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申剛主任醫(yī)師 首都醫(yī)科大學附屬首都兒童醫(yī)學中心 血管瘤及介入血管中心 作者：狄奇申剛【基本信息】女、11歲【疾病類型】pw綜合征【就診時間】2022-11【治療醫(yī)院】首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（三甲醫(yī)院）【治療方案】pw綜合征微創(chuàng)介入治療【治療周期】3天【治療效果】癥狀改善【推薦理由】罕見疾病，長期慢性病程，癥狀減輕。2022年11月，患兒因為左側下肢可見紅斑，并且皮膚溫度也比對側增高。在父母的陪同下來到首都兒科研究所附屬醫(yī)院的介入血管瘤科門診，孩子左側下肢腫脹增粗伴有紅斑，最開始家長以為是胎記，沒太在意，后來紅斑沒有好轉，并且左下肢也增粗了，明顯比對側粗了1圈。趕緊到首都兒科研究所就診。完善檢查后提示是脈管畸形，在門診醫(yī)師詳細的查體和問診以后，得出診斷為pws綜合征。在妥善安排好床位和手術日期，患兒完善術前檢查后入院，第二天就安排入介入室治療。孩子全麻下行血管腔內(nèi)藥物灌注。手術中就可以看到微動靜脈瘺消失。手術時間不長，回病房后患兒臥床8小時，第二天就可以下床，下肢無腫脹，無壓痛，無水泡壞死，下地活動良好。術后給予患兒口服免疫調(diào)節(jié)劑，延緩PW綜合征脈管畸形進展，改善癥狀，皮溫有所降低，順利出院?？剖液喗槭锥純嚎蒲芯克綄賰和t(yī)院“介入血管瘤科”是北京首個兒童介入/血管瘤?？?，一級臨床科室，填補京津冀地區(qū)兒童介入治療的空白。目前科室已開展兒童血管瘤、腫瘤綜合介入、非血管介入及神經(jīng)介入手術和治療。本科室在兒童血管瘤、血管畸形、淋巴管瘤、淋巴管畸形；KT綜合征、PW綜合征；視網(wǎng)膜母細胞瘤、肝母細胞瘤、肝血管瘤、兒童腫瘤的介入綜合治療；兒童血管性疾病，如腎動脈狹窄、布-加氏綜合征、急慢性動靜脈血栓、血管狹窄、動脈炎；兒童腦血管疾病疾病的診斷和治療都有著深入的研究。科室目前配備血管瘤、淋巴管瘤及介入醫(yī)學門診、病房、介入導管室、麻醉恢復室等完整的微創(chuàng)介入診療體系。病房目前開放12張床位，引進國際先進的西門子雙C壁造影機、VbeamPerfacta595脈沖染料激光、Medtronic血管腔內(nèi)射頻消融導管、TEVASON便攜式超聲彩色多普勒診斷儀等先進介入診療設備，配備200余種兒科專用介入器材。擁有完善的消毒設備、國內(nèi)領先的科室信息化管理系統(tǒng)，以及現(xiàn)代化的硬件配置，不僅保證醫(yī)療質(zhì)量的提高，同時也為科室的進一步發(fā)展提供了強有力的支持?？剖覄?chuàng)始人申剛主任，從事血管瘤及兒科介入臨床診療工作20余年，迄今為止主刀及參與各類介入手術近萬余臺，并攜該領域杰出代表狄奇醫(yī)生、李三林醫(yī)生，充分利用新興介入技術優(yōu)勢，彌補傳統(tǒng)治療不足，為患兒提供更加簡便、安全、高效、微創(chuàng)、精準、并發(fā)癥少的診療服務，為進一步完善我院疾病診療的綜合能力，促進兒科事業(yè)的發(fā)展。2022年12月04日
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2022年11月19日139
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狄奇副主任醫(yī)師 首都醫(yī)科大學附屬首都兒童醫(yī)學中心 血管瘤及介入血管中心 好，這個家長再問呢，孩子是PW綜合征，做了三次的手術啊，局部的紅斑的顏色和皮溫都控制的很好，但是長度呢，還在發(fā)展，怎么辦？挺著急的。首先來說呢，PW綜合征通過我們的介入治療之后呢，皮溫和顏色能夠控制的很好，說明局部的里邊的這些比較深的微小的動靜脈瘺是有控制的，但是這個長度的生長呢，我想可能和孩子本身的這個年齡啊，和他以往的這個發(fā)展有一定的關系，比如說它的發(fā)展已經(jīng)是一個比較快的速度，它的這個局部的這個骨組織啊和軟組織啊，已經(jīng)在一個生長的狀態(tài)，那么通過我們的就好比啊，一個車在往下走，下坡路，那么我們作為醫(yī)生來說呢，在往上拽，在拖這個車，那么他可能。 下坡的過程還在持續(xù)，但是它會變慢，我們慢慢慢慢往上來拖，它應該最終能達到一個好的效果，而且呢，我們也有一些治療方法，比如說我們的骨溝組織數(shù)也可以來控制我們的增長的，這個過度增長的下肢，那么如果說它下肢增長的范圍呢，在一到兩個厘米還是可以控制，可以接受的這個范圍，我覺得還是，呃，進一步來門診的復查，然后來看需不需要接著治療。 啊？2022年11月04日94
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 Prader-willi綜合征(Prader-willisyndrome,PWS)也叫普拉德-威利綜合征、小胖威利綜合征，是一種罕見的、涉及基因印記的遺傳性疾病。1956年由AndreaPrader,AlexisLabhart和HeinrichWilli首次發(fā)現(xiàn)并報道了此病，也因此而得名。根據(jù)國外流行學估計，PWS的患病率大約為1/3萬~1/1.5萬，多數(shù)病例為散發(fā)性，沒有種族與性別的差異。01PWS的病因是什么15號染色體的15q11.2-q13區(qū)域長約6Mb，Angelman綜合征印記區(qū)和Prader-willi綜合征印記區(qū)均位于其中。印記中心(imprintingcenter)位于PWS印記區(qū)內(nèi)SNURF-SNRPN基因啟動子區(qū)域，掌控印記區(qū)內(nèi)父源印記與母源印記之間的轉換。PWS的致病原因是父源染色體體15q11.2-q13區(qū)域印記基因的功能缺陷所引起多系統(tǒng)的復雜表觀遺傳(epigenetic)病。15q11.2-q13區(qū)域大體可分為4個區(qū)域：①位于近端斷裂點BP1和BP2之間的近端非印跡區(qū)域，包含4個雙親表達基因GCP5、CYF1P1、NIPA2和NIPA1；②PWS父源表達區(qū)域，包含MKRN3、MAGEL2、NECDIN、雙順反子基因SNURF-Snrpn、C15orf2、C/D盒小核仁RNA基因簇(SnoRNAs)和幾個反義轉錄本(包括UBE3A的反義轉錄本)；③Angelman綜合征(AS)區(qū),包含母系優(yōu)先表達基因UBE3A和ATP10A；④遠端非印跡區(qū),包含3個GABA受體基因簇、眼皮膚白化病2型(OCA2)基因、HERC2和遠端斷裂點BP3。目前還沒有研究證明單個基因突變可以導致PWS，我們總結了一些與PWS患者代謝表型相關的候選基因。