霧化吸入裝置使用后，面罩或咬嘴內(nèi)壁可附著細菌。為避免交叉感染，可選擇一次性使用管路、面罩或口含器，如需重復使用，應做到專人專用。每次使用后對儲藥池、管路、面罩徹底清洗消毒，晾干后封閉存放，避免霧化吸入裝置成為新的感染源。 對于霧化吸入祛痰問題，患者朋友建議了解一下以下問題。 痰液潴留、咳痰困難是臨床最為常見的呼吸系統(tǒng)癥狀之一，不僅降低患者生活質(zhì)量，更可能影響臨床預后。常用祛痰治療包括物理祛痰及藥物祛痰，后者的給藥途徑包括口服、靜脈和霧化吸入；其中，霧化吸入祛痰總體上安全、快速、有效，適用于伴有痰液黏稠、咳痰困難的慢性阻塞性肺疾病、急慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴張癥、肺炎、肺膿腫以及圍手術期等多種疾病。 痰量增多、痰液黏稠不易咳出是下呼吸道感染、慢性氣道疾病等呼吸系統(tǒng)疾病的常見臨床表現(xiàn)，也可見于圍手術期、神經(jīng)肌肉疾病等患者。痰液潴留會造成咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難等不適，重者可阻塞氣道，甚至危及生命。因此，在病因治療的基礎上，重視痰液管理有利于減輕癥狀、縮短病程、改善預后。痰液管理的主要措施為物理排痰和藥物祛痰，其中霧化祛痰治療可使藥物直達氣道、起效迅速、局部藥物濃度高而全身不良反應小，在氣道疾病痰液管理中具有獨特優(yōu)勢；且應用方便，對吸氣流速無要求，因此也對于兒童、老人等配合治療有困難的患者，合并濃稠黏液分泌過多時，也可考慮給予霧化祛痰。霧化祛痰治療在臨床實踐中已被廣泛采用，然而尚存諸多問題，如藥物選擇不當、配伍禁忌的藥物混合霧化、超說明書用藥、裝置操作不恰當?shù)痊F(xiàn)象；為了促進其規(guī)范、合理使用，中華醫(yī)學會呼吸病學分會組織呼吸、兒科、藥學等相關領域?qū)＜抑贫ǚ衔覈鴮嵺`情況的霧化祛痰臨床應用專家共識，以期為各級醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)務工作者開展規(guī)范的霧化祛痰提供參考。 一、總論 （一）痰液形成和潴留的機制 黏液的分泌和清除對于氣道完整性和肺部防御極為重要。健康人每天約分泌黏液10~100 ml，形成厚度約為2~5 ?m的黏液層，從細支氣管延伸到上呼吸道。黏液是由氣管、支氣管中杯狀細胞分泌的黏蛋白及黏膜下腺體分泌的水、糖類、蛋白質(zhì)、脂類及礦物質(zhì)組成的混合物，其中水分占97%，固體物質(zhì)占3%。正常情況下，黏液在氣流和纖毛的作用下從下呼吸道轉(zhuǎn)移到咽部。但當黏液的分泌量或成分改變、纖毛清除功能下降、咳嗽能力不足時，可造成黏液無法有效排出，潴留于氣道，與鼻咽、口咽分泌物、細胞碎片和微生物共同形成痰液。 氣道黏液的分泌量或成分的改變由氣道上皮黏蛋白表達以及分泌增加所致，與吸煙、空氣細顆粒物暴露、細菌或病毒感染等因素相關。長期吸煙人群氣道上皮黏蛋白水平明顯高于正常人群；PM2.5暴露可激活EGFR-ERK/AKT通路導致黏蛋白分泌增加。細菌感染時，炎癥因子聚集改變痰液成分、痰量及流變學特征，同時可導致胞外Toll樣受體2/4（Toll-like receptor 2/4，TLR2/4）介導的p38 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路激活，引起黏蛋白分泌增加。病毒感染可激活胞內(nèi)的TLR3受體，促使p38-MAPK活化，導致黏蛋白分泌增加。纖毛清除功能下降多由炎癥或機械通氣導致的纖毛功能受損或纖毛丟失導致。 慢性氣道炎癥性疾病患者中普遍存在下呼吸道痰液潴留。研究顯示，慢阻肺患者氣道上皮中杯狀細胞數(shù)目、黏蛋白分泌明顯增加，近50%的患者存在咳痰癥狀；哮喘患者的氣道黏液清除功能較正常人明顯下降，約20%~40%的患者痰量增加；超過90%的支氣管擴張癥患者存在咳嗽，且多伴有咳痰（75%~100%）。此外，在外科術后、機械通氣、神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中，由于胸腹活動受限、傷口疼痛、意識水平降低等因素引起咳嗽能力不足，繼而導致痰液潴留的現(xiàn)象也十分常見。 （二）祛痰管理的常用方法 臨床常用祛痰方法包括危險因素干預、物理祛痰以及藥物祛痰。 1. 危險因素干預：如積極戒煙、減少顆粒物暴露、防治呼吸道感染。吸煙是氣道黏液高分泌最常見的危險因素，因此戒煙對于祛痰管理尤為重要。 2. 物理祛痰：包括指導患者深呼吸和有效咳嗽、胸背部叩擊、體位排痰以及呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP）和胸壁高頻振蕩（high-frequency chest wall oscillation，HFCWO）等。