來自Normal Standard Patient Case【病例摘要】1例老年女性患者，因類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）開始服用來氟米特（leflunomide， LEF）20mg，每天1次，甲氨蝶呤（methotrexate， MTX）12.5mg，每周1次。5個(gè)月后出現(xiàn)發(fā)熱、喘憋、咳嗽、咳痰等癥狀，發(fā)熱后第5天停用LEF和MTX。胸部CT：雙肺野彌漫性磨玻璃陰影。肺泡灌洗液：細(xì)胞總數(shù)0.49×106mL-1，巨噬細(xì)胞58.50%，淋巴細(xì)胞41.50%，中性粒細(xì)胞0.00%，嗜酸性粒細(xì)胞0.00%，卡氏肺囊蟲肺炎陰性。診斷：細(xì)菌性肺炎、間質(zhì)性肺炎（藥源性）。治療：給予吸氧、抗感染、抗炎、利尿、化痰平喘及對癥支持治療，低鹽低脂糖尿病飲食。糖皮質(zhì)激素治療3d后患者體溫恢復(fù)正常，10d后復(fù)查胸片和胸部CT提示肺間質(zhì)病變有好轉(zhuǎn)，胸部超聲提示胸水較前明顯減少。【病例介紹】患者女性，77歲，因發(fā)熱12d，喘憋3d，加重伴咳嗽、咳痰1d，于3月30日入院?；颊?2d前停服某種中藥（具體成分不詳）后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.5℃左右，發(fā)熱前伴有寒戰(zhàn)，無關(guān)節(jié)疼痛及皮疹，于3月20日到某醫(yī)院就診。診斷為上呼吸道感染。先后給予阿奇霉素（250mg，qd），厄他倍南（1g，qd），甲硝唑（0.5g， qd）+頭孢他啶（2.0 g，tid）+莫西沙星（200mg，qd）靜脈滴注，體溫仍波動(dòng)于37.5~39.7℃。3月27日開始出現(xiàn)喘憋，無咳嗽、咳痰，喘憋與體位關(guān)系不大，可平臥，3月29日開始出現(xiàn)干咳。既往類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史40余年，口服潑尼松（5~15mg， qd）治療5年，后更換為雷公藤（20mg，tid）治療30余年，5個(gè)月前因關(guān)節(jié)腫痛、晨僵，更換為來氟米特（20mg，qd）+甲氨蝶呤（12.5mg，qw）治療，因發(fā)熱于3月23日停藥。8年前因類風(fēng)濕致關(guān)節(jié)畸形后行右膝關(guān)節(jié)置換術(shù)。高血壓8年，自行間斷服用苯磺酸氨氯地平片（2.5~5mg，qd）或氯沙坦鉀（50mg，qd）降壓治療，血壓一直控制在130/80mmHg以下。高脂血癥15年，服用血脂康（10mg，qd）降脂治療。糖尿病病史1年，應(yīng)用門冬胰島素（三餐前10U）及甘精胰島素（睡前15U）皮下注射，空腹血糖控制在4~5mmol/L，三餐后血糖7~9mmol/L。有青霉素過敏史，具體嚴(yán)重程度不詳。入院體格檢查：體溫38.4℃，脈搏102次/min，呼吸28次/min，血壓120/80mmHg。神清語明，急性病容，表情痛苦，呼吸急促。全身淺表淋巴結(jié)無腫大。雙肺呼吸音粗，可聞及呼氣相哮鳴音，以右肺為著。心律齊，無額外心音及雜音。腹平軟，肝脾肋下未觸及，肝－頸靜脈回流征陰性，雙側(cè)腎區(qū)無叩痛，腸鳴音正常，4次/min。雙側(cè)腹股溝區(qū)片狀皮疹，突出皮面，表面粗糙，伴有輕度色素沉著。雙下肢不腫。雙手第3、4指可見畸形。入院即刻血?dú)夥治觯p鼻導(dǎo)管吸氧4L）：pH 7.5，PCO2 32mmHg，PO2 121mmHg，HCO3 25mmolL-1。白細(xì)胞10.83×109 L-1，中性粒細(xì)胞76.6%，IgG 5.4gL-1，補(bǔ)體C3 0.724gL-1，補(bǔ)體C4 0.051gL-1，C反應(yīng)蛋白63.00mgL-1。自身免疫抗體、結(jié)核抗體、人類巨細(xì)胞病毒、EB病毒、細(xì)小病毒B19、降鈣素原、G試驗(yàn)均陰性。胸部CT：雙肺野彌漫磨玻璃影，雙肺多發(fā)陳舊病變；雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)少量葉間裂積液，右下葉盤狀肺不張可能大。肺泡灌洗液細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類：細(xì)胞總數(shù)0.49×106m L-1，巨噬細(xì)胞58.50%，淋巴細(xì)胞41.50%，中性粒細(xì)胞0.00%，嗜酸性粒細(xì)胞0.00%，PCP陰性。