無排卵或排卵障礙是引起不孕的主要原因之一。促排卵治療是輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)中關(guān)鍵的一步，應用于排卵障礙導致的不孕癥治療，或用于有正常排卵的超排卵助孕技術(shù)?，F(xiàn)在一般常用的促排卵藥物有克氯米芬(clomiphene citrate，CC)、人絕經(jīng)期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)、促卵泡素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropinreleasing hormone agonist，GnRHa)、促性腺激素釋放激素頡頏劑(GnRH antagonist，GnRHA)、生長激素(growth hormone，GH)等，并且在實際操作中根據(jù)患者的具體情況而制定很多治療方案。這些促排卵藥的應用為獲取多個卵子提供了保證。但是，又可以直接或間接影響內(nèi)源性激素平衡，干擾子宮內(nèi)膜的正常發(fā)育和內(nèi)膜與胚泡發(fā)育的同步性，影響內(nèi)源性甾體激素對子宮內(nèi)膜的生理調(diào)節(jié)作用，使子宮內(nèi)膜不同于自然周期，從而影響胚泡的著床和胚胎發(fā)育，導致臨床妊娠率較低，約28%[12]。此外，若使用不當還會產(chǎn)生不良反應，如流產(chǎn)、多胎、早產(chǎn)、孕期合并癥，甚至發(fā)生嚴重的卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)。用于治療雌激素依賴性疾病的芳香酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)——來曲唑(letrozole， LE)，其促排卵作用已引起國內(nèi)外學者的關(guān)注，近年來對其的研究和應用非常多。1 來曲唑促排卵簡史1997年LE應用于動物促排卵研究[3]。Mitwally M等[4]正式將其應用于臨床，取得了良好的結(jié)果，證實了LE有類似CC的促排卵作用。從此，國外多家生殖中心的臨床研究也肯定了LE的促排卵療效。雙盲隨機對照試驗也表明，LE有促使卵泡生長的效果[5]。Casper R F[6]分析和總結(jié)了LE促排卵的機制與優(yōu)越性，提出了LE可能成為新一代促排卵藥物。2 來曲唑的藥代動力學LE化學名為4,4’[(1H1,2,4三唑1基)亞甲基]雙芐腈，是一種口服的非甾體高效選擇性的第三代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物。與雌激素生物合成的限速酶——P450芳香化酶(aromatase cytochrome P450，P450arom )中的亞鐵血紅素可逆性結(jié)合，1 mg/d～5 mg/d的劑量可抑制雌激素水平的97%～99%，對酶的抑制程度可達99%以上，顯著降低雌激素水平[7]。P450arom是位于染色體15q21.2區(qū)位的CYP19基因編碼產(chǎn)物，可分別將雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇。LE由于選擇性高，不影響其他甾體激素生物合成?？诜﨤E后藥物很快在胃腸道被完全吸收，1 h達最高血藥濃度，并很快分布到組織間；其半衰期短，約48 h(范圍30 h～60 h)，可以很快從體內(nèi)被清除；生物利用度高，達99.9%[8]；血清蛋白結(jié)合率低(60%)；被清除主要通過代謝成無藥理作用的羥基代謝產(chǎn)物的途徑，幾乎所有LE代謝產(chǎn)物和約5%原藥通過腎臟排泄。