濕化療法也是物理祛痰方式的一種，通過濕化氣道可降低分泌物黏稠度以促進排出。有報道通過吸入空氣中飽和的巖鹽氣溶膠微粒（直徑1~5 μm，濃度3 mg/m3以上），可改善支氣管內(nèi)容物的流變性，從而促進黏液廓清。 3. 藥物祛痰：給藥途徑有霧化吸入、口服及靜脈滴注。藥物霧化吸入除在局部發(fā)揮祛痰作用外，同時可濕化氣道。具體藥物及其用法詳見以下內(nèi)容。 二、霧化祛痰治療的規(guī)范流程 （一）常用霧化吸入裝置 霧化吸入裝置是一種將藥物轉(zhuǎn)變?yōu)闅馊苣z形態(tài)，并經(jīng)口腔（或鼻腔）吸入的藥物輸送裝置。小容量霧化器是目前臨床最為常用的霧化吸入裝置，其儲液容量一般3 h）或肺挫裂傷重（如胸膜腔閉鎖等），并出現(xiàn)咳嗽咳痰癥狀或有痰難以咳出時，可在術后霧化吸入祛痰藥物幫助清除氣道分泌物。 （六）氣道介入手術 1. 臨床意義：支氣管鏡術中及術后常引起患者不適，呼吸道黏膜損傷、出血、氣道水腫可引起咳嗽、咳痰、支氣管痙攣等各種并發(fā)癥。因各種良惡性氣道狹窄置入硅酮支架或金屬覆膜支架后還會因纖毛受支架覆蓋以及支架段氣道彈性消失而使痰液潴留的幾率顯著增加。另一方面，由于患者常合并呼吸系統(tǒng)基礎疾病，支氣管鏡術前即存在痰液滯留的情況亦十分常見。針對4 000多例支氣管鏡操作患者的研究顯示，高達39.1%的患者術前存在咳痰癥狀。痰液滯留不僅影響支氣管鏡操作視野，嚴重者甚至可能導致氣道阻塞、呼吸衰竭。因此對于術前存在氣道痰液滯留，或術后引發(fā)咳痰的患者，應及時予以祛痰。術前霧化祛痰對于降低痰液黏稠度、提高鏡檢視野清晰度、縮減操作及麻醉時間有一定意義。 2. 推薦意見：診斷性支氣管鏡檢查以及痰液黏稠、咳痰困難需要支氣管鏡吸痰的患者，可在操作前霧化吸入祛痰藥物。對于支氣管鏡檢查或治療術后出現(xiàn)咳痰、痰潴留癥狀的患者，可霧化吸入祛痰藥物以幫助痰液排出。而對于支架置入患者，建議術后常規(guī)霧化吸入祛痰藥物以減少痰潴留，直至咳痰、痰潴留癥狀消失或顯著減輕。如檢查提示痰液滯留較多或有痰栓形成時，可依據(jù)患者情況增加霧化祛痰的頻次和用藥天數(shù)。 （七）兒童 1. 臨床意義：兒童（尤其是嬰幼兒）由于氣道管腔狹小、肺泡數(shù)量少以及纖毛清除能力弱等因素，黏液分泌增多、腺體增生時更容易堵塞氣道，導致多種危害，如嚴重通氣功能障礙、誘發(fā)或加重呼吸道感染，甚至引起呼吸衰竭和死亡。因此兒童發(fā)生痰液增多時，應積極給予祛痰治療。霧化吸入黏液溶解劑或黏液調(diào)節(jié)劑可安全有效地改善患兒咳黏痰癥狀。霧化吸入祛痰對患兒配合度要求低，尤其適用于兒童祛痰治療。 2. 推薦意見：對于3歲以下無法正確使用咬嘴（口含法）的兒童，應使用面罩吸入方式，年長兒童可使用霧化口含嘴或成人專用霧化面罩。兒童患者咳嗽能力較弱，霧化治療時應由家長幫助其拍背、促進痰液排出。吸入用祛痰藥物應用于兒童患者時，應根據(jù)臨床反應和治療效果調(diào)整用藥劑量和次數(shù)。 （八）孕婦 1. 臨床意義：妊娠時雌激素水平上升可引起上氣道黏膜水腫、充血、黏液分泌增加以及纖毛清除功能降低，合并呼吸系統(tǒng)疾病時更易出現(xiàn)咳痰困難問題，在孕晚期尤為明顯。若痰液不易咳出，咳嗽劇烈，對孕婦和胎兒均產(chǎn)生不良影響。N-乙酰半胱氨酸的FDA妊娠等級為B級，必要時可在醫(yī)生指導下使用。 2. 推薦意見：當孕產(chǎn)婦因咳嗽、咳痰需祛痰治療時，應謹慎選用安全的祛痰藥物。 （九）機械通氣患者 1. 臨床意義：機械通氣患者因通氣模式改變、意識水平下降引起的咳嗽反射不足等原因，容易發(fā)生痰液潴留。如不及時清除，可引起呼吸道堵塞，甚至呼吸衰竭。痰液潴留影響病原體的排出，增加墜積性肺炎、呼吸機相關肺炎發(fā)生風險。對于氣管插管患者，存在細菌生物膜也是增加感染風險和治療難度的重要因素。祛痰管理是機械通氣或插管患者的標準治療措施，主要方式包括物理祛痰及藥物祛痰。霧化吸入黏液溶解劑可降低機械通氣患者分泌物的黏稠度，有助于痰液祛除，同時可抑制和破壞細菌生物膜，減少呼吸機相關肺炎的發(fā)生。在霧化吸入裝置的選擇上，如呼吸機本身未配備霧化功能，建議選擇超聲霧化器或振動篩孔霧化器，并關閉或下調(diào)基礎氣流量。如關閉基礎氣流，建議將霧化器置于吸氣肢管路距Y形管15 cm處，當基礎氣流存在時，建議將霧化器置于加熱濕化器進氣口處。 2. 推薦意見：應根據(jù)患者情況選擇合理的祛痰方法，當痰量過多、濃稠時，可采用霧化吸入N-乙酰半胱氨酸或氨溴索聯(lián)合物理方法進行祛痰。機械通氣患者霧化吸入祛痰藥物的同時應適當增加吸痰次數(shù)，避免痰液堵塞氣道。 （十）神經(jīng)系統(tǒng)疾病 1. 