根據(jù)孟德爾的顯性遺傳法則，那些繼承了常染色體隱性疾病的雜合子（Aa）或純合型顯性基因型（AA）的人，由于顯性等位基因的存在，他們將展現(xiàn)出正常的生理特征。當(dāng)前，人們普遍接受的觀點(diǎn)是，只要有一個(gè)正常功能的顯性等位基因的攜帶者（也就是雜合子），他們就能保持正常的生物學(xué)狀態(tài)。這是因?yàn)轱@性等位基因能抑制隱性等位基因的效果，這樣就不會(huì)顯現(xiàn)出他們攜帶的隱性疾病的任何癥狀（如圖1A所示）。圖1雖然我們通常認(rèn)為攜帶隱性疾病基因的人不會(huì)受到影響，但最新的研究結(jié)果對(duì)這一看法提出了質(zhì)疑。研究發(fā)現(xiàn)，某些攜帶隱性疾病基因的人實(shí)際上會(huì)有中度的疾病癥狀。例如，經(jīng)典型高半胱氨酸尿癥（CHCU）是一種由半胱氨酸硫酸激酶（CBS）基因突變引起的疾病，這種突變會(huì)影響人體對(duì)同型半胱氨酸的代謝。在CHCU的基因攜帶者中，他們的同型半胱氨酸水平升高，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也增加，這些都是CHCU病人也會(huì)經(jīng)歷的風(fēng)險(xiǎn)。另一種疾病，苯丙酮尿癥（PKU），是由于苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因突變，導(dǎo)致人體將氨基酸L-苯丙氨酸（Phe）轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-酪氨酸（Tyr）的能力降低。盡管PKU的基因攜帶者一直被認(rèn)為是“不受影響的”，但一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，他們的PAH酶的活性僅為正常人的7.3%-10%。這表明，在代謝水平上，基因攜帶者可能實(shí)際上會(huì)有中度的疾病癥狀，而不是完全不受影響。這篇研究從生物學(xué)的角度提出了等位基因劑量反應(yīng)的概念，這是合理的。該概念揭示了同源體（純合子）和異源體（雜合子）在基因型和表現(xiàn)型差異方面的關(guān)系。具體來說，同源體（如AA基因型）通常比異源體（如AT基因型）更容易出現(xiàn)疾病、風(fēng)險(xiǎn)更高或?qū)χ委煼磻?yīng)更強(qiáng)烈，而后者的表現(xiàn)型與TT基因型相比則居于中間狀態(tài)。在多基因疾病的情況下，遺傳的風(fēng)險(xiǎn)等位基因的累計(jì)效應(yīng)會(huì)影響他們的風(fēng)險(xiǎn)程度或?qū)χ委煹姆磻?yīng)。表現(xiàn)型的表達(dá)變得更加復(fù)雜，需要考慮到協(xié)同雜合子性，即多個(gè)雜合子基因突變可能導(dǎo)致單一基因疾病的出現(xiàn)。因此，在確定疾病嚴(yán)重程度時(shí)，需要整體考慮基因組的變化。雖然遺傳疾病的攜帶者通常被認(rèn)為是“不受影響的”，但根據(jù)等位基因劑量反應(yīng)的概念，他們實(shí)際上可能呈現(xiàn)出中間的表現(xiàn)型，或者說是“中度受影響”。這在臨床上很重要，因?yàn)閿y帶者可能會(huì)出現(xiàn)被忽略的輕微特征或癥狀。我們假設(shè)某些疾病可能存在中度表現(xiàn)型，如圖1B所示。這篇文章的主要目標(biāo)是搜集和總結(jié)有關(guān)健康和代謝影響的研究，特別是那些針對(duì)PKU（苯丙酮尿癥）、CHCU（慢性肝?。?、半乳糖血癥和Usher綜合癥（一種導(dǎo)致聽力和視力損失的疾?。┑臄y帶者的研究。此外，這篇文章也希望提出一些未來可能進(jìn)行的研究，以便更深入地探索那些攜帶有常染色體隱性疾病的人是否會(huì)有“較輕的影響”，而不是完全“無影響”。經(jīng)典型高半胱氨酸尿癥同型半胱氨酸尿癥（HCU）是一種由多種基因突變所致的常染色體隱性遺傳疾病，包括CBS、MTHFR、MTR、MTRR和MMADHC等。CBS基因突變導(dǎo)致的CHCU是其中最常見的類型。CBS基因負(fù)責(zé)編碼CBS酶，它在轉(zhuǎn)硫途徑中將同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚赘拾彼?。?dāng)這個(gè)過程被打亂，同型半胱氨酸和蛋氨酸的血漿水平會(huì)升高，因?yàn)樗鼈兊霓D(zhuǎn)化依賴于CBS酶。