（作者 周冷瀟，韓　濤 ） 在我國乙型肝炎最為常見，1～59 歲人群HBsAg 攜帶率約為7.18%，其次是丙型肝炎。肝炎病毒的母嬰傳播主要發(fā)生于HBV 和HCV 感染者。 1、HBV 的母嬰傳播及阻斷 1.1 HBV 母嬰傳播的發(fā)生途徑及機制 母嬰傳播可分為垂直傳播和水平傳播，其中垂直傳播包括宮內(nèi)傳播、分娩傳播及母乳喂養(yǎng)傳播，水平傳播主要指日常密切接觸導(dǎo)致的傳播，而母乳喂養(yǎng)及日常接觸導(dǎo)致的傳播也可稱為產(chǎn)后傳播。 宮內(nèi)傳播　宮內(nèi)傳播為妊娠期發(fā)生的母嬰傳播。其發(fā)生機制如下：（1）胎盤滲出：先兆流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)時發(fā)生子宮肌肉收縮，嚴重者可致胎盤裂傷，導(dǎo)致母體血通過胎盤進入胎兒循環(huán)，從而導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)感染；（2）胎盤感染：HBV 可以感染蛻膜血管內(nèi)皮細胞和絨毛腔間隙，進一步感染絨毛毛細血管內(nèi)皮細胞，最終導(dǎo)致宮內(nèi)感染；（3）外周血白細胞（PBL）或外周血單核細胞感染：在PBL 中已發(fā)現(xiàn)HBV DNA 和HBV 抗體的多種形式，妊娠時部分母體的PBL 可以通過胎盤屏障導(dǎo)致宮內(nèi)傳播的發(fā)生；（4）HBeAg 陽性：有報道稱HBeAg 可以穿過人體胎盤屏障并感染胎兒；（5）遺傳垂直感染：胎兒可由HBV 感染的卵母細胞或精子感染；（6）上行感染：帶有HBV 的陰道分泌物上行至子宮內(nèi)感染胎兒。 分娩傳播　研究發(fā)現(xiàn)，HBV 感染的產(chǎn)婦所生新生兒在未進行預(yù)防接種的情況下，母嬰傳播發(fā)生率高達90% ，而在出生12 h 內(nèi)給予乙型肝炎疫苗和免疫球蛋白進行預(yù)防接種，母嬰傳播發(fā)生率則＜10% ，從而認為HBV 的母嬰傳播主要發(fā)生在分娩時，其機制主要是新生兒通過產(chǎn)道時暴露于含有HBV 的母體體液。此外，分娩時子宮劇烈收縮導(dǎo)致胎盤絨毛血管損傷，可致少量母體血進入胎兒循環(huán)，從而發(fā)生母嬰傳播。 產(chǎn)后傳播　產(chǎn)后傳播包括母乳喂養(yǎng)以及日常接觸導(dǎo)致的傳播：（1）母乳喂養(yǎng)傳播：何佳英等研究發(fā)現(xiàn)，HBV 感染產(chǎn)婦乳汁中病毒載量與血清中病毒載量呈正相關(guān)，尤其當出現(xiàn)乳頭皸裂、滲出等現(xiàn)象時，HBV 易通過血液混入乳汁而成為產(chǎn)后傳播的主要途徑；（2）水平傳播：HBV 可能通過破損的皮膚、公用的牙刷或剃須刀等傳播，在有口腔或消化性潰瘍、糜爛性病變的情況下也可通過唾液傳播。 1.2 HBV母嬰傳播的影響因素 母體高病毒載量　現(xiàn)在認為母體血清病毒載量是母嬰傳播的決定性因素。Zou 等發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前母體HBV DNA ＜106 拷貝/ml 者，接種免疫失敗率0；母體內(nèi)病毒載量越高，預(yù)防接種失敗率也越大，當產(chǎn)前母體HBV DNA ＞ 108 拷貝/ml時，預(yù)防接種失敗率高達7.6% ，另有研究發(fā)現(xiàn)當產(chǎn)前母體病毒載量＜ 106 拷貝/ml（2×105 IU/ml）時，沒有HBV 母嬰傳播的發(fā)生。 羊水感染　羊水感染是否會導(dǎo)致母嬰傳播尚待研究。妊娠早期羊水感染的主要來源是母體血清內(nèi)HBV 顆粒通過胎膜進入羊水。母體血清HBV DNA ＞108 拷貝/ml 者，羊水HBV DNA明顯升高，但與宮內(nèi)感染沒有具有臨床意義的關(guān)聯(lián)。 