臨床意義：神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者由于意識障礙、咳嗽中樞受損、肌肉無力等因素，常存在咳嗽反射受損，痰液不能有效排出，增加肺部感染發(fā)生風險。而咳嗽反射受損引起的吸入性肺炎也可導致痰量增多和痰液性狀改變。此外，當患者存在肢體活動受限或長期臥床時，也會增加痰液潴留風險。因此有效祛痰是神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者氣道管理的重要措施，對于防治肺部感染具有積極意義。 2. 推薦意見：對于咳痰困難、長期臥床的患者，可采用霧化吸入祛痰藥物聯(lián)合深呼吸、體位引流、拍擊胸背、吸痰等物理祛痰方式幫助提高祛痰效果。霧化吸入治療前應評估患者的咳痰能力。 黏液高分泌和（或）排出障礙見于多種呼吸系統(tǒng)疾病和圍手術期、氣道介入治療等情況，霧化祛痰是這些患者臨床治療的重要組成部分。循證證據(jù)顯示，霧化吸入祛痰藥物可幫助改善癥狀、提高治療效果以及降低疾病遠期風險，在大部分情況下具有較好的安全性。為了確保霧化祛痰治療的療效和安全性，應掌握霧化祛痰藥物的適用人群、霧化吸入方法和不良反應觀察及處理。

ABPA如何治療的呢？有激素治療、抗真菌治療、靶向藥治療等，以下內(nèi)容來自于黃丹輝老師在2020年中華醫(yī)學會呼吸病學分會年會上會議上的報道。希望給變應性支氣管肺曲霉病患者帶來幫助。 變應性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopuinonaryaspergillosis. ABPA)是煙曲霉致敏引起的一種變應性肺部疾病,表現(xiàn)為慢性哮喘和反復出現(xiàn)的肺部陰影,可伴有支氣管擴張。該病相對少見,臨床上常被誤診為支氣管哮喘、支氣管擴張等。少見情況下,其他真菌也可引起與ABPA相似的表現(xiàn),統(tǒng)稱變應性支氣管肺真菌（ABPM）， ABPA的治療目標包括控制癥狀,預防急性加重,防止或減輕肺功能受損。雖然Hinson等早在1952年就初步描述了ABPA,但目前仍缺少統(tǒng)一的ABPA治療標準。迄今為止,臨床專家開展了一系列研究探討采用不同方案治療不同時期ABPA患者的獲益情況。總體來說,糖皮質(zhì)激素(以下簡稱激素)是治療ABPA的基礎藥物;抗真菌藥物通常與激素聯(lián)合使用治療活動期或激素依賴期ABPA,或單獨應用在緩解期ABPA；而1gE單抗,抗1L-5單抗可能對于激素依賴及反復復發(fā)ABPA患者具有一定療效。 首先了解一下ABPA的發(fā)病機制。 目前認為ABPA發(fā)生是由于遺傳易感的哮喘或囊性纖維化個體產(chǎn)生了高頻率或強度的曲霉特異性CD4+Th2細胞反應。 ABPA發(fā)病始于易感個體吸入曲霉菌孢子直徑3-5μm的曲霉菌孢子被吸入進支氣管深部,在此生長為菌絲。煙曲霉可以產(chǎn)生多種蛋白,包括過氧化氫酶、磷脂酶、蛋白酶、溶血素等多種物質(zhì),多種曲霉蛋白可以破壞上皮完整性并引起單核炎性反應。上皮細胞炎性因子釋放所引起的炎性反應同樣可以導致上皮完整性遭到破壞。支氣管上皮的受損可以導致機體對一種以上曲霉蛋白產(chǎn)生以曲霉特異性CD4+Th2為主的過敏反應,主要分為ⅠgE介導的Ⅰ型變態(tài)反應或IgG介導的Ⅲ型變態(tài)反應。IL-4可能在這一過程中發(fā)揮了重要作用。有研究者在哮喘合并ABPA患者中發(fā)現(xiàn)特異性增生的T細胞群表型為Th2細胞(IL-4+，IFN-γ-）或Th0細胞(IL-4+，IFN-γ-）。T細胞產(chǎn)生的IL-4與B細胞表面的IL-4受體結(jié)合,導致IgE抗體同種型轉(zhuǎn)換及B細胞增生。此外lL-4還可增強氣道嗜酸粒細胞炎性反應及抗原暴露引起的氣道高反應生相關。激話的免疫反應、真菌的水解酶一方面引起哮喘癥狀,另一方面加重氣道損傷,導致支氣管壁增厚、組織重構(gòu)、支氣管擴張乃至支氣管纖維化。 ABPA該如何治療呢？ 一、激素 （一）口服激素 口服激素是ABPA的基礎治療,不僅抑制過度免疫反應,同時可減輕曲霉引起的炎癥損傷。早期應用口服激素治療,可防止或減輕支氣管擴張及肺纖維化造成的慢性肺損傷、絕大多數(shù)ABPA患者對口服激素治療反應良好,短時間內(nèi)癥狀緩解、肺部陰影吸收。目前臨床上對口服激素治療ABPA的初始方案存在爭議。臨床實踐中有3種常用的潑尼松起始治療方案。 第一種方案:0.5 mg/kg,口服,1~2周,之后隔日服用該劑量潑尼松6~8周,之后每2周減量5~10 mg,療程持續(xù)3~5個月。 第二種方案:0.75 mg/kg,6周，之后0.5 mg/kg, 6周,之后每2周減量5 mg,療程持續(xù)8~10個月。 第三種方案:0. 