中國黑素瘤研究進(jìn)展與新治療策略 高天文??郭偉楠 作者單位：第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院，西安?710032 【引用本文】??高天文，郭偉楠. 中國黑素瘤研究進(jìn)展與新治療策略[J]．中華皮膚科雜志，2021, 54（1）:27-32. doi：10.35541/cjd.20200560 【關(guān)鍵詞】??痣和黑素瘤；治療；干擾素α；分子靶向治療；程序性細(xì)胞死亡受體1；免疫檢查點抑制劑 一、黑素瘤治療已取得重大突破?近10年來，黑素瘤的治療隨著免疫檢查點抑制劑研究及靶向藥物研究的深入而獲得較大進(jìn)展。免疫檢查點抑制劑細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4單克隆抗體依匹單抗（ipilimumab）提高Ⅳ期黑素瘤的中位生存期和治療有效率，2011年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤。免疫檢查點抑制劑PD-1/程序性死亡受體-配體1（PD-L1）單抗在黑素瘤治療中不僅獲得了比依匹單抗更好的療效，而且不良反應(yīng)明顯較少且輕，2017年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于晚期黑素瘤治療后，已成為全球最受矚目的抗癌新藥，目前中國已推出4種新的單抗。BRAF抑制劑靶向治療受到歐美的高度重視。BRAF屬于RAF激酶家族中的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵分子。BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑治療能極大地提高療效，延遲耐藥的發(fā)生。亞洲人好發(fā)的肢端型及黏膜型黑素瘤中KIT突變率較高。c-Kit抑制劑nilotinib的治療效果與已廣泛應(yīng)用的c-Kit抑制劑伊馬替尼相似。綜合各方面的文獻(xiàn)，PD-1單抗應(yīng)該是目前最有效的治療方法。 二、中國黑素瘤研究新進(jìn)展?近些年來，我國黑素瘤研究在細(xì)胞死亡調(diào)控、表觀遺傳學(xué)修飾、靶向藥物耐藥和腫瘤免疫機(jī)制中也取得了令人矚目的成果。黑素瘤細(xì)胞在快速生長時，會導(dǎo)致微環(huán)境中營養(yǎng)物質(zhì)的相對匱乏，對腫瘤細(xì)胞造成饑餓脅迫，而內(nèi)源性保護(hù)信號的活化和重塑會幫助腫瘤細(xì)胞克服饑餓脅迫所致代謝應(yīng)激，確保腫瘤細(xì)胞維持快速增殖。線粒體是連接多個死亡方式的共同細(xì)胞器，線粒體代謝和離子通道穩(wěn)態(tài)是決定應(yīng)激下細(xì)胞存活和死亡的關(guān)鍵機(jī)制，亦是治療黑素瘤的潛在靶點。面對環(huán)境應(yīng)激壓力，細(xì)胞除通過內(nèi)源性信號調(diào)控生存和死亡外，還可以發(fā)生表觀遺傳學(xué)修飾變化，幫助維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和腫瘤生長。研究顯示，miR-23a、miR-16是判斷黑素瘤進(jìn)展和預(yù)后的分子標(biāo)志物，且miR-23a可靶向自噬關(guān)鍵調(diào)控基因Atg12，介導(dǎo)能量信號-骨架蛋白耦聯(lián)，從而阻止黑素瘤轉(zhuǎn)移。從表觀遺傳學(xué)修飾角度可為黑素瘤的治療轉(zhuǎn)化提供新的途徑和靶點。BRAF抑制劑在治療一段時間后，腫瘤對于MAPK阻斷藥物能在起始階段產(chǎn)生適應(yīng)性抵抗和在長期治療之后產(chǎn)生獲得性抵抗。研究顯示，轉(zhuǎn)錄因子SOX10和脂代謝酶ACLY是幫助克服黑素瘤維羅非尼耐藥的潛在新靶點。此外，CDK4/6阻斷劑有望成為治療肢端黑素瘤潛在的靶向藥物，PI3K-AKT-mTOR通路阻斷劑亦有望成為黑素瘤靶向治療的新選擇。在黑素瘤生長過程中，細(xì)胞內(nèi)促癌基因是關(guān)鍵驅(qū)動因素，與此同時，腫瘤細(xì)胞周圍的腫瘤免疫微環(huán)境也是重要影響因素。