分娩方式　不同的分娩方式對HBV 母嬰傳播的影響尚無統(tǒng)一的意見。Yang等發(fā)現(xiàn)HBV 母嬰傳播主要發(fā)生于陰道分娩過程中，胎兒黏膜和母體體液或血液直接接觸導(dǎo)致感染，因此認為擇期剖宮產(chǎn)是預(yù)防母嬰傳播的有效措施。然而，Chen等在對不同分娩方式的新生兒進行聯(lián)合免疫預(yù)防12個月后，發(fā)現(xiàn)其在HBsAg 水平上沒有差異，證實分娩方式與HBV 母嬰傳播沒有特異性關(guān)聯(lián)。由于缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持，目前美國肝病學會（AASLD）不推薦擇期剖宮產(chǎn)作為預(yù)防母嬰傳播的方法，但應(yīng)盡量避免胎兒血采樣、胎兒頭皮電極插入等有創(chuàng)操作，以減少母嬰傳播的發(fā)生。 母乳喂養(yǎng)　有研究發(fā)現(xiàn)，在HBV 感染者的后代中，母乳喂養(yǎng)和人工喂養(yǎng)的新生兒的HBV 感染率相似，從而認為和出生時暴露于母體血液和體液的高危因素相比，母乳喂養(yǎng)導(dǎo)致母嬰傳播的風險微乎其微。AASLD 認為對HBV 感染的產(chǎn)婦，母乳喂養(yǎng)不是禁忌，我國指南也認為HBV 感染的產(chǎn)婦可在停藥后母乳喂養(yǎng)。但專家認為乳頭破裂出血或漿液性滲出可致新生兒暴露于感染劑量的HBV 之下，因此在母體乳頭發(fā)生病變時應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)。 1.3 HBV 的母嬰傳播阻斷 主動免疫，予新生兒注射乙型肝炎疫苗　 第一代乙型肝炎疫苗為血源性，第二代即基因重組乙型肝炎疫苗是在酵母細胞內(nèi)構(gòu)建含有HBV DNA 片段的重組質(zhì)粒，表達小HBV 表面蛋白，誘導(dǎo)超過95%的嬰兒、兒童和青年人產(chǎn)生保護水平的HBV 抗體。該抗體的保護持續(xù)時間仍存爭議，但普遍認為３～４ 單位的單價乙型肝炎疫苗可以提供至少20年的保護。AASLD 推薦所有HBsAg 陽性的產(chǎn)婦所生新生兒出生后立即給予乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白進行聯(lián)合預(yù)防接種。 被動免疫，予新生兒注射乙型肝炎免疫球蛋白　 乙型肝炎免疫球蛋白是一種濃縮的預(yù)防HBV 入侵復(fù)制的被動免疫制劑，讓人體被動地接受高效價的外源性抗體，可使機體迅速獲得被動保護免疫力，在短期內(nèi)迅速起效，中和并清除血清中游離的HBV，避免HBV 定位感染。如果單獨用于HBV 暴露后預(yù)防，保護水平的抗體可持續(xù)３～６個月。 控制母嬰傳播高危因素，予母體行抗病毒治療　 如前所述，有研究發(fā)現(xiàn)當產(chǎn)前母體病毒載量＜ 106 拷貝/ml（2×105 IU/ml）時，沒有發(fā)現(xiàn)HBV 母嬰傳播，因此AASLD 推薦應(yīng)對產(chǎn)前體內(nèi)病毒載量超過2× 105 IU/ml 的產(chǎn)婦進行抗病毒治療，以降低母嬰傳播風險。目前可供HBV 感染者妊娠期使用的抗病毒藥物有拉米夫定（LAM）［FDA妊娠C 類藥物］、替比夫定（LdT）（FDA 妊娠B 類藥物）和替諾福韋酯（TDF）（FDA 妊娠B 類藥物）。關(guān)于三者預(yù)防母嬰傳播療效的比較暫無數(shù)據(jù)可供參考，但考慮到藥物的抗病毒效力、妊娠期使用的數(shù)據(jù)資料以及LAM 和LdT 相對容易耐藥，首選TDF 用于預(yù)防母嬰傳播。目前認為HBV 感染者妊娠期間進行抗病毒治療始于孕28～32周，對于處于免疫耐受期的產(chǎn)婦，停藥時間沒有確切數(shù)據(jù)支持。