5 mg/kg,每日1次,2周;繼以0.25mg/kg,每日1次,4~6周,之后每2周減量5 mg,療程持續(xù)4個月。 有一項研究比較了方案1和方案2治療ABPA患者的獲益及不良反應情況。該研究共納入了92例ABPA患者,結(jié)果顯示兩組患者在治療結(jié)束1年后出現(xiàn)急性加重的次數(shù)以及治療結(jié)束2年后進展為激素依賴性ABPA的比例相似;兩組肺功能改善情況及距離治療結(jié)束到發(fā)生第1次急性加重的時間也相似。不良反應方面,方案2不良反應發(fā)生率顯著高于另一組患者。因此方案1適用于治療大多數(shù)新發(fā)ABPA患者。然而該研究發(fā)現(xiàn)在方案1組,13%的患者在治療6周后沒有獲得早期應答?；诖?該研究作者提倡在治療ABPA患者的過程中要定期監(jiān)測療效,及時發(fā)現(xiàn)無應答者并調(diào)整激素劑量。此外,未來臨床研究需要進一步探究對于方案1無應答的ABPA患者的臨床特征。該研究團隊在后續(xù)的2項研究中采用方案3治療活動期ABPA患者,2項研究的結(jié)果顯示方案3可以使100%的患者獲得早期應答,且不良反應發(fā)生率較低,中國ABPA專家共識也推薦采用方案3對ABPA患者進行初始治療。然而這2項研究的主要目的是比較激素與單用抗真菌藥物治療活動期ABPA的療效差異,并沒有直接對比方案1及方案2療效及不良反應發(fā)生率。因此,目前關于方案1及方案2的選擇仍存在爭議。此外、除了上述3種常用方案,是否還存在更優(yōu)的治療方案,未來也需要進一步探索。 米 (二)吸入激素(inhaled corticosteroid, ICS) ICS可以有效沉積在肺支氣管樹。與口服激素相比,其不良反應更少,因此臨床專家推論ICS可以作為口服激素的替代治療方案。然而早期的一項納入了32個ABPA患者的研究顯示每日吸入400μg二丙酸倍氯米松并沒能顯著改善ABPA患者的肺功能及癥狀。之后也有一些小樣本病側(cè)研究及病例報道嘗試探討ICS在ABPA的作用然而這些研究的樣本量不足,患者使用ICS劑量不一致,大部分患者同時聯(lián)合使用了口服激素,因此難以準確評價ICS的作用。近期的一項研究納入了21位ABPA血清型(ABPA-S)患者,患者接受高劑量福莫特羅/布地奈德(24/1600 mg/d)治療,在6個月的隨訪時間里,患者哮喘癥獄均未達到完全控制,并且患者6個月血清IgE水平較基線值增加了99%。因此單獨使用ICS可能無法有效控制ABPA患者的癥狀、急性加重風險及改善肺功能。中國ABPA專家共識認為當全身激素減量至

現(xiàn)在很多人知道健康腸道環(huán)境是有益生菌定植的。但要問，健康肺環(huán)境里本來是無菌的還是有菌的？傳統(tǒng)觀點認為下呼吸道即肺環(huán)境是無菌的，其實不是的，健康肺環(huán)境里是有細菌的，是處于微生態(tài)的動態(tài)平衡狀態(tài)。 人體微生物群(microbiota)是指在人體共生或致病的全體微生物,微生物組(microbiome)指全部微生物的基因組,即檢測到人體各部位微生物群落的宏基因組序列,其中每個序列代表獨立的微生物,通過對序列集合的分析得到的微生物種類及其豐度。微生物組學的研究可以加深對人體微生物種群結(jié)構(gòu)、人與微生物交互作用、人體微生物功能差異、微生物和疾病等問題的理解。人體皮膚、口腔、咽喉、陰道和胃腸道等黏膜表面存在大量的微生物,在疾病發(fā)展中起重要作用。美國2007年啟動了人類微生物組學項目(HumanMicrobiome Project, HMP),旨在研究人體微生物群及其與人類疾病和健康的相互關系。其中研究最充分的是腸道,在人體腸道內(nèi),有數(shù)千億計的微生物群,包含多達15000種以上的細菌,其基因總和約是人類基因量的100倍以上,對人體的生理代謝起著極為重要的作用,被稱為是人體內(nèi)的一個“新系統(tǒng)”或“新器官"。 由于傳統(tǒng)觀點認為下呼吸道是無菌的,因此未被納入最初的HMP項目。盡管后來發(fā)現(xiàn)健康者肺內(nèi)也存在微生物群",但是目前對于肺微生物組學的研究遠遠落后于胃腸道領域。近年來,已經(jīng)開展了下呼吸道微生物組學和哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、間質(zhì)性肺疾病等疾病關系的研究,建立了標本采集技術等方法學,初步了解了健康人以及部分慢性氣道疾病患者呼吸道微生物組學的主要特征和差異。 一、健康人呼吸道微生物組學 目前越來越多的證據(jù)表明下呼吸道是有菌的,有大約70%以上的細菌不能用傳統(tǒng)的培養(yǎng)力法培養(yǎng),其他20%~30%的細菌培養(yǎng)難度也很大,基于識別細菌特有的核糖體RNA技術為進一步研究微生物組學提供了可能。