各項臨床前研究表明，LE對全身各系統(tǒng)及靶器官沒有潛在的毒性，無明顯禁忌癥，安全且相對價廉。3 來曲唑促排卵的機制促排卵技術(shù)的機理基于卵子發(fā)生、卵泡生成的基本理論。排卵功能的健全，主要依賴于下丘腦垂體卵巢軸的正負反饋的正常調(diào)節(jié)。LE 的促排卵機制目前尚不十分明確，推測可能分為兩部分[9]。3.1 中樞作用卵巢產(chǎn)生循環(huán)中的雌激素和腦局部產(chǎn)生的雌激素可對下丘腦垂體性腺軸產(chǎn)生負反饋作用，從而使垂體促性腺激素的釋放減少。應用LE阻斷雌激素的產(chǎn)生(可同時抑制卵巢和大腦中雌激素的生成)，可解除雌激素對下丘腦垂體性腺軸的負反饋抑制作用，促使內(nèi)源性促性腺激素分泌增多，刺激卵泡發(fā)育。中樞雌激素減少的同時可使血中激活素水平升高，通過對促性腺激素的直接刺激作用而使FSH的合成增多。3.2 外周作用在卵巢內(nèi)部，LE于卵巢水平阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，導致雄激素在卵泡內(nèi)積聚，從而增強FSH受體的表達，擴大FSH效應，并促使卵泡發(fā)育[10]。同時，卵泡內(nèi)雄激素的蓄積可刺激胰島素樣生長因子1(insulinlike growth factor 1，IGF1)及其他自分泌和旁分泌因子的表達增多，在外周水平通過IGF1系統(tǒng)提高卵巢對激素的反應性[11]。4 來曲唑用于促排卵的優(yōu)越性用藥物對卵巢進行刺激以得到適當多數(shù)的卵子，同時要得到高質(zhì)量的卵子，不能單純地以追求卵子數(shù)量為目標；用藥后體內(nèi)的內(nèi)分泌環(huán)境及子宮內(nèi)膜條件要適合胚胎的著床、生長、發(fā)育，致畸風險小；盡量減少副作用；整個過程可以被調(diào)控等。促排卵新藥物—來曲唑的臨床應用在這些方面都表現(xiàn)出很大優(yōu)勢。4.1 LE可促進單一排卵接近于人體的自然周期，降低多胎和卵巢過度刺激綜合癥發(fā)生率。由于LE不與雌激素受體(estrogen receptor，ER)結(jié)合，故中樞反饋機制是健全的，而且半衰期短。當優(yōu)勢卵泡生長、雌激素升高時，對下丘腦垂體的負反饋起作用，抑制FSH的生成并導致小卵泡的閉鎖。因此在大多數(shù)情況下，僅選擇一個優(yōu)勢卵泡發(fā)育成熟并排卵，降低多胎和OHSS發(fā)生率[12]。據(jù)報道，LE刺激周期排卵前的血清雌二醇(estradiol，E2)水平與自然周期沒有明顯差異，說明LE使排卵前血清E2保持在生理范圍[13]。Casper R F[6]統(tǒng)計了三家生殖中心3 748例不同促排卵方案的妊娠率數(shù)據(jù)，LE 2.5 mg組為14%、LE 5 mg組為16%，LE＋FSH組為20%，明顯好于CC組(8%)和自然周期組(9%)，應用LE與應用CC的多胎妊娠率是4.3%和22%，具有極顯著差異。4.2 LE對子宮內(nèi)膜容受性影響小，更有利于胚胎著床，降低流產(chǎn)率LE不減少子宮內(nèi)膜上ER數(shù)目，不頡頏雌激素的作用，沒有類似CC對ER的降調(diào)節(jié)，同時，LE半衰期短，從而對子宮內(nèi)膜和宮頸黏液不產(chǎn)生不良反應，隨著卵泡的生長發(fā)育其分泌增多的雌激素能夠順利作用于生殖系統(tǒng)各組織，使宮頸黏液性狀良好，有利于精子穿行，尤其在卵泡發(fā)育晚期，能讓子宮內(nèi)膜能充分生長，從而為胚胎種植創(chuàng)造了更好的條件[5]。