子宮內膜增生是指子宮內膜腺體的不規(guī)則增殖，同時伴有腺體、間質比例增加病理改變的器質性疾病。這種器質性疾病又通常由于生殖內分泌疾病所導致，以長期雌激素無對抗性刺激密切相關。 復發(fā)性子宮內膜增生是指形成子宮內膜增生之后，雖經(jīng)孕激素周期治療，達到了止血目的，但因病因并未去除，停藥后即復發(fā)，再次發(fā)生子宮內膜增生。包括由內膜反復過度增生至原位癌的一系列病變。尤其是子宮內膜不典型增生，其發(fā)展成為子宮內膜癌的風險高達25%～100%。復發(fā)性子宮內膜增生，具有明顯的子宮內膜癌的癌前病變生物學行為，尤其是中、重度不典型增生，對孕激素藥物治療反應較差、較慢，具有停藥后可能復發(fā)的特點。本文就復發(fā)性子宮內膜增生的相關問題進行了討論。 1 復發(fā)性子宮內膜增生的臨床表現(xiàn)和組織學分類 1.1 臨床表現(xiàn) 復發(fā)性子宮內膜增生是在原有子宮內膜增生基礎上發(fā)病的，其癥狀仍是異常子宮出血，包括月經(jīng)血量增多、月經(jīng)期間出血、子宮不規(guī)則出血，或在應用無對抗性雌激素補充治療中無規(guī)則的子宮出血，以及絕經(jīng)后子宮出血。 1.2 組織學分類 子宮內膜增生根據(jù)組織學表現(xiàn)分為4種類型：單純型增生、復雜型增生、單純型不典型增生和復雜型不典型增生。復雜型不典型性增生發(fā)生子宮內膜癌風險約為25%。2014年修訂版的WHO分類，將子宮內膜增生分為2類：無不典型子宮內膜增生和子宮內膜不典型增生。 復發(fā)性子宮內膜增生發(fā)展為子宮內膜癌的風險，與內膜增生的細胞有無不典型增生及其嚴重程度有關。據(jù)Kurman等的170例內膜活檢情況并隨訪了2013、2014年的報告，發(fā)現(xiàn)1%的單純型增生，3%的復雜型增生，8%的單純型不典型增生和29%的復雜型不典型增生進展為子宮內膜癌。增生的惡變潛能受患者年齡、潛在的內分泌病變、卵巢病變、肥胖或外源性雌激素因素影響。 2 復發(fā)性子宮內膜增生診斷和監(jiān)測方法 2.1 診斷與檢測 復發(fā)性子宮內膜增生的確定診斷依靠再次內膜組織學檢查，所需的組織學標本需要通過內膜活檢獲得。在用普通內膜活檢標本未能獲得標本或所取標本未能得到足夠診斷證據(jù)時，用診斷性宮腔鏡更有獲得標本的優(yōu)勢。另外，若在檢查中發(fā)現(xiàn)子宮內膜息肉，或有分散的病灶內存在內膜增生，也需要在宮腔鏡直視下進行內膜定位活檢，使獲得的組織學標本更有意義。 2.2 經(jīng)陰道超聲多普勒對子宮內膜增生具有診斷和監(jiān)測意義 正常的子宮內膜厚薄呈周期性變化，子宮內膜超聲形態(tài)的標準分為A、B、C型。A型：呈三線型，外層和中央為強回聲線，外層與宮腔中線之間為低回聲區(qū)或暗區(qū)，見于增生早期，內膜厚度為4 mm以上；排卵前內膜厚度為8 mm左右。B型：為均一的中等強度回聲，宮腔強回聲中線斷續(xù)不清，見于增生晚期和黃體早期，內膜厚度可達8～12 mm。C型：為均質強回聲，無宮腔強中線回聲，見于黃體期，內膜厚度為10～14 mm,“三線征”消失。月經(jīng)期，內膜厚度為5 mm以下。女性月經(jīng)期間，子宮內膜剛剛剝脫完全，內膜處在最薄階段，超聲表現(xiàn)為內膜呈“線狀”。一般情況下，月經(jīng)期間量最多階段結束之后，內膜厚度應≤5 mm。如果生育期婦女月經(jīng)接近結束之后，子宮內膜厚度仍然超過7 mm，說明子宮內膜剝脫不完全和有內膜增生，絕經(jīng)后婦女子宮內膜厚度在4～9 mm，則需進一步確定診斷。由于子宮內膜增生導致的子宮內膜厚度增加，經(jīng)陰道超聲多普勒可作為子宮內膜增生的監(jiān)測指標。