PWS遺傳分類為：①缺失(Deletion)型是最常見的類型，大約占65%~75%，表現(xiàn)為典型的父源染色體15q11.2-q13片段缺失；②其次是UPD型，約占20%~30%，表現(xiàn)為母源15號染色體單親二倍體(Maternaluniparentaldisomy,UPD)導致15ql1.2-q13區(qū)域的父源等位基因缺失；③印記缺陷型(Imprintingdefects,ID)少見，約占1％～3％，表現(xiàn)為印記中心微缺失及突變；④罕見型＜1％，表現(xiàn)為染色體平衡易位。02PWS有哪些癥狀PWS是一種以下丘腦-垂體軸功能障礙為特征的遺傳性內(nèi)分泌疾病。臨床上PWS表現(xiàn)復雜多樣，根據(jù)各年齡段其特點也不同，主要包括肌張力低下、生長激素缺乏、性腺機能減退、甲狀腺功能減退、腎上腺功能不全和肥胖以及其共存病。1、胎兒期的常見表現(xiàn)為胎兒活動減少、羊水過多以及臀位。2、新生兒期主要表現(xiàn)為肌張力低下、喂養(yǎng)困難、特殊面容、外生殖器發(fā)育不良等，其中肌張力低下具備特異性。3、嬰幼兒期主要表現(xiàn)為生長遲滯，認知、運動及語言發(fā)育落后。隨著年齡的增長，食欲逐漸旺盛，如果不限制進食會出現(xiàn)肥胖。4、學齡期通常存在身材矮小，逐漸出現(xiàn)脾氣暴躁、固執(zhí)、強迫癥等性格特點。異常行為包括強烈的覓食、搔抓皮膚、孤獨癥樣行為等。約25％的PWS患者會出現(xiàn)癲癇。5、青春期男性和女性患者均可出現(xiàn)第二性征出現(xiàn)延遲或出現(xiàn)不完全。由于肥胖可導致相關并發(fā)癥，如呼吸睡眠暫停、肺源性心臟病、胰島素抵抗甚至糖尿病等。脊柱側突、骨質(zhì)疏松、胃食管反流也較為常見。6、成人期主要表現(xiàn)為肥胖及其并發(fā)癥，包括心血管問題、糖尿病和睡眠呼吸暫停。其他表現(xiàn)為精神異常，不孕不育。致命性危險：由口部運動不協(xié)調(diào)、肌張力過低、多食、狼吞虎咽的進食習慣和咀嚼不充分引起窒息以及由于暴飲暴食導致胃破裂。03相關檢查01體格檢查可以發(fā)現(xiàn)特征性面容逐漸典型，包括杏仁眼、小嘴、上唇薄、嘴角向下、小手小腳、身材矮小、皮膚白皙、肌張力低、生殖器發(fā)育不良（如隱睪、陰囊發(fā)育不全或陰蒂發(fā)育不全）。02常規(guī)化驗血常規(guī)、肝腎功能、血脂。03影像檢查腹部B超、全脊柱正側位、頭顱MRI、骨齡、心臟彩超、多導睡眠監(jiān)測、骨密度、發(fā)育評估。04內(nèi)分泌代謝甲狀腺功能、IGF-1、血糖、糖化血紅蛋白、胰島素、尿酸、皮質(zhì)醇、ACTH、睪酮、雌二醇、LH、FSH。01臨床診斷與鑒別1、臨床評分診斷國際上通行的PWS臨床評分標準包括6條主要標準、11條次要標準和8條支持證據(jù)。年齡＜3歲總評分5分以上，主要診斷標準達4分即可診斷；年齡≥3歲總評分8分以上，主要診斷標準達5分即可診斷。①新生兒和嬰兒期肌張力低下、吸吮力差。②嬰兒期喂養(yǎng)、存活困難。③1～6歲間體重過快增加，肥胖、貪食。④嬰兒期頭顱長、窄臉、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下等3種以上特殊性面容。⑤外生殖器小、青春發(fā)育延遲或發(fā)育不良、青春期性征發(fā)育延遲。⑥發(fā)育遲緩、智力障礙。以上是主要標準，每項1分。①胎動減少，嬰兒期嗜睡、少動。②易怒、情感爆發(fā)和強迫性行為等特征性行為問題。③睡眠呼吸暫停。④排除家族遺傳問題，15歲時仍矮小。⑤與家庭成員相比，色素沉著減退。⑥與同身高人相比小手和小足，分別為＜正常值第25百分位數(shù)和＜正常值第10百分位數(shù)。⑦手窄、雙尺骨邊緣缺乏弧度。⑧內(nèi)斜視、近視。⑨唾液黏稠，可在嘴角結痂。⑩語言清晰度異常。?自我皮膚損傷(摳、抓、撓等)。以上為次要標準，每項0.5分2、分子遺傳診斷確診需要分子遺傳診斷，方法包括熒光原位雜交、微衛(wèi)星連鎖分析和甲基化分析等。甲基化特異性多重連接探針擴增(MS-MLPA)通過設計好的，多組特異性探針可同時檢測染色體多個位點的基因缺失、重復突變，結果符合率≥99％，但無法區(qū)分UPD和印記中心甲基化異常，需結合微衛(wèi)星連鎖分析進一步診斷并分型。鑒別：1、嬰兒時期肌張力低下需要和缺血缺氧性腦病、感染、各類神經(jīng)肌肉疾病，如先天性強直性肌營養(yǎng)不良1型、脊肌萎縮癥、先天性肌營養(yǎng)不良、糖原累積癥2型以及其他遺傳綜合征如Angleman綜合征、脆性X染色體綜合征等。2、兒童期出現(xiàn)肥胖和智力異常的鑒別診斷：①其他原因所致繼發(fā)性肥胖；②其他遺傳綜合征如Rett綜合征、Albright遺傳性骨病、ROHHAD綜合征、Cohen綜合征、Bardet-Biedl綜合征、Alstrom綜合征、Urban-Roger綜合征、Camera綜合征、Vasquez綜合征等；③染色體缺失如1p36，2q37.3，6q16.2，10q26以及染色體重復3p25.3.26.2，Xq27.2-ter等。03PWS相關治療01肥胖治療PWS可導致患兒暴飲暴食和兒童早期肥胖，需要進行相關控制及治療，避免因肥胖引發(fā)的其他疾病。目前對患者肥胖主要是終身限制飲食。雖然生長激素有助于減輕體重，但迄今為止，還有沒安全有效的藥物可以治療PWS中的肥胖。①MetAP2抑制劑治療暴飲暴食FDA批準一種新型小分子藥物beloranib用于治療PWS，但其可導致嚴重的靜脈血栓的發(fā)生，beloranih不再作為一種潛在的治療方法。近來Zafgen公司研發(fā)的第二代MetAP2抑制劑ZGN-1061，沒有上一代的抑制增強凝血功能的副作用，為治療PWS的肥胖提供希望。②印度仙人掌提取物治療暴飲暴印度仙人掌提取物（Indiancacutsextract，CFE)的十預治療是眾所周知的印度式草藥療法。為PWS患者早期干預暴飲暴食和肥胖提供了一種新的策略。③通過寡核苷酸5號序列調(diào)控5HT2C活性治療肥胖5HT2C是一種經(jīng)過驗證的抗肥胖藥物靶點，通過寡核苷酸5號序列誘導選擇性剪接調(diào)控5HT2C的活性表明，處理Pre-mRNA的治療方法可能有助于治療PWS的暴飲暴食。④外周限制性CB1R拮抗劑治療肥胖近來，越來越多的證據(jù)表明，CB1R可影響外周組織(脂肪、肝臟)中的大麻素信號，從而實現(xiàn)對脂肪代謝的調(diào)節(jié)，且不會引起與阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體相關的行為效應。因此外周限制性CB1R拮抗劑治療PWS重度肥胖可能是一種有效的治療策略。02生長發(fā)育評估生長發(fā)育評估體重、身長身高、BMI（如可能，測量腰圍，皮褶厚度）、身體成分、運動智力語言發(fā)育評估。03激素替代治療①生長激素的替代治療，可改善矮小、增加瘦體重，助肌肉組織發(fā)育，改善肌力，提高生活質(zhì)量。但需要注意當存在感染時應暫停使用。生長激素使用的禁忌證：嚴重肥胖、有未控制的糖尿病、未控制的嚴重阻塞性睡眠呼吸暫停、活動性腫瘤和活動性精神病禁用。②性激素治療，以誘導、促進及維持青春發(fā)育，促進骨骼正常發(fā)育，因存在爭議，需與監(jiān)護人充分討論利弊后實施。