近年來通過高通量測序研究發(fā)現(xiàn)不同健康個體的呼吸道微生物群有所不同,但總的來說，在門水平最常見的是變形菌門(Proteobacteria)、厚壁菌門(Firmicute),和擬桿菌(Bacteroidetes);在屬水平,假單跑菌(Pscudomomas)、嗜血桿菌(Haemophilus),鏈球菌(Streptococcus)、普雷沃菌(Prevotella) 梭桿菌(Fusobacteria)和韋榮球菌(Veillonella)占主要地位。 肺部微生物組的研究難度較大,主要的挑戰(zhàn)來源于細菌密度很低,特別是健康人,僅為100-1000細菌/ml,不同測序方法和采樣部位可影響微生物組的結(jié)果,目前發(fā)表的文獻多為單中心小樣本的研究,采用的標本包括支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)、保護性毛刷標本、肺組織標本、誘導痰標本和下呼吸道抽吸物的標本。采樣部位不同得到的微生物組群的結(jié)果也不同,同時可能受到經(jīng)鼻、經(jīng)口支氣管鏡時上氣道的污染以及鎮(zhèn)靜時誤吸等因素的影響。Morris等 收集了64名吸煙及非吸煙的健康志愿者口咽部標本和肺泡灌洗液,采用16S rRNA測房技術分析,發(fā)現(xiàn)上、下呼吸道微生物組大多數(shù)存在同源性,僅僅是數(shù)量上有差異,比如在下呼吸道有更豐富的腸桿菌和嗜血桿菌等。下呼吸道菌群總量減少的原因可能是纖毛規(guī)律性擺動,將大多數(shù)細菌排出氣道所致。對健康人群微生物組學的研究是進一步研究疾病狀態(tài)下微生物組學的基礎。 二、呼吸系統(tǒng)微生物組的形成及與免疫的關系 嬰兒微生物組的形成時間尚不明確。通常認為子宮是無菌的環(huán)境,但進一步研究發(fā)現(xiàn)孕期可能存在低水平的細菌定植,在剖宮產(chǎn)嬰兒的臍血、早產(chǎn)兒的胎糞和胎盤中均存在細菌。健康嬰兒上呼吸道微生物群的研究發(fā)現(xiàn)嗜血桿菌、鏈球菌和莫拉菌屬豐度增加,而差異球菌和棒狀桿菌屬降低,很多因素會影響早期肺的微生物群變化,如分娩方式、母乳喂養(yǎng)/人工喂養(yǎng)、抗菌藥物應用、環(huán)境和生活習慣等。由于倫理的限制,關于嬰兒期微生物群的研究很少。通過小鼠研究顯示微生物群對于機體免疫的建立和發(fā)展至關重要,特別是變態(tài)反應,早期特定微生物的存在可能是決定個體出現(xiàn)或遠離疾病的重要因素。 呼吸系統(tǒng)疾病不僅和肺部微生物生態(tài)失調(diào)有關,腸道微生物組和肺部健康與疾病也有關,因此,目前認為存在腸道-肺交互作用,呼吸系統(tǒng)疾病,包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化和呼吸道病毒感染都存在腸道疾病的癥狀。研究證實,腸道微生物多樣性下降和兒童時期的哮喘相關。 早期抗菌藥物使用可以改變腸道微生物群,從而加重變應原暴露后的氣道過敏性疾病。研究發(fā)現(xiàn),萬古霉素治療后腸道細菌負荷并沒有下降,但微生物組的組成發(fā)生了變化,擬桿菌都被清除,取而代之的是乳酸菌過度生長,這和腸道Treg細胞下降相關,表現(xiàn)為加重肺部過敏性氣道炎癥反應。應用鏈霉素后加重Th1/Th17驅(qū)動的肺部炎癥、過敏性肺炎,而萬古霉素不加重這一類疾病。不同抗菌作用的藥物影響不同微生物群的組分改變,參與不同呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn),小鼠應用廣譜抗菌藥物(氨芐西林、新霉素、甲硝唑和萬古霉素)去除腸道微生物群后,損害了肺炎鏈球菌感染后的肺部機體防御機制。 三、微生物組對肺部疾病發(fā)生發(fā)展的影響 肺部微生物定植是一個動態(tài)的過程,可以受外界因素影響,增加某些呼吸系統(tǒng)疾病的易感性,還可以對急性加重和穩(wěn)定期造成影響。以慢阻肺為例。 1.穩(wěn)定期慢阻肺患者下呼吸道微生物組學的變化。慢阻肺居全球慢性病死因的第4位,特征是持續(xù)性氣流受限,呈進行性發(fā)展,與氣道和肺組織對煙草煙霧等有害氣體或顆粒的慢性炎癥反應增強。在發(fā)達國家,導致慢阻肺的主要原因是吸煙,而在發(fā)展中國家,來源于生物燃料的室內(nèi)空氣污染也起重要作用。目前并不清楚為什么只有部分吸煙者發(fā)展為慢阻肺,同時也不清楚為什么有的不吸煙者也會發(fā)展為慢阻肺。 細菌感染在慢阻肺的發(fā)病和急性加重過程中起著非常重要的作用,但是依靠傳統(tǒng)的細菌培養(yǎng)模式,難以獲得準確的下呼吸道微生物組信息。