多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）為發(fā)生于B淋巴細胞的惡性漿細胞病。好發(fā)于中老年，但近年發(fā)病率有增高及發(fā)病年齡有提前趨勢。(一)臨床表現(xiàn) (10%MM診斷時無癥狀或輕微癥狀) 1. 骨痛(60%)和骨骼功能障礙(1/3誤診到骨科及風濕科，因此要特別重視);2.貧血(1/3的病人到血液科);3.腎功能不全(60%)(1/3誤診到腎內科，因此要特別重視);4.乏力(30%);5.體重減輕(25%);6.高粘滯血癥(10%);7.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(感覺異常5%);8.高鈣血癥 (15%);9. 淀粉樣變性(35%);10.感染(易見);11.出血。(二)輔助檢查1.骨髓漿細胞增多(95%);2.單克隆蛋白(M蛋白，本質是一種異常的單克隆免疫球蛋白或異常單克隆免疫球蛋白的片段)(90%);3.溶骨性損害及骨質疏松(70%);4.貧血(70%);5.腎功能不全，血清肌酐>2.0mg/dl(20%)(正常全血肌酐1~2mg/dl=88.4~176.8μmol/L);6.高血鈣>11mg/dl(10%)(正常血鈣9~11mg/dl=2.25~2.75mmol/L)。(三) MM的診斷(中國醫(yī)師協(xié)會血液分會多發(fā)性骨髓瘤工作組診斷指南) 1. MM診斷標準：(1)主要診斷標準：①骨髓涂片檢查示漿細胞>30%，常伴有漿細胞瘤樣的形態(tài)改變或組織活檢證明有漿細胞瘤;②M蛋白：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中單克隆κ或 λ輕鏈>1000mg/24h，并排除淀粉樣變。 (2) 次要診斷標準：①骨髓細胞學檢查示漿細胞10%～30%;②單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)的存在，但低于上述標準;③X線檢查有溶骨性損害和/或廣泛性骨質疏松;④正常免疫球蛋白含量降低：IgG<6.0g/L，IgA<1.0g/L，IgM<0.5g/L。 (3)凡滿足下列任一條件者可診斷為MM： MM主要診斷標準第1項+第2項;或MM主要診斷標準第1項+次要標準② ③ ④中之一;或MM主要診斷標準第2項+次要標準① ③ ④中之一;或次要標準① ②+次要標準③ ④中之一。 2. 最低診斷標準 (同時符合下列二項) ①骨髓單克隆漿細胞≥10%(或雖<10%但證實為單克隆性)和/或活檢為漿細胞瘤且血清+尿出現(xiàn)單克隆M蛋白(低于主要診斷標準);如未檢測出M蛋白，則需骨髓單克隆漿細胞≥30%和/或活檢為漿細胞瘤②骨髓瘤相關的器官功能損害(至少一項) 3. 有癥狀或無癥狀MM診斷標準 (1)有癥狀MM診斷標準：①符合MM的診斷標準;②出現(xiàn)任何ROTI [Myeloma-Related Organ or Tissue Impairment/多發(fā)性骨髓瘤相關器官或組織損害(靶器官損害)]。 (2)無癥狀MM診斷標準：①符合MM的診斷標準;②沒有任何ROTI癥狀與體征。 4. MM的分型：IgG型;IgA型;IgD型;IgM型;IgE型;輕鏈型;不分泌型;雙克隆型。 5. MM的分期 Durie-Salmon分期體系及國際分期體系(ISS) 分期體系 Durie-Salmon分期 ISS 分期 I期 (符合下列各項) 血紅蛋白>100g/L β2 微球蛋白<3.5mg/L 血鈣正?；颉?2 mg/dl(3mmol/L) 骨骼結構正?；騼H有一處溶骨性病變 白蛋白≥3.5g/dL M蛋白合成率低 IgG <50g/L IgA <30g/L 尿本周蛋白<4g/24小時 II期 介于I期和III期之間 介于I期和III期之間 III期 (符合下列至少任何一項) 血紅蛋白<85g/L β2微球蛋白≥5.5mg/L 血鈣>12 mg/dl(3mmol/L) 溶骨性病變多于3處 M蛋白合成率高 IgG>70g/L IgA>50g/L 尿本周蛋白>12g/24h 亞型 A：腎功能正常(血肌酐<2.0mg/dl/176.8μmol/L) B：腎功能損害(血肌酐≥2.0mg/dl/176.8μmol/L) 6.MM的鑒別診斷 (1)反應性漿細胞增多(RP);(2)骨轉移腫瘤及骨結核的溶骨性病變;(3)其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾?。?①WM(Waldenstrm’s macroglobulinemia/華氏巨球蛋白血癥，WHO稱為淋巴漿細胞樣淋巴瘤/Lymphoplasmacytic lymphoma LPL); ②MGUS(Monoclonal gammopathy of undetermined significance/意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥); ③淀粉樣變性; ④孤立性漿細胞瘤(骨或髓外); ⑤非霍奇金淋巴瘤(B細胞性); ⑥Castleman病; ⑦CLL(慢性淋巴細胞白血病); ⑧POEMS 綜合征[又稱Crow-Fukase綜合征，主要表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病變(Polyneuropathy)，臟器腫大(Organomegaly)，內分泌病變(Endocrinopathy)，M蛋白(M-protein)和皮膚改變(Skin change)]; ⑨某些反應性漿細胞增多; 10重鏈病; 11漿細胞白血病。 (四)MM治療原則 1. 無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者給予觀察，每3月復查1次。2.有癥狀的MM或沒有癥狀但已出現(xiàn)骨髓瘤相關性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應早治療。3.年輕骨髓瘤患者(≦65歲)首選自體干細胞移植者，誘導治療避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。4.老年骨髓瘤患者(>65歲) 不建議干細胞移植。 a. 年齡≦65歲適合自體造血干細胞移植(Auto-HSCT)誘導治療方案 1. VAD±T(長春新堿+阿霉素+地塞米松±沙利度胺);2. TD(沙利度胺+地塞米松);3. BD(硼替佐米+地塞米松);4. BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松);5. DVD(脂質體阿霉素+長春新堿+地塞米松);6. BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松); b. 