診斷：細(xì)菌性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎（藥源性）。當(dāng)日予吸氧、抗感染、抗炎、利尿、化痰平喘及對癥支持治療，低鹽低脂糖尿病飲食?！九R床決策分析】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性侵蝕性關(guān)節(jié)炎為特征的全身性自身免疫病，間質(zhì)性肺炎（interstitial pneumonia）是RA常見的關(guān)節(jié)外的表現(xiàn)之一。藥源性間質(zhì)性肺炎（interstitial lung disease，ILD）主要由與劑量無關(guān)的過敏反應(yīng)和劑量依賴的細(xì)胞損害引起。來氟米特作為治療RA的常見常用藥物，引起間質(zhì)性肺炎甚至死亡的報(bào)道逐漸增加。既往有甲氨蝶呤用藥史或曾有ILD病史，死亡率更高。本例患者患有RA，既往使用來氟米特和甲氨蝶呤5個(gè)月，出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，考慮與藥物使用相關(guān)。1.藥源性間質(zhì)性肺炎藥物導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎主要由與劑量無關(guān)的過敏反應(yīng)和劑量依賴的細(xì)胞損害引起[1]，具體機(jī)制尚不清楚，主要代表藥物有抗微生物藥物如兩性霉素B、異煙肼、利福平、呋喃妥因；抗炎藥物如非甾體抗炎藥、青霉胺、柳氮磺吡啶；免疫抑制劑如LEF、依那西普、MTX；生物制劑如阿達(dá)木單抗、貝伐珠單抗、英夫利昔單抗、TNF-α；心血管藥物如ACEI類、胺碘酮、β受體拮抗劑、氫氯噻嗪、普魯卡因、他汀類；抗腫瘤藥如吉非替尼、厄洛替尼、博萊霉素、平陽霉素、吉西他濱、卡莫司汀等[2-，3]。ILD最突出的癥狀是進(jìn)行性呼吸困難，肺功能檢查有限制性通氣功能障礙、彌散功能降低。發(fā)病初期胸部CT可見磨玻璃影、斑片狀影條索狀及網(wǎng)格狀影，終末期多為蜂窩狀影[3-4]。2. LEF、MTX與ILD本例患者應(yīng)用LEF（20mg， qd）聯(lián)合MTX（12.5mg， qw）治療RA，5個(gè)月后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、喘憋，胸部CT顯示雙肺野彌漫性磨玻璃陰影，立即停用LEF和MTX。入院治療后患者發(fā)熱、喘憋癥狀好轉(zhuǎn)，雙肺滲出性病變較前吸收，肺間質(zhì)病變明顯改善。最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，LEF和MTX均是治療RA的有效藥物[5]，聯(lián)合使用效果更佳，然而單獨(dú)或聯(lián)合使用均可導(dǎo)致ILD，診斷上較難鑒別，但治療方案相同。近幾年LEF和MTX導(dǎo)致ILD的研究和案例報(bào)道使用的是Carson等[6]、Kremer等[7]或Searles等[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。LEF導(dǎo)致的ILD通常在治療的前20周急性起病[9]，胸部CT顯示多是磨玻璃陰影，終末期可出現(xiàn)蜂窩樣陰影；而MTX導(dǎo)致的ILD通常在第一年內(nèi)亞急性起病[9]，起病隱匿，胸部CT多是間質(zhì)性或肺泡性浸潤陰影[6~8]。雖然ILD是RA常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)之一，發(fā)生率為7.7%[10]，但根據(jù)本例患者的胸部CT影像、肺泡灌洗液計(jì)數(shù)分類、既往病史以及排除其他原因的鑒別診斷，對不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價(jià)，考慮對本例患者ILD很可能主要與LEF相關(guān)，不除外MTX。MTX是一種葉酸拮抗劑，干擾腺苷代謝發(fā)揮抗炎作用，小劑量長期治療RA經(jīng)濟(jì)有效；同時(shí)MTX通過同型半胱氨酸-蛋氨酸-多胺途徑及嘌呤途徑干擾葉酸合成，介導(dǎo)發(fā)揮細(xì)胞毒作用。1969年Clarysse等[11]報(bào)道了首例MTX導(dǎo)致的ILD，通常認(rèn)為，MTX-ILD多發(fā)生于大劑量治療腫瘤，既往報(bào)道也不乏小劑量MTX治療RA合并ILD的案例。