迄今為止,大多數(shù)研究采用的都是以培養(yǎng)為基礎的技術,發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期慢阻肺患者主要的定植細菌是流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌,下呼吸道細菌定直可能是導致慢阻肺反復急性加重的原因之一。與氣道慢性炎癥等密切相關,但穩(wěn)定期常規(guī)培養(yǎng)的陽性率不足30%.。Sethi等采用BALF標本比較了26例吸煙已戒的穩(wěn)定期慢阻肺患者、20例吸煙已戒的非慢阻肺者和15名健康的非吸煙者下呼吸道微生物群的情況,發(fā)現(xiàn)大約1/3的穩(wěn)定期慢阻肺患者可培養(yǎng)獲得潛在致病細菌,而戒煙的非慢阻肺沒有發(fā)現(xiàn)潛在的致病細菌,健康非吸煙者中僅1名可培養(yǎng)出潛在致病細菌。其他數(shù)項支氣管鏡采樣的研究采用的也是以培養(yǎng)為基礎的技術,并得到相似結(jié)果,即約30%的穩(wěn)定期慢阻肺患者在遠端氣道存在潛在的致病細菌。最常見的致病細菌是流感嗜血桿菌,部分慢阻肺患者也培養(yǎng)到肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌和銅綠假單胞菌。 由于不能更細致全面地觀察菌群變化,因而細菌定植在慢阻肺發(fā)病和疾病進展中的作用尚缺乏深入研究。 應用檢測細菌16S rRNA測序技術,是研究慢阻肺下呼吸道微生物群的里程碑式的進展,成為近年來慢阻肺疾病機制的研究熱點.Hilty等研究了5例慢阻肺患者鼻、口腔和支氣管毛刷的微生物組學,發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者氣道微生物群和8名對照組相似,和健康對照相比,慢阻肺患者變形菌門更常見,而擬桿菌門少見。Erb-Down-ward等收集了7名正常吸煙者、4名慢阻肺患者和3名健康對照者的BALF進行分析,發(fā)現(xiàn)3組患者在細菌拷貝數(shù)方面沒有差異,但3組之間的細菌種類有重疊,同時中度慢阻肺患者的細菌菌群多樣性下降,研究者提出可能存在肺"核心”微生物菌群,75%以上的標本包括假單胞菌、鏈球菌、普雷沃菌和梭桿菌,而50%以上的標本中還可發(fā)現(xiàn)嗜血桿菌、韋榮球菌和卟啉單胞菌(Porphyromonas)。Pragman等采用22例慢阻肺患者和10例健康對照者的BALF進行研究,發(fā)現(xiàn)口腔菌群可能是下呼吸道微生物群的來源。CabreraRubio等通過對慢阻肺患者的痰液、BALF和支氣管黏膜活檢等區(qū)域樣本測序,發(fā)現(xiàn)鏈球菌、普雷沃菌、莫拉菌、嗜血桿菌、不動桿菌、棱桿菌和奈瑟菌最常見,痰標本微生物群的種類不同于遠端支氣管(BALF、支氣管活檢)標本的微生物群,而BALF和支氣管黏膜活檢的細菌組成類似。ErbDownwad等采用移植后切除的肺組織進行研究,成分分析顯示以假單胞菌、嗜血桿菌和窄食單胞菌(Stenotrophomomas)為主. Sze等對非吸煙者、吸煙非慢阻肺者和重度慢阻肺患者遠端肺組織的微生物組學進行了研究,發(fā)現(xiàn)細菌數(shù)多于對照組,厚壁菌門顯著增多,其中以乳酸菌屬(Lactobacillus)增多為主。以上研究結(jié)果提示,除常規(guī)培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)的細菌外,在慢阻肺患者的肺組織和氣道內(nèi)確實存在一些過去不曾檢出的細菌,而這些菌種導致的菌群變化或許與疾病進展相關。由于BALF和支氣管黏膜活檢的細菌組成類似，通過采集氣道內(nèi)標本來研究菌群變化與疾病的關系就具有了可行性。 現(xiàn)有應用分子生物學技術進行慢阻肺患者微生物組學的研究得出的結(jié)果并不完全一致,可能與檢測方法、采樣部位和方法等有關。但大部分研究結(jié)果顯示,慢阻肺患者肺部細菌量和健康人相似,重度慢阻肺患者下呼吸道微生物群的多樣性下降,變形菌門數(shù)量增多。由于大部分的慢阻肺急性加重是由細菌感染誘發(fā)的,因此,這種改變可能是細菌性急性加重的后果。此外,在急性加重期抗菌藥物治療后,下呼吸道微生物群的多樣性下降;隨著病情加重和持續(xù)時間延長,多樣性進一步下降。然而,尚無研究明確表明慢阻肺患者下呼吸道和肺內(nèi)微生物組多樣性下降是導致特定細菌過度生長或細菌負荷上升的原因。 Molyneaux等在穩(wěn)定期輕度慢阻肺患者誘發(fā)實驗性鼻病毒上呼吸道感染,并探討了鼻病毒感染對呼吸道微生物群的影響。