年齡>65歲或不適合自體造血干細胞移植(Auto-HSCT)(血Cr≥176.8mmol/L)誘導治療方案 1. VAD(阿霉素+地塞米松±長春新堿);2. TD(沙利度胺+地塞米松);3. BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松);4. DVD(脂質體阿霉素+長春新堿+地塞米松); c. 年齡>65歲或不適合自體造血干細胞移植(血Cr≤176.8mmol/L)誘導治療方案 1. 同上a及b的化療方案;2. MP(馬法蘭+強的松);3. M2(環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強的松);4. MPB(馬法蘭+強的松+硼替佐米);5. MDT(馬法蘭+地塞米松+沙利度胺); d. 誘導治療監(jiān)測和管理 1. 誘導治療期間每月(療程)復查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血細胞計數(shù)、BUN、肌酐、血鈣、骨髓穿刺細胞學檢查(若臨床需要，可復查骨髓活檢);推薦檢測血清游離輕鏈(如無新部位的骨痛發(fā)生或骨痛程度的加重，則半年以上可復查X線骨骼照片、MRI、PET/CT)。2. 一般化療方案在3~4個療程(含新藥方案可提前)時需對疾病進行療效評價，療效達MR以上時(達不到MR以上者則為原發(fā)耐藥或NC，需更換治療方案)可用原方案繼續(xù)治療，各指標穩(wěn)定在3個月以上疾病轉入平臺期 (五)MM療效標準(中國醫(yī)師協(xié)會血液分會多發(fā)性骨髓瘤工作組) 1. 嚴格意義的完全緩解(sCR)[在CR的基礎上，血清游離輕鏈比值正常和骨髓(免疫組化或免疫熒光法)未發(fā)現(xiàn)克隆性漿細胞];2. 完全緩解(CR)[血清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性;軟組織漿細胞瘤消失;骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加;骨髓漿細胞<5%(如對不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少間隔6周或以上骨髓檢查，其漿細胞均<5%)]; 3. 接近完全緩解(nCR)[除免疫固定電泳陽性以外，其它各項指標均達到CR標準] 4. 非常好的部分緩解(VGPR)[血M蛋白下降≥90%和尿輕鏈<100mg/24h但又未達到CR標準]; 5. 部分緩解(PR)[血清M蛋白下降≥50%(對不分泌型骨髓瘤，要求骨髓漿細胞下降≥50%);24h尿輕鏈下降≥90%或小于200mg/24h;軟組織漿細胞瘤縮小≥50%;溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加]; 6. 微小緩解(MR)[血清M蛋白水平下降25%-49%(不分泌型骨髓瘤的骨髓中漿細胞下降25%-49%);24h尿輕鏈下降50%-89%但>200mg/24h;軟組織漿細胞瘤縮小25%-49%;溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加]; 7. 無變化(NC)：介于微小緩解和疾病進展之間; 8. 平臺期：無進行性骨髓瘤相關性器官或組織功能損害(ROTI)的證據(jù)以及M蛋白和24h尿輕鏈分泌水平變化<25%并持續(xù)3個月以上; 9. 疾病進展(PD)在治療過程中或在平臺期重新出現(xiàn)以下一項或多項情況： (1) 血清M蛋白水平上升>基線水平的25%和/或絕對值增加>5g/L;(2)24h尿輕鏈分泌增加>基線水平的25%和/或絕對值增加 200mg;(3)骨髓漿細胞比例增加>基線水平的25%，絕對值增加10%;(4)原有的溶骨損害或軟組織漿細胞瘤體積較前增大;(5)出現(xiàn)新的溶骨病變或軟組織漿細胞瘤;(6)出現(xiàn)其他原因不能解釋的高鈣血癥(校正后的血清鈣>2.88mmol/L或11.5mg/dl)。 10. 完全緩解(CR)后復發(fā) 在曾經(jīng)完全緩解的患者中出現(xiàn)以下一項或多項情況： (1)血清免疫固定電泳或蛋白電泳重新發(fā)現(xiàn)M蛋白;(2)骨髓漿細胞比例≥5%;(3)出現(xiàn)新的溶骨性病變;(4)軟組織漿細胞瘤;(5)不能用其他原因解釋的高鈣血癥(校正后的血清鈣>2.88mmol/L或11.5mg/dl)。 (六) MM維持治療 1. 維持治療時機：(1)不進行干細胞移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進行維持治療;(2)自體造血干細胞移植后達到VGPR及以上療效后進行維持治療。 2. 維持治療藥物： ①沙利度胺(反應停)50~200mg/d, qN; ②潑尼松50mg/d, qod; ③干擾素3MU, qod。 3. 維持治療階段的監(jiān)測和管理 維持階段如無ROTI的證據(jù)(1)第一年每3個月復查以上指標;(2)第二年以上每6個月復查以上指標。 (七) 造血干細胞移植 1. 自體造血干細胞移植(1)自體造血干細胞移植常在有效化療后3-4療程后進行;有可能進行自體造血干細胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物; (2)第一次自體干細胞移植后，獲得VGPR以下療效的患者，可進行第二次自體干細胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月內進行;(3)第一次自體干細胞移植后，獲得VGPR以上療效的患者，可以進行觀察或維持治療，也可以試驗進行二次自體干細胞移植，但病人不一定獲益。2. 異體造血干細胞移植(1)對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進行自體干細胞移植-降低預處理劑量(非清髓性)的異體干細胞移植：降低預處理劑量方案的異基因干細胞移植一般在自體干細胞移植術后半年內進行;(2)傳統(tǒng)的異體造血干細胞移植可在年輕患者中進行。 (八)MM的其他治療 1. 原發(fā)耐藥MM的治療(1)換用未用過的新的方案進行繼續(xù)治療;(2)換用新的方案治療后如能獲得PR及以上療效者，可考慮行自體干細胞移植;(3)符合臨床試驗者，進入臨床試驗。