在其他檢查手段中，如CT、MRI、生物標志物等，由于診斷價值證據(jù)不充分，因此不常規(guī)推薦應用。 3 復發(fā)性子宮內膜增生的管理及治療 3.1 無不典型子宮內膜增生的管理及治療 3.1.1 無不典型子宮內膜增生的管理 由于不典型子宮內膜增生大多數(shù)病例均能在隨訪中自發(fā)緩解，其進展為子宮內膜癌的風險在20年內低于5%。因此，對無不典型子宮內膜增生，尤其是那些存在有明確的、可逆的因素者，如肥胖、激素補充治療（HRT），可以考慮只進行臨床觀察和定期的組織學隨訪，以確定子宮內膜增生狀態(tài)是否得到了緩解。對無不典型的復發(fā)性子宮內膜增生一經(jīng)診斷，即可納入組織學評估和隨訪，臨床觀察和組織學隨訪可根據(jù)患者的具體臨床表現(xiàn)進行個體化的隨訪，隨訪間隔時間至少為6個月。在至少有連續(xù)2次間隔6個月的組織學檢查結果為陰性后，方可考慮終止隨訪。對于存在子宮內膜增生有復發(fā)高危因素的患者，尤其是體重指數(shù)＞35或接受HRT治療者，與單純的臨床觀察和組織學隨訪相比，給予孕激素規(guī)范治療能夠獲得更高的緩解率。同時，對于隨訪中沒能自發(fā)緩解或存在異常子宮出血表現(xiàn)的患者，給予應用孕激素治療。 3.1.2 孕激素治療方法 3.1.2.1 孕激素作用機制 由于孕激素可以抵抗雌激素引起的有絲分裂效應，并誘導二次分化。因此，孕激素是能夠使無不典型子宮內膜增生狀態(tài)獲得有效緩解的藥物治療方法，包括連續(xù)口服孕激素或宮腔內局部應用孕激素［左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）］。 3.1.2.2 連續(xù)口服孕激素治療方法 由于孕激素治療能夠使絕大多數(shù)患者獲得組織學和癥狀上的緩解，并且同時避免了與手術相關性的不良事件?？蛇x用醋酸甲羥孕酮10～30 mg/d，或炔諾酮10～15 mg/d，至少持續(xù)應用6個月。孕激素治療方法，不推薦周期性口服孕激素的方法，因為與連續(xù)用藥或持續(xù)LNG-IUS相比，周期用藥法誘導緩解的效果不佳。 3.1.2.3 LNG-IUS治療子宮內膜增生 原理是其在宮腔內緩慢釋放左炔諾孕酮，局部作用于子宮內膜使其萎縮，療效肯定，安全性和耐受性好，避免了全身用藥副反應大的危害。接受LNG-IUS治療的患者，在應用6個月之后，若對副反應可以耐受且無生育要求，推薦繼續(xù)應用LNG-IUS 5年，可以顯著降低復發(fā)的風險，同時可以減輕異常出血的癥狀。 3.1.3 手術治療方法 實施子宮切除手術，應嚴格掌據(jù)手術適應證，不應將子宮切除手術作為無不典型復發(fā)性子宮內膜增生的首選治療手段。 需要子宮切除的指征包括：（1）對無生育要求的患者，無論是單純型還是復雜型，只要在隨訪中進展為子宮內膜不典型增生，都應手術切除子宮。（2）接受孕激素藥物治療12個月以上無組織學緩解。（3）孕激素持續(xù)治療6個月完成后，再次出現(xiàn)內膜增生。（4）子宮不規(guī)則出血癥狀持續(xù)存在。（5）拒絕或不能堅持規(guī)范的孕激素藥物治療或不能堅持定期進行子宮內膜組織學隨訪者。（6）絕經(jīng)后復發(fā)性子宮內膜增生。子宮切除手術以腹腔鏡手術為首選，具有住院時間短、手術出血少、康復快、術后疼痛輕的特點。對絕經(jīng)后患者在子宮切除同時，給予切除雙側輸卵管，以降低未來卵巢惡性腫瘤的發(fā)生風險，是否同時切除卵巢應進行個體化選擇。在復發(fā)性子宮內膜增生的手術治療中，不推薦應用諾舒等子宮內膜消融術，因為這類治療方法不能保證完全和持久的子宮內膜毀損，而且術后常因繼發(fā)的宮腔粘連對未來子宮內膜組織學檢測造成障礙。 