結(jié)果顯示,部分慢阻肺患者在鼻病毒感染15天后誘導痰中的細菌拷貝數(shù)增加了6倍,原有微生物群中流感嗜血桿菌顯著過度生長,這種變化可持續(xù)到病毒感染后42天;相比之下,非慢阻肺或吸煙者均未出現(xiàn)類似變化,提示慢阻肺患者上呼吸道病毒感染后更易于合并細菌感染。另外,并非所有患者在上呼吸道病毒感染后均出現(xiàn)菌群改變,這種個體差異可能是慢阻肺"頻繁急性加重”表型的原因之一。 采用小鼠慢阻肺模型的研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺微生物獅的變化通過增加ⅠL-17A介導的炎難反應和自身抗體產(chǎn)生而發(fā)揮作用。 2.慢阻肺急性加重下呼吸道微生物組的變化 慢阻肺急性加重定義為呼吸道癥狀的急性惡化,導致需要額外治療。急性加重是導致健康狀態(tài)惡化、氣道和全身炎癥反應加重及肺功能快速下降的重要原因。細菌感染在急性加重中占有重要地位。常規(guī)培養(yǎng)技術顯示流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌是常見的引起急性加重的細菌。 重癥慢阻肺患者,銅綠假單胞菌也較為常見。但是,由于穩(wěn)定期也存在這些細菌的定植,因此急性加重可能不單純是細菌的存在,病原微生物和宿主的交互作用成為研究的熱點。關于慢阻防急性加重期的微生物組研究顯示無論是穩(wěn)定期還是急性加重期慢阻肺患者的微生物組都存在高度異質(zhì)性,例如,部分慢阻肺患者在急性加重初期出現(xiàn)流感嗜血桿菌或卡他莫拉菌顯著增加,而其他患者僅出現(xiàn)輕微的變化。“細菌性表型”的慢阻肺急性加重以變形菌門為主,而“嗜酸粒細胞性表型”的慢阻肺急性加重以厚壁菌門為主。Wang等 對英國3個中心281例慢阻肺患者基線和急性加重的716份痰標本的16S rRNA進行了縱向研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),急性加重期微生物組成與穩(wěn)定期大致相同,僅韋榮球菌在急性加重期輕度下降。莫拉菌的豐度和細菌的α多樣性呈負相關。細菌性和嗜酸粒細胞性急性加重的微生物存在顯著不同。41%的急性期慢阻肺患者存在呼吸道微生物生態(tài)失調(diào)(dysbiosis),特別見于嗜酸粒細胞性炎癥的患者,和急性加重的嚴重程度、肺功能下降等直接相關。頻繁急性加重患者微生物群的穩(wěn)定性下降,細菌性和嗜酸粒細胞性急性加重的患者在未來還容易出現(xiàn)同一類型的反復急性加重,而病毒性急性加重沒有這一趨勢。同時,慢阻肺急性加重期不同治療藥物如糖皮質(zhì)激素和抗菌藥對患者的微生物組組成和數(shù)量均有不同的影響?？傊?不同的研究揭示慢阻肺的急性加重也存在不同的表型,微生物組學的變化在不同能急性加重亞型中作用不同。為今后急性加重的分層和個體化治療提供了方向。 3.慢阻肺下呼吸道微生物組學的臨床意義 下呼吸道微生物組學領域的研究尚處于早期階段,且下呼吸道菌群負荷低，早年研究標本采集難以避免口腔和(或)鼻咽部菌群污染等因素,目前仍無直接證據(jù)證實下呼吸道微生組學的變化和慢阻肺有直接的因果關系,但已有數(shù)據(jù)顯示其能影響慢阻肺的發(fā)生發(fā)展。 穩(wěn)定期慢阻肺患者下呼吸道可以定植潛在的致病菌,更為重要的是和非定植慢阻肺患者、戒煙非慢阻肺患者、健康非吸煙者相比,痰和支氣管肺泡灌洗液中的細胞因子或趨化因子在有細菌定植的慢阻肺患者顯著增高,如TNF-a、IL-8、白三烯B4和中性粒細胞及中性粒細胞降解產(chǎn)物水平;如髓過氧化物酶(MPO)、中性粒細胞彈性蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶-9等。同時MPO水平還會隨定植菌水平增加而增高。不同定植菌對氣道炎癥影響程度也不相同,分別檢測有流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌和卡他莫拉菌定植的慢阻肺患者痰MPO活性,結(jié)果顯示銅綠假單胞菌定植患者痰中MPO活性最高,而在卡他莫拉菌定植患者MPO活性最低。因此,細菌定植并非簡單地與人共生共存,它至少具有2個方面的作用:誘導機體的炎癥細胞和結(jié)構(gòu)細胞產(chǎn)生更多的炎癥因子和趨化因子,吸引更多炎癥細胞到達病變部位,使炎癥反應增強和持續(xù);破壞原有組織結(jié)構(gòu),參與慢阻肺的慢性炎癥過程。同時,定植菌也可以啟動特異性獲得性免疫反應,表現(xiàn)為肺組織局部出現(xiàn)B細胞淋巴樣濾泡及黏膜、血清1gG抗體產(chǎn)生。 除了肺微生物組對慢阻肺發(fā)病機制的潛在作用外,腸道微生態(tài)可能也會對肺發(fā)生影響。