CHCU（慢性肝病）的主要癥狀在兒童時(shí)期出現(xiàn)，包括動(dòng)脈硬化、血栓形成和眼球晶狀體脫位等，孕婦可能會(huì)出現(xiàn)胎兒發(fā)育缺陷。此外，血漿同型半胱氨酸水平升高被認(rèn)為是心血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。全球約有30萬人受CHCU影響，但由于其為常染色體隱性遺傳疾病，攜帶者的比例更高，估計(jì)每300人中就有一個(gè)攜帶CBS基因突變。了解CHCU（慢性肝?。┰跀y帶者中的表現(xiàn)形式尤為重要，這不僅是由于CHCU（慢性肝?。┑膰?yán)重并發(fā)癥，也涉及到等位基因劑量反應(yīng)的概念。研究者認(rèn)為，CHCU（慢性肝?。y帶者的空腹同型半胱氨酸水平可能比非攜帶者高，但這在文獻(xiàn)中有爭(zhēng)議，部分研究發(fā)現(xiàn)攜帶者的同型半胱氨酸水平與非攜帶者相當(dāng)。飲食攝入可能是這些不一致結(jié)果的原因。一項(xiàng)早期的臨床試驗(yàn)給CHCU（慢性肝?。y帶者和對(duì)照組提供了大劑量的蛋氨酸（100mg/kg），結(jié)果顯示，由于蛋氨酸向同型半胱氨酸的轉(zhuǎn)化依賴于CBS酶，CHCU（慢性肝病）攜帶者的血漿同型半胱氨酸水平顯著升高。然而，這個(gè)劑量遠(yuǎn)超過了西方飲食中的常規(guī)攝入量，因此，我們還不清楚日常蛋氨酸攝入量是否會(huì)影響CHCU（慢性肝?。y帶者的同型半胱氨酸水平?？紤]到CHCU（慢性肝?。?duì)代謝的影響，有研究者提出CHCU（慢性肝?。y帶者可能更容易受到葉酸和維生素B12缺乏的影響，這可能會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致他們血漿中的同型半胱氨酸水平上升。這是因?yàn)橥桶腚装彼嵯虻鞍彼岬霓D(zhuǎn)化依賴于葉酸和維生素B12，因此，缺乏這些維生素可能會(huì)導(dǎo)致同型半胱氨酸的進(jìn)一步積聚。實(shí)際上，有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充葉酸可以消除CHCU（慢性肝病）攜帶者與非攜帶者之間的同型半胱氨酸水平差異。盡管理解CHCU（慢性肝?。y帶者可能存在的代謝紊亂對(duì)我們有一定的意義，但更重要的是要明確這些代謝變化是否會(huì)導(dǎo)致疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加。一些初步的研究結(jié)果表明，血漿同型半胱氨酸水平升高被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，39%的早期冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）患者存在空腹同型氨酸水平升高或蛋氨酸負(fù)荷引起的高同型氨酸血癥。值得注意的是，這些早發(fā)冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）患者中有1%是CHCU（慢性肝?。y帶者，這一比例顯著高于總?cè)丝谥蠧HCU（慢性肝?。y帶者的比例（0.33%），這似乎暗示了CHCU（慢性肝?。┗驍y帶狀態(tài)與冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)。然而，這個(gè)領(lǐng)域的研究結(jié)果并非一直一致。例如，一項(xiàng)基于調(diào)查的研究中，與CHCU（慢性肝?。﹥和母改负妥娓改赶啾?，對(duì)照組的心臟病發(fā)作和中風(fēng)頻率并無顯著差異。然而，這項(xiàng)研究存在一定的局限性，因?yàn)樗⑽催M(jìn)行基因檢測(cè)以確認(rèn)CHCU（慢性肝?。┑臄y帶狀態(tài)。總的來說，初步研究顯示，CHCU（慢性肝?。y帶者可能會(huì)呈現(xiàn)一種同型染色體代謝受損的中間表型，這可能會(huì)增加他們患有心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)于攜帶該突變的影響，我們?nèi)孕韪嗟难芯?。