2. MM復發(fā)的治療(1)化療后復發(fā)①緩解后半年以內復發(fā)，換用以前未用過的新方案;②緩解后半年以上復發(fā)，可以試用原誘導緩解的方案;無效者，換用以前未用過的新方案; ③進行造血干細胞移植(自體移植或異體移植); (2)移植后復發(fā) ①異基因移植后術復發(fā)：供體淋巴細胞輸注(DLI)，使用以前未使用的及含新藥的方案; ②自體干細胞移植術后復發(fā)：使用以前未使用的及含新藥的方案，可考慮異基因造血干細胞移植。 3. 骨病的治療(1)雙膦酸鹽：包括氯膦酸二鈉，帕米膦酸二鈉，唑來膦酸，伊班膦酸等。靜脈制劑使用時嚴格掌握輸注時間，使用前后注意監(jiān)測腎功能，使用時間目前沒有定論，一般不少于2年 。(2)手術治療：在有長骨病理性骨折或脊柱骨折壓迫脊髓可行手術治療，有癥狀的脊柱壓縮性骨折可行脊柱后凸成形術;(3)放療：劇烈的疼痛，止痛效果不佳時，可以局部低劑量放療，在干細胞采集前，避免全身放療。 4. 其他并發(fā)癥處理 (1)高鈣血癥①水化、利尿;②使用雙膦酸鹽;③糖皮質激素和/或降鈣素。 (2)貧血①可考慮促紅細胞生成素治療;②輸血。 (3)高粘滯血癥①血漿置換;②M蛋白去除。 (4)腎功能不全①水化利尿(減少尿酸形成和促進尿酸排泄);②有腎功能衰竭者，應積極透析;③慎用非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥;④避免靜脈腎盂造影。 (5)感染 積極治療各種感染，按免疫低下原則進行處理。

再生障礙性貧血（Aplastic Anaemia AA）是一種罕見的疾病，以全血細胞減少和骨髓增生低下為病理特點。AA病因很多，自1955 年Lorenz 和Quaiser在1955年報道（2例）病毒性肝炎患者并發(fā)嚴重再障以來，大多數(shù)學者認為肝炎病毒感染是造成再障的重要因素之一。肝炎相關性再生障礙性貧血（Hepatitis Associated Aplastic Anaemia，HAAA）作為一種臨床綜合征，已經(jīng)得到廣泛認識，其病理過程為肝炎的的疾病過程中繼發(fā)骨髓衰竭。HAAA被定義為AA的特殊類型，一般伴隨血清 ALT水平升高或在ALT升高6個月內出現(xiàn)，其升高水平為至少正常范圍的5倍以上。HAAA占肝炎發(fā)生率的0.1-0.3%，林果為報道上海地區(qū)HAAA在肝炎住院患者中發(fā)病率為0.033%。病原學肝炎病毒包括HAV、HBV、HGV可以導致嚴重的造血功能障礙，微小病毒B19、EB病毒、和HIV病毒、輸血傳播病毒（Transfusion Transmitted Virus，TTV）或?？刹《鞠嚓P性再障已有報道。但是，大多數(shù)再生障礙性貧血發(fā)病與病毒作用機理仍然不明確。在一項對于213例年齡小于17歲兒童SAA患者（都經(jīng)歷了造血干細胞移植或免疫抑制治療）的研究中發(fā)現(xiàn)， AA病因主要有：原因不明者為80％，肝炎相關為9％，病毒感染后（除外肝炎病毒）占7％，藥物和其他毒性物質接觸引起占4％。深入研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者為甲肝、乙肝和丙肝病毒陰性，并且和輸血、藥物及毒物使用無關。在一項對于AA病因的回顧性研究中， Honkaniemi等報道7名兒童通過骨髓和肝活檢診斷嚴重的肝炎，伴或不伴肝功能衰竭，后來發(fā)展為AA，從出現(xiàn)肝臟癥狀到AA的診斷中位時間為54天。在大多數(shù)的病例里面，肝活檢發(fā)現(xiàn)肝小葉炎癥與病毒病原學密切相關。其中有3個在肝炎的發(fā)病過程中出現(xiàn)網(wǎng)織紅細胞減低，提示慢性肝炎病毒抑制了正常造血。急性乙型肝炎發(fā)病過程中出現(xiàn)再障亦偶有報道。此外，HAAA患者乙肝病毒變異可表現(xiàn)為表面抗原陰性。在一些高風險的情況如器官移植，為排除乙肝病毒突變型HAAA，有必要測定HBV－DNA。該研究還表明HAAA患者在應用拉米夫定等藥物使病毒復制得到很好控制的情況下，很少出現(xiàn)全血細胞減少，并隨著抗淋巴細胞免疫治療球蛋白（ALG）和環(huán)孢素（CsA）等免疫抑制劑的使用后疾病好轉。肝炎相關再生障礙性貧血最常見于年輕男性，常表現(xiàn)于肝炎急性發(fā)作2－3月后出現(xiàn)嚴重的全血細胞減少，如果得不到治療，這種骨髓衰竭可能很快速及嚴重。在日本的一項研究中，525例后天性AA兒童患者， HAAA患者61例（12％），其中49例為肝炎相關性AA，這些患者中只有個別之前有甲肝、丙肝病毒、EB病毒或巨細胞病毒（CMV）感染史，無乙肝病毒感染情況。余12例HAAA病例沒有發(fā)現(xiàn)感染肝炎病毒。在這些沒有感染病毒性肝炎典型征象的HAAA患者，也不存在肝炎病毒活動期或近期感染甲肝或乙肝病毒的證據(jù)，同時也沒有檢出HCV抗體，聚合酶鏈反也沒找到相關感染依據(jù)。GB病毒C(黃病毒類)、庚型肝炎病毒和TTV 最初被視為非甲、非乙、非丙、非戊型肝炎的致病因子，但這些病毒與HAAAA之間是否有因果關系有待進一步的研究。發(fā)病機制引發(fā)病毒性肝炎相關性再生障礙性貧血機制很復雜，主要有以下幾個方面：1、病毒對造血干/祖細胞的影響：體外培養(yǎng)和動物實驗均已證實病毒對造血干細胞的增殖、分化具有直接抑制作用。肝炎病毒感染骨髓造血細胞后，肝炎病毒的某些遺傳物質能夠與骨髓造血細胞的遺傳物質整合，既可導致骨髓造血干/ 祖細胞的直接損傷破壞，也可通過對骨髓造血細胞增殖和分化產(chǎn)生負調控而導致骨髓造血功能障礙。2、免疫介導：部分病毒相關性再障患者因病毒感染而出現(xiàn)細胞免疫和體液免疫功能異常。Brown,研究表明， HAAA患者的血液及骨髓中淋巴細胞總數(shù)常下降，并有CD8+ T 細胞增加，CD4 + T 細胞減少，CD4 + / CD8 + T細胞比例失調，導致CD4 + T 細胞對造血的刺激活性下降，CD8 + T 細胞對造血的抑制活性增加。研究提示活化的CD8+淋巴細胞可對骨髓細胞產(chǎn)生細胞毒作用。體液免疫異常主要表現(xiàn)為外周血免疫球蛋白減少，對病毒的清除能力進一步下降，病毒持續(xù)損傷造血系統(tǒng)。另外,骨髓造血細胞與病毒宿主細胞(如肝細胞) 具有某些交叉的抗原，病毒能夠通過免疫應答直接攻擊并破壞骨髓造血細胞而影響造血功能。3、 細胞因子在病毒相關性再障中的作用 與病毒相關性再障關系密切的細胞因子主要有γ-干擾素( IFN-γ) 、白細胞介素-2 ( IL-2) 、促紅細胞生成素( Epo) 等。INF-γ是一種抑制骨髓增殖的細胞因子，INF-γ基因在獲得性再障患者的骨髓中普遍表達，但通過免疫抑制治療后該基因表達回落。病毒感染后由于T 細胞活性升高可以使IFN-γ的分泌增加。IFN-γ一方面可以抑制造血干/ 祖細胞增殖，另一方面又可誘導造血干/ 祖細胞凋亡增加。