此外，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物妊娠登記處提供的數(shù)據(jù)顯示，沒有證據(jù)表明孕期抗病毒治療的產(chǎn)婦所生新生兒出現(xiàn)不良后果，剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率和肌酸激酶升高率未因妊娠期間抗病毒治療升高。由此可認為，沒有證據(jù)證實在妊娠期和哺乳期使用抗病毒藥物對母體和胎兒有害，但綜合權(quán)衡暴露于抗病毒藥物對胎兒未知的長期風險，AASLD對于母體HBV DNA ＜２×105 IU/ml、母嬰傳播發(fā)生幾率小的HBV 感染產(chǎn)婦，不推薦進行抗病毒治療。 2、HCV 的母嬰傳播及阻斷 2.1 HCV 母嬰傳播的發(fā)生途徑及機制 導(dǎo)致嬰幼兒感染HCV 的最主要因素為母嬰傳播，現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示母嬰傳播發(fā)生率從1.8%～ 8%不等，不超過10%。HCV 母嬰傳播的發(fā)生途徑與HBV相仿，主要包括宮內(nèi)傳播、分娩傳播及產(chǎn)后傳播。 宮內(nèi)傳播及分娩傳播　 對于感染HCV 的產(chǎn)婦，至少１/３ 的新生兒在妊娠期感染HCV，Mok等在新生兒出生后24 h 內(nèi)檢測血清HCV RNA，證實可能存在HCV 宮內(nèi)傳播，發(fā)生機制主要為胎盤感染。Delamare等研究發(fā)現(xiàn)羊水中幾乎不含HCV，認為HCV 可能直接通過胎盤發(fā)生母嬰傳播。目前HCV 穿越胎盤的具體機制尚不清楚，McDonagh等認為胎盤上有一些潛在位點，可供病毒粒子自由穿越，而胎盤上已檢測出一些HCV 受體和進入輔因子的表達，表明HCV 或可以直接感染胎盤細胞。 產(chǎn)后傳播　 HCV 很少發(fā)生產(chǎn)后傳播。產(chǎn)后傳播的傳播途徑有：（1）母乳喂養(yǎng)傳播：HCV 感染產(chǎn)婦母乳喂養(yǎng)是否會發(fā)生母嬰傳播始終存在爭議。有研究認為，雖然在人類乳汁中可檢測到HCV RNA，但其濃度很低，不足以感染新生兒，且有理論認為胃液或可滅活HCV；（2）水平傳播：HCV 可通過經(jīng)皮接觸含有HCV 的血液或體液的物品傳播，包括共用個人衛(wèi)生用品（牙刷、剃須刀、毛巾等）和食物（口香糖等）。由于這些可能的傳播途徑在日常生活中常見，其發(fā)生水平傳播的可靠性很難證實。 2.2 HCV 母嬰傳播的影響因素 高危因素（1）母體高病毒載量：母體病毒載量對母嬰傳播的確切影響尚無定論。Checa等研究認為和未發(fā)生母嬰傳播的母體相比，發(fā)生母嬰傳播的母體體內(nèi)病毒載量是前者的10 倍，但差異并無統(tǒng)計學意義（P＝0.0961）。Ohto等發(fā)現(xiàn)，母體血清HCV RNA ＜１ ×105 拷貝/ml 者，很少發(fā)生母嬰傳播，但有很多高病毒載量的產(chǎn)婦所生新生兒沒有發(fā)生母嬰傳播，以及極少數(shù)報道HCV 未檢出的產(chǎn)婦所生新生兒發(fā)生了母嬰傳播；（2）合并HIV 感染：有研究顯示，HCV 合并HIV 感染的產(chǎn)婦發(fā)生HCV 母嬰傳播的幾率是不合并HIV 感染者的2.8倍；（3）侵入性操作：胎兒頭皮監(jiān)測等侵入性操作增加了胎兒暴露于含有HCV 母體血液的幾率，從而促使母嬰傳播的發(fā)生。 潛在風險因素（1）母體外周血單個核細胞感染HCV；（2）分娩前破膜時間超過６h；（3）陰道分娩時新生兒暴露于母體血液，這些因素或促使新生兒暴露于含有HCV 的母體體液，從而提高HCV 母嬰傳播發(fā)生率。 