腫瘤微環(huán)境中富集的膽固醇可通過活化CD8+ T細(xì)胞中LXR抑制白細(xì)胞介素9表達(dá)和分泌，削弱CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤免疫活性，而特異性降低腫瘤微環(huán)境中膽固醇含量可以顯著增強(qiáng)腫瘤免疫。除CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫外，自然殺傷（NK）細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞也在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮重要作用。 三、中國皮膚黑素瘤的治療策略?亞洲人皮膚黑素瘤以肢端型及黏膜型為主，與白色人種顯著不同，BRAF抑制劑及PD-1單抗靶向治療的效果有一定差異。我們在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)生產(chǎn)的干擾素α-1b不良反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于干擾素α-2b，不僅對高危黑素瘤患者有效，對晚期黑素瘤也有很好的療效及安全性。經(jīng)過10余年的探索，干擾素α-1b使用量可5倍于干擾素α-2b，且干擾素α-1b治療晚期黑素瘤患者后中位生存期與PD-1單抗的效果相當(dāng)，且對黏膜黑素瘤療效顯著。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，各種治療新技術(shù)的推出，各種治療藥物價格的平民化，選擇兩種及數(shù)種藥物從不同的機(jī)制協(xié)同治療、減低藥物不良反應(yīng)可能是解決腫瘤治療的一種可行策略。就目前中國的黑素瘤治療現(xiàn)狀來說，干擾素α-1b、PD-1單抗兩藥療效肯定，不良反應(yīng)少，不受基因變異及表達(dá)率的限制，不需做任何復(fù)雜的檢查即可使用。干擾素α-1b與PD-1單抗聯(lián)合治療晚期黑素瘤，目前已初步顯示出協(xié)同作用的效果。 總之，黑素瘤患者呈現(xiàn)增多趨勢，診治技術(shù)日新月異，作為皮膚科致死率最高的疾病，皮膚科醫(yī)生有責(zé)任、有優(yōu)勢，需用不拋棄、不放棄的精神去努力研究并提高黑素瘤的診治水平！

生殖道沙眼衣原體感染篇沙眼衣原體是一類嚴(yán)格真核細(xì)胞內(nèi)寄生、有獨特發(fā)育周期的原核細(xì)胞型微生物。生殖道沙眼衣原體感染是很常見的性傳播疾病，其臨床過程常隱匿、遷延，癥狀輕微。沙眼衣原體引起的疾病范圍廣泛，可累及眼、生殖道、直腸等多個臟器，也可導(dǎo)致母嬰傳播。一、診斷1. 流行病學(xué)史：有不安全性行為、多性伴或性伴感染史，新生兒感染者母親有泌尿生殖道沙眼衣原體感染史。2. 臨床表現(xiàn)：男性感染，50%以上無癥狀，有癥狀者可出現(xiàn)尿道炎、附睪炎、前列腺炎、關(guān)節(jié)炎等；女性感染，70%以上無癥狀，有癥狀者可出現(xiàn)宮頸炎、尿道炎、盆腔炎；男性和女性共有的感染包括直腸炎、眼結(jié)膜炎、咽炎；新生兒感染包括新生兒結(jié)膜炎、新生兒肺炎。3. 實驗室檢查：包括核酸檢測（PCR、RNA實時熒光核酸恒溫擴(kuò)增法、轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)核酸恒溫擴(kuò)增法等）、抗原檢測（酶聯(lián)免疫吸附試驗、直接免疫熒光法或快速免疫層析試驗）、培養(yǎng)法及抗體檢測（沙眼衣原體IgM抗體）。4. 診斷分類：應(yīng)結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果，綜合判斷而做出診斷。由于生殖道沙眼衣原體感染大多無癥狀，流行病學(xué)史有時也較難確定，因此建議采用敏感性和特異性高的實驗室檢查（推薦核酸檢測法）以明確診斷。①確診病例：同時符合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)以及實驗室檢查中任意一項者；②無癥狀感染：符合實驗室檢查中的任意一項（主要為培養(yǎng)法、抗原檢測和核酸檢測）且無癥狀者。