從HAAA患者骨髓分離反應性T淋巴細胞正常供者骨髓共同培養(yǎng)提示可抑制造血細胞生長，進一步的研究表明這種骨髓抑制可能通過釋放INF-γ達到此種效果。INF-γ還可能引起Fas受體及其配體的表達增加，而這種受體參與細胞凋亡和T -細胞介導的細胞壞死。4、造血微環(huán)境的改變：造血微環(huán)境是指造血器官實質細胞四周的支架細胞、組織。它包括微血管系統(tǒng)、末梢神經(jīng)、網(wǎng)狀細胞、基質以及基質細胞分泌的細胞因子。造血微環(huán)境為造血細胞增殖、分化提供必不可少的營養(yǎng)成分、酸堿平衡等。病毒侵入骨髓后可以損傷造血微環(huán)境，使骨髓基質中的成纖維細胞合成IL-6 減少，使IL-6 對骨髓造血過程的正調控作用減弱。病毒感染還會造成促紅細胞生成素( Epo) 及粒細胞集落刺激因子( G-CSF) 的基因損傷，從而使Epo 、G-CSF 正常合成及功能受到影響，造血細胞生成減少。Chai T等在骨髓造血干細胞培養(yǎng)中加入HBV病毒，發(fā)現(xiàn)HBV不僅能感染造血細胞集落，還能感染造血基質細胞，提示病毒感染引起骨髓衰竭的原因需考慮到病毒感染改變了骨髓造血微環(huán)境。5、此外，也有研究表明，肝炎后肝功能低下, 不能提供造血所需的營養(yǎng)成分, 或滅活中間代謝產(chǎn)物及解毒功能降低而抑制骨髓造血功能。肝炎前后服用骨髓毒性藥物或肝炎干擾了正常雌激素的結合與排泄, 也可抑制骨髓造血功能。有的微環(huán)境, 對造5五 展望雖然許多流行病學及實驗研究顯示病毒感染在再障的發(fā)病中可能占有重要地位，但是目前仍缺乏病毒感染導致再障的確鑿依據(jù)。還需以臨床為基礎深入開展相關研究，明確病毒感染和再障發(fā)病之間的機制。并通過前瞻性研究探究是否存在一種特殊的肝炎病毒（非甲、非乙、非丙、非戊型肝炎）引起再生障礙性貧血，為再生障礙性貧血的治療提供更多的依據(jù)。

International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia曲志剛編譯摘要 伴隨著新類型藥物的應用及病理生理學的進一步研究。以前原發(fā)性免疫性血小板減少癥的診斷及治療指南需要修正。實際上，治療方式的選擇仍然取決于臨床專業(yè)知識或病人的選擇而不是高質量的臨床試驗證據(jù)。這篇共識的目的在于回顧新近發(fā)表的文獻并由此提出成人、兒童及孕婦ITP的診斷及治療建議。在本文章結論部分的圖表，其數(shù)據(jù)來源於在線附錄的論文，其目的是幫助臨床決策。序言 原發(fā)性免疫性血小板減少癥（ITP，primary immune thrombocytopenia）是一種獲得性免疫介導的以血小板減少為特征的疾病，其外周血小板少于100 x 109/L，并且無明顯原發(fā)和/或導致血小板減少的基礎疾病。直到最近，ITP仍然被看做特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura）的簡寫。由于認識到該病本質上與免疫介導有關，而且大部分患者無明顯的出血征象，故病名修改為原發(fā)性免疫性血小板減少癥。ITP血小板減少的機制已經(jīng)由傳統(tǒng)的抗體介導引起血小板破壞增加轉變?yōu)楦鼮閺碗s，即T細胞介導的作用及血小板產(chǎn)生失衡。最近的流行病學調查發(fā)現(xiàn)在成人中，在中年階段（30-60歲），女性發(fā)病率較高，其它階段，ITP發(fā)病率男女比例無差別。ITP根據(jù)持續(xù)時間可分為新診斷、持續(xù)性（持續(xù)時間在3-12月）及慢性（持續(xù)時間≥12月）。在成年人，典型病例一般為隱匿發(fā)病，病前無明顯的病毒感染或其他疾病史，病程為慢性過程。在兒童，一般病程短暫，至少有2/3患兒在6月內自發(fā)緩解。癥狀及體征也差別很大。許多患者沒有癥狀或只有輕微的出血，而部分患者有明顯的出血，如消化道、廣泛的皮膚粘膜出血或顱內出血。出血的嚴重程度部分上與血小板減少的程度相關，但并非完全相關。其他一些因素，如年齡、生活因素、尿毒癥等與出血風險也有關系，在選擇適當?shù)闹委煼绞綍r要充分考慮。通過對ITP患者診斷和處理的廣泛調查形成本共識。該共識的目的為評論新近發(fā)表的文獻和提供診斷和治療建議。最終的決定對于患者而言，取決于醫(yī)生的專業(yè)知識和對患者個體情況的詳細檢查。方法 專家組成員的組成 22位成員均為有名的ITP臨床和研究專家，來自北美（美國7位、加拿大1位）、歐洲（法國1位、意大利1位、西班牙1位、瑞士1位、英國8位）和澳大利亞（1位）。文獻評估 以“免疫性血小板減少性紫癜（ immune thrombocytopenic purpura）”、“特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura）”、“ITP”、“自身免疫性血小板減少性紫癜（autoimmune thrombocytopenic purpura）”在NLM的PubMed數(shù)據(jù)庫對相關的英文文獻進行查詢。隨后應用對應的MedLine MeSH詞條和相互參考對初步查詢結果進行篩選。同時參考2003年-2007年歐洲血液病協(xié)會（EHA）、美國血液病協(xié)會（ASH）以及國際血栓形成及止血學會（ISTH）年會的相關文獻。共識中的證據(jù)水平和推薦等級應用特別的評分系統(tǒng)。隨機對照試驗（RCTs）被認為有最高證據(jù)等級，相反，病例報告或專家觀點證據(jù)等級最低。推薦的等級水平基于支持的證據(jù)水平。證據(jù)水平在整個共識準備過程中通過專家委員會面對面的會議進行審查。在審查過程中，文獻作者均可對其文獻的等級進行質疑。在本共識中出現(xiàn)的相關數(shù)據(jù)和表格附錄均在Blood網(wǎng)站提供。對疑似ITP患者的診斷方法疑似ITP的成人及兒童患者的診斷工具在共識中被分為3個部分。當現(xiàn)病史、體檢、全血細胞計數(shù)、外周血片檢查不支持其他病原學導致的血小板減少時。無“金標準”檢查來明確診斷ITP。對ITP特異性治療有反應，如IVIG、靜脈用anti-D可支持診斷，但有反應也不能排除繼發(fā)性ITP?，F(xiàn)病史 血小板減少可由許多原因引起，如全身性疾病、感染、藥物和原發(fā)于血液系統(tǒng)的疾病。在大約60%的兒童病例有感染史。注射麻疹流行性腮腺炎風疹菌苗后發(fā)生ITP的風險增加。以前手術、牙科、創(chuàng)傷后的出血應考慮有慢性血小板減少或其他血液系統(tǒng)疾病。如果已診斷ITP，糖皮質激素的禁忌癥和慎用情況要注意。如果患者長期有對治療無反應血小板減少及有家族性血小板減少或出血疾病，要考慮到遺傳性血小板減少癥。