未來的研究?yīng)評(píng)估葉酸和維生素B12缺乏對(duì)CHCU（慢性肝?。y帶者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及其他相關(guān)結(jié)果的影響，以及單獨(dú)補(bǔ)充這些維生素是否能夠有效降低這些風(fēng)險(xiǎn)。此外，我們還應(yīng)使用反映日常飲食蛋氨酸攝入量的劑量，以確定CHCU（慢性肝?。y帶者是否存在高同型半胱氨酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)。苯丙酮尿癥研究表明，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者可能有更高的惡性黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)。這是因?yàn)楸奖彼崃u化酶（PAH）途徑是黑色素生成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而酪氨酸是黑色素的主要前體。此外，高濃度的苯丙酮酸可以抑制黑色素生成并增加細(xì)胞分裂活化蛋白激酶途徑的活性，這在惡性黑色素瘤的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。因此，從生物學(xué)角度來看，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者狀態(tài)可能與惡性黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。然而，還需要考慮苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因突變的影響，因?yàn)檫@些突變會(huì)影響苯丙酮尿癥（PKU）癥狀的嚴(yán)重程度。苯丙酮尿癥（PKU）有多種類型，嚴(yán)重程度各不相同。例如，非苯丙酮尿癥（PKU）輕度高苯丙酮血癥的特點(diǎn)是血漿苯丙酮酸水平在120和600μmol/L之間，但并不一定建議限制飲食中的苯丙酮酸。事實(shí)上，是否需要通過飲食和藥物治療輕度高苯丙酮血癥的問題由于癥狀表現(xiàn)的多樣性，一直飽受爭(zhēng)議。因此，未來研究必須全面考慮影響癥狀嚴(yán)重程度的苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因變異?？偟膩碚f，現(xiàn)有文獻(xiàn)表明，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者可能存在苯丙酮尿癥（PKU）的中間型表現(xiàn)。早期研究（主要是40-50年前的研究）發(fā)現(xiàn)，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者的苯丙酮酸代謝和丙氨酸羥化酶（PAH）酶功能相比普通人群或非苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者有所降低。在臨床上，攜帶者狀態(tài)與認(rèn)知、心理健康以及其他健康風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在關(guān)聯(lián)，這需要進(jìn)一步研究。未來針對(duì)這一群體的研究需要確定苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者是否存在可以治療的心理癥狀或其他程度的苯丙酮尿癥（PKU）癥狀。如果有，應(yīng)該探討通過降低飲食中苯丙酮酸攝入量來緩解這些風(fēng)險(xiǎn)的可能性。經(jīng)典型半乳糖血癥半乳糖血癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，其特征是由于半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（GALT）基因的突變，使得患者無法將半乳糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖。在全球范圍內(nèi)，大約有1/60000的新生兒和1/47000的高加索人口受到這種疾病的影響。