于此類患者睪酮監(jiān)測頻率應更為密集，建議每月1次。 ②對于部分不能耐受持續(xù)內分泌治療的患者，間歇內分泌治療(IADT)可作為一種治療選擇。目前IADT治療的起始時間多由醫(yī)生的臨床經(jīng)驗判定，一般為6～9個月或待PsA回升至一定界值時重新開始內分泌治療。推薦此期間的睪酮水平監(jiān)測應與PSA監(jiān)測同步。 ③需重新調整ADT治療或改變治療方案前均需檢測睪酮水平，調整后繼續(xù)按以上方案檢測。 ④同一患者應盡量在同一實驗室接受檢測，并遵守同一采血時間窗及同一檢測方法的要求。由于FT的臨床意義更大，最好能同時檢測血清TT和FT。 ⑤本共識推薦睪酮水平20 ng／dl可以作為判斷前列腺癌治療預后及生存獲益的觀察點 前列腺癌睪酮管理中國專家共識(2017版)發(fā)布

《腫瘤瞭望》：本次大會也關注了前列腺癌內分泌治療全程管理，前列腺癌內分泌治療全程管理應該包括哪些方面？ 徐勇教授：前列腺癌是我國發(fā)病率升高最快的腫瘤，而且晚期患者所占比例非常高。內分泌治療是晚期前列腺癌患者的主要治療手段，過去我們最關注去勢治療、最大雄激素阻斷療法等策略的應用，目前前列腺癌內分泌治療全程管理已經(jīng)成為臨床醫(yī)生關注的焦點。 在前列腺癌全程管理過程中，我們應對患者診療進行MDT討論，根據(jù)患者的分期和風險分級，采用不同的治療方式，規(guī)范地監(jiān)測PSA和睪酮水平的變化及下降速率。不論采取哪種方案治療患者，監(jiān)測PSA和睪酮等指標的變化，評估影像學的改變，關注治療副作用和患者感受，重視治療方案對生活質量的影響，這些都是前列腺癌全程管理包括的內容。 《腫瘤瞭望》：請您談一談前列腺癌患者睪酮監(jiān)測的臨床意義，以及國內睪酮監(jiān)測的現(xiàn)狀。 周利群教授：睪酮監(jiān)測對前列腺癌內分泌治療具有重要意義，如果內分泌治療期間患者沒有達到去勢水平，治療療效會比較差。目前已經(jīng)有越來越多的文獻證明，睪酮水平降得越低，患者的預后會越好，這已經(jīng)得到了學界的公認。很多學者提出應將去勢水平從血清睪酮濃度低于50 ng/dl降到20 ng/dl。 在前列腺癌內分泌治療前三個月，我們醫(yī)院會每月一次同時檢測患者的PSA和睪酮，之后每三個月一次同時復查PSA和睪酮。從全國范圍來看，大部分醫(yī)院更關注PSA，對睪酮監(jiān)測的關注還不夠。 前列腺癌全程管理也包括規(guī)范的睪酮水平監(jiān)測，睪酮監(jiān)測有益于指導前列腺癌的治療方案，降低治療失敗的風險，有效延長患者的生存時間。 《腫瘤瞭望》：新型內分泌療法不斷出現(xiàn)，目前促黃體生成素釋放激素類似物（LHRHa）在前列腺癌治療中的地位如何？ 徐勇教授：LHRHa依然是前列腺癌內分泌治療的基石性藥物。盡管目前新型治療方式不斷涌現(xiàn)，比如去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）有了新的治療方法，包括化療、新型內分泌治療（阿比特龍、恩雜魯胺等），這些都為臨床上提供更多的選擇。然而，無論采用哪種方法治療前列腺癌，LHRHa去勢治療都是一種非常有效的基礎治療，其地位不可動搖。在前列腺癌全程管理模式下，規(guī)范的睪酮監(jiān)測有助于去勢治療更好地發(fā)揮作用。 《腫瘤瞭望》：臨床選用LHRHa類藥物時需要考慮哪些因素？ 周利群教授：常用的去勢手段有手術去勢和藥物去勢，外科去勢的臨床應用已經(jīng)越來越少，去勢藥物在國內主要是LHRH激動劑。患者首次注射LHRH激動劑后1周左右，睪酮會出現(xiàn)一過性升高，可能會出現(xiàn)PSA升高、癥狀加重等副作用。因此，在應用LHRH激動劑的前2~4周，應聯(lián)合應用抗雄藥物進行拮抗。注射LHRH激動劑2周后，患者的去勢狀態(tài)就變得非常穩(wěn)定，這已經(jīng)被大量臨床實踐所證實。 國內常用的LHRH激動劑有國際藥企生產(chǎn)的亮丙瑞林、戈舍瑞林及曲普瑞林。有更多的研究證據(jù)表明，亮丙瑞林可將前列腺癌患者的睪酮水平穩(wěn)定地控制在20ng/dl以下。國產(chǎn)LHRHa也越來越多，效價比也不錯，但目前只有1個月劑型，還沒有3個月劑型。