LEF是一種有抗炎、免疫抑制和抗增殖作用的緩解疾病的抗風(fēng)濕類藥物（DMARDs）1999年國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)LEF用于治療RA，多年來治療腎臟疾病都是藥品標(biāo)示外使用（off-label use），在2009年CFDA批準(zhǔn)用于治療狼瘡性腎炎[12]。國內(nèi)人群“來氟米特上市后安全性觀察” [13]（2003年3月15日至2009年10月31日）數(shù)據(jù)提示，LEF的總體不良事件的發(fā)生率為2.81% ，主要包括胃腸道反應(yīng)（腹瀉、惡心、嘔吐等），肝酶升高（ALT、AST）和皮膚反應(yīng)（瘙癢、皮疹），均為一過性和可逆性。ILD是該藥的罕見（＜0.1%）嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，多發(fā)生于用藥后20周內(nèi)[9]。英國、日本、北美、新西蘭、澳大利亞、韓國和德國均有LEF導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的報(bào)道[14]，危險(xiǎn)因素有老年、吸煙、既往有肺部疾病、應(yīng)用負(fù)荷劑量、低體重以及合并使用可能引起肺損傷的藥物（如MTX）等[15]。LEF在日本上市后，自2003年9月12日至2004年1月26日，在服用過該藥的3412例患者中，有16例出現(xiàn)ILD的不良反應(yīng)。其中9例既往有ILD病史或其他并發(fā)癥，進(jìn)展為嚴(yán)重的ILD或肺纖維化；死亡的5例患者中，有3例歸因于肺功能障礙導(dǎo)致的并發(fā)癥，另2例原因不明[16]。根據(jù)澳大利亞不良反應(yīng)咨詢委員會(huì)ADRAC的資料，截至2009年6月，LEF的不良反應(yīng)有845例，196例為呼吸系統(tǒng)癥狀，其中39例為ILD[17]。張紅等[18]報(bào)道中國2007-2011年LEF致呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)病例11例，其中9例ILD（4例死亡），2例肺纖維化（1例死亡）。Chikura等[9]對32例RA患者使用LEF導(dǎo)致的ILD進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，有MTX用藥史、既往有ILD病史或兩者兼有是所有患者共同特點(diǎn)，其死亡率高達(dá)19%。其中合并有MTX用藥史的患者占有較大比例，一旦出現(xiàn)彌漫性肺泡損傷，死亡率很高。在一項(xiàng)對DMARDs治療的RA患者的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，所有患者出現(xiàn)嚴(yán)重ILD的發(fā)生率是0.081%，應(yīng)用LEF的RA患者中ILD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高（校正RR1.9），其中有MTX用藥史和ILD史的患者經(jīng)LEF治療后出現(xiàn)ILD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高（校正RR2.6）[19]。【診治過程】4月3日將甲潑尼龍劑量提高到80mg，q12h。4月9日復(fù)查CT，提示肺間質(zhì)病變有好轉(zhuǎn)，超聲提示胸水較前明顯減少，將甲潑尼龍減至80mg，qd。4月12日復(fù)查胸片示雙肺滲出性病變較前有所吸收，肺間質(zhì)病變明顯改善，抗感染藥物亞胺培南西司他丁、莫西沙星聯(lián)合使用14d后更換為左氧氟沙星400mg，qd。4月15日患者咳嗽、咳痰較前加重，加用頭胞哌酮舒巴坦3g，q8h，將甲潑尼龍減至60mg，qd。4月22日甲潑尼龍劑量調(diào)整為40mg，qd。4月19日患者出現(xiàn)大細(xì)胞性貧血，予葉酸片5mg、甲鈷胺片500μg口服，胸片示右下肺實(shí)變影像亦較前好轉(zhuǎn)。4月25日，患者少有咳嗽、咳痰，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，靜脈激素改為口服甲潑尼龍片40mg，停用抗生素，于4月27日出院。出院后繼續(xù)口服甲潑尼龍片40mg，降糖、降脂、降壓治療，避免勞累和感染。主要藥物治療見下表1。