LE優(yōu)于CC，改善了ART的流產(chǎn)率。Cortnez A等[13]報道，LE可使排卵障礙性不孕患者在超促排卵中的E2水平接近自然周期，提高黃體中期孕酮(progesterone，P)水平，使子宮內(nèi)膜正常發(fā)育，子宮內(nèi)膜表面與自然周期相比，出現(xiàn)更為豐富的胞飲突(pinopode，pp)。章漢旺等[14]報道，LE與CC促排卵相比，不影響小鼠著床期子宮內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)和相關(guān)白血病抑制因子(leukaemia inhibitory factor，LIF)基因的表達。李艷萍等[15]報道，LE和CC都不影響植入窗期子宮內(nèi)膜中整合素αⅤβ3的表達，而LE沒有類似于CC增強基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子3(tissue inhibitor of matalloproteinases3，TIMP3)表達的作用，表明LE用于促排卵時基本不干擾胚胎對植入窗期子宮內(nèi)膜的黏著和侵入。Bao S H等[16]證明了LE是減少了子宮同源框基因10(homeobox 10，HOXA10)的表達，而沒有影響整合素αVβ3的表達，而CC組大鼠子宮即減少了HOXA10的表達，又影響了整合素αVβ3的表達。在Sohrabvand F等[17]的研究中，CC組的足月妊娠率為10%，LE組為34.5%，足月妊娠率有顯著提高。4.3 LE可減少對子宮內(nèi)膜監(jiān)測的次數(shù)。LE作為促排卵藥物，在體內(nèi)迅速吸收并達到峰值，快速完全清除，從而在排卵和胚胎形成時，循環(huán)中的LE可達到幾乎忽略的水平，對子宮內(nèi)膜容受性影響小，因此，應用過程中對內(nèi)膜監(jiān)測次數(shù)可明顯減少，在這方面比應用CC或FSH體現(xiàn)出很大優(yōu)勢。Barroso G等[18]認為，LE對內(nèi)膜沒有明顯的負作用，整個促排卵過程中，可減少對內(nèi)膜的監(jiān)測次數(shù)。4.4 減少促卵泡成熟激素的使用量，降低外源性促性腺激素的影響LE用于促排卵的主要優(yōu)點是促發(fā)單個卵泡，這方面對多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)女性尤其必要，但是宮腔內(nèi)人工授精(introuterine infemination，IUI)排卵過程中，得考慮患者年齡等情況，更多時候希望有2個～3個卵泡發(fā)育，加小劑量FSH(50 IU/d～75 IU/d)，發(fā)揮其對卵泡的募集作用，用藥時間可延遲至E2水平，從而有足夠的時間讓內(nèi)膜繼續(xù)生長，同時也避免了應用大劑量FSH會帶來的負面影響。在控制超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)和IUI中聯(lián)合使用LE，結(jié)果周期所需的FSH劑量顯著下降，成熟卵泡數(shù)目增多，而內(nèi)膜厚度、FSH注射天數(shù)、雌激素水平無統(tǒng)計差異。表明LE能夠提高患者對FSH的敏感性，減少FSH用量，克服超生理劑量雌激素對內(nèi)膜及胚胎的毒性作用[8,19]。