尚未在國內上市的LHRH拮抗劑不會導致“反跳”現(xiàn)象，睪酮水平控制也很好，期待在中國能盡快上市。 徐勇教授：我們在CUDA年會上也討論了LHRH拮抗劑的副作用，LHRH拮抗劑初次注射時，可能造成局部皮膚反應、紅腫、水腫和疼痛等，藥物副作用也可能影響臨床決策。在選擇去勢藥物時候，除了療效和副作用，藥物劑型、儲存方式和使用感受也會是臨床醫(yī)生和患者考慮的因素。不同LHRHa制劑在使用方便性、保存、注射方式和患者感受方面存在差異，亮丙瑞林可常溫儲存，多部位注射，由于針頭細短，注射時患者感受到的疼痛輕微。 藥企在研發(fā)新藥時候，不僅要重視療效，也要盡可能減少藥物不良反應，保證藥物注射方便、儲存方便和運輸方便，這樣才能在激烈的藥物研發(fā)市場競爭中脫穎而出。

泌尿系結石是常見病，有文獻報道中國人群的平均發(fā)病率接近1/10，男方更高。隨著科技的進步，現(xiàn)在結石基本上都是微創(chuàng)治療了，比如輸尿管鏡，經(jīng)皮腎鏡等。如下圖所示，輸尿管鏡的直徑大約如筷子頭粗細，通過尿道進入輸尿管里，看到結石后，用激光或者彈道將結石直接擊碎。輸尿管軟鏡還可以進入腎臟，將里面的結石擊碎。經(jīng)皮腎鏡稍微粗一些，大約如筆桿粗細，需要從腰上打一個小洞，通過小洞進入腎臟里面，看到結石后將結石直接擊碎并吸出。目前還有一些超細的腎鏡，最細的只有粗點的針頭大小。 微創(chuàng)治療大大減輕了患者手術的痛苦，患者住院時間也明顯縮短，但是，出院后患者經(jīng)常會碰到一些問題，有一些事項需要注意。 1. 血尿 術后絕大多數(shù)患者都有輕重不一的血尿，往往引起患者的恐懼?；颊呓?jīng)常打電話，說：醫(yī)生，正泡尿都是紅的，是不是出問題了，會不會貧血呀？其實大多數(shù)血尿屬于術后正常反應。微創(chuàng)手術后，醫(yī)生會放置一個支架管（可以理解成一個中空的細塑料管），這個支架管一頭在腎臟，一頭在膀胱（如下圖所示）。 但是當你活動時，比如走路等，支架管在里面也會動，這樣就會摩擦膀胱，輸尿管，腎臟粘膜，引起血尿。所以不用緊張，這種血量也很少，1000ml的尿里有1ml的血，顏色就會看的比較紅，如下圖所示，杯子上標記的毫升數(shù)，就代表1000ml的尿里，有多少毫升的血量，正常人一天的尿量大約2000ml左右。你可以根據(jù)顏色對比一下自己的就知道了。這種血尿不需要藥物治療，多喝水，注意休息，以臥床休息為主，不要劇烈運動，避免長距離走動，多數(shù)都能好轉。等拔了支架管就可以痊愈了，如果血尿很重，伴有血塊時，就需要去醫(yī)院就診了。 2. 尿頻，尿痛 同樣道理，多數(shù)這種癥狀也是因為支架管一頭在膀胱里面，刺激膀胱所致，這種情況一般在術后頭幾天比較難受，過幾天適應了就好了，如果實在難受，可以聯(lián)系醫(yī)生，可以提前拔除支架管。另外還有一種情況也會引起尿頻，尿痛。就是泌尿系感染，但是這種感染多伴有發(fā)燒，這時候就需要口服一些消炎藥了。 3. 腰痛 一些患者在排尿時會感到手術這一側的腰部疼痛不適，不排尿時疼痛會緩解。這也是支架管在搗亂，因為支架管是中空塑料管，那么當膀胱在排尿時，膀胱內壓力較高，尿液就會順著支架管逆流而上到達腎臟，刺激腎臟引起疼痛，這種情況一般過幾天適應了就沒事了。 4. 發(fā)燒 有少數(shù)患者術后會發(fā)燒，有點可以達到39，40度。這還是支架管的問題，膀胱里的尿液相對不干凈，一些細菌會順支架管逆流而上，到達腎臟，引起腎臟的炎癥，就是我們常說的急性腎盂腎炎了，這種炎癥一般比較重，發(fā)燒體溫會很高，嚴重者甚至會引起細菌入血，因此，要趕緊去醫(yī)院，輸液治療了。帶管期間可以注意一下，不要憋尿，有尿就尿，睡覺時，可以適當頭高腳低，避免彎腰，負重，防止尿液逆流而上。 支架管既然會引起這么多問題，醫(yī)生問什么要放置他呢？它主要起一個引流作用，把腎臟的尿直接引流到膀胱，讓術后的輸尿管休息一下，另外也可以防止殘留的小石屑，小血塊，或者輸尿管水腫堵住尿流通道。一般支架管留置2-4周，有些根據(jù)病情還有留置更長時間，比如3-6個月，拔除支架管比較簡單，在門診就可以拔除，不需住院，操作時間10分鐘左右，拔完就可以回家了。如果支架管引起的問題比較嚴重，可以聯(lián)系醫(yī)生，看能不能提前拔除支架管。 總之，微創(chuàng)手術創(chuàng)傷小，恢復快，但是術后康復并不能忽視。