“凝”，未必都如樹脂成琥珀、水滴變雪花般美好，有時，它也會來得不合時宜，比如血液在血管凝成血栓。因此我們需要與之對抗的藥物，也就是抗凝藥。華法林是抗凝藥中重要的一員。它出身不算顯赫，但療效卓越，經(jīng)久不衰。它既便捷又麻煩，吃起來省事，劑量卻必須小心翼翼，如同在鋼絲上舞蹈。關(guān)于它，有很多有趣的故事。牧草中走出的“耗子藥”1921年，一種奇怪的現(xiàn)象在加拿大和美國北部的很多牧場中逐漸蔓延開來。牛羊們突然之間變得非常脆弱，傷口出血之后血液無法正常凝固，一些平素看起來不足以威脅生命的操作，比如閹割或去角，這次卻讓它們流血不止而死去。奇怪的是，這些牲畜的生活環(huán)境和所吃的飼料與往年并沒有兩樣，這讓牧場主們百思不得其解。 為揪出離奇事件的元兇，加拿大獸醫(yī)病理學家弗蘭克·斯科菲爾德（Frank Schofield）對此進行了調(diào)查。他發(fā)現(xiàn)在這一年，天氣異常溫暖，以至于農(nóng)場儲存的牧草（為豆科草木犀屬植物，俗稱野苜蓿）發(fā)霉腐敗，因此推測這些發(fā)霉的牧草造成了牲畜的凝血功能障礙。斯科菲爾德把新鮮和發(fā)霉的牧草分別喂給兔子，結(jié)果吃發(fā)霉牧草的兔子發(fā)生了異常出血，而吃新鮮牧草的兔子則安然無恙，由此證實了自己的猜想。 1940年，化學家卡爾·保羅·林克（Karl Paul Link）從這些發(fā)霉的牧草中最終分離出了具有抗凝血作用的物質(zhì)，并確定了它的結(jié)構(gòu)。這是一種雙香豆素類的物質(zhì)，由兩分子香豆素類物質(zhì)結(jié)合而成。 香豆素類物質(zhì)在植物中非常常見，草木犀的甜美香氣就來自這些物質(zhì)（這也是它被稱為“Sweet Clover”（香甜的三葉草）的原因，這種植物其實嘗起來是苦的）。單體的香豆素分子本身并不會引起凝血障礙，而當兩分子結(jié)合在一起形成雙香豆素結(jié)構(gòu)時（這也是牧草發(fā)霉之后會發(fā)生的反應(yīng)），這種作用就出現(xiàn)了。此后幾年中，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了幾種分子結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)。不出所料，它們都具有抗凝血的作用。 這種物質(zhì)發(fā)現(xiàn)以后的最初幾年，人們并沒有想到把它當做藥物使用，倒是把它做成了老鼠藥。這或許是因為牧場里牛羊慘死的事件給人們留下了“雙香豆素=毒藥”的印象。為了讓老鼠藥的藥勁更大，林克對雙香豆素進行結(jié)構(gòu)改造，于1948年得到了一種更強效的抗凝物質(zhì)，并把它命名為華法林。至此，本文的主角正式登場。此后的若干年內(nèi)，華法林一直被作為老鼠藥使用。 老鼠生性警惕，一旦發(fā)現(xiàn)同類吃過某種東西之后立刻死掉，其他老鼠就不會再碰這種食物，這使得如何讓老鼠藥長期有效變成了一個難題。不過，據(jù)說老鼠吃下華法林后并不會立刻死掉，使健忘的同類難以將華法林和弟兄的死直接掛鉤，于是這種鼠藥就能保持更長時間有效。因此，在很長時間內(nèi)，華法林都是頗受歡迎的鼠藥，直到現(xiàn)在仍有使用。 老鼠藥一類的東西總免不了和自殺扯上點關(guān)系，華法林也不例外。1951年，一名失意的美國士兵吃下華法林鼠藥企圖自殺。不知是他的幸運還是不幸，這位老兄被送到醫(yī)院，經(jīng)過維生素K治療以后就完全康復了（維生素K可以對抗華法林的作用，下文將會提到）。這個意外事件使得人們發(fā)現(xiàn)，這種老鼠藥用在人身上意外地還挺安全。而臨床上也確實有不少病人需要抗凝血物質(zhì)來預防血栓形成。于是，人們開始了將華法林開發(fā)成抗凝藥物的研究。1954年，華法林被正式批準用于人體。從此，抗凝藥物的歷史翻開了嶄新的篇章。