經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）是這個(gè)疾病中最常見的類型，表現(xiàn)為患者的半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（GALT）酶活性極低或全無，因此無法有效地代謝半乳糖和乳糖，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的器官損傷。雖然經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）的攜帶者通常無癥狀，但他們的半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（GALT）活性仍然低于正常人，可能會(huì)導(dǎo)致他們的半乳糖耐受性降低和半乳糖-1-磷酸的短暫積累，進(jìn)而可能增加他們患上老年性白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)。盡管過去的幾十年里對(duì)經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）攜帶者的研究較為有限，但現(xiàn)在我們需要利用新的科技手段，進(jìn)行更多的研究來深入理解經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）攜帶者的病理機(jī)制，確認(rèn)他們是否存在更高的疾病風(fēng)險(xiǎn)，以及飲食攝入是否可能與他們的遺傳風(fēng)險(xiǎn)互動(dòng)，從而影響他們的健康狀況。Usher綜合征Usher綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，約占所有遺傳性聾盲病例的50%，主要通過視網(wǎng)膜色素變性發(fā)展。盡管這種綜合征本身罕見，但攜帶者的人口比例可能高達(dá)1/70。Usher綜合征有三種類型，分別是USH1、USH2和USH3，根據(jù)發(fā)病時(shí)間和癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行分類。目前已知與Usher綜合征發(fā)展有關(guān)的基因有8種，這些基因會(huì)產(chǎn)生在視網(wǎng)膜感光細(xì)胞和內(nèi)耳毛細(xì)胞中的蛋白質(zhì)復(fù)合物。對(duì)于Usher綜合征攜帶者的研究非常有限。一些研究表明，攜帶者可能會(huì)出現(xiàn)中等程度的耳科和視力表型。耳科檢查研究發(fā)現(xiàn)，一些攜帶者有明顯的感音神經(jīng)性聽力損失，尤其在高頻聲音下更為明顯。眼科檢查結(jié)果顯示，攜帶者的眼電圖值明顯低于對(duì)照組，表明存在視力障礙。其他研究還發(fā)現(xiàn)，老年攜帶者的聽力損失往往比一般人群更嚴(yán)重。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，攜帶者可能有黑暗適應(yīng)障礙、近視和眼電圖異常。Usher綜合征的基因突變和亞型多樣性可能會(huì)影響攜帶者的病情表現(xiàn)。USH1攜帶者可能表現(xiàn)出更嚴(yán)重的臨床癥狀，而不同的Usher綜合征亞型也可能導(dǎo)致不同的病情表現(xiàn)。未來的研究應(yīng)該進(jìn)一步探討攜帶者對(duì)噪音創(chuàng)傷或早期視力損害等臨床干擾的易感性。結(jié)論常染色體隱性遺傳病是一種由基因突變引起的罕見遺傳疾病?；颊咄ǔ?huì)出現(xiàn)一系列癥狀和健康問題。然而，即使一個(gè)人只是基因攜帶者，也可能存在一定的健康風(fēng)險(xiǎn)。本文介紹了三種常染色體隱性遺傳病攜帶者可能面臨的健康風(fēng)險(xiǎn)。首先是苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者，他們可能有更高的惡性黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)。這是因?yàn)樗麄凅w內(nèi)缺乏一種重要的酶，導(dǎo)致黑色素的生成受到抑制。