4.5 來曲唑的應用前景應用LE誘導排卵，主要分為單獨用藥和與FSH或其他藥物聯(lián)合應用兩種方式，可采取單劑量方案和多劑量方案[20]。尤其單劑量方案顯示LE促排卵有極大應用前景，即在月經(jīng)第3天一次性口服單一劑量的LE 20 mg。有以下優(yōu)點[21]：①可以在月經(jīng)早期最大限度地抑制E2的濃度；②使LE在種植窗期和胚胎發(fā)育關(guān)鍵期前可以更完全地從體內(nèi)代謝排出，對機體、排卵、早期胚胎發(fā)育更安全，而且服用也較方便。多劑量方案為月經(jīng)第3天～第7天或第5天～第9天，口服LE 2.5 mg/d～5.0 mg/d。目前仍不清楚LE的最佳劑量，但5 mg/d×5 d看來最為有效[12,20]。據(jù)報道，單次給藥與5d給藥的誘導排卵率相似[22]。4.6 臨床應用尤其對克氯米芬治療反復失敗患者、多囊卵巢綜合癥患者和卵巢癌患者應用上，較克氯米芬具有明顯優(yōu)勢。LE主要適應于內(nèi)源性雌激素對促性腺激素釋放起張力性負反饋作用，即WHOⅡ型無排卵不育婦女，但下丘腦性無排卵或卵巢衰竭即WHOⅠ及Ⅲ型無排卵不育婦女一般不采用(按照WHO對不排卵可分三型:I型為患者內(nèi)源性促性腺激素水平和雌激素水平低,用黃體酮撤退不來月經(jīng)者;Ⅱ型為患者體內(nèi)有一定的促性腺激素水平和雌激素水平,用黃體酮撤退可來月經(jīng)者;Ⅲ型為卵巢性閉經(jīng))。LE可以提高卵巢低反應者對FSH的反應。GarciaVelasco J A等[23]對147例體外受精(IVF)中因卵巢反應低而取消周期的患者，在下一周期中使用LE，結(jié)果獲卵數(shù)顯著增加，每移植周期妊娠率達41.7%，改善了IVF周期低應答者的妊娠結(jié)果。據(jù)統(tǒng)計，有20%～25%的不孕癥患者對CC抵抗。李艷萍等[24]對22例CC反應不良患者服用LE后有13例發(fā)育出優(yōu)勢卵泡，證實LE有促卵泡生長的作用，并對CC反應不良患者有一定療效；成熟卵泡破裂排卵率高，對生殖系統(tǒng)及全身的副反應小。PCOS占生育年齡婦女的5%～10%，為無排卵性不育患者的30%～60%，甚至有報道高達75%。對FSH的過度抑制是PCOS患者的特征之一，可能是由于卵巢生成過多的雄激素在腦中經(jīng)由芳香化作用轉(zhuǎn)化為雌激素的結(jié)果。LE可同時抑制卵巢和大腦中雌激素的生成，因此，LE可使FSH的釋放大大增加并導致隨后的卵泡的生長發(fā)育和排卵。但實際上，PCOS患者FSH的生成卻受到血循環(huán)中高濃度的抑制素(inhibin)的抑制，且抑制素不受LE的影響，加上LE不占據(jù)腦中的ER，卵泡的生長發(fā)育所伴隨的循環(huán)中雌激素和抑制素濃度的增高將導致負反饋作用的發(fā)生，進而抑制FSH的生成，避免卵巢過度增大和OHSS以及多胎的發(fā)生。Sohrabvand F等[17]采用聯(lián)合二甲雙胍和LE方案治療CC抵抗PCOS患者，療效與聯(lián)合二甲雙胍和CC的治療方案相比，血清雌激素及平均卵泡雌激素水平明顯降低，子宮內(nèi)膜厚度明顯增厚，獲得了更高的足月妊娠率(分別為34.5%和10%)。目前乳腺癌化療藥物(特別是烷化劑)會引起早期卵泡的損傷，導致卵巢功能早衰和不孕；化療后需進行至少5年的他莫昔芬(tamoxifen，TAM)治療，使保留生育功能的患者亦不能在短時間內(nèi)妊娠。乳腺癌患者希望既可以保存生育能力，又保證體內(nèi)雌激素水平不升高，同時能夠得到可接受的IVF妊娠率，可以選擇LE促排卵方案。