一、概述Prader-Willi綜合征（PWS），又稱Prader-Labhar-Willi綜合征、愉快木偶綜合征、隱睪-侏儒-肥胖-智力低下綜合征、肌張力減退-智力減退-性腺功能減退與肥胖綜合征。為罕見病，通常慢性起病，早期臨床表現(xiàn)十分復(fù)雜，不易被發(fā)現(xiàn)。主要癥狀有吸吮無力、喂養(yǎng)困難、生長遲緩或停滯、肌張力低下、青春期發(fā)育延遲、性腺發(fā)育不全，特殊面容等多種表現(xiàn)，后期可導(dǎo)致患兒以內(nèi)分泌代謝障礙為主的全身多系統(tǒng)損傷。預(yù)后較差。該病癥1965年由Prader等首次報道，至今已報道的病例有數(shù)百例。在活產(chǎn)兒中發(fā)病率約為1/10000~25000，無明顯種族差異。二、病因目前已知的病因與染色體15q11-q13區(qū)域缺失、母源單親二倍體、平衡易位以及該區(qū)域內(nèi)相關(guān)基因突變。65%~75%以上患者有15q11-13缺失，均來自父親。少數(shù)有家族性矮胖和糖尿病史，還有家族性染色體倒位畸變。65%~75%患者為父系15號染色體異常；5%患者為15號染色體長臂重組；25%患者為15號染色體母系雙倍體，缺少父系15號染色體，為遺傳印跡原理的單親二體征（有文獻認為20%~30%微單親二體）。三、癥狀該綜合征患兒在新生兒及嬰兒期表現(xiàn)為嚴重的肌張力低下、吸吮差、喂養(yǎng)困難和體重不增。兒童早期后則逐漸表現(xiàn)出對食物的病態(tài)癡迷，身材矮小和手足短小等癥狀。該綜合征患兒普遍有青春期發(fā)育延遲和性腺發(fā)育不全。（一）典型癥狀1.胎兒期絕大部分胎動減少，部分存在宮內(nèi)生長受限。2.0~9個月饑餓感弱、吸吮無力、喂養(yǎng)困難，可致生長遲緩或停滯。3.9~25個月食欲改善，喂養(yǎng)正常，生長速度恢復(fù)。4.2.1~4.5歲體重增長，但食欲和攝入熱卡無顯著增多。5.4.5~8歲逐漸出現(xiàn)食欲旺盛，熱卡攝入高于同齡人。6.8歲~成年食欲過盛、無飽腹感，可因覓食出現(xiàn)脾氣暴躁及偷盜等行為。7.成人食欲可增強、正?；驕p弱，對食物的專注減弱，可有飽腹感。上述過程中體重進行性增加，體脂成分變化，出現(xiàn)肥胖及相關(guān)并發(fā)癥，為致死的主要原因。（二）肌張力障礙該綜合征的普遍特點是肌張力低下，在胎兒期表現(xiàn)為胎動減少，可導(dǎo)致胎位異常，增加分娩意外及剖宮產(chǎn)率。出生后表現(xiàn)為活動少、嗜睡、哭聲弱、反應(yīng)差。因吸吮無力，在新生兒及嬰兒期喂養(yǎng)困難，常需要特殊輔助喂養(yǎng)。肌張力低下可隨年齡增長有所改善，但至成人期仍可遺留肌肉容積及結(jié)實度減少。（三）生長障礙早產(chǎn)者較多，占26%~31.7%。嬰兒早期因喂養(yǎng)困難可致生長遲緩或停滯。大部分患兒生長激素缺乏，學(xué)齡期身高增長緩慢，普遍存在身材矮小。未接受生長激素治療的該綜合征患者，成年終身高男性為155cm~162cm，女性為148cm~150cm。國內(nèi)女性平均成年身高為149.3cm±11.2cm，男性為146.2cm±9.8cm。（四）體貌特征改變出生時或隨年齡增長逐漸顯現(xiàn)的特殊面容，包括長顱、窄前額、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角下斜、高腭弓、窄鼻梁、低耳位，部分有手足偏小，幼兒可有手掌、手背腫脹及錐形手指。與家族成員相比，患兒皮膚白皙、菲薄、無彈性，眼睛鞏膜、毛發(fā)顏色偏淡。（五）性腺發(fā)育異常該綜合征患者同時有低促性腺激素、性腺功能低下和原發(fā)性性腺缺陷，表現(xiàn)為出生時外生殖器發(fā)育不良，男嬰陰囊發(fā)育不全(小、褶皺少、著色淺)、隱睪、小陰莖；女嬰陰唇、陰蒂缺如或嚴重發(fā)育不良；部分出現(xiàn)腎上腺功能早現(xiàn)，如陰毛早現(xiàn)、腋毛早現(xiàn)等，還有少部分出現(xiàn)性早熟；青春期則出現(xiàn)發(fā)育延遲；成年期可出現(xiàn)性腺功能減退，如不孕、不育、原發(fā)性閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)等。（六）并發(fā)癥1.其他內(nèi)分泌及代謝紊亂下丘腦垂體功能異常十分常見。除生長激素及促性腺激素釋放激素缺乏外，部分患者還可合并中樞性甲狀腺以及腎上腺皮質(zhì)功能減退。2.睡眠障礙睡眠障礙常見，嚴重者有中樞性和阻塞性睡眠呼吸暫停，其余包括嗜睡、快速眼動睡眠減少、睡眠結(jié)構(gòu)改變、氧飽和度下降等。3.神經(jīng)系統(tǒng)異?？沙霈F(xiàn)溫度感覺異常、痛閾高、嘔吐反射減弱等癥狀。部分患者可有癲癇，常規(guī)治療效果好。4.