急診醫(yī)生對初診的表現(xiàn)為出血和紫癜的年輕患者要注意是否有藥品濫用的可能（IV級證據(jù)）。有感染的兒童如患有腦膜炎雙球菌感染者通常有其他全身癥狀可快速鑒別。體格檢查 體格檢查除了檢查出血表現(xiàn)外其它按常規(guī)進行。輕度的脾臟增大在較年輕患者中可以出現(xiàn)，但是如果是中度或重度腫大需要考慮其它原因。有些癥狀如發(fā)熱、體重減輕、肝腫大、淋巴結腫大需要考慮繼發(fā)性疾病，常見的如HIV感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淋巴細胞增生性疾病等。外周血細胞計數(shù) ITP的特點是外周血只有血小板減少而其他各系正常。部分患者由于失血可有貧血存在，和失血程度成比例。持續(xù)出血可導致鐵缺乏（證據(jù)IV級）。網(wǎng)織紅細胞計數(shù)對明確是紅細胞生成不足還是破壞過多有幫助。外周血片的評價 血液學專家或病理學專家對外周血片進行評估對診斷ITP是首要的。由此可證實與ITP不相符合的其它病變。如血栓性血小板減少性紫癜-溶血尿毒素綜合征出現(xiàn)破碎紅細胞，MYH9相關性疾病出現(xiàn)的白細胞包涵體，過多出現(xiàn)的巨血小板或微小血小板需考慮遺傳性血小板減少癥。由于EDTA依賴性血小板凝集而導致的假性血小板減少需排除（證據(jù)水平III級）。骨髓檢查 骨髓檢查在大于60歲的患者中可能會提供更多信息。在有全身癥狀和異常體征、部分脾腫大患者均需要骨髓檢查，一般骨髓穿刺和活檢同時進行。在形態(tài)學評估之外，流式細胞儀和細胞遺傳學檢查也可考慮（證據(jù)IIb-IV級）。流式細胞儀對繼發(fā)于慢性淋巴細胞白血病和ITP患者的鑒別診斷有特殊意義。幽門螺桿菌檢查 幽門螺桿菌感染的檢查最好通過尿素呼氣試驗或糞便抗原試驗?？稍谟械湫虸TP成人患者進行 (證據(jù)水平 IIa級)，可能對臨床產(chǎn)生影響。血清學檢測也可應用，但相比其它檢測而言其靈敏度及特異性較差。此外，在應用IVIg治療后的患者可出現(xiàn)假陽性。除非在高流行地區(qū)，兒童ITP不常規(guī)進行幽門螺桿菌檢測。HIV和HCV檢查 HIV及丙型肝炎病毒感染導致的血小板減少在其出現(xiàn)其他癥狀之前的幾年間很難和原發(fā)性ITP患者相鑒別。無論有無當?shù)馗吡餍行曰蚧颊哂懈呶＝佑|史，對懷疑有ITP的成人患者均推薦進行HIV和HCV檢查?？刂七@些感染可能達到完全血液學恢復（證據(jù)水平IIa級）。免疫球蛋白定量 成人免疫球蛋白(IgG, IgA, IgM)基礎水平要求常規(guī)測定（證據(jù)IV級）。兒童ITP也可進行基礎水平測定。在持續(xù)或慢性兒童ITP進行測定可作為重新評估評價的內容之一。低水平的免疫球蛋白可提示如普通變異性免疫缺陷癥 (CVID)或選擇性IgA缺陷癥等疾病。應用免疫抑制劑治療ITP與CVID可產(chǎn)生一定的混淆。最好的方法應該在應用IVIg前測定Ig,但一般情況下在知道結果之前該藥以應用（證據(jù)IV級）。直接抗人球蛋白試驗（DAT） 有文獻指出，在205位ITP患者中有22%（186個成人，19個兒童）直接抗人球蛋白試驗陽性，但其臨床意義尚未明確。DAT在下列情況考慮應用：貧血伴有網(wǎng)織紅細胞計數(shù)升高、考慮應用anti-D免疫球蛋白。血型Rh(D)分型 如果考慮應用anti-D免疫球蛋白就需要檢查。有潛在效用的檢查抗血小板抗體糖蛋白特異性抗體試驗。對血小板特異性糖蛋白的抗體檢查不作為常規(guī)推薦，因為血小板相關性IgG在免疫性和非免疫性血小板減少癥中均升高（證據(jù)IV級）?？沽字贵w 抗磷脂抗體（APLA）包括抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物，可在大約40%其它典型成人ITP患者中出現(xiàn)。而APLA出現(xiàn)并不影響ITP的治療反應。在無抗磷脂綜合征癥狀的情況下不作為常規(guī)檢查?？购丝贵w在兒童ITP患者中出現(xiàn)抗核抗體試驗(ANA)陽性可能預示為慢性。抗甲狀腺抗體和甲狀腺功能 8%-14%的ITP患者跟蹤發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)臨床甲狀腺功能亢進癥。其它出現(xiàn)抗甲狀腺球蛋白抗體或最終發(fā)展為甲狀腺功能減退或亢進。已有報道指出，有部分甲狀腺功能減退癥（可能是血小板產(chǎn)生減少）和亢進癥（血小板生存縮短）可出現(xiàn)輕度血小板減少。伴隨甲狀腺功能恢復，血小板也恢復正常。測定甲狀腺球蛋白抗體和促甲狀腺激素（TSH）對鑒別患者是否出現(xiàn)臨床甲狀腺疾病有意義。對其他急性和持續(xù)性感染的檢查急性病毒感染和一些接種疫苗（活性減毒病毒）與血小板減少有關，一般是一過性的。部分慢性感染，如微小病毒和巨細胞病毒（CMV）也出現(xiàn)血小板減少。未證明或不肯定的診斷試驗其他一些試驗通常對ITP的鑒別診斷和指導治療未證明有意義。成人ITP的治療盡管RCT數(shù)據(jù)提供了新的ITP治療方式（如romiplostin、eltrombopag），但只有幾個RCT數(shù)據(jù)對成人應用傳統(tǒng)治療方式進行評價，而對其他治療方式的評價更少。本文獻提供了廣泛的治療方式。一個普遍原則是這些治療必須適用于個體患者。所有治療方式按字母順序排列。以便體現(xiàn)無首選的特殊治療。在不同的研究之間，療效評價標準不同，導致對應用于個體病人的治療方式直接比較產(chǎn)生困難。由于現(xiàn)代藥物花費的升高，新的治療越來越貴，由此限制部分新的藥物在某些國家的應用。醫(yī)療花費來源，不管來自于個人或公共健康基金系統(tǒng)，對治療的選擇產(chǎn)生影響。實際上，較多的醫(yī)療花費被抵消基于這些新的藥物不是免疫抑制劑，已經(jīng)歷嚴格的隨機對照臨床試驗和似乎有較高的效果。誰應該被治療？有關因素對治療決策產(chǎn)生影響，這些因素包括出血的范圍、共存病出血易感性、特殊治療的并發(fā)癥、功能及生活方式、副作用的忍受程度、潛在的干預措施引起出血、護理的可行性、病人的期望、病人對疾病負擔大的擔憂及焦慮以及患者需要非ITP藥物治療可產(chǎn)生出血風險。盡管出血死亡是主要涉及的問題，對17個成人病例研究的分析評價結果：每個成人病人每年出血死亡風險為0.0162-0.0389。超過60歲的患者和既往有出血的患者有更高的出血風險。出血和感染導致的死亡相當。對于血小板計數(shù)大于50 x 109/L并有以下情況的患者一般很少治療。這些情況包括：出血由于血小板功能異常或其它凝血缺陷、創(chuàng)傷、手術、明確可鑒別引起出血的共發(fā)病、強制性抗凝治療、或在由于工作或生活方式引起的創(chuàng)傷的人群中。