Oktay K等[25]對60例乳腺癌患者研究顯示，TAM/FSHIVF組和LEIVF組發(fā)育卵泡數(shù)目、成熟卵子數(shù)和胚胎數(shù)目較多，而該兩組E2峰值水平較低；隨訪(554 d±31 d)后，腫瘤復發(fā)率IVF組和空白對照組無顯著差異(3/29、3/31)，表明對乳腺癌患者來說，LE方案是一種安全可行的促排卵方案。4.7 來曲唑促排卵副作用小、安全性好、致畸形率小LE促排卵的劑量小、時間短、不良反應少、耐受性好。長期大劑量服用LE可能會出現(xiàn)輕度到中度的潮紅、惡心、疲勞、失眠等不適[26]，主要是由于服藥之后體內(nèi)低雌激素水平而引起。LE代謝快，半衰期僅48 h，一般經(jīng)5個半衰期(10 d)后，可能在人體內(nèi)完全清除，即在著床期、胚胎發(fā)育早期以及胎兒器官形成敏感期(妊娠12周內(nèi))，已無殘留作用，因此用LE促排卵是一種安全的選擇[27]。LE的動物試驗(大、小鼠)研究發(fā)現(xiàn)，LE有潛在的致畸作用，但是到目前為止，尚無LE致人類胚胎及胎兒畸形的報道[28]。Tulandi T等[29]對多家生殖中心應用LE或CC后出生的911例新生兒(即LE組514例，CC組397例)進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，在CC組中有7例先天性心臟異常(發(fā)生率為1.8%)，在LE組僅有1例(發(fā)生率為0.2%)，具有顯著差異性(P<0.05)。5 展望LE與CC和促性腺激素類藥物相比顯示出一定優(yōu)勢，在臨床治療中的地位日益突出，對其的深入研究將為輔助生育技術(shù)的發(fā)展開辟更廣闊的應用前景。目前有很多專家認為在今后20年內(nèi)LE將會替代CC成為第一線的促排卵藥物[6]。但是LE對卵子質(zhì)量，子宮內(nèi)膜的生長發(fā)育，性激素水平，胚胎著床期各種分子的表達以及妊娠后期影響，仍需要進一步的探索；對生育后代有無長期影響，還有待于臨床更大樣本深入考證；針對不同患者治療方案個體化、用藥的最佳劑量和最適時間也有待進一步研究.

卵泡生長至一定時期后內(nèi)部黃素化，但無真正排卵發(fā)生，引起一系現(xiàn)象稱為未破裂卵泡黃素化(LUF)。若月經(jīng)周期中反復多次出現(xiàn)LUF現(xiàn)象，影響了受孕能力導致不孕癥，稱為黃素化未破裂卵泡綜合征(LUFS)，屬于卵巢性不孕。自JewelewIcz于1975年首次報道本病后，引起了廣泛的關(guān)注，愈來愈多的中西醫(yī)學者對此進行了深入的研究，茲綜述如下:1病因 LUFS的病因及機制不明確，現(xiàn)代有以下說法： 1.1中樞性神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)紊亂[1] LUFS患者常合并多囊卵巢綜合征，高泌乳素血癥，高雄激素血癥等內(nèi)分泌疾病。排卵需要LH高峰的形成,若下丘腦—垂體—卵巢軸調(diào)節(jié)紊亂,LH峰形成過低亦即LH分泌不足，就會影響排卵。有學者[2]認為LH分泌不足，可影響到卵巢內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的增加，使孕酮分泌減少,局部纖維蛋白溶酶原激活劑活性低下,降低纖維蛋白的溶解和卵泡壁自身的消化作用，使卵泡的破裂及卵子的排出受到障礙。LUFS患者的BBT呈雙曲線，但其高溫相呈階梯式緩慢上升,且不穩(wěn)定，常提示LUFS患者黃體功能不足。高泌乳素血癥患者或因長期不孕，精神心理處于緊張和不斷應激狀態(tài)，使血中PRL水平升高，影響下丘腦GnRH合成釋放,FSH分泌減少，并通過多巴胺影響卵巢功能，使卵巢IM受體減少。