口服抗凝，獨一無二 凝血是一個十分復雜的過程，把這個過程全部背下也曾深深困擾過許多學習生理學的學生（包括我= =）。這個過程由一系列環(huán)環(huán)相扣的反應(yīng)構(gòu)成，常被形象地成為“凝血瀑布”。凝血的關(guān)鍵在于將凝血酶激活，然后凝血酶就可以使纖維蛋白凝塊形成。而激活凝血酶就需要多個凝血因子的通力合作。 在眾多的凝血因子中，相當一部分需要維生素K的參與才能形成和活化。維生素K在體內(nèi)需要在維生素K環(huán)氧化物還原酶的幫助下不斷循環(huán)利用，而華法林則可以通過搶占維生素K環(huán)氧化物還原酶，妨礙這一循環(huán)。這樣一來，依賴于維生素K的凝血因子們就失去了“靠山”，量和活性都大大降低，血液就變得不容易凝固了。華法林的臨床地位相當重要，甚至可說是無可替代。 許多病人由于疾病的原因，血管內(nèi)容易發(fā)生不正常的凝血，也就是血栓。血栓不只可以在原地堵塞血管影響供血，還可能脫落，然后順著血流栓塞到其他部位——無論哪一種情況都可能很危險，尤其是當它發(fā)生在心臟、腦、肺這樣非常重要的器官時。這時候就需要抗凝藥物幫忙預防血栓。 在華法林上市之前，臨床使用的抗凝藥物是肝素（人體內(nèi)原本就有的一種抗凝物質(zhì)，至今仍在使用），這種藥物只能注射，對于需要長期使用的病人而言就顯得非常不便。華法林的出現(xiàn)解決了這個問題，吃幾片藥顯然比天天挨針要容易接受得多。而且，在華法林上市后的幾十年之內(nèi)都沒有新型的口服抗凝藥出現(xiàn)，這也使得它經(jīng)久不衰。雖然近些年也出現(xiàn)了一些使用更方便的新型口服抗凝藥，如利伐沙班、達比加群，將來可能會逐漸替代華法林的位置。但目前來看，華法林價格便宜，臨床使用經(jīng)驗也很多，在未來若干年內(nèi)仍會是主流。鋼絲上的平衡 毫無疑問，華法林是非常有效的藥物，只要用上幾毫克就足以預防血栓的形成。但它同時也會帶來一些麻煩。 華法林的治療窗比較窄，劑量少了點就達不到預期的效果，而劑量大了點則會增加出血的風險。出血是華法林最常見的副作用，同時也是很危險的副作用，與血栓一樣可以危及生命。這就使得華法林治療如同走鋼絲一般，必須要小心翼翼保持平衡，才能平安到達治療目標。更麻煩的是，這個平衡的條件并非一成不變。華法林的藥效會受到很多因素的影響而搖擺不定。 一款名為《鋼絲英雄》的重力感應(yīng)游戲大概是這種影響最貼切的注解。在游戲中，玩家控制一個走鋼絲的小丑走向鋼絲另一端的終點。在鋼絲上保持平衡本身就不容易，更要命的是一路上還會遇到許多干擾，比如一只停在平衡桿上的小鳥，或者一陣突然吹來的風，這時候就得趕緊調(diào)整才能建立新的平衡。 首先，維生素K的攝入量就是一個問題。維生素K可以減弱甚至完全抵消華法林的作用，而一些食物中富含維生素K，比如菠菜（90克烹調(diào)過的菠菜中含維生素K 444.2微克，為一般人每日需要量的555%）、羽衣甘藍（67g生羽衣甘藍中含維生素K 547.4微克，為每日需要量的684%）等。這樣的食物如果吃得太多，華法林自然不能發(fā)揮作用。 除此之外，華法林的藥效還受到很多藥物的影響。許多藥物在人體內(nèi)都要經(jīng)過肝臟的代謝轉(zhuǎn)化成無活性的代謝產(chǎn)物再排出體外，華法林也是這樣。而藥物代謝酶并不是“一對一服務(wù)”，許多藥物都與華法林共用相同的酶。當它們與華法林在體內(nèi)并存時，就會與華法林爭搶代謝酶，導致華法林代謝變慢，藥物濃度升高。此外還有一些藥物可以促使代謝酶的合成增加、活性升高，這時候反而會使華法林的濃度和藥效降低。這些能影響華法林藥效的藥物數(shù)量相當驚人，而且還包括一些中草藥（如人參可降低華法林作用）。 除此之外，人與人之間的基因差異也不能小看。近年來，基因差異造成藥效差異的現(xiàn)象逐漸為人們所知，一個新的學科——藥物遺傳學也因此得以發(fā)展。