在討論治療時患者想法必須考慮。詳細介紹基于共識的推薦：關于成人手術中的血小板數(shù)以在以前討論并且已進一步修訂。一線治療：對新診斷病人的最初治療不同研究中療效標準不同，因此對個體病人治療反應率的比較是不可能的。糖皮質激素治療 糖皮質激素是標準的初治治療。另外，它們也能減輕出血，通過直接作用于血管壁獨立的增加血小板數(shù)。不過，該類藥物的副作用很快出現(xiàn)，并產(chǎn)生明顯的副作用。隨著時間的推移，其副作用經(jīng)常大過它們的效果。強的松是治療ITP標準一線治療藥物，一般情況下，強的松給予0.5-2mg/kg/d直到血小板數(shù)升高( 30-50 x 109/L),這需要數(shù)日到數(shù)周。這種治療有效，但患者有出現(xiàn)糖皮質激素相關并發(fā)癥的風險，這種風險隨劑量和療程有變化。為避免糖皮質激素相關并發(fā)癥發(fā)生，強的松必須迅速減量，經(jīng)常在有效者中停藥，特別對于無效者，應該在4周后停藥。地塞米松雖然在治療慢性難治性ITP患者中地塞米松已被放棄，近期2個大型的應用地塞米松作為一線治療的臨床研究結果表明，用地塞米松治療可產(chǎn)生高的初期緩解率和可靠的持續(xù)反應（有效）率。應用地塞米松40mg/d4天（相當于強的松400mg/d）在新診斷的成人ITP患者中可產(chǎn)生50%持續(xù)反應。在另一項研究中，每14天給予地塞米松40mg/d4天共4個療程，有86%反應率，74%反應中位持續(xù)時間為8月。RCT研究需明確評估這些鼓舞人心的結果，同時區(qū)分是否加地塞米松從療效、療效持續(xù)時間和毒副作用上為最佳糖皮質激素治療方式。甲基強的松龍腸外給予不同方案的大劑量甲基強的松龍治療一線治療無效的ITP患者可取得80%有效率，但其療效維持時間短，需口服糖皮質激素維持治療（證據(jù)IV級）。IV anti-D IV anti-D適用于Rh（D）陽性，非脾切除術ITP患者。在有自身免疫性溶血性貧血患者避免使用，因為其可加重溶血。血型、DAT和網(wǎng)織紅細胞計數(shù)在應用IV anti-D前需要檢查。IV anti-D可作為IVIG有效的替代治療，因為它可在較短的時間內輸注，產(chǎn)品來自較小的捐助池，并且有潛在有效時間維持長，同時有可能減少脾切除術的要求。兩項研究已證實給予IV anti-D75ug/kg替代標準的50ug/kg，與應用IVIG相比，可增加總的血小板數(shù)。該藥應用前推薦給予對乙酰氨基酚/對醋氨酚或糖皮質激素（如強的松20mg），可減少發(fā)熱/寒戰(zhàn)反應，特別是在較大劑量時。輕度貧血可能出現(xiàn)，與劑量有關。少數(shù)情況下可出現(xiàn)嚴重的副反應，甚至死亡，有血管內溶血、DIC和腎功能衰竭的病例報道（證據(jù)Ib-III級）。IV anti-D為混合性的生物血制品，其應用風險必須和患者解釋清楚。近期安全問題已經(jīng)增加，由于某些原因已導致它迅速從歐洲市場退出。在完全對其不良作用的本質評估之前，這種產(chǎn)品須慎重使用。一種更便利和可能更易耐受的的治療途徑，anti-D免疫球蛋白肌注或皮下注射已經(jīng)在限制性、開放標簽的成人和兒童慢性ITP臨床試驗應用，研究結果表明，大部分患者在一周內出現(xiàn)血小板增加，無嚴重的反應事件發(fā)生。對照性的前瞻性試驗需要進行，以便把皮下或肌肉注射anti-D作為推薦治療ITP的方法。IVIG。自從20余年前開始使用大劑量IVIG，與糖皮質激素治療ITP的對照研究已有很多，與后者相比，它能縮短起效時間。對于CVID的ITP患者在應用大劑量的IVIG后，應該在每隔3-4周給予0.3-0.4g/kg作為維持治療。盡管IVIG有較高的毒性，特別是頭痛，并且需要長時間輸注（至少需要數(shù)小時），但接受該治療的患者在應用1g/kg（1-2次注射在2天）與以前的治療方式相比（0.4 g/kg/d5天）24小時內更容易出現(xiàn)血小板升高。少見但嚴重毒性反應包括腎功能衰竭和血栓形成。對血源性疾病的恐懼仍然存在，但是近期無傳染HIV、HBV和人類T淋巴細胞病毒1型（HTLV-1）情況出現(xiàn)。在部分患者中，糖皮質激素可促進IVIG的療效。此外，伴用的糖皮質激素可能減低輸液反應和避免無菌性腦膜炎。急診處理對于需要急診手術、高風險的出血、或活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、GI、泌尿生殖系統(tǒng)出血的血小板減少患者需要立即升高血小板。在急診處置中，改糖皮質激素為IVIG或anti-D可能有效，配合一線治療更合適：強的松+IVIG作為治療不能控制的出血急診處理的推薦療法，大劑量甲基強的松龍(HDMP)此時也有效。其它快速有效的治療包括血小板輸注，有可能與IVIG聯(lián)合應用，緊急脾切除術。有證據(jù)表明，長春堿類也有快速起效的作用。一般措施這些措施包括停止使用減少血小板功能的藥物、控制血壓、抑制月經(jīng)、努力最大限度減少外傷（證據(jù)IV級）。實際上，部分患者需要口服抗凝藥物或抗血小板藥物（如有心支架的患者需要阿司匹林和/或氯吡咯雷），這就要求升高血小板的閾值。在腎功能減低的患者，應用去氨加壓素增加止血，維持血紅蛋白最低在100g/L。血小板輸注及應用或不用IVIG。在42%出血的ITP患者輸注血小板后可增加超過20 x 109/L血小板，同時可減輕出血。在一項回顧性研究中，40例患者（證據(jù)IIb級）同時輸注血小板和應用IVIG，出血減輕，足夠血小板快速回復、極小的副作用（證據(jù)III/IV級）。長春堿類作為單獨用藥，長春新堿可使小部分的慢性ITP患者的血小板升高（證據(jù)IV級）。實際上，在需要緊急治療的患者中，長春新堿和其它藥物聯(lián)合應用是一種可能有效的方法（證據(jù)IIb級）。急診脾臟切除術 見“二線治療：手術”中的“脾臟切除術”。抗纖溶藥物。抗纖溶藥物，如口服或靜脈應用的氨甲環(huán)酸和氨基己酸可阻止嚴重血小板減少患者的反復出血。實際上，此類藥物在ITP患者中應用的效果沒有進行隨機對照試驗的評估。氨甲環(huán)酸（1克，3次/日口服）和氨基己酸（1-4克每4-6小時一次，最大劑量24克/日）在口腔科和外科手術有特別效果。沒有明確療效的急診治療方式血漿置換術。血漿置換術在小的ITP患者隊列研究中已進行。部分是急性ITP。慢性ITP患者未看到效果（證據(jù)III級）。成人ITP的二線治療脾臟切除術和大量的藥物已經(jīng)作為ITP的二線治療，其療效差異很大。醫(yī)生應根據(jù)患者的出血史、伴發(fā)病、患者的期望和依從性來確定個體化的治療。