而有研究者[3]認為,PCOS患者中樞性激素分泌紊亂，LH異常增高,刺激卵巢的卵泡內(nèi)膜細胞及間質(zhì)細胞合成大量雄激素，且雄激素合成酶P450CI7a酶功能亢進,導致高雄激素血癥,刺激卵巢白膜膠原纖維增生，形成膠原纖維束寬帶，使白膜異常增厚,卵泡不易破裂。 1.2促排卵藥物的使用 現(xiàn)代醫(yī)學對LUFS 的藥物治療主要是促排卵藥物的使用，臨床上常用HCG、CC等治療。但臨床治療觀察中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)治療后卵泡仍不能破裂，并形成較大的卵巢囊腫。Pelris AN等[4]促排卵治療中對LUFS的觀察發(fā)現(xiàn)，促排卵周期中LUFS 的發(fā)病率明顯高于自然周期，并在監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)LUFS有復發(fā)傾向，認為可能是因CC引起顆粒細胞過早黃素化或HMG中LH含量較高，致卵泡提前黃素化，孕酮過早上升反饋性引起調(diào)節(jié)失衡，而不能排卵，因此促排卵藥物的不正確使用，選擇時機不適，或過早或延遲使用,均可能發(fā)生LUFS。 1.3局部機械性因素 有學者[5]認為子宮內(nèi)膜異位癥患者如病灶位于卵巢上，反復出血引起卵巢周圍組織粘連，盆腔炎癥后形成的纖維性粘連帶包裹卵巢，上述情況即使卵泡排出白膜外，仍包裹于緊貼卵巢表面的粘連帶中，因此對輕度盆腔炎患者予抗炎治療后可恢復排卵。盆腔器官血管研究證實：卵巢血供調(diào)節(jié)卵泡生長發(fā)育和閉鎖，閉鎖卵泡的血管密度減少，取出卵泡進行培養(yǎng)可以再生，提示體內(nèi)血管密度降低可能限制卵泡對營養(yǎng)物質(zhì)和激素的攝取導致卵泡閉鎖。有學者認為盆腔器質(zhì)性病變反饋性影響到下丘腦—垂體一卵巢軸內(nèi)分泌調(diào)節(jié), LH分泌不足，導致LUFS發(fā)生。 1.4局部內(nèi)分泌紊亂 有人認為[6]LUFS周期中期卵泡內(nèi)雌激素水平下降，減弱對FSH的負反饋，F(xiàn)SH升高2 d后仍持續(xù)較高水平，于4～5 d后才緩慢下降。有學者[7]對恒河猴自發(fā)LUF周期中組織學和內(nèi)分泌方面的研究發(fā)現(xiàn)，由于卵泡內(nèi)前列腺素Fa不充分導致卵泡不破裂和卵細胞陷入。對LUFS患者腹腔液的研究表明，在LUF周期腹腔液量較正常減少，E 、P濃度亦顯著低下。 1.5 LUFS與精神心理性不孕有關(guān) 下丘腦—垂體—卵巢軸的正常運轉(zhuǎn)、釋放信息反饋，在很大程度上取決于大腦健康狀況。不孕婦女常表現(xiàn)為焦慮不安、緊張、敏感等，而這些心理的傷害可導致兒茶酚胺、內(nèi)啡肽、PRL及降黑素的濃度升高，其結(jié)果使排卵障礙，導致LUFS。 2診斷方法 ①基礎(chǔ)體溫(BBT )呈典型雙相。②月經(jīng)規(guī)律,黃體期血孕酮水平升高。③宮頸黏液或子宮內(nèi)膜活檢，有正常的組織分泌象。④B超連續(xù)追蹤卵泡有成熟卵泡但無排卵(于月經(jīng)第5天起行陰道B超檢查，以后每1～2天檢查1次，觀察卵泡發(fā)育情況，預測排卵t3后未見排卵的征象，肌肉注射HCG 10 000 U后卵泡繼續(xù)長大或存在。具體判斷標準：發(fā)育正常的卵泡不破裂而持續(xù)性增大；包膜逐漸增厚，界限模糊，張力降低；囊泡內(nèi)由無回聲暗區(qū)逐漸變成少許細弱光點；直到下次月經(jīng)來后囊泡才逐漸萎縮消失)。