精神運動發(fā)育異常學(xué)齡期可有嚴重的學(xué)習(xí)困難，智力評估提示智商多為中等落后(60~70分)。典型的行為問題包括脾氣暴躁、固執(zhí)、刻板行為、偷盜、說謊、皮膚搔抓等強迫行為，部分行為類似自閉癥。5.骨骼系統(tǒng)異常40%~80%患者存在脊柱側(cè)彎，起病年齡和嚴重程度各有不同，且與重組人生長激素治療無關(guān)。部分患兒存在骨質(zhì)疏松，骨折發(fā)生率增加。髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良可占30%。6.其他60%~70%患者存在斜視，50%在反復(fù)呼吸道感染，但無免疫缺陷的報道，考慮與呼吸肌無力致咳嗽減少有關(guān)。唾液減少、黏稠，牙釉質(zhì)異常，反復(fù)潮齒。下肢水腫及潰瘍形成增加。診斷標準（一）臨床診斷給綜合征的臨床診斷主要以癥狀學(xué)為主，其臨床評分標準參考國際PWS臨床評分標準。對于年齡＜3歲的患兒，總評分≥5分，主要標準＞4分即可確診；對于＞3歲的疑似患兒，總評分＞8分，主要標準＞5分即可確診。（二）實驗室檢查1.基因診斷該綜合征的臨床評分診斷系統(tǒng)易受年齡、病程、種族等因素的影響，導(dǎo)致漏診或延誤診斷。此外，不同遺傳學(xué)機制所導(dǎo)致的該綜合征的再發(fā)風(fēng)險并不一致。因此，進行基因診斷并確定其遺傳機制很有必要。2.甲基化分析可以同時檢出缺失、UPD和印記中心缺陷，檢出率達99%上，是診斷該綜合征的首選策略。染色體微陣列分析可以明確缺失型的缺失大小和斷點，也可以檢測出同源單親二倍體病例。如果以上檢測結(jié)果均為陰性時，可考慮檢測印記區(qū)域缺陷。（三）鑒別診斷1.15q11-13母源性缺失綜合征(Angelman綜合征)15q11與15q13之間的一個小中間缺失可引起2種完全不同的臨床綜合征，取決于染色體的雙親起源。父源15號染色體發(fā)生此類缺失會導(dǎo)致Prader-Willi綜合征，母源15號染色體存在類似缺失時可引起Angelman綜合征。因此進行基因檢測，可以直接明確的鑒別兩種疾病。2.15q13.3缺失綜合征這個區(qū)域有1.5Mb的微缺失表型多變，近著絲粒15q區(qū)域有高密度的低拷貝重復(fù)，因此易受基因組重排而導(dǎo)致部分非整倍體。15q11q14區(qū)域全長6Mb，從染色體長臂遠端至著絲粒方向，可以次分為遠端非印記區(qū)、Angelman綜合區(qū)、PWS印記區(qū)、非印記區(qū)域4個亞區(qū)，有6個斷點（BP1~BP6）（參見下圖）。印記中心位于PWS印記區(qū)內(nèi)SNURF-SNRPN基因啟動子區(qū)域，掌控著印記區(qū)域內(nèi)父源印記與母源印記之間的轉(zhuǎn)換。復(fù)發(fā)性的2.0Mb15q13.3微缺失，發(fā)生在斷點4和斷點5之間。BP4與BP5相鄰，且遠離Prader-Willi綜合征和Angelman綜合征的缺失中涉及的BP1和BP3。通過基因檢測，可以進行準確鑒別。遺傳咨詢Prader-Willi綜合征患者有生育的報道極少。再發(fā)風(fēng)險與其分子遺傳機制有關(guān)，絕大部分PWS家庭的再發(fā)風(fēng)險低于1%，但部分家庭可高達50%。理論上女性缺失型患者的子代有50%發(fā)生Angelman綜合征的風(fēng)險，男性缺失型患者的子代有50%發(fā)生PWS的風(fēng)險。如果需要產(chǎn)前診斷，可在孕后16~20周用羊水細胞的DNA甲基化分析進行產(chǎn)前診斷。因絨毛細胞是低甲基化狀態(tài)，不建議用于產(chǎn)前診斷。另外，孕前和孕期存在不良生活習(xí)慣及嗜好，出生寶寶容易患病。治療Prader-Willi綜合征需長期持續(xù)性治療。

普拉德-威利綜合征（Prader-Willi 綜合征，小胖威利綜合征）是15號染色體病變所導(dǎo)致的一種罕見的遺傳性疾病，會引起新生兒皮膚白皙、哭聲低、肌張力低下、喂養(yǎng)困難，會引起患兒精神運動發(fā)育遲緩、性腺發(fā)育異常，會引起兒童反復(fù)發(fā)熱、呼吸道感染，接近1歲或之后會饑餓多食、肥胖、打鼾，甚至早期發(fā)展成糖尿病、睡眠呼吸暫停等。普拉德-威利綜合征一旦確診，如果無治療禁忌，建議進行包括生長激素在內(nèi)的綜合治療，保障患兒盡量健康成長、盡量做到生活自理、融入社會。