二線治療的重要目標是使患者的血小板增加到維持在無出血的情況下?？捎玫闹委煼椒ㄓ型耆煌淖饔脵C制，一般可將它們分為以下幾類：一次治療（或只用一個療程）希望達到長期緩解（脾臟切除術、利妥昔單抗）、需要長期或不斷應用（糖皮質激素、免疫抑制劑、血小板受體激動劑）。根據(jù)臨床應用，脾臟切除術一般在6月后才進行。這是由于患者的選擇、其他的伴發(fā)病以及了解到部分患者在診斷后6-12月出現(xiàn)血小板自發(fā)性升高或推遲性緩解。甚至有些病人在診斷數(shù)年后出現(xiàn)自發(fā)性緩解。二線治療：內科方法。治療方法按字母順序排列，表明對治療沒有首選項。硫唑嘌呤盡管沒有新的資料，共識認為這種藥物仍然有效。研究者報告在53例患者中（40例已進行脾切除術）給予硫唑嘌呤（150mg/d）中位18月的治療，完全反應占45%。盡管持續(xù)治療通常需要，但劑量逐漸減少。硫唑嘌呤在治療其它疾病中有引起白血病的罕見病例出現(xiàn)，但到目前為止，硫唑嘌呤治療ITP沒有引起白血病的報告（證據(jù)III級）。環(huán)孢素A 環(huán)孢素A（2.5-3mg/kg/d）作為單藥或與強的松聯(lián)合應用治療ITP有效。但其副作用對部分患者不適用（如伴有腎功能不全的老年人）。據(jù)觀察，對一線藥物耐藥的患者，超過80%出現(xiàn)臨床好轉，42%達到完全緩解（證據(jù)IIa級）。停止治療后緩解為長期的（中位時間29月）（證據(jù)IIb級）。副作用一般為中等，而且是一過性的，這些副作用主要有乏力、腎功能不全、高血壓及神經(jīng)病變。環(huán)磷酰胺應用環(huán)磷酰胺免疫抑制治療，口服（1-2mg/kg/d至少16周）或靜脈應用（0.3-1g/m2 1-3次間隔2-4周），該藥主要在糖皮質激素治療和/或脾臟切除術無效的患者中應用，反應率在24%-85%之間，毒性輕度到中度。目前有應用環(huán)磷酰胺治療ITP和SLE患者發(fā)展為急性髓系白血病的報道。治療ITP后一起的不育還沒有引起足夠的重視。達那唑達那唑為一種減毒性激素，口服200mg，2-4次/日（10-15mg/kg/d）,據(jù)報告，反應率為60%-67%(在57例給予脾臟切除術ITP患者> 50 x 109/L超過2月)。老年女性和脾切除術后患者反應率最高。氨苯砜氨苯砜是一種中效的保留糖皮質激素的藥物，通常給予75-100mg/d口服。該藥可使對一線藥物糖皮質激素治療無效的患者脾切除術推遲多達32月。但該藥對脾切除術后患者的反應率低。男性患者有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥風險的在應用該藥治療前進行檢查，并且在治療過程中檢測溶血和血紅蛋白尿（證據(jù)III級）。酶酚酸脂酶酚酸脂（MMF）是一種抗增生性免疫抑制劑，已證實在部分ITP患者中有效。MMF治療需逐漸增加劑量（250mg逐漸最好增加到1000mg/d，2次/w，超過3周），在難治性ITP患者中可出現(xiàn)39%的血小板數(shù)增加，但不能維持（證據(jù)IIb級）。在一項回顧性分析中，總的反應率為78%（在3個月時最大反應> 80 x 109/L; 中位反應 30-80 x 109/L）。利妥昔單抗幾個正式的出版物已報告在ITP患者中應用利妥昔單抗。這些均基于以前已發(fā)表的共識。認為60%患者有效，大約40%患者出現(xiàn)完全緩解。反應出現(xiàn)在用藥后1-2周到6-8周，部分患者有效持續(xù)時間在2月到5年，在15%-20%的初治患者則可達到5年以上。大部分患者可維持1年以上的完全緩解。如果復發(fā)，對治療仍有反應（證據(jù)IIa-III）。一項前瞻性、開放標簽、單臂2期臨床試驗隨訪2年后發(fā)現(xiàn)，33%的患者血小板計數(shù)超過50 x 109/L，40%患者超過30 x 109/L而無其他治療。盡管目前研究應用的劑量為375 mg/m2, 小劑量(100 mg IV 1周1次共 4 周)也認為有效，但出現(xiàn)反應時間延長。到目前為止，治療ITP的利妥昔單抗的標準劑量仍不明確，另外，由于潛在的毒性和高藥價，以后的研究還需明確最佳劑量。近期研究表明，大劑量地塞米松聯(lián)合利妥昔單抗作為初期治療取得高的反應率。利妥昔單抗不適宜有證據(jù)表明為活動性乙型肝炎患者（如B/C核心抗體陽性）。與利妥昔單抗有關的副作用一般輕微或中度，有低的感染率。已有超過50例的患者在應用利妥昔單抗治療淋巴瘤出現(xiàn)進行性多灶性腦白質病，最近有文獻報告，有數(shù)例在治療SLE及ITP患者也出現(xiàn)上述情況。因此，增加長期安全性觀察是必要的。這些病例的患者多有重度免疫抑制并給予聯(lián)合治療。血小板生成素受體激動劑。Romiplostim和 eltrombopag不是免疫調節(jié)劑，其作用方式是刺激血小板生成。血小板生成素（TPO）是調節(jié)血小板生成的重要調節(jié)因子。數(shù)個TPO受體激動劑已經(jīng)被研制出來，激活TPO受體，增加血小板數(shù)目。上述兩種藥物已被FDA批準治療ITP。Romiplostim的用法是1-10g/kg一周一次皮下注射。Eltrombopag是一種口服的非肽類TPO受體激動劑，每日給予25，50或75mg（證據(jù)Ib/IIa）。從1-3期臨床研究證實，在健康志愿者和ITP患者中應用上述兩種藥物，可快速增加血小板數(shù)。在2個平行，雙盲、隨機對照的3期臨床試驗中，63例脾切除術后和62例非脾切除術患者給與romiplostim6月，在romiplostim組總的血小板反應率( 4 out of 24 study weeks > 50 x 109/L)為79%和88%，相應的對照組為0%和14%。相似的研究結果在慢性難治性或復發(fā)性ITP患者（114例）中給予eltrombopag，在研究的43天，研究組血小板超過50 x 109/L為59%，而對照組只有16%。在第二個romiplostim研究中，87%的患者減少或停止使用同時進行的包括糖皮質激素和IVIG的治療。長期觀察數(shù)據(jù)表明，在持續(xù)性治療的患者，反應可超過4年，多數(shù)患者可減少或停止使用同時給予的糖皮質激素治療。這是一個重要發(fā)現(xiàn)，特別是對那些長期進行免疫抑制治療的患者會產(chǎn)生影響。TPO受體激動劑可最大程度減少這些患者的發(fā)病率和死亡率。雖然大多數(shù)副作用輕微，已提出，應用該類藥物可增加骨網(wǎng)硬蛋白，在超過271例應用romiplostim的研究中出現(xiàn)10例，117例應用eltrombopag出現(xiàn)7例。