其他影響因素（1）HCV 基因分型：大多數(shù)研究未能明確HCV 基因型與母嬰傳播的關(guān)系，但Lin等發(fā)現(xiàn)HCV1B型與3a 型更容易發(fā)生母嬰傳播，而Checa等認為最容易出現(xiàn)母嬰傳播的是HCV1a 型；（2）母體肝細胞損傷；（3）分娩時大量失血；（4）陰道分娩：分娩方式是否與HCV 母嬰傳播的發(fā)生有關(guān)飽受爭議，這些爭議可能與大部分研究沒有分析母體高病毒載量與擇期剖宮產(chǎn)發(fā)生率的相關(guān)性有關(guān)；（5）母乳喂養(yǎng)：目前認為感染HCV 的產(chǎn)婦母乳喂養(yǎng)不會增加母嬰傳播的發(fā)生率，但如果產(chǎn)婦合并HIV 感染或出現(xiàn)乳頭出血或創(chuàng)傷應(yīng)停止哺乳，因為這會導(dǎo)致新生兒暴露于HCV；（6）性別因素：有研究發(fā)現(xiàn)HCV 母嬰傳播更容易發(fā)生于女嬰，其在女嬰的發(fā)生率是男嬰的２ 倍，但在其他研究中沒有類似發(fā)現(xiàn)。 2.3 HCV 的母嬰傳播阻斷 和HBV 不同，目前尚無確切可用的HCV 疫苗或免疫球蛋白進行預(yù)防接種。治療HCV 感染的標準治療方法包括聚乙二醇干擾素和利巴韋林，以及最近研發(fā)的針對HCV 生活周期中病毒蛋白靶向特異性治療的小分子化合物。其中利巴韋林（FDA 妊娠X類藥物）妊娠禁用，聚乙二醇干擾素（FDA 妊娠C類藥物）也不適于妊娠期使用；小分子化合物即抗HCV 的直接抗病毒藥物包括多種蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑。蛋白酶抑制劑有望用于妊娠期間控制母體病毒載量，從而減少HCV 母嬰傳播的發(fā)生，但仍需進一步研究確認其對人類胎兒的安全性。目前蛋白酶抑制劑是否會進入人體乳汁尚未得知，為防止蛋白酶抑制劑對新生兒的潛在危害，不建議在用藥時哺乳。 3、思考與展望 綜上所述，妊娠合并HBV 感染可依據(jù)產(chǎn)婦體內(nèi)病毒載量考慮給予抗病毒治療，同時所生新生兒在出生后應(yīng)立即注射乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白進行預(yù)防接種，以實現(xiàn)HBV 的母嬰阻斷；對于妊娠合并HCV 的產(chǎn)婦，目前可以考慮試用直接抗病毒藥物進行抗病毒治療，但尚無確切可靠的方法對HCV 感染產(chǎn)婦所生新生兒進行預(yù)防接種。相信隨著對HBV 和HCV 的進一步探索和發(fā)現(xiàn)，將使得實現(xiàn)肝炎病毒母嬰阻斷成為可能。 摘自：《臨床肝膽病雜志》第32卷第6期2016年6月

原創(chuàng) 肝博士雜志 抗結(jié)核藥物大多可以引發(fā)肝損傷。治療方案個體化，使患者最大受益是任一疾病治療的最高原則，也是循證醫(yī)學的核心內(nèi)涵?？菇Y(jié)核病治療避免肝損傷是這一原則的具體實踐，其個體化方案主要包括以下幾種情況。 無肝損傷和潛在損肝因素 采用常規(guī)抗結(jié)核治療方案，注意監(jiān)測肝功能。這類人群一般情況下較少發(fā)生肝損傷。但部分有遺傳過敏體質(zhì)和年齡偏大以及長期嗜酒的患者，發(fā)生肝損傷的可能性較大，應(yīng)更加重視監(jiān)測。 已有肝損傷或正在接受保肝治療 已有肝損傷或正在接受保肝治療者，抗結(jié)核治療方案應(yīng)當盡量減少有明確肝損傷藥物的聯(lián)合，比如不選擇利福平與雷米封和吡嗪酰胺等聯(lián)合等。 同時應(yīng)當繼續(xù)或加強保肝藥物復(fù)方甘草酸苷、還原性谷胱甘肽、雙環(huán)醇等的應(yīng)用。并嚴密監(jiān)測肝損傷指標，一旦發(fā)生嚴重肝壞死，或有肝功能衰竭的跡象，就應(yīng)立即停藥有肝損傷的所有抗結(jié)核藥物，首先保證肝功能恢復(fù)正常，再試著逐漸應(yīng)用利福平等藥物。 