3.2 子宮內膜不典型增生的管理及治療 3.2.1 子宮內膜不典型增生的管理 由于子宮內膜不典型增生存在潛在的惡性變以及進展為內膜癌的風險，如果組織學分類為子宮內膜不典型增生，筋膜外子宮切除手術為首選治療手段。如果臨床情況允許，對子宮內膜不典型增生患者行子宮切除術，無論在治療癌前病變，還是在進行病情明確評估方面都具有絕對優(yōu)勢。 3.2.2 手術治療 對子宮內膜不典型增生的子宮切除術，可選擇經(jīng)腹、經(jīng)陰道或者腹腔鏡手術等方式的子宮切除手術。手術同時切除雙側附件沒有必要，尤其是絕經(jīng)期女性。有研究表明，如果沒有確切的證據(jù)表明患有婦科惡性腫瘤，而對絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期女性行雙附件切除，反而會增加女性的患病率和死亡率。 3.2.3 保守性治療 一部分希望保留生育和不適于手術治療的子宮內膜不典型增生患者，需要非手術方法的保守性治療。對于有生育要求的女性保守性治療，目標是徹底清除病變、逆轉器質性病變的子宮內膜變?yōu)檎５淖訉m內膜，并預防癌灶出現(xiàn)。對于因合并癥等其他原因，而無法手術切除子宮者，治療目標為：穩(wěn)定病變，盡量去除危險因素，轉變?yōu)槁圆≈委熌Ｊ?。目前，保守性治療方法僅限于孕激素治療，保守性治療方法應首選LNG-IUS。有研究表明，患子宮內膜增生者（包括33%的無不典型子宮內膜增生和67%的不典型子宮內膜增生的女性）應用LNG-IUS，治療有效率90%；其次為持續(xù)口服孕激素。 3.2.4 保守性治療的注意事項 首先，在保守性方法治療前，應充分告知患者，子宮內膜不典型增生存在潛在惡性變和可能進展為子宮內膜癌的風險，并同時對患者進行全面評估，排除是否存在子宮內膜浸潤癌和可能合并存在的卵巢癌。其次，應請多學科會診，結合組織學、影像學特征和腫瘤標志物表達情況，制定個體化定期的子宮內膜組織學檢查的隨訪方案。再次，常規(guī)方案為每隔3個月隨訪1次，直至連續(xù)2次獲得子宮內膜陰性組織學結果，方可將隨訪間隔延長至6～12個月，直到可以手術切除子宮為止。因此，雖然子宮內膜不典型增生患者可因特殊原因選擇保守治療，但鑒于保守治療有較高復發(fā)率，一旦患者能放棄生育力的保留，應及時進行手術切除子宮，以防后患。 4 復發(fā)性子宮內膜增生的相關問題 4.1 HRT與子宮內膜增生 對于接受HRT治療期間有異常子宮出血，應及時復診，并重新評估治療方式。在口服藥和LNG-IUS之間的選擇上，英國《子宮內膜增生管理指南》認為，LNG-IUS很有可能成為一種有效的口服孕激素替代品，其有效性和安全性均高于口服藥物。 4.2 生育要求與子宮內膜增生 對以往有子宮內膜增生要求再次生育者，在開始嘗試受孕之前，至少應該有一次子宮內膜的組織學評價，有病理證據(jù)證實內膜病變已得到緩解，再由生殖醫(yī)學專家會診指導，了解嘗試受孕的相關事項、孕期的評估內容以及必要的治療措施等。對復發(fā)性子宮內膜增生患者，推薦根據(jù)個體化情況選擇輔助生殖技術受孕，不但可以提高胚胎著床率、妊娠率、活產(chǎn)率，還可以避免子宮內膜增生的復發(fā)。 4.3 其他治療藥物最新進展 國內最新進展中還包含促性腺激素釋放激素類似物、米非司酮、雷洛昔酚、促排卵藥物和二甲雙胍等。 4.3.1 促性腺激素釋放激素類似物 這是一類人工合成的促性腺激素，包括促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）和促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）。GnRH-a的作用原理是以外源性GnRH-a，占據(jù)垂體的GnRH受體，使垂體不對正常GnRH起反應，從而阻斷下丘腦-垂體-卵巢軸，卵巢激素分泌大幅減少至絕經(jīng)后水平，常用藥物有：戈舌瑞林、曲譜瑞林、亮丙瑞林等。