此外，他們體內(nèi)可能積累過多的苯丙酮酸，這也會(huì)增加惡性黑色素瘤的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。雖然苯丙酮尿癥攜帶者的癥狀嚴(yán)重程度各不相同，但他們都可能存在一定的健康風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于這些人來說，控制飲食中的苯丙酮酸攝入可能是降低風(fēng)險(xiǎn)的一種方法。其次是經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）攜帶者，他們可能存在老年性白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)。半乳糖血癥是由于一種特定基因的突變，導(dǎo)致身體無法有效代謝半乳糖。盡管攜帶者通常沒有明顯的癥狀，但他們的半乳糖代謝能力仍然低于正常人。這可能會(huì)導(dǎo)致半乳糖的積累，增加白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于半乳糖血癥攜帶者來說，限制飲食中的半乳糖攝入可能有助于降低風(fēng)險(xiǎn)。最后是Usher綜合征的攜帶者，他們可能面臨耳科和視力表型的風(fēng)險(xiǎn)。Usher綜合征是一種導(dǎo)致聾盲的遺傳疾病。攜帶者可能表現(xiàn)出中等程度的聽力損失和視力障礙。這可能會(huì)對(duì)他們的生活產(chǎn)生一定的影響。因此，對(duì)于Usher綜合征攜帶者來說，定期的耳科和眼科檢查非常重要，以及避免噪音創(chuàng)傷和注意保護(hù)視力。總的來說，常染色體隱性遺傳病的攜帶者可能面臨一定的健康風(fēng)險(xiǎn)。了解這些風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于他們的健康管理非常重要。通過限制飲食中相關(guān)物質(zhì)的攝入，進(jìn)行定期檢查和保護(hù)視力和聽力，可以降低這些風(fēng)險(xiǎn)。然而，我們?nèi)匀恍枰M(jìn)一步的研究來更好地了解這些風(fēng)險(xiǎn)，并提供更有效的治療方法。小龍女基因檢測(cè)與解讀2023-11-2907:00發(fā)表于上海

2023年度由中國(guó)出生缺陷干預(yù)救助基金會(huì)聯(lián)合杭州嘉互助學(xué)基金會(huì)共同發(fā)起的逆風(fēng)飛翔-苯丙酮尿癥勵(lì)學(xué)金活動(dòng)于7月31日開始，截止8月15日，將為不少于20名年滿18周歲的患有苯丙酮尿癥的學(xué)習(xí)提供不少于3000元的助學(xué)資金。詳情請(qǐng)關(guān)注鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/JZuurxLCARMoJxjb2zdFGA。

苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)是由于苯丙氨酸羥化酶(phenyalaninehydroxylase,PAH)缺乏引起血苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)濃度增高，并引起一系列臨床癥狀的常染色體隱性遺傳病。苯丙酮尿癥是高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia,HPA)的主要類型。PAH缺乏癥臨床上根據(jù)Phe濃度分為：①輕度HPA(120~360μmol/L)；②輕度PKU(360~1200μmol/L)；③經(jīng)典型PKU(≥1200μmol/L)。其發(fā)病率具有種族與地區(qū)差異，愛爾蘭約為1/0.45萬，北歐、東亞約為1/1萬，日本約為1/14.3萬，我們國(guó)家平均發(fā)病率為1/1.18萬。苯丙酮尿癥的病因是?苯丙酮尿癥主要是由于PAH基因突變引起PAH活性缺乏或降低所致。Phe在PAH的作用下可生成酪氨酸(tyrosine,Tyr)，PAH基因突變?cè)斐蒔he無法正常轉(zhuǎn)化Tyr，Phe在血液中的含量增高，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。另外，次要代謝途徑增強(qiáng)，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并從尿中大量排出，苯乳酸使患兒的尿液具有特殊的鼠尿臭味。