③部分患者合并甲狀腺功能減退，建議口服左甲狀腺素鈉，并定期檢測甲狀腺功能。④PWS嬰幼兒在發(fā)生中、重度應激事件中，應考慮氫化可的松替代治療。04脊柱側凸在生長激素治療之前、治療后每6～12個月進行骨科脊柱全長X線正側位攝片檢查，對比治療前、后脊柱變化情況，確定是否需要矯形治療。05阻塞性呼吸睡眠暫停(OSA)多數(shù)情況下，扁桃體切除術后輕度OSA即可消失或緩解。在出現(xiàn)中、重度OSA情況下應暫停生長激素治療，首先處理OSA，必要時給予持續(xù)氣道正壓通氣治療。相關藥物重組人生長激素(醫(yī)保乙類)、促性激素、促甲狀腺激素、氫化可的松03PWS相關診療機構山東省立醫(yī)院李桂梅主任醫(yī)師、醫(yī)學博士、博士生導師擅長：小兒內(nèi)分泌疾病的診治，如各種原因導致的矮小癥、多種垂體激素缺乏、性早熟、糖尿病、甲狀腺疾病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、低磷性佝僂病、成骨不全、普拉德-威利綜合征、小陰莖、小睪丸、性發(fā)育不良、Turner綜合征等。出診科室：兒內(nèi)科出診時間：周三一天周四一天周六一天具體時間以實際掛號為準北京協(xié)和醫(yī)院伍學焱主任醫(yī)師、教授、博士研究生導師擅長：個矮、兒童青春發(fā)育異常、性腺生殖內(nèi)分泌、男性生殖分泌出診科室：內(nèi)分泌科出診時間：周二上午周三上午周四上午周六上午具體時間以實際掛號為準03患者組織浙江小胖威利罕見病關愛中心成立于2017年3月，是浙江省民政廳批準正式注冊的國內(nèi)首家Prader-Willi綜合征(俗稱小胖威利綜合征）患者家屬的社會組織，是一家致力于以小胖威利患者及家庭在教育、醫(yī)療康復、心理關懷、就業(yè)方面的救助及知識教育宣傳活動、組織醫(yī)學專家、病人等開展罕見疾病健康咨詢等服務的非營利性民間公益組織。使命：人人皆知小胖威利，建立小胖家園，為小胖群體建立平等、受尊重的社會環(huán)境。核心價值觀：平等、法治、真誠、互助核心文化：每一位小胖威利人都有其存在的意義和價值，都值得被愛照亮。愿景：人人皆知小胖威利，建立小胖家園，為小胖群體建立平等、受尊重的社會環(huán)境?？谔枮椋翰恢狗逝诌@么簡單目標：1.提升小胖群體的社會知曉度，避免誤診，確保早預防、早發(fā)現(xiàn)，早診斷及精準治療；2.保障小胖群體政策資源、醫(yī)療資源、康復資源的最大可及性，緩解家庭的重壓；3.倡導社會公眾正確認識小胖群體，關注并參與多元共融、和諧尊重的社會環(huán)境建設；4.開展小胖群體相關的調(diào)查和研究，推動小胖群體在政策、醫(yī)療、教育、民生事業(yè)上的發(fā)展。微信公眾號:小胖威利新浪微博:http://weibo.com/210102316官網(wǎng):http://www.xpwilli.org03總結隨著臨床診療水平的提高和分子遺傳學技術的發(fā)展，許多遺傳性疾病的治療已不再遙不可及。目前隨著對PWS認識的增加及應用合理的個體化治療方案，PWS的存活率增高。01但是，呼吸衰竭仍是PWS患者的主要死亡原因，由肥胖相關因素導致的死亡，在兒童時期出現(xiàn)，并在青春期至成年期間增加。02由胃腸道問題和感染導致的死亡在整個生命周期中穩(wěn)定在10%左右。03因此，發(fā)現(xiàn)可疑PWS患兒，盡早治療及綜合管理將改善PWS患兒的遠期預后。-END-2022年07月15日1081
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孫妍副主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 小兒內(nèi)分泌科 普拉德-威利綜合征（Prader-WilliSyndrome），簡稱PWS，俗稱小胖威利，是一種罕見的先天性疾病，因第15號染色體長臂（位置15q11-q13）遺傳異常導致的終身性非孟德爾遺傳的表觀遺傳性疾病，是多系統(tǒng)化異常的復雜綜合征。此病會造成低肌張力、性腺功能減退、智力障礙、行為問題及過度攝食造成過度肥胖。尚無辦法徹底根治。一、臨床癥狀及特征臨床癥狀復雜，不同年齡段表現(xiàn)不同，癥狀和嚴重程度個體差異大。1.新生兒及嬰兒期：孕期胎動少、出生時體重偏低、肌張力低下（身體軟）、喂養(yǎng)困難（不吃、吸吮和吞咽困難，常需鼻胃管灌食）、哭聲微弱（不哭）、四肢活動力差（不動）、生長緩慢、嗜睡、反復呼吸道感染、肺換氣不足、肺炎、睡眠窒息、喉頭軟化癥及先天性心臟病等問題。PWS易診斷為腦癱、脊髓性肌萎縮癥(SMA)、重癥肌無力等，早發(fā)現(xiàn)早干預治療效果好。2.特殊外觀（伴或不伴）：窄臉、前額窄、長顱、單眼皮、杏仁眼、斜視、窄鼻梁、薄上唇、嘴角下垂、小嘴、身材矮小、皮膚白、發(fā)色較淡、小頜畸形、小手小腳、手狹窄且尺側邊緣較直、隱睪。3.食欲問題：患者無飽腹感并于1歲至6歲出現(xiàn)食欲亢進且無法自控，加之患者的新陳代謝率低，熱量消耗慢，造成體重急速增長。過度肥胖將導致各種并發(fā)癥：代謝紊亂、糖尿病、高血壓、冠心病、腦卒中、非酒精脂肪肝、睡眠紊亂、睡眠呼吸暫停（嗜睡/打鼾）、呼吸道梗阻等，甚至猝死。嚴重過度攝食可導致胃腸道穿孔。4.運動發(fā)展：動作發(fā)展遲緩，如8個月才會抬頭，1歲才會坐，2歲才會走，學齡兒童動作發(fā)展相比同齡人晚一到兩年。雖隨年齡增加，肌張力有所改善，但肌力、協(xié)調(diào)度、平衡感的缺失仍持續(xù)存在。5.智力/語言：輕度到中度智障，IQ平均70，少部份人呈嚴重智障或正常智力。語言發(fā)展遲緩（如3歲才會說話）：構音缺陷、語言清晰度欠佳、語言重復。6.學習問題：高層次的抽象思維、數(shù)學計算能力、系統(tǒng)與次序性整合、聽覺訊息能力差導致學習困難，造成生活技能、問題解決力低且社會能力差。但記憶力、閱讀、尤其視覺認知、空間-概念組織能力較佳（如擅長拼圖類游戲）；語言理解尚可但表淺、語言表達能力不錯，學習方式上以示范動作加上口語解釋，可加強學習效果。7.情緒行為問題：挫敗耐受差、情緒不穩(wěn)、沖動、易怒、摳抓(自損)皮膚、程序化行為、固執(zhí)、不合作、愛爭辯、對立、違抗、藏食物、占有欲強、自尊心強、人際關系退縮、自言自語、多動癥、強迫癥、憂郁癥(青少年以后可嚴重)、甚至暴力行為。8.性腺發(fā)育不良：性腺荷爾蒙通常不夠，小男嬰睪丸未降(單或雙側隱睪需手術)、陰莖短小；女生陰唇與陰蒂發(fā)育不良，青春期大多遲緩，未有生育報告。9.眼睛問題：集合性斜視/內(nèi)斜視、近視、遠視、散光、外眼角上斜、藍鞏膜、虹膜有Brush-Field（灰白）斑點、白內(nèi)障。10.牙齒問題：因牙齒琺瑯質(zhì)太軟、唾液黏稠、磨牙、反芻等，患者大多存在蛀牙、牙齒缺損、齒列異常等問題。11.體溫調(diào)節(jié)異常：嬰兒期體溫不穩(wěn)定常持續(xù)發(fā)熱，年長兒及成年人體溫敏感性改變。