表1 主要藥物治療日志表【預(yù)后】患者肺炎好轉(zhuǎn)。出院后繼續(xù)口服甲潑尼龍片40mg，降糖、降脂、降壓治療，避免勞累和感染?！窘?jīng)驗(yàn)與體會(huì)】LEF用于治療成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、狼瘡性腎炎。由于半衰期較長，建議至少間隔24h給藥。LEF對白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、肝功能嚴(yán)重?fù)p害者禁用；免疫缺陷、未控制的感染、活動(dòng)性胃腸道疾病、腎功能不全、骨髓發(fā)育不良等患者慎用；孕婦及哺乳期婦女禁用；建議年齡小于18歲的患者不要使用。LEF導(dǎo)致ILD多發(fā)生于用藥后20周內(nèi)，對于初始使用LEF的患者，應(yīng)根據(jù)個(gè)體差異，用藥期間尤其是與MTX合用時(shí)，密切關(guān)注呼吸功能的改變、炎性指標(biāo)（紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞）的升高[20]，并且避免使用負(fù)荷劑量，及時(shí)行高分辨肺CT對早期診斷ILD十分必要。對于已存在肺部疾病、低體重的患者，應(yīng)避免使用LEF或MTX。若發(fā)生ILD，應(yīng)立即停藥，如果血漿中仍殘留有LEF，可口服考來烯胺（8g， tid）或活性炭（混懸液， 50g， q6h）加快清除，完全清除過程約需11d；積極對癥治療，合并應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)機(jī)械通氣，甚至血漿置換[14、20-21]。本例患者在治療后肺間質(zhì)病變有明顯好轉(zhuǎn)，之后治療RA只能換用DMARD類中其他對肺損傷影響小的藥物。【科主任點(diǎn)評】本病例通過醫(yī)生與藥師的共同協(xié)作，找出病因，明確診斷為藥物導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎與細(xì)菌性肺炎。對于長期服用來氟米特的患者應(yīng)密切關(guān)注肺功能的改變，并警惕藥源性的肺損傷。【參考文獻(xiàn)】[1]竹內(nèi)勤，史春虹. 抗風(fēng)濕藥的藥物性肺損害[J]. 日本醫(yī)學(xué)介紹，2007，28(3): 115-118.[2]Schwaiblmair M, Behr W, Haeckel T, et al. 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非甾體抗炎藥（NSAIDS）是骨關(guān)節(jié)炎疼痛管理的最常用藥物，但哪種非甾體抗炎藥最有效尚是未知。2016年3月，發(fā)表在《Lancet》的一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)meta分析顯示，雙氯芬酸150 mg/d為目前最有效的非甾體類抗炎藥。背景：非甾體抗炎藥（NSAIDS）是骨關(guān)節(jié)炎疼痛管理的骨干。研究者旨在通過網(wǎng)絡(luò)meta分析比較不同劑型、不同劑量的非甾體抗炎藥對骨關(guān)節(jié)炎疼痛的治療效果。方法：該項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，研究者納入了比較以下干預(yù)的隨機(jī)研究：NSAIDS、對乙酰氨基酚或安慰劑用于治療骨關(guān)節(jié)炎疼痛。研究者檢索了1980年1月1日至2015年2月24日期間Cochrane對照研究登記（CENTRAL）和相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)中每組至少有100例患者的研究。預(yù)先指定的主要和次要終點(diǎn)為疼痛和生理功能，并提取治療開始后七個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)副本。研究者使用了一個(gè)擴(kuò)展的多變量貝葉斯隨機(jī)效應(yīng)模型以進(jìn)行混合多種治療研究水平隨機(jī)效應(yīng)的比較。對于主要分析，使用隨機(jī)游走的一階來解釋一項(xiàng)研究內(nèi)的多個(gè)隨訪數(shù)據(jù)。在分析中同一制劑的不同總?cè)談┝繒?huì)被分別考慮。為了評估潛在的劑量-反應(yīng)關(guān)系，研究者使用了劑型特異性協(xié)變量假設(shè)對數(shù)相對劑量的線性關(guān)系。