合并乙肝和丙肝病毒感染 患者如果合并乙肝和丙肝病毒感染，也應(yīng)當加強肝功能檢查，無論肝功能是否正常，乙肝慢性感染者應(yīng)同時用核苷（酸）類抗病毒治療，如拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等，并明確可以控制病毒的復(fù)制。由于干擾素抗病毒治療副作用較多，不建議選擇為抗病毒治療。因此，合并丙肝病毒感染者，考慮宜在抗結(jié)核治療結(jié)束盾進行。 關(guān)于抗結(jié)核藥物所致肝損傷的診斷和處理中華醫(yī)學會結(jié)核病分會已經(jīng)發(fā)個專家建議，《建議》對肝損傷的檢測指標和藥物選擇等提出了具體且詳細的意見，可作為個體化治療方案的重要參考。

復(fù)旦大學附屬金山醫(yī)院 王金德 新加坡衛(wèi)生部制定了有關(guān)結(jié)核病預(yù)防、診斷及管理的指南，以指導(dǎo)新加坡醫(yī)生及患者在循證醫(yī)學的基礎(chǔ)上進行結(jié)核病的診療。 結(jié)核病的臨床診斷 * 不明原因咳嗽3周以上，須考慮肺結(jié)核病的可能。 * 不明原因咳嗽3周以上，須進行修補X線檢查。 * 咳嗽伴胸部X線異常者，常常按照肺部感染接受經(jīng)驗性抗菌藥物治療。由于氟喹諾酮類可能掩蓋或延誤肺結(jié)核病的診斷，應(yīng)避免使用此類抗菌藥物。 * 應(yīng)督促初級保健機構(gòu)的執(zhí)業(yè)醫(yī)師及時將疑診結(jié)核病的病人向結(jié)核病防治機構(gòu)或有結(jié)核病診治經(jīng)驗的專家轉(zhuǎn)診。 * 疑診肺結(jié)核病人須留取2份痰標本，其中1份為清晨留取，進行痰涂片結(jié)核菌鏡檢及結(jié)核菌培養(yǎng)。 * 對于難以留取痰液者，如兒童或中風患者，應(yīng)當考慮其他辦法取得痰液，如誘導(dǎo)痰、胃液灌洗等。 * 對于患有肺外疾病者，應(yīng)當進行胸部X線檢查，以確定有無合并肺結(jié)核；同時進行痰液檢查，以確定是否具有傳染性。 * 對新診斷肺結(jié)核病人，須排查HIV感染和糖尿病。 結(jié)核病影像學 * 胸部X線陽性，提示活動性肺結(jié)核*或非活動性肺結(jié)核**，應(yīng)立即進行進一步評估，包括2份痰液，行涂片檢菌及培養(yǎng)。 * 需要進行接觸者調(diào)查或活動性結(jié)核病評估時，可以對孕婦進行胸部X線檢查（鉛版防護）。 結(jié)核病實驗室診斷 * 所有結(jié)核病疑診病人，無論痰涂片結(jié)果如何，均需進行相關(guān)標本分支桿菌培養(yǎng)。 核酸擴增試驗（NAATs） * 在新加坡，對于肺結(jié)核，如果臨床、影像學、流行病學特征一致支持診斷，痰液核酸擴增試驗不作為常規(guī)項目。 * 對于懷疑存在多藥耐藥結(jié)核病（MDR-TB）患者，可以采取呼吸道標本進行快速分子生物學試驗，作為初始檢驗，如Genotype MTBDRplus、Xpert MTB/RIF。 * 經(jīng)Xpert MTB/RIF檢測發(fā)現(xiàn)存在rpoB基因突變，在經(jīng)藥物敏感性表型試驗證實之前，可以作為存在多藥耐藥結(jié)核?。∕DR-TB）的替代證據(jù)。 * 對于肺外結(jié)核，臨床高度疑診時，采取適當?shù)捏w液或組織標本進行核酸擴增試驗有助于明確診斷。 腺苷脫氨酶（ADA） * 胸腹水ADA檢測有助于結(jié)核病診斷*。不推薦進行痰液ADA檢測診斷肺結(jié)核**。 肺結(jié)核治療方案 6個月標準化療方案 6個月標準化療方案，是肺結(jié)核的可選方案，包含2個月強化治療（乙胺丁醇、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺）及4個月維持治療（利福平、異煙肼）。 9個月化療方案 對于不能耐受吡嗪酰胺的患者（如老年人、肝病患者），可采用9個月化療方案，包含2個月的乙胺丁醇、異煙肼、利福平治療及7個月利福平、異煙肼治療。