低促（IHH）案例： 患者男性，張某，21歲，由父母陪同就診，完成看不出張某是一個21歲的小伙子，一臉稚嫩，身高160cm不到，正常14歲少兒體型體態(tài)，聲調(diào)尖銳，查體：無明顯第二性征（無腋毛、陰毛生長，無喉結(jié)，小陰莖，睪丸偏?。?，患者自訴無陰莖勃起、晨勃，無射精、遺精行為，沒有性欲，患者母親在旁痛哭流涕不能言語。患者父親自訴之前以為自己兒子發(fā)育比較晚，就沒當回事，延誤了治療，害了孩子一輩子，已經(jīng)確診為低促（IHH），無法完成手淫取精，無法評估生育功能，此次就診目的：尋求治療方案，關(guān)鍵是是否能恢復(fù)部分男性功能。 陳善聞副主任醫(yī)師回答：‘低促’全稱為‘特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退(IHH)’，目前我院采取垂體激素輸液泵治療低促，療效顯著，使患者恢復(fù)男性功能，同時也有生育可能，為IHH患者帶來新的希望，請看下面的詳細病情解析及治療方案選擇。 現(xiàn)代社會由于環(huán)境和飲食習(xí)慣的影響等，人們的發(fā)病概率越來越大。近年來，性腺發(fā)育異常疾病的發(fā)病率不斷升高，以特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(IHH) 最為多見，男女比率為5:1。由于無青春期啟動，第二性征不能發(fā)育，致不孕不育，已經(jīng)成年的男性卻還是小孩的樣子。性激素的長期缺乏還可導(dǎo)致其他內(nèi)分泌代謝的異常，如骨質(zhì)疏松、代謝綜合癥、有引發(fā)心血管疾病的潛在危險。 1、正常青春期是如何啟動的？ 答：個體發(fā)育按年齡分期為：胚胎發(fā)育期、胎兒期、嬰兒期、幼兒期、學(xué)齡期和青春期。 青春期是指由兒童向成年人過渡的時期，女孩從11-12 歲至17-18 歲，男孩從13-14 歲至18-20 歲。區(qū)分青春期和兒童期的界限，就是性的成熟。對于男性來說，性成熟的標志是射精，而女性就是月經(jīng)初潮。青春期的發(fā)育首先是以睡眠期下丘腦脈沖中釋放促性腺激素釋放激素(GnRH) 為標志，周期約60-90 分鐘；隨著年齡增長，脈沖周期的次數(shù)逐漸增加，直至白天和夜晚均有規(guī)律的GnRH 脈沖峰出現(xiàn)，GnRH 的脈沖分泌刺激垂體以同樣的節(jié)律分泌促黃體生成素(LH) 和卵泡刺激素(FSH)，睪丸或卵巢在LH 的刺激下開始分泌性激素，生殖細胞在FSH 的刺激下也開始分化產(chǎn)生精子或成熟卵泡。青春期的生長發(fā)育在性激素作用下明顯加快，體重和身高的增長幅度加大，第二性征逐漸明顯，生殖器官迅速發(fā)育并趨向成熟。 2、IHH是一種什么樣的疾??？ 答：因先天性下丘腦GnRH神經(jīng)元缺陷、或GnRH合成、分泌或作用障礙，導(dǎo)致垂體分泌促性腺激素減少，進而引起性腺功能不足，稱為特發(fā)性/孤立性低促性腺激素性性腺功能減退癥（Idiopathic /Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism, IHH），又稱為先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥（Congenital hypogonadotropic hypogonadism，CHH）。 臨床根據(jù)患者是否合并嗅覺障礙分為兩大類：有嗅覺受損者稱為卡爾曼綜合征（Kallmann syndrome，KS）；嗅覺正常者，稱為嗅覺正常的特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(normosmic idiopathic HH，nIHH)。下丘腦或垂體病變導(dǎo)致GnRH 或FSH/LH 生成和分泌減少，導(dǎo)致青春期無法啟動，生殖系統(tǒng)始終停留在青春期前的狀態(tài)。青春期是一個人生長發(fā)育的黃金時期，它發(fā)育的好壞，直接決定了人們的生殖能力、最終身高、心理行為、機體壽命等重大問題。青春的花蕾本應(yīng)在這個年齡盡情綻放，然而有的孩子到了十七、八歲，身體仍如幼童般尚未發(fā)育，沒有乳房、喉結(jié)、腋毛、陰毛等明顯的第二性征。男性IHH 患者的LH 脈沖分泌異常有下列幾種方式：無脈沖分泌、脈沖幅度低、脈沖頻率不足，24 小時不足7 個脈沖、夜間出現(xiàn)脈沖分泌。 3、IHH 的發(fā)病原因是什么？ 答：IHH是一類較為常見的先天性遺傳性疾病，是因促性腺素釋放激素（GnRH）激素的合成、分泌或者作用缺陷，或GnRH神經(jīng)元遷移異常導(dǎo)致垂體促性腺激素即黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）分泌不足,繼而出現(xiàn)以青春期發(fā)育部分或完全缺失為主要特征的一種疾病。目前已明確20余種基因突變可導(dǎo)致IHH，如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。有家族史患者，詳細分析其遺傳方式，可提示某些基因突變。例如，KAL1突變以X染色體隱性遺傳為主，而FGFR1和PROKR2突變以常染色體顯性遺傳為主。若對患者進行以上基因篩查，約1/3患者可找到突變基因。近年來每年發(fā)現(xiàn)1-2種IHH新致病基因。