12.骨骼系統(tǒng)：脊柱側彎發(fā)生率高，骨質(zhì)疏松（易骨折）、髖關節(jié)發(fā)育不良（易脫位）、足外翻、下肢平衡異常等。需定期復查。13.其他：高疼痛閥值，對疼痛刺激相對不敏感。胃輕癱：胃動力不足導致的胃排空延遲現(xiàn)象。甲狀腺功能減退、腎上腺功能低下、皮膚瘙癢、麻醉后復蘇（PWS患者可能對常規(guī)劑量的藥物及麻醉劑出現(xiàn)異常反應需密切監(jiān)控）、遺尿。偶發(fā)抽搐、癲癇或精神疾病。二、病因和發(fā)病機制15q11-q13區(qū)域異常導致PWS表型的機制尚不明了，可能與下丘腦功能紊亂或新陳代謝障礙有關?，F(xiàn)研究顯示15q11-q13區(qū)域存在SNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3和Cl5orf2印記基因，它們僅存于父源15號染色體的等位基因上。SNRPN位于印跡中心區(qū)域，可編碼5種snoRNAs，被認為與PWS表型有密切關系，也是最可靠的診斷位點。正常人母源性15q11-q13區(qū)域SNRPN的CpG島高度甲基化，而父源SNRPN的CpG島未甲基化，因此母源性基因失活，而父源性SNRPN基因有表達（遺傳印記）。當父源性15q11-q13區(qū)域SNRPN缺失（或功能缺陷）時，患兒即表現(xiàn)出PWS表型。PWS的致病原因及遺傳機制非常特殊且復雜，絕大多數(shù)病例為新發(fā)突變，即父母親皆正常，僅有極少數(shù)為遺傳。PWS肇因于第15號染色體印跡基因區(qū)的基因缺陷，此基因缺陷來自父親，或同時擁有兩條來自母親的帶有此缺陷的第15號染色體，若此基因缺陷來自母親，則導致Angelman'ssyndrome(天使綜合癥)。主要四種類型1、父源缺失型(deletion)：絕大部分是因父親第15號染色體15q11-q13區(qū)域有微小缺失，該區(qū)域涉及5-6Mb，根據(jù)近端斷裂點不同分為I型和II型缺失。2、母源單親二倍體（maternaluniparentaldisomy，簡稱UPD）：20~25%是因兩條第15號染色體都來自母親。主要是由于卵細胞減數(shù)分裂時染色體不分離所致。3、印記中心突變或微缺失(IC)：2~5%是因父源染色體15q11-q13?關鍵區(qū)域發(fā)生基因突變。4、平衡易位?(balancedtranslocation)或異常：約占1%因15號染色體與其他染色體發(fā)生不平衡結構重排所致。三、診斷（1）分子遺傳學診斷方法1、高分辨率染色體分析（HRB）：可檢測染色體區(qū)域15q11-13的缺失?(deletion)，大約可診斷70%患者。適用于大的缺失或染色體異常，無法檢出UPD或印記基因突變、以及較小微缺失；2、熒光原位雜交法（FISH）：利用位于15q11-13的探針，可檢測出微細缺失。但無法檢出UPD或印記基因突變；3、甲基化-特異性聚合酶鏈反應（MS-PCR）：可以檢出99%的PWS患者，但無法確定為哪一種遺傳類型。另外1%由于是單堿基變異或者微小缺失（印跡突變和平衡易位）而無法檢測出；4、甲基化特異性多重連接依賴性探針擴增法（MS-MLPA）：能快速檢測多種疾病相關基因的缺失或是重復突變，能夠診斷99%以上PWS患者，能夠區(qū)分缺失型和UPD；5、染色體微陣列分析（CMA）：能在全基因組水平進行掃描，可檢測染色體不平衡的拷貝數(shù)變異(CotyNumberVariant，CNV)，僅能檢測出該致病區(qū)域的缺失(75～80%)，且不能區(qū)分缺失來自父源或母源。因此，即使做了微陣列檢測也應同時行MS-PCR或MS-MLPA確定染色體突變的親源性，兩者的診斷率高達99%。此外，還可使用全外顯子測序、全基因組SNP微陣列芯片、Southern印跡雜交、DNA甲基化(MSP)、AffymetrixCytoScan芯片。（2）疾病診斷目前國際上通行的PWS臨床評分標準主要根據(jù)Holm等于1993年提出、2012年Cassidy等修正后的標準：包括6條主要標準、11條次要標準和8條支持證據(jù)。年齡＜3歲總評分5分以上，主要診斷標準達4分即可診斷；年齡≥3歲總評分8分以上，主要診斷標準達5分即可診斷。四、治療PWS的治療應采用包括內(nèi)分泌遺傳代謝科、口腔科、新生兒科、眼科、骨科、康復科、神經(jīng)內(nèi)科、心理科、營養(yǎng)科等在內(nèi)的多學科綜合管理模式，根據(jù)不同年齡段患兒的表型特征，針對不同問題進行有效干預。1、肥胖控制：管住嘴，邁開腿。食欲異常是因下丘腦的功能異常所致，幾近強迫性的攝食習慣通常會在6歲之前發(fā)生。應采取均衡、低熱量的飲食，避免高糖、高脂肪食物，建立良好的飲食習慣及保持經(jīng)常性的運動；2、生長激素(GH)治療：可提高生長速率、減少脂肪堆積、增加肌肉質(zhì)量及力量、促進熱量消耗、促蛋白質(zhì)合成、骨質(zhì)密度增加等。生長激素治療的患者體組織的改變因人而異，通常在治療的第一年改變最大。應由醫(yī)師評估患者情況(包括睡眠評估等)，再考慮是否使用生長激素。生長激素引起的副作用，尚在觀察及研究中，需注意的相關問題：①.脊柱側彎：PWS患者脊柱側彎發(fā)生病高，使用GH時，可能會因快速發(fā)育而加重脊柱側彎，因此在GH治療之前和治療之后每6-12個月進行脊柱正側位攝片檢查。②.胰島素抵抗與糖尿?。篜WS患兒胰島素水平可顯著升高，對于肥胖的PWS患者可能會增加2型糖尿病的患病機率，因此PWS患者需要3-6個月定期監(jiān)測糖脂代謝相關指標。③.阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)：PWS兒童青少年OSA自然發(fā)生率為44～100%，GH治療可能增大舌體和腺體的體積，減小本來就狹小的氣道，可能加重OSA，導致患兒上呼吸道感染時發(fā)生猝死。美國藥管局認為嚴重肥胖、嚴重呼吸問題和糖尿病的PWS患者不建議應用生長激素。3.其他內(nèi)分泌激素治療：男童隱睪和外生殖器發(fā)育不良可以應用睪酮及HCG治療，療效不佳建議2歲內(nèi)手術治療。甲狀腺功能低下、皮質(zhì)醇減低需要對癥治療。4.需于遺傳咨詢門診定期追蹤，家庭支持與遺傳咨詢是必要的，患者需要穩(wěn)定而習慣化的環(huán)境。五、遺傳咨詢PWS的再發(fā)風險印記基因缺陷的類型有關，父源缺失和母源UPD為散發(fā)，父母基因均正常，再發(fā)風險約為1%。印記基因突變：如果父親也是PWS病人，再發(fā)風險高達50%，如果父親不是PWS病人，再發(fā)率很低。由于胎盤絨毛等組織的低甲基化狀態(tài)，因此不推薦將其用于產(chǎn)前診斷；如確實需要產(chǎn)前診斷，可以在孕16-20周通過羊水脫落細胞DNA甲基化分析行產(chǎn)前診斷。PWS患兒鮮有生育的報道，其子代患PWS的概率與先證者的遺傳機制及性別有關。理論上女性缺失型患者的子代有50%發(fā)生Angelman綜合征的風險，而男性缺失型患者的子代有50%發(fā)生PWS的風險，故一般不建議PWS患者生育。2022年07月01日1778