長期研究將明確這一發(fā)現(xiàn)的意義并決定常規(guī)檢測的必要性。雖然在嚙齒動物ITP模型中應用eltrombopag的研究表明，不增加白內障。肝功能異常在13%的eltrombopag治療患者中出現(xiàn)?？紤]到這些藥物的作用機制，TPO受體激動劑一般作為維持治療。一旦停止治療，大部分患者血小板減少到較低水平（ 10%血小板計數(shù)短暫性減少到基礎水平以下），少部分患者可成功停止治療。長春堿類長春堿類可使2/3患者出現(xiàn)持續(xù)1-3周的血小板計數(shù)短暫升高。大約50%脾切除術后的患者對長春堿類治療有效，但不能維持。二線治療：外科方法。脾臟切除術。80%的患者皮脾切除術有效，其中66%患者不需要增加治療，療效可持續(xù)最少5年。許多患者大不到完全緩解，也能達到預期的部分或一過性反應。大約14%患者此種治療無效。大約20%有反應者在數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年后復發(fā)（證據(jù)IIb級）。脾臟切除術的并發(fā)癥脾切除術的并發(fā)癥包括出血、感染、血栓形成、住院時間延長、再次入院以及其它干預措施應用。并發(fā)癥發(fā)生率報告差別相當大，同時，并發(fā)癥在大于65歲的患者中更易發(fā)生。近期一項系統(tǒng)性分析表明，通過剖腹手術和通過腹腔鏡手術進行脾切除術并發(fā)癥發(fā)生率分別為12.9%和9.6%，死亡率為1.0%和0.2%。由于ITP和脾切除術兩者都有出現(xiàn)血栓栓塞的危險。ITP患者在手術后要進行適當?shù)难A防治療。對脾切除術治療療效的預測目前沒有廣泛接受的可以預測脾切除術療效的方式?？诜瞧べ|激素或大劑量IVIG的療效只有低的預測價值（證據(jù)IIb級）。銦標記的自體血小板掃描可能是最為敏感的預測方法，但研究結果太不同了。當掃描發(fā)現(xiàn)脾臟血小板破壞，大約90%患者對脾切除術有效。這項檢查目前只在少數(shù)研究中心進行，但如果在脾切除術前應用可能有意義（證據(jù)III級）。副脾（證據(jù)III/IV級）影像學發(fā)現(xiàn)多達12%的脾切除術患者有副脾存在，幾乎所有副脾在手術中切除。對于起初對脾切除術有效的患者出現(xiàn)復發(fā)，應考慮有無副脾存在。實際上，對脾切除術治療無效患者，有效非常少見。脾切除術后感染的預防。脾切除術后患者有出現(xiàn)肺炎球菌、腦膜炎雙球菌、流感嗜血桿菌感染的終身風險，且感染后不易控制，預后差。根據(jù)國別化的建議（證據(jù)IV級），患者至少在手術之前4周（最好）開始給予預防性多價肺炎球菌、腦膜炎球菌C共軛及H流感b(Hib)菌苗或手術后2周開始再接種。在過去6月內應用過利妥西單抗的患者，菌苗接種可能無效。這些患者應該在B細胞功能恢復后重新接種。在一些研究中，無脾患者長期預防性應用抗生素（青霉素V250-500mg bid 或等量；紅霉素500mg bid）。實際上，終身預防性使用抗生素的益處沒有證實，并且出現(xiàn)后期感染的危險性很低。因此在這一點上未達成共識。實際可行的辦法是，對于脾臟切除術后的患者可家庭備有抗生素（青霉素V鉀、紅霉素、左氧氟沙星）以便發(fā)熱時應用。應教會患者懂得脾切除術后感染的知識，包括體溫高于101°F (38°C)應去醫(yī)院急診。另外，醫(yī)療卡片應隨時攜帶，提醒醫(yī)生患者是無脾病人。部分患者不妨佩戴警示手鐲或飾品（證據(jù)IV級）。成人一線和二線治療無效ITP的治療方法一線和二線治療無效的患者大約20%的患者在應用一線和二線治療或行脾切除術后不能達到可已止血的血小板數(shù)。另外，10%-20%對脾切除術有效的患者最終復發(fā)（證據(jù)IV級）。這些患者可能能耐受嚴重的血小板減少（如血小板減少到10 x 109/L），并有相對與正常相似的生活質量（QoL）。實際上，部分患者在QoL檢查、出血和增加死亡風險上有一致性和統(tǒng)計學意義的缺失。對這些標準治療無效但還需繼續(xù)治療的患者其選擇性較小。在這種情況下，進一步的治療必須和患者討論并比較治療的益處。另外，其它引起血小板減少的潛在的病因需詳盡排除。部分患者選擇血小板計數(shù)低的情況取代進一步的毒性治療。聯(lián)合化療對慢性難治性ITP進行聯(lián)合化療可能有效。應用環(huán)磷酰胺（100-200mg/d IV）d1-5或7天、強的松（0.5-1.0mg/kg/d po）d1-5或7天及長春新堿（1-2mg IV）d1，同時加用下列中的一種，硫唑嘌呤(100 mg /d po) d1-5或7天，依托泊苷(50 mgd po)d1-7研究已結束，在治療31例患者中，總的與效率為68%，包括42%的完全緩解。治療的耐受性好（證據(jù)IIb級）。治療緩解持續(xù)時間和繼發(fā)腫瘤的風險還須長期隨訪。Campath-1H Campath-1H可作為嚴重的難治性ITP選擇性治療的一種方式。該藥有導致嚴重的有可能危及患者生命免疫抑制的可能，因此需要長期的抗真菌、抗細菌和抗病毒的預防性治療。造血干細胞移植對部分慢性難治性ITP患者進行自體或異體造血干細胞移植(HSCT)能使疾病緩解（證據(jù)IIb/III級）。潛在的致命的毒性作用如中性粒細胞缺乏發(fā)熱、顱內出血和敗血癥等可能出現(xiàn)，HSCT只被應用于嚴重的慢性難治性ITP伴出血并發(fā)癥，其他治療方式無效的患者。幾乎沒有長期療效的報告出現(xiàn)。3.5.1.4 TPO受體激動劑：romiplostim和 eltrombopag。TPO受體激動劑在脾切除術后患者中應用效果已被研究，總有效率接近79%（證據(jù)Ib級）。TPO受體激動劑費用昂貴，血小板減少在治療結束后又會回到治療前水平。實際上，只有難治性ITP應用血小板受體激動劑的RCTs研究表明有效。鑒于這些治療明顯的低毒性和很好的耐受性，許多患者選擇長期應用。迄今為止，romiplostim已持續(xù)應用4年，療效未減低，無累積毒性。經(jīng)驗治療在ITP中應用下列治療方法已經(jīng)被評述，由于證據(jù)確認缺乏效果或過多的毒性，作為經(jīng)驗治療。這些治療方法包括秋水仙堿、干擾素- 、蛋白A免疫吸附柱、血漿去除術作為一種分離方法、維生素C、重組因子VIIa。支持治療抗纖溶治療 見“急診治療”（證據(jù)IV級）。抑制月經(jīng)。含有孕酮的宮內節(jié)育環(huán)和口服避孕藥能減少月經(jīng)頻率和經(jīng)期出血量。（證據(jù)IIb級）。其它方法患者組織（如ITP幫助協(xié)會、血小板病幫助協(xié)會、ITP基金會）通過發(fā)放他們病情資料、現(xiàn)有治療和如何進行日常生活等方面信息提供患者的心理援助。