雖有研究提示，F(xiàn)GFR1突變患者可合并骨骼畸形和牙齒發(fā)育異常，PROKR2突變患者常伴隨超重或肥胖，KAL1和FGFR1突變患者易出現(xiàn)隱睪，但基因突變和臨床特點之間并非簡單的對應(yīng)關(guān)系。鑒于此，鼓勵有條件的醫(yī)療中心對IHH患者進行致病基因篩查，積累更多臨床經(jīng)驗，增加對疾病的認識。 4、什么是卡爾曼氏綜合征？ 答：卡爾曼氏綜合征(Kallmann's syndrome) 是由先天性下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH) 分泌缺乏導(dǎo)致的下丘腦性性腺發(fā)育障礙，伴嗅覺喪失（或功能減退）和其他先天性畸形，又稱為嗅覺喪失一性發(fā)育不全綜合征(anosmia-infantilism syndrome) 或性幼稚嗅覺喪失綜合征。Kallmann 綜合征的病因可分為自發(fā)性和遺傳性兩種，有常染色體顯性、常染色體隱性或X 染色體隱性遺傳等三種遺傳方式。 5、IHH 或卡爾曼氏綜合征有哪些危害？ 答：由于青春期無法啟動，男性患者的雄激素水平低下，少精或無精，女性患者的雌孕激素水平低下，無排卵，無月經(jīng)周期。由于第二性征不能發(fā)育，最終導(dǎo)致不孕不育；除此之外，由于性激素的長期缺乏導(dǎo)致其它內(nèi)分泌代謝異常：鈣吸收不良、骨質(zhì)疏松；糖脂代謝異常，胰島素抵抗、糖尿病；高脂血癥、高血壓等，有引發(fā)心血管疾病的潛在危險。另外，由于患者的青春期比同齡人晚，第二性征缺乏，易導(dǎo)致患者一定程度上的孤獨、自卑、性情暴躁等心理問題。 6、IHH的治療目前IHH需通過長期用藥替代治療，以維持第二性征與身體內(nèi)激素穩(wěn)態(tài)，提高生活質(zhì)量。主要有3種治療方案，根據(jù)患者的年齡、身體情況和不同需求而謹慎選擇治療方案，3種治療方案之間可以相互切換。 方法一：男性：睪酮替代治療 IHH確診后若患者暫無生育需求，睪酮替代治療可促進男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子。初始口服十一酸睪酮膠丸40mg1/日～40mg3/日，或十一酸睪酮注射劑125mg肌注1/月。6個月后增加到成人劑量：十一酸睪酮膠丸，80mg2/日～80mg3/日或十一酸睪酮注射劑250mg肌注1/月；此方案逐漸增加睪酮劑量，模擬正常青春發(fā)育過程，讓患者逐漸出現(xiàn)男性化表現(xiàn)，避免睪酮升高過快導(dǎo)致痛性勃起。 小于18歲而因小陰莖就診患者：短期小劑量睪酮治療（十一酸睪酮膠丸，40mg1~2/日，3個月），有助于陰莖增大接近同齡人，一般不影響骨齡和成年終身高。 口服十一酸睪酮膠丸，以乳糜微粒形式通過腸道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。進食富含脂肪的食物，有助于藥物吸收。 十一酸睪酮注射制劑為油性制劑，深部肌肉注射后，油滴內(nèi)的十一酸睪酮被逐漸吸收入血，因此一次注射可維持較高睪酮水平達一個月時間。 療效：用藥6個月后可有明顯男性化表現(xiàn)，2-3年后可接近正常成年男性化水平。 隨訪：起始2年，2-3個月隨訪一次，監(jiān)測第二性征、睪丸體積、促性腺激素和睪酮變化。此后可每年1次常規(guī)體檢，包括身高、體重、睪丸體積、促性腺激素、睪酮、前列腺超聲和PSA、血紅蛋白和骨密度；如睪丸體積有進行性增大，應(yīng)停藥觀察，警惕下丘腦-垂體-性腺軸功能逆轉(zhuǎn)為正常的可能性。 此治療方案相當于代替睪丸的工作，治療費用平均幾百元／月。 方法二：HCG/HMG聯(lián)合治療（1）適用人群：有生育需求的IHH患者。（2）原理：人絨毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亞單位相同而β亞單位相似，可模擬LH對睪丸間質(zhì)細胞產(chǎn)生刺激作用，促進睪酮產(chǎn)生。絕經(jīng)后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，聯(lián)合HCG+HMG肌肉注射，可促進睪丸產(chǎn)生精子。（3）劑量和方案：先肌注HCG 2000～3000IU，每周2次，共3個月，期間調(diào)整HCG劑量，盡量使血睪酮維持在300-500 ng/dl；然后添加肌注HMG 75-150IU，每周2-3次，聯(lián)合HCG進行生精治療。為提高依從性，可把HCG和HMG混溶于生理鹽水（或注射用水）中肌注，每周2次。（4）隨訪：間隔2-3個月隨訪一次，需監(jiān)測血睪酮和HCG水平、睪丸體積和精液常規(guī)；70-85%患者在聯(lián)合用藥0.5～2年內(nèi)產(chǎn)生精子?