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2022年12月28日1064
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陳善聞副主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 低促（IHH）案例： 患者男性，張某，21歲，由父母陪同就診，完成看不出張某是一個21歲的小伙子，一臉稚嫩，身高160cm不到，正常14歲少兒體型體態(tài)，聲調(diào)尖銳，查體：無明顯第二性征（無腋毛、陰毛生長，無喉結，小陰莖，睪丸偏?。?，患者自訴無陰莖勃起、晨勃，無射精、遺精行為，沒有性欲，患者母親在旁痛哭流涕不能言語?；颊吒赣H自訴之前以為自己兒子發(fā)育比較晚，就沒當回事，延誤了治療，害了孩子一輩子，已經(jīng)確診為低促（IHH），無法完成手淫取精，無法評估生育功能，此次就診目的：尋求治療方案，關鍵是是否能恢復部分男性功能。 陳善聞副主任醫(yī)師回答：‘低促’全稱為‘特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退(IHH)’，目前我院采取垂體激素輸液泵治療低促，療效顯著，使患者恢復男性功能，同時也有生育可能，為IHH患者帶來新的希望，請看下面的詳細病情解析及治療方案選擇。 現(xiàn)代社會由于環(huán)境和飲食習慣的影響等，人們的發(fā)病概率越來越大。近年來，性腺發(fā)育異常疾病的發(fā)病率不斷升高，以特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(IHH) 最為多見，男女比率為5:1。由于無青春期啟動，第二性征不能發(fā)育，致不孕不育，已經(jīng)成年的男性卻還是小孩的樣子。性激素的長期缺乏還可導致其他內(nèi)分泌代謝的異常，如骨質(zhì)疏松、代謝綜合癥、有引發(fā)心血管疾病的潛在危險。 1、正常青春期是如何啟動的？ 答：個體發(fā)育按年齡分期為：胚胎發(fā)育期、胎兒期、嬰兒期、幼兒期、學齡期和青春期。 青春期是指由兒童向成年人過渡的時期，女孩從11-12 歲至17-18 歲，男孩從13-14 歲至18-20 歲。區(qū)分青春期和兒童期的界限，就是性的成熟。對于男性來說，性成熟的標志是射精，而女性就是月經(jīng)初潮。青春期的發(fā)育首先是以睡眠期下丘腦脈沖中釋放促性腺激素釋放激素(GnRH) 為標志，周期約60-90 分鐘；隨著年齡增長，脈沖周期的次數(shù)逐漸增加，直至白天和夜晚均有規(guī)律的GnRH 脈沖峰出現(xiàn)，GnRH 的脈沖分泌刺激垂體以同樣的節(jié)律分泌促黃體生成素(LH) 和卵泡刺激素(FSH)，睪丸或卵巢在LH 的刺激下開始分泌性激素，生殖細胞在FSH 的刺激下也開始分化產(chǎn)生精子或成熟卵泡。青春期的生長發(fā)育在性激素作用下明顯加快，體重和身高的增長幅度加大，第二性征逐漸明顯，生殖器官迅速發(fā)育并趨向成熟。 2、IHH是一種什么樣的疾病？ 答：因先天性下丘腦GnRH神經(jīng)元缺陷、或GnRH合成、分泌或作用障礙，導致垂體分泌促性腺激素減少，進而引起性腺功能不足，稱為特發(fā)性/孤立性低促性腺激素性性腺功能減退癥（Idiopathic /Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism, IHH），又稱為先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥（Congenital hypogonadotropic hypogonadism，CHH）。 臨床根據(jù)患者是否合并嗅覺障礙分為兩大類：有嗅覺受損者稱為卡爾曼綜合征（Kallmann syndrome，KS）；嗅覺正常者，稱為嗅覺正常的特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(normosmic idiopathic HH，nIHH)。下丘腦或垂體病變導致GnRH 或FSH/LH 生成和分泌減少，導致青春期無法啟動，生殖系統(tǒng)始終停留在青春期前的狀態(tài)。青春期是一個人生長發(fā)育的黃金時期，它發(fā)育的好壞，直接決定了人們的生殖能力、最終身高、心理行為、機體壽命等重大問題。青春的花蕾本應在這個年齡盡情綻放，然而有的孩子到了十七、八歲，身體仍如幼童般尚未發(fā)育，沒有乳房、喉結、腋毛、陰毛等明顯的第二性征。男性IHH 患者的LH 脈沖分泌異常有下列幾種方式：無脈沖分泌、脈沖幅度低、脈沖頻率不足，24 小時不足7 個脈沖、夜間出現(xiàn)脈沖分泌。 3、IHH 的發(fā)病原因是什么？ 答：IHH是一類較為常見的先天性遺傳性疾病，是因促性腺素釋放激素（GnRH）激素的合成、分泌或者作用缺陷，或GnRH神經(jīng)元遷移異常導致垂體促性腺激素即黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）分泌不足,繼而出現(xiàn)以青春期發(fā)育部分或完全缺失為主要特征的一種疾病。目前已明確20余種基因突變可導致IHH，如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。有家族史患者，詳細分析其遺傳方式，可提示某些基因突變。例如，KAL1突變以X染色體隱性遺傳為主，而FGFR1和PROKR2突變以常染色體顯性遺傳為主。若對患者進行以上基因篩查，約1/3患者可找到突變基因。近年來每年發(fā)現(xiàn)1-2種IHH新致病基因。雖有研究提示，F(xiàn)GFR1突變患者可合并骨骼畸形和牙齒發(fā)育異常，PROKR2突變患者常伴隨超重或肥胖，KAL1和FGFR1突變患者易出現(xiàn)隱睪，但基因突變和臨床特點之間并非簡單的對應關系。鑒于此，鼓勵有條件的醫(yī)療中心對IHH患者進行致病基因篩查，積累更多臨床經(jīng)驗，增加對疾病的認識。 4、什么是卡爾曼氏綜合征？ 答：卡爾曼氏綜合征(Kallmann's syndrome) 是由先天性下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH) 分泌缺乏導致的下丘腦性性腺發(fā)育障礙，伴嗅覺喪失（或功能減退）和其他先天性畸形，又稱為嗅覺喪失一性發(fā)育不全綜合征(anosmia-infantilism syndrome) 或性幼稚嗅覺喪失綜合征。Kallmann 綜合征的病因可分為自發(fā)性和遺傳性兩種，有常染色體顯性、常染色體隱性或X 染色體隱性遺傳等三種遺傳方式。 5、IHH 或卡爾曼氏綜合征有哪些危害？ 答：由于青春期無法啟動，男性患者的雄激素水平低下，少精或無精，女性患者的雌孕激素水平低下，無排卵，無月經(jīng)周期。