PAH是一種蛋白質(zhì)，是在翻譯過程中產(chǎn)生的。人體內(nèi)的PAH基因突變主要包括錯(cuò)義變異、剪接變異、無義變異和缺失變異，這表明可能是發(fā)生在DNA復(fù)制時(shí)、翻譯時(shí)或mRNA剪接過程中外顯子改變時(shí)。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)變異主要集中在第3位、第6位、第7位以及第12位的外顯子區(qū)域。苯丙酮尿癥有哪些癥狀?01苯丙酮尿癥患兒出生時(shí)表現(xiàn)大多正常，沒有明顯特殊臨床癥狀，一些非特異性表現(xiàn)包括喂養(yǎng)困難、嘔吐、易激惹等。02在出生3~4個(gè)月后，未進(jìn)行治療的情況下，可出現(xiàn)逐漸表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)與智力發(fā)育落后、皮膚白、頭發(fā)由黑變黃、全身和尿液有特殊鼠尿臭味，以及常出現(xiàn)濕疹。03約1/4的患兒常在18個(gè)月之前癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為嬰兒痙攣性發(fā)作，點(diǎn)頭樣發(fā)作或其他形式，約80%的患兒腦電圖異常，表現(xiàn)為癲癇樣放電為主，經(jīng)過治療后可明顯改善。04隨年齡增長(zhǎng)，智力發(fā)育落后越來越明顯，約60%的年長(zhǎng)患兒有嚴(yán)重的智能障礙，2/3的患兒有輕微的張力增高、腱反射亢進(jìn)、小耳畸形等神經(jīng)系統(tǒng)體征，但嚴(yán)重者可有鬧性癱瘓。05除了智能發(fā)育受影響外，患兒還可能出現(xiàn)抑郁、自卑、多動(dòng)、孤僻等或行為或性格的異常。苯丙酮尿癥相關(guān)檢查苯丙酮尿癥是少數(shù)可治性的遺傳性代謝病之一，可造成神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損傷，所以早期確診和治療尤其重要。但由于其早期沒有特殊癥狀，所以只能借由實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。01產(chǎn)前診斷以及新生兒疾病篩查，我國(guó)一些城市都有展開對(duì)于新生兒的疾病篩查，以期及早發(fā)現(xiàn)。嬰幼兒苯丙酮尿癥的篩查通過患兒的足跟采血，第一滴血不用，第二滴血用專業(yè)濾紙進(jìn)行滲透，通過熒光分析法對(duì)苯丙氨酸水平。02血Phe測(cè)定①熒光定量法：檢測(cè)干血濾紙片中Phe濃度，正常血Phe濃度<120μmol/L(2mg/dl)，血Phe濃度>120mol/L提示高苯丙氨酸血癥。②串聯(lián)質(zhì)譜法:檢測(cè)干血濾紙片中Phe及酪氨酸(tyrosine,Tyr)濃度，并可自動(dòng)計(jì)算Phe與Tyr比值(Phe/Tyr)。血Phe濃度>120mol/L及Phe/Tyr>2.0提示為HPA。03尿蝶呤譜分析是目前國(guó)內(nèi)診斷四氫生物蝶呤（BH4）缺乏癥的重要方法。采用高效液相色譜分析法，測(cè)定新蝶呤(neopterin,N)、生物蝶呤(biopterin,B)濃度。04紅細(xì)胞DHPR活性測(cè)定是二氫吡啶受體（DHPR）缺乏癥的確診方法。需采用雙光束分光光度計(jì)測(cè)定干濾紙血片中紅細(xì)胞DHPR活性。05BH4負(fù)荷試驗(yàn)為BH4缺乏癥的輔助診斷方法及BH4反應(yīng)性PKU/HPA的判斷方法，需在留取尿蝶呤標(biāo)本后進(jìn)行。試驗(yàn)前及試驗(yàn)過程中正常飲食。06基因診斷是HPA病因的確診方法，建議常規(guī)進(jìn)行PAH基因突變檢測(cè)。BH4相關(guān)基因包括PTS基因、QDPR基因、PCBD1基因、GCH1基因、SPR基因和DNAJC12基因。07頭顱MRI檢查頭顱影像學(xué)檢查有助于評(píng)價(jià)患兒腦損傷的程度。MRI對(duì)腦白質(zhì)病變程度評(píng)估優(yōu)于CT。未經(jīng)治療或療效不良的患兒可有腦萎縮及腦白質(zhì)的異常，髓鞘發(fā)育不良和(或)脫髓鞘病變，腦白質(zhì)空泡變性及血管性水腫。