；蛑亟M工程合成的LH和FSH，純度更高，患者可自行皮下注射，但價格昂貴，療效和HCG+HMG聯(lián)合治療類似。（5）療效預(yù)測因素：初始睪丸體積和治療過程中睪丸體積增大的幅度，是預(yù)測精子生成最重要指標。睪丸初始體積大于4mL是生精治療成功的有利因素，而隱睪（史）卻正相反；既往雄激素治療史，不影響生精療效；（6）療效不佳的處理：如治療過程中睪酮水平均低于100ng/dl、或治療2年期間睪丸體積無進行性增大且精液中不能檢測到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療；（7）其他：有文獻提示，在大量精子生成后，單用HCG可維持生精功能；當有大量精子生成時，如患者暫無生育需求，可行精子凍存；如長期治療僅少量精子生成，且長時間妻子不能自然妊娠者，需借助輔助生育技術(shù)提高妊娠機會；如精液中未檢測到精子，可嘗試附睪或睪丸穿刺取精；成功生育后，如患者無再次生育計劃，可切換到睪酮替代治療方案； 此治療方案相當于代替腦垂體的工作，治療費用平均幾百元／月。 方法三：垂體激素輸液泵（推薦★★★★★） （1）適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。（2）原理：通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進垂體分泌促性腺激素，進而促進睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細胞是治療成功的前提。（3）起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無升高，提示垂體前葉促性腺激素細胞缺乏或功能嚴重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。（4）生精療效：治療3個月后就可能有精子生成。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過程中，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好。脈沖式GnRH生精療效優(yōu)于HCG/HMG治療。 目前國內(nèi)限于GNRH脈沖泵，這種方法適合大部分垂體能正常工作的患者。相當于隨身攜帶一個小型自動輸液器。較為理想和符合性腺軸工作原理的治療，它采用GnRH脈沖式注射泵皮下注射，可刺激垂體釋放FSH、LH，進而刺激睪丸發(fā)育，分泌雄激素和產(chǎn)生精子。優(yōu)點是最接近常人的內(nèi)分泌規(guī)律。缺點是肚子上一直掛著個針頭和泵，還要經(jīng)常換藥、材料，并且GNRH脈沖泵在國內(nèi)價格3.5萬，每個月還要接近1000元的費用。 無論哪種治療方法都是按照下丘腦→腦垂體→性腺/器官的性腺軸工作原理去進行的。IHH的治療是終生的，切勿急躁，且每個人的療效都不盡相同。可以說一百個病友，一百個療效。有的病友剛治療幾天就有感覺，有的需要要幾十天、幾個月，甚至更長；有的打了幾針HCG就變聲了，有的需要幾個月，有的人治療后長了胡子，有的則不會長。 無數(shù)個人就有無數(shù)個差異，無數(shù)種治療效果，造成差異的原因很多：1、治療時年齡差距，2、藥物敏感度，3、治療前性征程度差異，4、用藥量與用藥類型，5、遺傳或個體的體質(zhì)差異等等。 不同的病友要根據(jù)自身不同的身體差異選擇適合自己的治療方法，不要盲目聽從。最好的未必是最適合的，但是最適合的就是我們最需要的！ 7、什么是垂體激素輸液泵？ 答：垂體激素輸液泵，是利用微量輸注技術(shù)，模擬人體下丘腦的GnRH脈沖分泌，皮下持續(xù)脈沖輸注戈那瑞林藥液，以刺激腦垂體分泌FSH/LH，從而使患者恢復(fù)正常的生理調(diào)節(jié)機能，因此也被稱為“ 人工下丘腦”。與傳統(tǒng)的“雙促”療法相比，脈沖式GnRH泵治療更容易使睪丸體積增大、生精時間縮短，且免除了患者長期肌肉注射針劑的痛苦，是最接近于生理狀態(tài)的治療方法，給卡爾曼綜合征患者帶來了福音。垂體激素輸液泵有4 個部分構(gòu)成：含微電子芯片的人工智能控制系統(tǒng)、電池驅(qū)動的機械泵系統(tǒng)、儲藥器和與之相連的輸液管和皮下輸注裝置。輸注管前端的皮下輸注裝置是一個細小的針，一般植入在患者腹部的皮下。 8、為什么垂體激素輸液泵可以治療IHH? 答：垂體激素輸液泵是模擬人體下丘腦脈沖釋放GnRH，通過皮下輸液器與人體相連，將戈那瑞林藥液以60-90 分鐘的脈沖周期輸注入皮下，脈沖輸注劑量初始一般定為10μg。 因泵能定時定量地將外源性GnRH 類似物脈沖式輸入皮下，且其脈沖頻率和幅度是可以調(diào)節(jié)的，這完全模擬了GnRH 的脈沖釋放，從而模擬了正常青春發(fā)育的過程，使IHH 患者第二性征發(fā)育，并獲得生育能力。 