可以影響華法林藥效的的基因主要有編碼其作用靶點酶的基因和藥物代謝酶的基因，它們都有活性高低不等的多種等位基因，攜帶不同等位基因的人對于華法林的敏感性差別相當大，需要的劑量也各有不同。 面對這樣那樣數(shù)不清的影響因素，把它們一一考慮清楚足夠讓醫(yī)生和藥師都頭疼很久。幸好我們有“以不變應(yīng)萬變”的解決方法——監(jiān)測療效，然后調(diào)整劑量。華法林的療效可以由凝血功能直接反映，而凝血功能只要抽血就能檢測，相對比較簡單。只需要先從用一個較小的劑量開始治療，然后頻繁監(jiān)測凝血功能，按照結(jié)果不斷調(diào)試，使結(jié)果最終趨于平穩(wěn)。不過即使療效平穩(wěn)之后，仍需要定期監(jiān)測。這樣的監(jiān)測確實有些麻煩，也使華法林作為口服藥的便捷打了折扣。但有了它的護航，才使華法林能夠在鋼絲上盡情舞蹈，成為長盛不衰的抗凝藥物。

各位朋友：發(fā)現(xiàn)一篇好東東，和大家分享一下：二甲雙胍的前世今生 二甲雙胍是II型糖尿病治療的一線藥物，可以預防糖尿病引起的大血管和微血管病變，改善高胰島素血癥和胰島素抵抗、改善血脂代謝，逆轉(zhuǎn)前期糖尿病。但，它當上“一哥”的道路并非一帆風順。從山羊豆說起 山羊豆（Galega officinalis）是一種原產(chǎn)于歐洲南部和西南亞的豆科多年生草本植物，像其他藥用植物一樣（如 藥用大黃 Rheum officinale），“officinalis”在拉丁語中的含義是“被售賣的藥草”。在中世紀，這種植物的地上部分被用來治療鼠疫、蛇咬、瘴氣、排尿困難，甚至還被用來飼養(yǎng)牲畜以增加奶制品產(chǎn)量，“Galega”正是希臘語“gala”（牛奶）和“aigos”（山羊）的組合。在那個時候，人們已經(jīng)知道用它來治療多尿——糖尿病的典型癥狀。 如今山羊豆已經(jīng)遍布世界各地，它還有“山羊蕓香”、“法國紫丁香”、“西班牙三葉草”等許多名字。最初是被當做牧草引進，但人們發(fā)現(xiàn)它能使牲畜出現(xiàn)肺水腫、低血壓、麻痹等癥狀甚至死亡，在美國的35個州，它在聯(lián)邦政府A級有害雜草名單中榜上有名。之所以對牲畜有害，原因是這種植物富含胍類化合物，“胍”是一種含三個氮原子、堿性極強的小分子化合物，作為蛋白質(zhì)代謝的產(chǎn)物，它還存在于人的尿液中。早在1918年，人們就已經(jīng)在動物研究中發(fā)現(xiàn)它具有降低血糖的作用，無奈由于毒性太大，科學家只得另起爐灶，將目光轉(zhuǎn)向它的類似物，比如，山羊豆堿（galegine）——山羊豆中含量頗豐、毒性較小的一種成分。1927年的一項研究發(fā)現(xiàn)，給兔和狗注射較高劑量的山羊豆堿，能使他們出現(xiàn)類似低血糖的癥狀，隨后進行的人體試驗驗證了這一結(jié)論。一時間，一系列胍類衍生物被源源不斷地合成出來——雙胍類化合物的降糖潛能比胍類更強，安全性也更好，而十烷雙胍（Synthalin）被發(fā)現(xiàn)耐受性和療效更好，開始應(yīng)用于臨床。生不逢時 1929年，我們故事的主人公二甲雙胍作為雙胍家族的小弟弟也來到了人世，但它那點微弱的光芒完全被同時代誕生的巨星——胰島素——吞沒了。胰島素是人體內(nèi)惟一能降低血糖、促進血糖利用的活性物質(zhì)，糖尿病的病因在于胰島素分泌和（或）作用缺陷，因此使用藥物恢復胰島素水平，促進糖類代謝就成了糖尿病治療的根本。在它發(fā)現(xiàn)的最初十幾年，人們一度天真地以為糖尿病問題已經(jīng)完全解決。在這樣的潮流下，二甲雙胍只得繼續(xù)隱姓埋名。三兄弟之爭 但是，在對胰島素的不斷研究中，人們發(fā)現(xiàn)它問題多多：嚴重低血糖發(fā)生率高、會導致體重增加、使用不便等。