B超圖像分為兩型：小卵泡黃素化型(在預計排卵日卵泡體積不變，卵泡直徑小于17 mm，持續(xù)數(shù)月，卵泡內(nèi)光點逐漸消失)和卵泡滯留或持續(xù)增大型(預計排卵日卵泡體積不變，囊泡壁漸漸增厚。2～4 d內(nèi)卵泡內(nèi)充滿大量強光點，然后逐漸消失，卵泡直徑在25 mm左右或表現(xiàn)為預計排卵日卵泡體積過度增大，直徑可達31～50 mm，子宮直腸窩沒有游離液出現(xiàn)）。 以上情況持續(xù)發(fā)生3個月即確診為LUFS所致的不孕癥。⑤排除其他原因所致不孕不育。 3治療方法 3.1期待療法 對于第一次出現(xiàn)LUFS的患者，由于LUFS可在下次月經(jīng)來潮前自然消失，可不治療，B超連續(xù)觀察直至LUFS消失。 3.2 B超下穿刺卵泡[8] 對于反復發(fā)生LUFS的患者，可在下次月經(jīng)來潮前1周在B超引導下行LUFS穿刺術(shù)，既有診斷又有治療的作用。有報道對2例LUFS患者采用FASIAR法即卵泡穿刺、精液注射和輔助破裂法治療，1例妊娠。FASIAR法是在B超引導下用穿刺針吸出卵泡液及卵母細胞與精液混合后再將混合液注入直腸窩。 3.3藥物治療 一般認為LUFS的主要原因是月經(jīng)中期LH峰值不足，因此多采用大劑量HCG治療，HCG有望降低LUFS的發(fā)生率。若仍不能促使排卵，則配合HMG，以彌補體內(nèi)FSH的不足。對于成熟卵泡發(fā)生的LUFS，HCG或HCG配合HMG治療成功率可達46％,對于促排卵藥引起的LUFS，HCG或HCG配合HMG治療成功率為96％ 。 3.4體外受精 胚胎移植(IVF-ET) 對于反復發(fā)生而用促性腺激素療法無效的患者，可采用IVF-ET的方法治療。 3.5腹腔鏡治療LUFS[9] 腹腔鏡技術(shù)在婦科的應用為該類患者的治療開辟了新的途徑，經(jīng)腹腔鏡下多點電凝手術(shù)，破壞卵巢包膜、間質(zhì)及囊泡，局部形成薄弱環(huán)節(jié)，局部手術(shù)能減少雄激素的分泌，減少卵巢白膜上膠原纖維帶的形成，有利于卵子排出；腹腔鏡電灼穿刺卵泡，破壞了產(chǎn)生雄激素的卵巢基質(zhì)和卵泡內(nèi)膜細胞，雄激素合成減少，使雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮量減少，循環(huán)中雌激素正常，恢復了對下丘腦垂體的正常反饋，F(xiàn)SH、LH正常釋放，刺激卵巢正常生長、成熟、排卵。同時腹腔鏡下手術(shù)還可對盆腔炎癥粘連、卵巢異位癥灶發(fā)生的炎癥粘連進行松解及異位病灶清除等處理，恢復解剖結(jié)構(gòu)，還能了解盆腔的情況，進一步查找不孕的原因，有助于受孕。LUFS 患者于月經(jīng)后3～7 d行腹腔鏡手術(shù)，術(shù)中用電凝針在卵巢表面燒灼2～4 s，每側(cè)卵巢燒灼4～10個點，形成深約2～4 mm、直徑2～4 mm的孔，穿透包膜，放出卵泡液，對子宮內(nèi)膜異位癥病灶剝除、電凝，盆腔炎癥粘連松解，恢復解剖結(jié)構(gòu)有重要作用，術(shù)后腹腔留置5％低分子右旋糖酐預防盆腔粘連。對此類患者行腹腔鏡手術(shù)，必要時剖腹探查，手術(shù)解除病因，術(shù)后6～8個月內(nèi)可明顯提高受孕率。3.6避免醫(yī)原性誘發(fā)因素 PGE合成酶抑制劑可導致LUFS發(fā)生[10]，促排卵藥CC也使LUFS的發(fā)生率增加。因此，治療中應警惕藥物性誘發(fā)因素，月經(jīng)前半期禁用PGE合成抑制劑。