由于第二性征不能發(fā)育，最終導致不孕不育；除此之外，由于性激素的長期缺乏導致其它內(nèi)分泌代謝異常：鈣吸收不良、骨質(zhì)疏松；糖脂代謝異常，胰島素抵抗、糖尿?。桓咧Y、高血壓等，有引發(fā)心血管疾病的潛在危險。另外，由于患者的青春期比同齡人晚，第二性征缺乏，易導致患者一定程度上的孤獨、自卑、性情暴躁等心理問題。 6、IHH的治療目前IHH需通過長期用藥替代治療，以維持第二性征與身體內(nèi)激素穩(wěn)態(tài)，提高生活質(zhì)量。主要有3種治療方案，根據(jù)患者的年齡、身體情況和不同需求而謹慎選擇治療方案，3種治療方案之間可以相互切換。 方法一：男性：睪酮替代治療 IHH確診后若患者暫無生育需求，睪酮替代治療可促進男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子。初始口服十一酸睪酮膠丸40mg1/日～40mg3/日，或十一酸睪酮注射劑125mg肌注1/月。6個月后增加到成人劑量：十一酸睪酮膠丸，80mg2/日～80mg3/日或十一酸睪酮注射劑250mg肌注1/月；此方案逐漸增加睪酮劑量，模擬正常青春發(fā)育過程，讓患者逐漸出現(xiàn)男性化表現(xiàn)，避免睪酮升高過快導致痛性勃起。 小于18歲而因小陰莖就診患者：短期小劑量睪酮治療（十一酸睪酮膠丸，40mg1~2/日，3個月），有助于陰莖增大接近同齡人，一般不影響骨齡和成年終身高。 口服十一酸睪酮膠丸，以乳糜微粒形式通過腸道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。進食富含脂肪的食物，有助于藥物吸收。 十一酸睪酮注射制劑為油性制劑，深部肌肉注射后，油滴內(nèi)的十一酸睪酮被逐漸吸收入血，因此一次注射可維持較高睪酮水平達一個月時間。 療效：用藥6個月后可有明顯男性化表現(xiàn)，2-3年后可接近正常成年男性化水平。 隨訪：起始2年，2-3個月隨訪一次，監(jiān)測第二性征、睪丸體積、促性腺激素和睪酮變化。此后可每年1次常規(guī)體檢，包括身高、體重、睪丸體積、促性腺激素、睪酮、前列腺超聲和PSA、血紅蛋白和骨密度；如睪丸體積有進行性增大，應停藥觀察，警惕下丘腦-垂體-性腺軸功能逆轉為正常的可能性。 此治療方案相當于代替睪丸的工作，治療費用平均幾百元／月。 方法二：HCG/HMG聯(lián)合治療（1）適用人群：有生育需求的IHH患者。（2）原理：人絨毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亞單位相同而β亞單位相似，可模擬LH對睪丸間質(zhì)細胞產(chǎn)生刺激作用，促進睪酮產(chǎn)生。絕經(jīng)后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，聯(lián)合HCG+HMG肌肉注射，可促進睪丸產(chǎn)生精子。（3）劑量和方案：先肌注HCG 2000～3000IU，每周2次，共3個月，期間調(diào)整HCG劑量，盡量使血睪酮維持在300-500 ng/dl；然后添加肌注HMG 75-150IU，每周2-3次，聯(lián)合HCG進行生精治療。為提高依從性，可把HCG和HMG混溶于生理鹽水（或注射用水）中肌注，每周2次。（4）隨訪：間隔2-3個月隨訪一次，需監(jiān)測血睪酮和HCG水平、睪丸體積和精液常規(guī)；70-85%患者在聯(lián)合用藥0.5～2年內(nèi)產(chǎn)生精子。基因重組工程合成的LH和FSH，純度更高，患者可自行皮下注射，但價格昂貴，療效和HCG+HMG聯(lián)合治療類似。（5）療效預測因素：初始睪丸體積和治療過程中睪丸體積增大的幅度，是預測精子生成最重要指標。睪丸初始體積大于4mL是生精治療成功的有利因素，而隱睪（史）卻正相反；既往雄激素治療史，不影響生精療效；（6）療效不佳的處理：如治療過程中睪酮水平均低于100ng/dl、或治療2年期間睪丸體積無進行性增大且精液中不能檢測到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療；（7）其他：有文獻提示，在大量精子生成后，單用HCG可維持生精功能；當有大量精子生成時，如患者暫無生育需求，可行精子凍存；如長期治療僅少量精子生成，且長時間妻子不能自然妊娠者，需借助輔助生育技術提高妊娠機會；如精液中未檢測到精子，可嘗試附睪或睪丸穿刺取精；成功生育后，如患者無再次生育計劃，可切換到睪酮替代治療方案； 此治療方案相當于代替腦垂體的工作，治療費用平均幾百元／月。 方法三：垂體激素輸液泵（推薦★★★★★） （1）適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。（2）原理：通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進垂體分泌促性腺激素，進而促進睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細胞是治療成功的前提。（3）起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無升高，提示垂體前葉促性腺激素細胞缺乏或功能嚴重受損，治療預后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。（4）生精療效：治療3個月后就可能有精子生成。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過程中，睪丸體積逐漸增大提示預后良好。脈沖式GnRH生精療效優(yōu)于HCG/HMG治療。 目前國內(nèi)限于GNRH脈沖泵，這種方法適合大部分垂體能正常工作的患者。相當于隨身攜帶一個小型自動輸液器。較為理想和符合性腺軸工作原理的治療，它采用GnRH脈沖式注射泵皮下注射，可刺激垂體釋放FSH、LH，進而刺激睪丸發(fā)育，分泌雄激素和產(chǎn)生精子。優(yōu)點是最接近常人的內(nèi)分泌規(guī)律。缺點是肚子上一直掛著個針頭和泵，還要經(jīng)常換藥、材料，并且GNRH脈沖泵在國內(nèi)價格3.5萬，每個月還要接近1000元的費用。 無論哪種治療方法都是按照下丘腦→腦垂體→性腺/器官的性腺軸工作原理去進行的。IHH的治療是終生的，切勿急躁，且每個人的療效都不盡相同?？梢哉f一百個病友，一百個療效。有的病友剛治療幾天就有感覺，有的需要要幾十天、幾個月，甚至更長；有的打了幾針HCG就變聲了，有的需要幾個月，有的人治療后長了胡子，有的則不會長。 無數(shù)個人就有無數(shù)個差異，無數(shù)種治療效果，造成差異的原因很多：1、治療時年齡差距，2、藥物敏感度，3、治療前性征程度差異，4、用藥量與用藥類型，5、遺傳或個體的體質(zhì)差異等等。 不同的病友要根據(jù)自身不同的身體差異選擇適合自己的治療方法，不要盲目聽從。最好的未必是最適合的，但是最適合的就是我們最需要的！ 7、什么是垂體激素輸液泵？ 