二、處理1. 一般原則：早期診斷，早期治療。及時、足量、規(guī)則用藥。根據(jù)不同的病情采用相應(yīng)的治療方案。所有患者應(yīng)做HIV和梅毒咨詢與檢測。性伴應(yīng)該同時接受治療。治療后隨訪。2. 治療方案：包括成人沙眼衣原體感染、嬰兒和兒童沙眼衣原體感染、妊娠期感染的治療。其中，成人沙眼衣原體感染的推薦治療方案：阿奇霉素第1日1 g，以后2日每日0.5 g，共3 d或多西環(huán)素0.1 g每日2次，共10～14 d。還可采用米諾環(huán)素、四環(huán)素、紅霉素堿、羅紅霉素、克拉霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星或莫西沙星等替代治療。3. 隨訪：患者以規(guī)定方案治療后，有下列情況時考慮做微生物學(xué)隨訪：①癥狀持續(xù)存在；②懷疑再感染；③懷疑未依從治療；④無癥狀感染；⑤紅霉素治療后。判愈試驗時間安排：抗原檢測試驗為療程結(jié)束后2周，核酸擴(kuò)增試驗為療程結(jié)束后4周。對于女性患者，建議在治療后3～4個月再次進(jìn)行沙眼衣原體檢測，以發(fā)現(xiàn)可能的再感染，防止盆腔炎或其他并發(fā)癥發(fā)生。4. 性伴處理：在患者出現(xiàn)癥狀或確診前2個月內(nèi)的所有性伴均應(yīng)接受檢查和治療。患者及其性伴在完成療程前應(yīng)避免性行為。

根據(jù)毛孔粗大的三大成因，治療主要針對減少皮脂腺分泌、改善皮膚光老化以恢復(fù)皮膚彈性、去除毛發(fā)和/或減少毛囊尺寸。一、系統(tǒng)療法抗雄激素藥物是最常用的口服藥，如避孕藥、螺內(nèi)酯和醋酸環(huán)丙孕酮等，因皮脂腺中存在雄激素受體，抗雄激素藥物可調(diào)節(jié)皮脂腺的分泌。一般僅針對女性患者，常需要較長的療程，如螺內(nèi)酯，推薦劑量每日1 ~ 2 mg/kg，療程為3 ~ 6個月。男性患者使用后可能出現(xiàn)乳房發(fā)育、乳房脹痛等癥狀，不推薦使用。二、局部外用療法局部外用維A酸類藥物可糾正或預(yù)防受損皮膚發(fā)生的真皮結(jié)締組織生化成分及形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，刺激皮膚細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成，提高皮膚的彈性和張力強(qiáng)度；通過調(diào)節(jié)毛囊皮脂腺上皮角化異常過程去除角質(zhì)栓，改善毛孔粗大。化學(xué)剝脫術(shù)也被應(yīng)用于改善毛孔粗大。一些天然植物的提取物是目前局部改善面部毛孔粗大的研究熱點，特別是葉綠酸-銅絡(luò)合物（CHLcu）、四氫茉莉酸（LR2412）。三、光電療法光電療法改善毛孔粗大的主要機(jī)制可能是通過熱能或超聲波能量造成毛囊皮脂腺開口附近膠原纖維重構(gòu)，以增加皮膚彈性和減少皮脂分泌。近年來，點陣激光、點陣射頻、聚焦超聲等新型光電儀器在皮膚重建方面顯示出顯著優(yōu)勢，與傳統(tǒng)激光治療相比，術(shù)后愈合迅速，恢復(fù)期更短。此外，脫毛功效的光電設(shè)備可通過光熱作用靶向作用于毛囊及毛干黑色素，破壞粗大的毛囊，可能會減小毛孔的體積，特別對于面部毛發(fā)粗而黑的患者，如800 nm半導(dǎo)體激光。四、其他療法皮內(nèi)注射A型肉毒毒素可以起縮小毛孔的作用，可能的機(jī)制為減少皮脂分泌；另外肉毒毒素注射后，皮膚的立毛肌被暫時性麻痹，可能也會產(chǎn)生縮小毛孔的治療作用。皮內(nèi)注射非交聯(lián)小分子透明質(zhì)酸可顯著改善皮膚質(zhì)地，增加皮膚光澤并縮小毛孔尺寸。五、總結(jié)面部毛孔粗大的發(fā)病機(jī)制是多因素和復(fù)雜的，因此需要相對應(yīng)的治療方法。多種局部治療方法證明可改善面部毛孔粗大。目前，改善毛孔粗大的治療方法很多，但缺乏證據(jù)等級高的相關(guān)臨床研究，仍是一個具有挑戰(zhàn)性的美容問題，對療效更強(qiáng)的新療法的研究很有必要。