由于LUFS患者月經(jīng)周期規(guī)律，基礎(chǔ)體溫、宮頸黏液及子宮內(nèi)膜等變化均與正常排卵周期甚為相似，而給人以排卵的假象。因此，臨床上常易忽略，所以在不孕婦女特別是不明原因的不孕患者應考慮到LUFS的可能。但LUFS只有當其發(fā)生后才能診斷，如何預測LUFS的發(fā)生，藥物治療中如何防止LUFS的發(fā)生，提高不孕患者的妊娠率，有待進一步研究。同時LUFS發(fā)生機制的闡明會為避孕藥物的研發(fā)開辟新的思路。 3.7針灸治療[11] 在月經(jīng)第10天起監(jiān)測卵泡的同時取穴關(guān)元、中極、子宮(雙)、三陰交(雙)，針刺得氣后進行熱敏灸。同時進行婦科微波理療。關(guān)元、中極均為任脈與足三陰經(jīng)的交會穴，具有培補元氣、溫腎暖官、通調(diào)沖任之效，子宮是治療“婦人久無子嗣之要穴”，三陰交為足三陰經(jīng)交會穴，具有調(diào)理肝脾腎功能。諸穴共用起補腎益精，調(diào)理沖任之效。 針刺有關(guān)腧穴通過某種機制興奮下丘腦—垂體—卵巢軸系統(tǒng)，促使E 、LH分泌，誘導出LH峰誘發(fā)排卵。針刺可發(fā)揮整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，從整體上調(diào)節(jié)機體的內(nèi)分泌環(huán)境和卵巢局部微循環(huán)，從而有利于妊娠。 3.8穴位注射[12] 選取關(guān)元、子宮(雙)、三陰交(雙)、大赫、中極、八髎等穴位2～3個進行穴位注射。具體操作如下：注射針抽取黃芪、當歸注射液各2 ml，快速刺入穴位皮下，緩慢進針提插后局部有脹感并向外生殖器或足底放射，回抽無血時，每穴位注射藥液1 ml左右。出針后壓迫止血，并按摩3～ 5 min。視卵泡發(fā)育情況，每1～2天B超監(jiān)測1次，直至排卵。 4療效標準 治愈：治療3個月后超聲提示月經(jīng)第14～16天有排卵征象并受孕。顯效：治療3個月后超聲提示月經(jīng)第14～16天有排卵征象但未受孕。好轉(zhuǎn)：治療3個月后超聲提示月經(jīng)第14～18天優(yōu)勢卵泡MFD達18～20 mm。并且未持續(xù)增大，無排卵征象，臨床癥狀有改善。無效：治療3個月后超聲提示未破裂卵泡黃素化綜合征圖像無明顯變化。臨床癥狀未改善。

1．妊娠前的預處理：可提高生育力、減少妊娠并發(fā)癥、改善妊娠結(jié)局。（1）．基礎(chǔ)治療：調(diào)整生活方式，減壓減負，調(diào)節(jié)體重，是最經(jīng)濟而有效的治療措施。肥胖者若認真有效減重，多可改善月經(jīng)、減輕高雄激素癥狀，有利于懷孕。（2）．高雄激素血癥的治療：達英35為首選，可有效降低體內(nèi)雄激素，此后增加對促排卵藥的敏感性。一般服用３～６個周期。（3）．胰島素抵抗的治療：二甲雙胍可改善胰島素抵抗和高雄激素血癥。 2．促排卵治療：通過上述的治療和預處理，調(diào)整和改善身體的內(nèi)分泌狀況后，可在醫(yī)生指導下試用促排卵藥物，監(jiān)測卵泡發(fā)育，指導性生活，促使懷孕。 3．手術(shù)治療：腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)：不作為首選。適用于藥物治療無效或同時有其他手術(shù)指證者 4．輔助生育技術(shù)：少部分PCOS患者，對促排卵藥物不敏感或耐藥，如經(jīng)上述各項規(guī)范治療確實無效時，建議實施試管嬰兒（體外受精-胚胎移植）。