答：垂體激素輸液泵，是利用微量輸注技術，模擬人體下丘腦的GnRH脈沖分泌，皮下持續(xù)脈沖輸注戈那瑞林藥液，以刺激腦垂體分泌FSH/LH，從而使患者恢復正常的生理調(diào)節(jié)機能，因此也被稱為“ 人工下丘腦”。與傳統(tǒng)的“雙促”療法相比，脈沖式GnRH泵治療更容易使睪丸體積增大、生精時間縮短，且免除了患者長期肌肉注射針劑的痛苦，是最接近于生理狀態(tài)的治療方法，給卡爾曼綜合征患者帶來了福音。垂體激素輸液泵有4 個部分構成：含微電子芯片的人工智能控制系統(tǒng)、電池驅動的機械泵系統(tǒng)、儲藥器和與之相連的輸液管和皮下輸注裝置。輸注管前端的皮下輸注裝置是一個細小的針，一般植入在患者腹部的皮下。 8、為什么垂體激素輸液泵可以治療IHH? 答：垂體激素輸液泵是模擬人體下丘腦脈沖釋放GnRH，通過皮下輸液器與人體相連，將戈那瑞林藥液以60-90 分鐘的脈沖周期輸注入皮下，脈沖輸注劑量初始一般定為10μg。 因泵能定時定量地將外源性GnRH 類似物脈沖式輸入皮下，且其脈沖頻率和幅度是可以調(diào)節(jié)的，這完全模擬了GnRH 的脈沖釋放，從而模擬了正常青春發(fā)育的過程，使IHH 患者第二性征發(fā)育，并獲得生育能力。 根據(jù)中華內(nèi)分泌代謝雜志《微量輸液泵脈沖輸注戈那瑞林治療特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥》中指出GnRH 脈沖輸注是最理想、最符合下丘腦一垂體一性腺軸生理調(diào)節(jié)機制的治療方法。 9、垂體激素輸液泵有什么特點？ 1）脈沖輸注，定時定量微電腦控制定時定量的進行輸注，并可以個體化調(diào)整輸注的時間和劑量； 2）劑量精準，輸注迅捷輸注精度誤差不大干±5%，在動作時刻快速準確的完成輸注，滿足藥物的特性要求。 3）操作簡單，攜帶方便操作菜單簡潔清晰，便于閱讀和掌握，且泵具有體積小，隱秘性高，攜帶方便的特點。 4）人性設計，安全可靠泵具有安全自檢和鳴笛報警功能，每秒鐘自檢一次，且特殊設計使患者在運動或沐浴等特殊情況下方便使用。 10、垂體激素輸液泵使用什么藥物？答：國產(chǎn)GnRH 類似物戈那瑞林作為垂體興奮試驗的激發(fā)用藥廣泛應用于臨床。它是一種人工合成的十肽的促黃體生成素釋放激素(LHRH)，具有類似于GnRH 的作用，可以刺激垂體LH 和FSH 的釋放。經(jīng)過20 余年的臨床應用，在IHH 以及不孕不育促排卵治療方面已積累較多的經(jīng)驗，并已證實其安全、有效、且價格低廉，正是治療IHH 的理想藥物。垂體激素輸液泵的使用藥物、劑量、濃度和脈沖頻率等，必須由醫(yī)生根據(jù)治療方案進行調(diào)整使用。 11、IHH 或卡爾曼式綜合征的治療目標是什么？ 1) 恢復性功能，改善性欲，提高性生活質(zhì)量和樂趣 2) 促進并維持第二性征的發(fā)育 3) 提高骨密度，預防骨質(zhì)疏松 4) 改善成人生長激素缺乏 5) 降低心血管事件發(fā)生風險的可能 6) 恢復生育能力 12、垂體激素輸液泵治療的目的和達到的效果： （1）精子生成或排卵； （2）妊娠或生育； （3）第二性征發(fā)育（恢復性功能、睪丸或卵巢體積恢復正常、性欲改善、身高、體重和骨密度正常、糖脂代謝變化恢復正常）； （4）治療3-7天后，LH和FSH水平迅速提高，并隨脈沖注射出現(xiàn)相應的脈沖波動。 （5）治療12周后，青春期開始啟動（即LH/FSH>0.7），垂體規(guī)律釋放LH/FSH脈沖，性腺發(fā)育，性激素水平升高到正常水平，第二性征出現(xiàn)變化。女性患者出現(xiàn)月經(jīng)初潮。 （6）治療24周后，男性睪丸增大、陰莖增長增粗，晨勃次數(shù)、勃起頻率均明顯增加，性欲明顯改善；女性保持規(guī)律的月經(jīng)周期，有排卵和黃體生成，患者受孕。 （7）治療48周后，男性有精液和精子產(chǎn)生，患者配偶受孕，生育健康活嬰。 13、是不是不管用泵治療還是HCG/HMG治療，都可能有遺傳的風險，這個風險概率多大？ 答: IHH是一種遺傳異質(zhì)性的疾病，一旦患者致病基因診斷明確，可粗略推測子代患病風險。KAL1為X染色體連鎖隱性遺傳；FGFR1和PROKR2為常染色體顯性遺傳。大部分患者致病基因診斷并不明確。即使相同基因突變，性腺軸功能也可存在很大差異。由于基因型和臨床表型之間的復雜關系，目前尚難以準確評估子代致病的風險。IHH或Kallmann綜合征都有遺傳的風險，與用何種治療方案無關，目前尚無風險概率的統(tǒng)計報道。在IHH或Kallmann綜合征患者（或其妻子）懷孕時，可行羊水穿刺，獲取胎兒DNA進行檢測，比對是否存在報道的缺陷基因，以協(xié)助判斷胎兒是否可能亦患病，但此項目至今臨床未常規(guī)開展，也并不能查出未知的致病基因。 14、治療中，需要定期復查嗎？如何進行療效評價？ 答：治療中，患者應保持與醫(yī)生的聯(lián)系，定期隨訪，按醫(yī)囑使用或調(diào)整用量。醫(yī)生將根據(jù)隨訪的情況，從以下幾方面進行療效評價： 1）LH 和FSH 水平，并隨脈沖注射出現(xiàn)相應的脈沖波動： 2）青春期是否開始啟動（即LH/FSH>0.7），性腺發(fā)育，性激素水平升高，性征出現(xiàn)變化等情況： 3）男性睪丸、陰莖變化，晨勃次數(shù)、勃起頻率，精液和精子產(chǎn)生等： 4）一般6-9 個月，患者可以從自身第二性征的改變看到明顯療效。 15、低促性腺激素性性腺功能減退癥可以治愈嗎？約3%-20%的患者在長期治療過程中，下丘腦-垂體-性腺軸功能可自主恢復到正常，稱為逆轉。臨床表現(xiàn)為內(nèi)源性促性腺激素水平逐漸升高，睪丸體積逐漸增大，并自主產(chǎn)生睪酮和精子。診斷時，基礎狀態(tài)或曲普瑞林興奮試驗中較高的LH水平，基礎睪丸體積相對較大，是將來性腺軸功能發(fā)生逆轉的重要指標。因此在治療過程中，必須監(jiān)測睪丸體積和促性腺激素水平變化。對內(nèi)源性LH≥1IU/L患者，應間斷停藥觀察自主性性腺軸功能是否啟動，必要時重復曲普瑞林興奮試驗評價下丘腦-垂體-性腺軸功能狀態(tài)。在生育方面，我們通過促性腺激素誘導精子發(fā)生等綜合治療方法，成功治療了多例低促性腺激素性腺功能減退癥男性無精癥患者，使他們獲得了接近正常男性的精液指標，在改進性生活方式的情況下，該類患者完全能夠自然生育自己的后代。這無疑是廣大低促性腺激素性腺功能減退癥男性不育患者的福音，希望廣大患者面對疾病不要失去信心。 16、什么是GnRH 興奮試驗？ 答：GnRH 興奮試驗也叫垂體興奮試驗，通過給受試者注射外源性GnRH 后，在不同時間取血測定LH 和FSH 含量，以了解垂體功能的試驗。測試方法通常是在禁食過夜后，在30 秒內(nèi)一次性靜脈注射戈那瑞林100ug，分別于0、25、45、90 和180 分鐘采血測定FSH、LH。 興奮試驗：戈那瑞林興奮試驗：禁食過夜后在30s內(nèi)靜脈注射戈那瑞林100ug，分別于0min、25min、45min、90min、180min采血測定FSH、LH。