GnRH-ant的作用原理是通過快速競爭性結合GnRH受體來阻斷GnRH與其受體結合，阻斷二聚體復合物的形成和信號的傳遞從而抑制黃體生成激素（LH）及卵泡刺激素（FSH）的釋放。常用藥物有：西曲瑞克，加尼瑞克等。有研究報道，GnRH-a有直接抑制子宮內膜增生作用，用于治療子宮內膜不典型增生有良好的效果，對輕度不典型增生的有效率達100%，中度不典型增生有效率87.5%，與孕激素治療效果無明顯差異，但對于重度不典型增生治療效果低于孕激素組。用GnRH-a，可每個月1次注射，避免了孕激素需要每天服用的缺點，從而提高患者的依從性，同時對肝腎功能損傷小，缺點是價格相對較高。 4.3.2 米非司酮 米非司酮是19-去甲睪丸酮的衍生物，為孕激素拮抗劑，可在受體水平拮抗孕激素，從而發(fā)揮內膜萎縮作用。作用原理是米非司酮作用于人體的下丘腦，抑制促黃體激素釋放激素的分泌，進而影響卵細胞的雌二醇等分泌，使子宮內膜萎縮，同時可直接對子宮內膜中的血管產(chǎn)生干擾作用，降低子宮內膜雌激素的受體敏感性，引起子宮內膜增生細胞的凋亡。 4.3.3 雷洛昔芬 系第二代選擇性雌激素受體調節(jié)（SERMs，Rloxifene），對不同靶器管有雌激素和（或）抗雌激素樣雙重作用，第一代藥物他莫昔芬仍廣泛用于治療乳腺癌。雷洛昔芬在乳腺和子宮內膜細胞中為雌激素受體拮抗劑，而在骨組織、心血管系統(tǒng)中，為雌激素受體激動劑。雖然目前應用于治療子宮內膜增生性疾病病例尚少，但理想的選擇性雌激素受體調節(jié)劑是在骨、心血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮雌激素樣作用，而在乳腺及生殖器官發(fā)揮抗雌激素樣作用，故SERMs仍不失為治療子宮內膜增生癥較好的藥物。 4.3.4 促排卵藥 由于促排卵藥在使人體卵巢排卵后產(chǎn)生內源性黃體酮，從而對抗雌激素的內膜增生作用，適用于青春期及育齡期患者，只用于無不典型子宮內膜增生者，而不適應于子宮內膜不典型增生患者，且不宜長期應用，常用藥物有氯米酚、人絨毛膜促性腺激素（HCG）、尿促性腺激素（HMG）、FSH等。 4.3.5 二甲雙胍 由于胰島素抵抗、高胰島素血癥、代謝紊亂等不僅與子宮內膜癌有關，而且也與子宮內膜增生和復發(fā)性子宮內膜增生、子宮內膜不典型增生有關，因此，葡萄糖和胰島素代謝在子宮內膜增生和子宮內膜癌的發(fā)病機制中有重要作用。目前這方面的研究數(shù)據(jù)尚少，以二甲雙胍為治療藥，為進一步研究影響患者生活方式因素以及子宮內膜增生和子宮內膜癌之間的聯(lián)系，包括肥胖、糖尿病和久坐不動，并專注于內源性性激素、胰島素和炎癥反應增加的調節(jié)機制，此類研究前景廣闊。（參考文獻略） 摘自：中國實用婦科與產(chǎn)科雜志 《復發(fā)性子宮內膜增生癥處理原則》 原創(chuàng)：張建青

一般在受精后第6天，滋養(yǎng)細胞開始分泌微量的人絨毛膜促性腺激素（HCG）。最早在受孕后10天，可以查母體血HCG，這是診斷早孕的最敏感的方法。15-20天左右可以晨尿行驗孕試紙或驗孕棒來檢測早孕。如果平常月經(jīng)規(guī)律，停經(jīng)40天B超就能查出來有孕囊。大致來說，在同房后，最早的1個星期，最晚的大約3個星期，便能通過血或尿HCG測出來是否懷孕。 一般來說，在懷孕初期，女性會出現(xiàn)頭暈、惡心、嗜睡、乳房脹大等一系列早孕反應，一般到了懷孕之后的10-14天才開始比較明顯，過了3個月后會自行消失。所以，如果女性出現(xiàn)以上癥狀可以采用查血、早孕試紙、驗孕棒來驗孕。最后需要婦科B超檢查確診宮內妊娠，以排除宮外孕等。