根據(jù)中華內(nèi)分泌代謝雜志《微量輸液泵脈沖輸注戈那瑞林治療特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥》中指出GnRH 脈沖輸注是最理想、最符合下丘腦一垂體一性腺軸生理調(diào)節(jié)機制的治療方法。 9、垂體激素輸液泵有什么特點？ 1）脈沖輸注，定時定量微電腦控制定時定量的進行輸注，并可以個體化調(diào)整輸注的時間和劑量； 2）劑量精準，輸注迅捷輸注精度誤差不大干±5%，在動作時刻快速準確的完成輸注，滿足藥物的特性要求。 3）操作簡單，攜帶方便操作菜單簡潔清晰，便于閱讀和掌握，且泵具有體積小，隱秘性高，攜帶方便的特點。 4）人性設(shè)計，安全可靠泵具有安全自檢和鳴笛報警功能，每秒鐘自檢一次，且特殊設(shè)計使患者在運動或沐浴等特殊情況下方便使用。 10、垂體激素輸液泵使用什么藥物？答：國產(chǎn)GnRH 類似物戈那瑞林作為垂體興奮試驗的激發(fā)用藥廣泛應(yīng)用于臨床。它是一種人工合成的十肽的促黃體生成素釋放激素(LHRH)，具有類似于GnRH 的作用，可以刺激垂體LH 和FSH 的釋放。經(jīng)過20 余年的臨床應(yīng)用，在IHH 以及不孕不育促排卵治療方面已積累較多的經(jīng)驗，并已證實其安全、有效、且價格低廉，正是治療IHH 的理想藥物。垂體激素輸液泵的使用藥物、劑量、濃度和脈沖頻率等，必須由醫(yī)生根據(jù)治療方案進行調(diào)整使用。 11、IHH 或卡爾曼式綜合征的治療目標是什么？ 1) 恢復(fù)性功能，改善性欲，提高性生活質(zhì)量和樂趣 2) 促進并維持第二性征的發(fā)育 3) 提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松 4) 改善成人生長激素缺乏 5) 降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險的可能 6) 恢復(fù)生育能力 12、垂體激素輸液泵治療的目的和達到的效果： （1）精子生成或排卵； （2）妊娠或生育； （3）第二性征發(fā)育（恢復(fù)性功能、睪丸或卵巢體積恢復(fù)正常、性欲改善、身高、體重和骨密度正常、糖脂代謝變化恢復(fù)正常）； （4）治療3-7天后，LH和FSH水平迅速提高，并隨脈沖注射出現(xiàn)相應(yīng)的脈沖波動。 （5）治療12周后，青春期開始啟動（即LH/FSH>0.7），垂體規(guī)律釋放LH/FSH脈沖，性腺發(fā)育，性激素水平升高到正常水平，第二性征出現(xiàn)變化。女性患者出現(xiàn)月經(jīng)初潮。 （6）治療24周后，男性睪丸增大、陰莖增長增粗，晨勃次數(shù)、勃起頻率均明顯增加，性欲明顯改善；女性保持規(guī)律的月經(jīng)周期，有排卵和黃體生成，患者受孕。 （7）治療48周后，男性有精液和精子產(chǎn)生，患者配偶受孕，生育健康活嬰。 13、是不是不管用泵治療還是HCG/HMG治療，都可能有遺傳的風(fēng)險，這個風(fēng)險概率多大？ 答: IHH是一種遺傳異質(zhì)性的疾病，一旦患者致病基因診斷明確，可粗略推測子代患病風(fēng)險。KAL1為X染色體連鎖隱性遺傳；FGFR1和PROKR2為常染色體顯性遺傳。大部分患者致病基因診斷并不明確。即使相同基因突變，性腺軸功能也可存在很大差異。由于基因型和臨床表型之間的復(fù)雜關(guān)系，目前尚難以準確評估子代致病的風(fēng)險。IHH或Kallmann綜合征都有遺傳的風(fēng)險，與用何種治療方案無關(guān)，目前尚無風(fēng)險概率的統(tǒng)計報道。在IHH或Kallmann綜合征患者（或其妻子）懷孕時，可行羊水穿刺，獲取胎兒DNA進行檢測，比對是否存在報道的缺陷基因，以協(xié)助判斷胎兒是否可能亦患病，但此項目至今臨床未常規(guī)開展，也并不能查出未知的致病基因。 14、治療中，需要定期復(fù)查嗎？如何進行療效評價？ 答：治療中，患者應(yīng)保持與醫(yī)生的聯(lián)系，定期隨訪，按醫(yī)囑使用或調(diào)整用量。醫(yī)生將根據(jù)隨訪的情況，從以下幾方面進行療效評價： 1）LH 和FSH 水平，并隨脈沖注射出現(xiàn)相應(yīng)的脈沖波動： 2）青春期是否開始啟動（即LH/FSH>0.7），性腺發(fā)育，性激素水平升高，性征出現(xiàn)變化等情況： 3）男性睪丸、陰莖變化，晨勃次數(shù)、勃起頻率，精液和精子產(chǎn)生等： 4）一般6-9 個月，患者可以從自身第二性征的改變看到明顯療效。 15、低促性腺激素性性腺功能減退癥可以治愈嗎？約3%-20%的患者在長期治療過程中，下丘腦-垂體-性腺軸功能可自主恢復(fù)到正常，稱為逆轉(zhuǎn)。臨床表現(xiàn)為內(nèi)源性促性腺激素水平逐漸升高，睪丸體積逐漸增大，并自主產(chǎn)生睪酮和精子。