在男性， 60min LH≥8IU/L，提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動或青春發(fā)育延遲。 結果：（1）正常反應：靜脈注射GnRH后，LH比基值升高2~3倍，高峰值出現(xiàn)在15~30分鐘（2）過度反應：高峰值比基值升高5倍以上（3）延遲反應：高峰出現(xiàn)時間遲于正常反應出現(xiàn)時間（4）無反應或低弱反應：LH值無明確變化，一直處于低水平或稍有上升（不足2倍），F(xiàn)SH變化更小 垂體激素輸液泵治療入組條件：LH大于基礎值3倍以上，且＞1mIU/ml；FSH大于基礎值2倍，且＞1mIU/ml17、裝垂體激素輸液泵需要做手術嗎？ 答：不需要。只需要將一個細小的針頭植入皮下，整個過程瞬間完成。在醫(yī)護人員指導下，很快就能掌握植入技巧并學會如何使用垂體激素輸液。 18、垂體激素輸液泵的輸注部位如何選擇？ 答：腹部是首選部位，這個部位操作簡便，且吸收穩(wěn)定。你也可以選擇臀部上、大腿外側以及上臂外側等部位。注意：- 避開肚臍周圍2-3cm- 距離疤痕至少3cm- 避開腹白線- 避開腰帶周圍及經(jīng)常受到摩擦的部位- 避開肌肉組織及皮下脂肪不夠豐富的地方 19、佩戴泵，是否會顯得很怪異？會影響日常生活嗎？ 答：不會。事實上，泵看上去更像一個小型的手機，像現(xiàn)在常用的隨身電子產(chǎn)品一樣，佩戴激素輸液泵就象攜帶手機、MP4 等，別人很難分辨出來。您可以將泵隱藏在衣內(nèi)，也可以放入口袋，不易被人發(fā)覺。佩戴泵一點也不會影響日常生活，您可以如常讀書工作休息，包括沐浴和運動。 20、我怎樣佩帶垂體激素輸液泵呢？攜帶方便嗎？ 答：你可以把它戴在腰上或放在口袋里，睡覺時別在睡衣上或放在枕頭邊。我們提供各種配件，方便地實現(xiàn)你的佩帶需求。如下圖所示，你可以根據(jù)自己所穿的衣服，靈活地將垂體激素輸液泵佩帶在身上。 21、戴泵有風險嗎？ 答：垂體激素輸液泵內(nèi)置的瑞士超微螺旋馬達、雙CPU雙控制安全系統(tǒng)、每日自檢萬次系統(tǒng)和鳴笛報警裝置，都保證了泵的輸注精度和安全可靠，不會對人體造成傷害。 22、佩帶垂體激素輸液泵后，要洗澡和運動時怎么辦? 答：在游泳、劇烈運動，做X光或CT檢查的時候，要暫時斷開泵。火鳳凰垂體激素輸液泵的輸注器上帶有快速分離器，只要輕輕一擰就可以很方便地將泵和身體分離。洗完澡后又可很方便地重新連接上。 23、睡覺時泵放在哪里？ 答：a)將泵放在枕頭下或枕頭邊；b)將泵放在專用的腹帶里，固定在腰上。 24、治療期間還有哪些要注意的？ 答：適當?shù)捏w育鍛煉，均衡飲食，多吃低脂高蛋白食物，補充鋅、鈣和維生素D，擺脫心理障礙，保持身心健康。2019年07月25日11957
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葛秀英主任醫(yī)師 臨沂市婦幼保健院 兒科 有這樣一群長不高的孩子，表面看來與常人無異，他們風卷殘云的吃相讓家長苦惱不已。他們有一樣的名字：普瑞德-威利綜合征 什么是普瑞德-威利綜合征？ 普拉德-威利綜合征（Prader-Willi綜合征，簡稱PWS，俗稱小胖威利）是一種與基因組印跡相關的遺傳性疾病，是由于父源性染色體15q11-q13基因缺失所致。 該疾病在病程不同時期有著不同的癥狀與體征。在新生兒期，患兒會出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、生長緩慢等癥狀；自2歲左右起，則會陸續(xù)出現(xiàn)過度攝食從而導致嚴重肥胖、生長落后以及代謝紊亂，如高發(fā)糖尿病。此外，亦可出現(xiàn)行為方式上的異常。 普瑞德-威利綜合征如何治療？ 2015年，中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組發(fā)表了《中國Prader-Willi綜合征診治專家共識（2015）》，規(guī)范了這一疾病的診斷和治療，并提出了有效的指導意見。 Prader-Willi綜合征的治療是多方面、涉及多個科室相互協(xié)作的長期綜合性治療。針對不同時期的臨床癥狀與體征，需要有相應的治療方法 1、病程早期 主要采取合理喂養(yǎng)，使用例如鼻管、胃管等特殊喂養(yǎng)方式以保證患兒攝取足夠的能量與熱量。 2、過度攝食期 ①限制能量攝入 家長要切斷PWS患兒得到額外食物的途徑，如廚房、冰箱、商店、親戚家、朋友家、美食廣場、商店提供免費食物機會等。大多數(shù)PWS患兒控制不住食欲，會一直覺得餓，不斷想繼續(xù)進食，可能會吃剩飯，甚至從垃圾桶找吃的。 PWS患兒可以吃各種類型的食物，但必須根據(jù)他們的不同年齡段的身體需求合理限制能量攝入，每日固定的能量攝入限制會促進PWS患兒更好的適應飲食結構。此外，一旦設立能量限制，就要堅持到底，不要因為一時心軟而放松限制，這是非常重要的。這不僅能保持健康的體重，也避免了過度進食可能導致的嚴重消化系統(tǒng)問題以及肥胖相關的并發(fā)癥的發(fā)生。 ②養(yǎng)成運動的好習慣 和熱量攝入限制一樣， PWS患兒需要定期有效的鍛煉。PWS患兒身體成分中的脂肪較多而肌肉較少，肌肉力量弱，降低了關節(jié)的穩(wěn)定性和骨強度。但對于PWS患兒來說，運動是控制體重、提供心肺功能、提高肌肉力量和關節(jié)穩(wěn)定性、促進骨骼健康、改善心理健康和預防糖尿病的關鍵。運動還能使他們從食物分心，培養(yǎng)良好情緒，增強自尊和改善行為。 3、特殊治療期 美國FDA于2002年批準生長激素可用于Prader-Willi綜合征的治療，中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組組長、武漢同濟醫(yī)院兒科主任羅小平教授在特殊治療方面建議采用生長激素治療方式。根據(jù)我國共識，若未出現(xiàn)明顯禁忌癥，宜在患兒2歲前使用生長激素。一方面，早期使用一定劑量的生長激素，可有利于患兒身高的改善；另一方面，生長激素可改善患兒代謝狀況，避免嚴重肥胖及心血管功能障礙等的發(fā)生。 此外，由于過度肥胖可引起患兒睡眠呼吸暫停從而在夜間導致猝死，臨床上需對部分患兒進行睡眠呼吸監(jiān)測。此外，對于出現(xiàn)性發(fā)育障礙、隱睪、甲狀腺功能低下或腎上腺素低下的患兒也應進行相應的干預措施。 普瑞德-威利綜合征能在孕期監(jiān)測嗎？ 從我國的診斷指南及國外的研究進展中可知，Prader-Willi綜合征的胎兒在妊娠期間會產(chǎn)生一系列典型的表現(xiàn)，如胎動減少、羊水過多、胎兒生長不對稱及宮內(nèi)生長遲緩。因此，根據(jù)上述表現(xiàn)，可高度懷疑胎兒Prader-Willi綜合征。應行羊水穿刺來進一步進行遺傳學基因檢測加以確診。2017年08月08日3431
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