結(jié)果：研究者從搜索結(jié)果中確定了8973個(gè)手稿，其中74項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)涉及58556例患者被納入分析?？紤]7種NSAIDS和對乙酰氨基酚的特定日劑量及安慰劑組，共有23個(gè)節(jié)點(diǎn)。所有劑型，不論劑量，與安慰劑組相比可改善疼痛癥狀的點(diǎn)估計(jì)。對于緩解疼痛，六項(xiàng)干預(yù)（雙氯芬酸150 mg/d，依托考昔30 mg/d、60 mg/d、90 mg/d和羅非考昔25 mg/d、50 mg/d），與安慰劑相比處于或低于指定最小臨床顯著作用的可能性至少為95%（作用大小[ES] 0.37）)。批準(zhǔn)的最大日劑量中，雙氯芬酸150 mg/d（ES0.57，95%可信區(qū)間[CrI]0.69～0.46）和依托考昔60 mg/d（ES0.58，0.73～0.43）成為最佳干預(yù)的概率最高，均有100%的概率達(dá)到最小臨床重要差異。隨著藥物劑量的增加治療效果增加，但對線性劑量效應(yīng)的相應(yīng)檢驗(yàn)只有塞來昔布(p=0.030)、雙氯芬酸（p=0.031）和萘普生（P=0.026）有顯著性。研究者發(fā)現(xiàn)沒有證據(jù)表明療效會(huì)隨著治療持續(xù)時(shí)間的不同而有差異。模型擬合良好，分析中研究間的異質(zhì)性和不一致性均較低。所有的研究都被認(rèn)為患者設(shè)盲有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。在用另外的統(tǒng)計(jì)模型的敏感性分析中和解釋方法學(xué)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的薈萃回歸分析中，效應(yīng)估計(jì)沒有變化。解釋：基于可獲得的數(shù)據(jù)，研究者看到無論劑量如何，對乙酰氨基酚單藥用于治療骨性關(guān)節(jié)炎沒有作用。研究提供強(qiáng)有力的證據(jù)表明，依據(jù)疼痛和功能改善，雙氯芬酸150 mg/d為目前最有效的非甾體類抗炎藥。然而，鑒于這些藥物的安全性，當(dāng)為個(gè)體患者選擇劑型和劑量時(shí)，醫(yī)生需考慮該研究結(jié)果和所有已知的安全信息。（選題審校：何娜 編輯：賈朝娟）（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）（專家點(diǎn)評：文章中提到的羅非考昔已經(jīng)被淘汰；雙氯酚酸與依托考昔在骨關(guān)節(jié)處的濃度較高，與薈萃分析的結(jié)果一致。）

研究發(fā)現(xiàn)，如首次根除幽門螺桿菌不成功，由于抗生素耐藥的原因，再次根除的成功率將大大降低。2015年7月發(fā)表在《J Clin Gastroenterol.》的一項(xiàng)日本研究表明，對于一線幽門螺桿菌根除，雷貝拉唑、阿莫西林和甲硝唑（RAM）方案優(yōu)于雷貝拉唑、阿莫西林和克拉霉素（RAC）。背景：由于在日本克拉霉素（CLR）耐藥發(fā)生率升高，使用一線克拉霉素（CLR）聯(lián)合阿莫西林（AMX）和一種質(zhì)子泵抑制劑的方案，幽門螺桿菌根除率最近降至≤80%。此項(xiàng)隨機(jī)多中心試驗(yàn)旨在比較2種一線三聯(lián)治療方案的根據(jù)成功情況：RAC vs RAM。方法：共124名幽門螺桿菌感染的連續(xù)患者被隨機(jī)分配到2個(gè)7天治療方案中：RAC（n=60）或RAM（n=64）。用C-尿素呼氣試驗(yàn)確定根除率。并評估不良反應(yīng)。結(jié)果：RAC組中，意向治療和按方案幽門螺桿菌根除率為73.3%/77.2%，RAM組中為90.6%/93.5%。RAM治療的根除率顯著高于RAC治療。分別在36.2%、2.1%和0%的患者中發(fā)現(xiàn)CLR、甲硝唑和AMX耐藥。此外，未觀察到不良反應(yīng)中的相關(guān)差異。結(jié)論：對于一線幽門螺桿菌根除，基于甲硝唑的治療（RAM）優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)基于CLR的治療（RAC）。這反映了在日本觀察到的CLR耐藥的遞增。（選題審校：馬翔 編輯：丁好奇）（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）