診斷時，基礎(chǔ)狀態(tài)或曲普瑞林興奮試驗中較高的LH水平，基礎(chǔ)睪丸體積相對較大，是將來性腺軸功能發(fā)生逆轉(zhuǎn)的重要指標。因此在治療過程中，必須監(jiān)測睪丸體積和促性腺激素水平變化。對內(nèi)源性LH≥1IU/L患者，應(yīng)間斷停藥觀察自主性性腺軸功能是否啟動，必要時重復(fù)曲普瑞林興奮試驗評價下丘腦-垂體-性腺軸功能狀態(tài)。在生育方面，我們通過促性腺激素誘導(dǎo)精子發(fā)生等綜合治療方法，成功治療了多例低促性腺激素性腺功能減退癥男性無精癥患者，使他們獲得了接近正常男性的精液指標，在改進性生活方式的情況下，該類患者完全能夠自然生育自己的后代。這無疑是廣大低促性腺激素性腺功能減退癥男性不育患者的福音，希望廣大患者面對疾病不要失去信心。 16、什么是GnRH 興奮試驗？ 答：GnRH 興奮試驗也叫垂體興奮試驗，通過給受試者注射外源性GnRH 后，在不同時間取血測定LH 和FSH 含量，以了解垂體功能的試驗。測試方法通常是在禁食過夜后，在30 秒內(nèi)一次性靜脈注射戈那瑞林100ug，分別于0、25、45、90 和180 分鐘采血測定FSH、LH。 興奮試驗：戈那瑞林興奮試驗：禁食過夜后在30s內(nèi)靜脈注射戈那瑞林100ug，分別于0min、25min、45min、90min、180min采血測定FSH、LH。在男性， 60min LH≥8IU/L，提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動或青春發(fā)育延遲。 結(jié)果：（1）正常反應(yīng)：靜脈注射GnRH后，LH比基值升高2~3倍，高峰值出現(xiàn)在15~30分鐘（2）過度反應(yīng)：高峰值比基值升高5倍以上（3）延遲反應(yīng)：高峰出現(xiàn)時間遲于正常反應(yīng)出現(xiàn)時間（4）無反應(yīng)或低弱反應(yīng)：LH值無明確變化，一直處于低水平或稍有上升（不足2倍），F(xiàn)SH變化更小 垂體激素輸液泵治療入組條件：LH大于基礎(chǔ)值3倍以上，且＞1mIU/ml；FSH大于基礎(chǔ)值2倍，且＞1mIU/ml17、裝垂體激素輸液泵需要做手術(shù)嗎？ 答：不需要。只需要將一個細小的針頭植入皮下，整個過程瞬間完成。在醫(yī)護人員指導(dǎo)下，很快就能掌握植入技巧并學(xué)會如何使用垂體激素輸液。 18、垂體激素輸液泵的輸注部位如何選擇？ 答：腹部是首選部位，這個部位操作簡便，且吸收穩(wěn)定。你也可以選擇臀部上、大腿外側(cè)以及上臂外側(cè)等部位。注意：- 避開肚臍周圍2-3cm- 距離疤痕至少3cm- 避開腹白線- 避開腰帶周圍及經(jīng)常受到摩擦的部位- 避開肌肉組織及皮下脂肪不夠豐富的地方 19、佩戴泵，是否會顯得很怪異？會影響日常生活嗎？ 答：不會。事實上，泵看上去更像一個小型的手機，像現(xiàn)在常用的隨身電子產(chǎn)品一樣，佩戴激素輸液泵就象攜帶手機、MP4 等，別人很難分辨出來。您可以將泵隱藏在衣內(nèi)，也可以放入口袋，不易被人發(fā)覺。佩戴泵一點也不會影響日常生活，您可以如常讀書工作休息，包括沐浴和運動。 20、我怎樣佩帶垂體激素輸液泵呢？攜帶方便嗎？ 答：你可以把它戴在腰上或放在口袋里，睡覺時別在睡衣上或放在枕頭邊。我們提供各種配件，方便地實現(xiàn)你的佩帶需求。如下圖所示，你可以根據(jù)自己所穿的衣服，靈活地將垂體激素輸液泵佩帶在身上。 21、戴泵有風(fēng)險嗎？ 答：垂體激素輸液泵內(nèi)置的瑞士超微螺旋馬達、雙CPU雙控制安全系統(tǒng)、每日自檢萬次系統(tǒng)和鳴笛報警裝置，都保證了泵的輸注精度和安全可靠，不會對人體造成傷害。 22、佩帶垂體激素輸液泵后，要洗澡和運動時怎么辦? 答：在游泳、劇烈運動，做X光或CT檢查的時候，要暫時斷開泵?；瘌P凰垂體激素輸液泵的輸注器上帶有快速分離器，只要輕輕一擰就可以很方便地將泵和身體分離。洗完澡后又可很方便地重新連接上。 23、睡覺時泵放在哪里？ 答：a)將泵放在枕頭下或枕頭邊；b)將泵放在專用的腹帶里，固定在腰上。 24、治療期間還有哪些要注意的？ 答：適當?shù)捏w育鍛煉，均衡飲食，多吃低脂高蛋白食物，補充鋅、鈣和維生素D，擺脫心理障礙，保持身心健康。