第二次世界大戰(zhàn)期間，在研究磺胺類藥物抗菌作用的同時，人們發(fā)現(xiàn)它會引起意外低血糖，這開創(chuàng)了磺脲類口服降糖藥的先河，也重新激發(fā)了人們在更大范圍內(nèi)研究糖尿病治療藥物的熱潮。法國糖尿病學家Jean Sterne被認為是發(fā)現(xiàn)二甲雙胍作用的關(guān)鍵人物，他首次進行了二甲雙胍的人體研究，并給它取名為”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格華止”），一直沿用至今。1957年，Sterne發(fā)表了關(guān)于二甲雙胍的研究論文，幾乎同時，關(guān)于二甲雙胍的兄弟苯乙雙胍、丁雙胍的研究論文也得到發(fā)表。二甲雙胍在法國上市，苯乙雙胍在美國和北歐國家上市，丁雙胍則在德國上市。在最初的競爭中，由于降糖作用較弱，與降糖作用強大的苯乙雙胍相比，二甲雙胍?guī)缀鯖]有什么競爭力，其應(yīng)用幾乎只限于法國。苯乙雙胍在60年代大出風頭，但“人無千日好，花無百日紅”，美國科學家逐漸發(fā)現(xiàn)其導致乳酸酸中毒的風險較高，而這種并發(fā)癥死亡率較高。70年代末，苯乙雙胍?guī)缀跬耆顺隽耸袌?，同屬于雙胍家族的二甲雙胍也受到波及，一度被建議退市，就這樣再次陷入被冷落和誤解的境地。東山再起苯乙雙胍退市之后，Sterne等研究者沒有打退堂鼓，仍然堅持進一步探索，隨后陸續(xù)進行的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與磺脲類口服降糖藥具有完全不同的作用機制——由于分子結(jié)構(gòu)不同，它不會抑制乳酸的釋放和氧化，導致的乳酸酸中毒發(fā)生率也遠遠低于它的兩個兄弟，只是當時這一顧慮被主觀夸大而已。又過了快20年，二甲雙胍于1995年才在美國得到了上市許可，此時距離第一篇論文的發(fā)表，已經(jīng)足足過了38年。“每個成功藥物的背后，都有一個偉大的試驗”， “UKPDS研究”（英國糖尿病前瞻性研究）最終幫助二甲雙胍走上了II型糖尿病治療的第一線。這項研究從1977年開始到1997年結(jié)束，之后又隨訪10年，總共歷時30年，不僅是醫(yī)學史上耗時最長的研究，也是糖尿病治療領(lǐng)域發(fā)展史上一個劃時代的里程碑，對糖尿病的防治規(guī)范和指南的制定具有極大的影響。在這個試驗中，二甲雙胍強化治療被首次證實在降低血糖的同時還具有心血管保護作用，這一效應(yīng)在超重患者中尤為明顯。蟄伏多年的二甲雙胍終于可以揚眉吐氣了，不僅療效確切，作為老藥它還具有價格低廉的優(yōu)勢，現(xiàn)在已經(jīng)當仁不讓地成為各種糖尿病治療指南的一線推薦。如2010年版《中國人II型糖尿病防治指南》指出“如果單純生活方式不能使血糖控制達標，應(yīng)該開始藥物治療。II型糖尿病藥物治療的首選是二甲雙胍”；2012年版《美國糖尿病學會指南》中推薦：所有 II型糖尿病患者一旦診斷明確，則應(yīng)開始接受生活方式干預并加用二甲雙胍。作為糖尿病治療的一線藥物，據(jù)估計全世界有1.2億人在使用它。續(xù)寫“神化”除了治療糖尿病之外，二甲雙胍在臨床中還可常規(guī)治療多囊卵巢綜合征（一種困擾育齡期婦女的常見疾病，常伴隨胰島素抵抗）。此外，胰島素是一種具有生長作用的激素，許多研究發(fā)現(xiàn)，II型糖尿病患者的癌癥發(fā)生風險顯著增高，盡管機制不明，但二甲雙胍可以降低糖尿病患者的腫瘤風險，或許將來它可以被用來進行癌癥預防和治療。一些研究還發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有改善非酒精性脂肪肝的癥狀，預防并治療常見的致盲疾病葡萄膜炎，降低帕金森病患病率等等潛在的作用。盡管命運跌宕起伏，但是二甲雙胍的發(fā)現(xiàn)歷程再次印證：是金子總會發(fā)光。除了糖尿病治療，也許還會有新的用途。