例如,吸煙和戒煙均可明確引起腸道微生態(tài)變化,而炎癥性腸病是慢阻肺的眾多合并癥之一 ,因此,吸煙可能通過影響腸道微生態(tài)并進而導致系統(tǒng)性炎癥和相關疾病。 四、結(jié)合傳統(tǒng)醫(yī)學觀點審視腸道微生態(tài)環(huán)境和肺部微生態(tài)環(huán)境 中醫(yī)即傳統(tǒng)醫(yī)學，從這個角度看看腸道微生態(tài)環(huán)境和肺部微生態(tài)環(huán)境。 中醫(yī)認為，肺部疾病的病根不在肺，在脾胃腎營養(yǎng)來源于脾臟，它的熱氣來源于膀胱。一旦膀胱虛衰，肺就得不到太陽的溫照，常常受寒；中焦斷源，肺就得不到營養(yǎng)的供應，這樣肺哪有不病之理？這叫肺病——病于胃，毀于脾，傷于肺。足太陽膀胱經(jīng)、足少陰腎經(jīng)、足太陰脾經(jīng)三經(jīng)不能互助，肺必生大病，肺出現(xiàn)種種癥狀，癥狀雖多，它的病根在于脾胃。所以從傳統(tǒng)醫(yī)學臨床診治肺部疾病，肯定要明思維，清診斷，不頭疼治頭和腳疼治腳，顧頭不顧尾，肯定會苦了病人和毀了病人。從傳統(tǒng)醫(yī)學看，胃的本性是熱，它需要脾津的供應，才能得到營養(yǎng)平衡。一旦脾津被耗，陽動者損陰，本身脾陰被損，脾臟不能保護自身，陽明熱不斷的熏蒸，脾津更損，脾損者，肺就得不到長生，何謂長生？肺的長生靠脾，脾的長生靠腎，長生而生，人就無病，一旦某一臟失去了長生，必生大病。所以，從傳統(tǒng)醫(yī)學看，肺病的治療關鍵在于清除胃熱和大腸熱。肺與大腸為表里，這兩經(jīng)有表里之稱。肺病者大腸必病，大腸病者肺必病。大腸稱腑，為六腑之一，陽明胃也稱腑，陽明者為胃腑，胃為水谷之海，能納百味，胃要無病，百物入口，馬上就知道酸甜苦辣，這就是陽明的本能。陽明無病，它的本能最強，之所以有水谷之海之稱，又有敏感之腑之稱。陽明好比湖與海，大腸好比太平洋；陽明好比轉(zhuǎn)運站，大腸好比垃圾場。陽明者胃也，盛五谷，納百味，所以叫水谷之海。百味通過陽明消化、吸收、轉(zhuǎn)化，日夜不停的運送。它不能病，它病了熱必然過極，它的本性是熱，外邪入里，借助陽明的熱氣必然化熱，化熱必然多汗，耗傷陽明的本能，耗傷脾陰的儲蓄，陰陽就失去了平衡。 上面一大串“陰陰陽陽“的闡述，其實就是描述了腸道微生態(tài)環(huán)境和肺部微生態(tài)環(huán)境的區(qū)別、關系、轉(zhuǎn)化。 現(xiàn)代醫(yī)學，人類下呼吸道微生物群的發(fā)現(xiàn)和技術的進步為認識呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制提供了新的思路。新近的研究結(jié)果將促使人們重新認識宿主微生物相互作用及其和疾病的相關性,這將有利于發(fā)現(xiàn)新的治療方法。但是,目前盡管全球范圍內(nèi)都在進行微生物組在健康人和呼吸系統(tǒng)疾病患者中的研究,但現(xiàn)有研究基本都是觀察性研究結(jié)果。對于這種現(xiàn)象的機制及與疾病發(fā)生發(fā)展的因果關系尚不明確。例如,目前關于慢阻肺下呼吸道微生物組的研究仍然存在諸多環(huán)節(jié)待完善,需要多中心、大樣本試驗,對多種相關因素展開獨立分析和開展進一步縱向研究,即通過對同一群患者長期隨訪,描述出慢阻肺發(fā)生、進展及急性加重過程中下呼吸道微生物組的動態(tài)變化,以及下呼吸道微生物組失調(diào)是否加快慢阻肺疾病進展。因此,總體上呼吸系統(tǒng)疾病微生物組學的研究仍處于起步階段,下呼吸道微生物群在疾病中的作用還遠未闡明。對微生物機制上的變化,需要結(jié)合代謝組學、轉(zhuǎn)錄組學共同分析。未來對于呼吸系統(tǒng)疾病如在慢阻肺的治療中,保持相對穩(wěn)定的下呼吸道微生物組,甚至移植正常菌群,也許會延緩慢性氣道炎癥的進展,甚至逆轉(zhuǎn)疾病的進程。 反觀傳統(tǒng)醫(yī)學，傳統(tǒng)醫(yī)學已經(jīng)把腸道微生態(tài)環(huán)境和肺部微生態(tài)環(huán)境區(qū)別、關系、轉(zhuǎn)化、甚至治療講得非常清楚，而且用這套理論有效治療了臨床肺部疾病，比如“培土生金法“治療慢性肺部疾病，其實從實質(zhì)上就是從調(diào)理腸道微生態(tài)環(huán)境，從而來改善促使肺部微生態(tài)環(huán)境的平衡。這個也許是提示我們現(xiàn)代醫(yī)學研究肺環(huán)境微生態(tài)平衡的切入點。因為肺環(huán)境微生態(tài)平衡才是肺健康之本，也正應了傳統(tǒng)醫(yī)學的至理名言“正氣存內(nèi)，邪不可干”，肺環(huán)境微生態(tài)平衡就是我們?nèi)梭w的正氣，有了這個肺環(huán)境微生態(tài)平衡的正氣，肺自然就保持了健康。