有這樣一群長不高的孩子，表面看來與常人無異，他們風(fēng)卷殘云的吃相讓家長苦惱不已。他們有一樣的名字：普瑞德-威利綜合征 什么是普瑞德-威利綜合征？ 普拉德-威利綜合征（Prader-Willi綜合征，簡稱PWS，俗稱小胖威利）是一種與基因組印跡相關(guān)的遺傳性疾病，是由于父源性染色體15q11-q13基因缺失所致。 該疾病在病程不同時期有著不同的癥狀與體征。在新生兒期，患兒會出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、生長緩慢等癥狀；自2歲左右起，則會陸續(xù)出現(xiàn)過度攝食從而導(dǎo)致嚴重肥胖、生長落后以及代謝紊亂，如高發(fā)糖尿病。此外，亦可出現(xiàn)行為方式上的異常。 普瑞德-威利綜合征如何治療？ 2015年，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組發(fā)表了《中國Prader-Willi綜合征診治專家共識（2015）》，規(guī)范了這一疾病的診斷和治療，并提出了有效的指導(dǎo)意見。 Prader-Willi綜合征的治療是多方面、涉及多個科室相互協(xié)作的長期綜合性治療。針對不同時期的臨床癥狀與體征，需要有相應(yīng)的治療方法 1、病程早期 主要采取合理喂養(yǎng)，使用例如鼻管、胃管等特殊喂養(yǎng)方式以保證患兒攝取足夠的能量與熱量。 2、過度攝食期 ①限制能量攝入 家長要切斷PWS患兒得到額外食物的途徑，如廚房、冰箱、商店、親戚家、朋友家、美食廣場、商店提供免費食物機會等。大多數(shù)PWS患兒控制不住食欲，會一直覺得餓，不斷想繼續(xù)進食，可能會吃剩飯，甚至從垃圾桶找吃的。 PWS患兒可以吃各種類型的食物，但必須根據(jù)他們的不同年齡段的身體需求合理限制能量攝入，每日固定的能量攝入限制會促進PWS患兒更好的適應(yīng)飲食結(jié)構(gòu)。此外，一旦設(shè)立能量限制，就要堅持到底，不要因為一時心軟而放松限制，這是非常重要的。這不僅能保持健康的體重，也避免了過度進食可能導(dǎo)致的嚴重消化系統(tǒng)問題以及肥胖相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生。 ②養(yǎng)成運動的好習(xí)慣 和熱量攝入限制一樣， PWS患兒需要定期有效的鍛煉。PWS患兒身體成分中的脂肪較多而肌肉較少，肌肉力量弱，降低了關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性和骨強度。但對于PWS患兒來說，運動是控制體重、提供心肺功能、提高肌肉力量和關(guān)節(jié)穩(wěn)定性、促進骨骼健康、改善心理健康和預(yù)防糖尿病的關(guān)鍵。運動還能使他們從食物分心，培養(yǎng)良好情緒，增強自尊和改善行為。 3、特殊治療期 美國FDA于2002年批準生長激素可用于Prader-Willi綜合征的治療，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組組長、武漢同濟醫(yī)院兒科主任羅小平教授在特殊治療方面建議采用生長激素治療方式。根據(jù)我國共識，若未出現(xiàn)明顯禁忌癥，宜在患兒2歲前使用生長激素。一方面，早期使用一定劑量的生長激素，可有利于患兒身高的改善；另一方面，生長激素可改善患兒代謝狀況，避免嚴重肥胖及心血管功能障礙等的發(fā)生。 此外，由于過度肥胖可引起患兒睡眠呼吸暫停從而在夜間導(dǎo)致猝死，臨床上需對部分患兒進行睡眠呼吸監(jiān)測。此外，對于出現(xiàn)性發(fā)育障礙、隱睪、甲狀腺功能低下或腎上腺素低下的患兒也應(yīng)進行相應(yīng)的干預(yù)措施。 普瑞德-威利綜合征能在孕期監(jiān)測嗎？ 從我國的診斷指南及國外的研究進展中可知，Prader-Willi綜合征的胎兒在妊娠期間會產(chǎn)生一系列典型的表現(xiàn)，如胎動減少、羊水過多、胎兒生長不對稱及宮內(nèi)生長遲緩。因此，根據(jù)上述表現(xiàn)，可高度懷疑胎兒Prader-Willi綜合征。應(yīng)行羊水穿刺來進一步進行遺傳學(xué)基因檢測加以確診。

1.不讓孩子參與準備食物，收拾餐桌，洗碗等與食物相關(guān)的家庭活動。2.家庭成員不在孩子面前吃零食或者正餐之外的任何食物。3.可以在吃飯時看電視，減少對食物的關(guān)注。4.想辦法使食物看起來量大。比如使用小碗使少量的食物看起來裝滿了全碗，或者加些低熱量的食物，如青菜、胡蘿卜。只吃半個蘋果時可以講蘋果切成片，使食物看起來不是“半個”。5.限制份額外的食物需求。不能強硬限制，需要“講道理”，比如，如果吃了這個，那么下一頓的食物會取消，就不能去哪里玩。6.每周監(jiān)測體重。7.形成規(guī)律的生活，不能隨意改動。

患者身材矮小，于青春期明顯，由于無青春期的加速生長階段。胎兒在妊娠后期胎動減少，常見臀產(chǎn)位，出生時體重低。特征有：圓臉，小頭，杏眼，雙顳徑窄，斜視，經(jīng)常尋找食物，故而肥胖，脂肪主要堆積在軀干及肢體近端。性腺發(fā)育不良，陰莖小，陰囊發(fā)育不良，女性陰唇小，原發(fā)閉經(jīng)或月經(jīng)來潮延遲。嬰兒期肌張力低下，因此Moro反射、吸吮力、咽反射較差，智力低下。脊柱側(cè)彎，手足相對較小。染色體做高分辨染色體檢查個別患者可見到15號染色體長臂缺失。