08腦電圖檢查未經(jīng)早期治療的患者常伴有腦電圖異常，對(duì)合并癲癇患者應(yīng)進(jìn)行腦電圖檢查。苯丙酮尿癥的診斷鑒別診斷與鑒別①根據(jù)臨床特殊表現(xiàn)如頭發(fā)黃，皮膚白，鼠尿味，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，需要注意的是新生兒篩查診斷可無臨床表現(xiàn)。②血Phe濃度>360μmoL/L及Phe/Tyr>2.0；③尿喋呤譜正常，血DHPR活性正常；④BH4負(fù)荷試驗(yàn)，多數(shù)經(jīng)典PKU患者BH4負(fù)荷試驗(yàn)血Phe濃度下降不明顯，部分患者BH4負(fù)荷試驗(yàn)血Phe可減低30%以上，為BH4反應(yīng)型的PAH缺乏癥；⑤檢測(cè)到PAH基因變異。若PAH基因只檢測(cè)到一個(gè)，但符合上面四項(xiàng)可診斷。鑒別：①需要與早產(chǎn)兒因肝功能不成熟可導(dǎo)致暫時(shí)性HPA，以及其他暫時(shí)性導(dǎo)致血Phe濃度增高區(qū)分。②需要排除如酪氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥等，其他原因所致的繼發(fā)性血Phe增高。③所有診斷HPA患兒，需要及時(shí)進(jìn)行尿蝶呤譜分析、DHPR活性測(cè)定或聯(lián)合BH4負(fù)荷試驗(yàn)來進(jìn)行鑒別。④基因檢測(cè)包括PAH和BH4代謝途徑中的多種合成酶的編碼基因，以便最終確診PKU或BH4缺乏癥。苯丙酮尿癥能治療嗎？苯丙酮尿癥目前無法根治，只能進(jìn)行飲食治療。01飲食治療越早預(yù)后效果越好，患兒的智能發(fā)育就會(huì)越接近正常人。我國(guó)已在逐步推廣和普及新生兒篩查，篩查出的患兒能在1個(gè)月內(nèi)，甚至2周內(nèi)得到確診和治療，為患兒的健康成長(zhǎng)提供了保障。02需要減少攝取食物中含有苯丙氨酸，使其在血液中控制在一定的范圍，需要注意不要過度，避免出現(xiàn)缺乏苯丙氨酸造成嗜睡、厭食、貧血、腹瀉，嚴(yán)重甚至可致死亡等后果。03根據(jù)患兒制定個(gè)性化食譜，每個(gè)患兒個(gè)體對(duì)苯丙氨酸的耐受量不同，制定不同的食譜調(diào)整。需要注意的是“低苯丙氨酸奶方”治療需要持續(xù)到患兒12歲以上。04長(zhǎng)期而復(fù)雜的飲食治療需要家長(zhǎng)及醫(yī)生長(zhǎng)期配合，控制患兒血苯丙氨酸濃度。良好的控制可以讓患兒獲得正常人的智能發(fā)育。相關(guān)藥物PKU酶替代療法Palynziq（目前可能無法買到）PKU基因療法BMN307（目前實(shí)驗(yàn)中）相關(guān)診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師擅長(zhǎng)：遺傳代謝病，兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間：周五一天具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)解放軍總醫(yī)院鄒麗萍主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師專長(zhǎng)：兒童常見病和各種疑難雜癥，尤其擅長(zhǎng)兒童神經(jīng)精神疾病、遺傳代謝性疾病如癲癇、注意力缺陷、多動(dòng)障礙等的診治。出診科室：小兒內(nèi)科出診時(shí)間：周二一天具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為主患者組織北京大愛天使苯丙酮尿癥罕見病關(guān)愛中心2013年2月經(jīng)北京市民政局批準(zhǔn)注冊(cè)成立"北京大愛天使苯丙酮尿癥罕見病關(guān)愛中心"。中心前身為民間自發(fā)互助機(jī)構(gòu)——中國(guó)PKU聯(lián)盟，成立于2008年10月，由北京趙寧女士創(chuàng)辦。機(jī)構(gòu)致力于宣傳PKU知識(shí)，推進(jìn)社會(huì)對(duì)PKU的正確認(rèn)知，資助貧困家庭和PKU兒童，聯(lián)系社會(huì)愛心人士推動(dòng)PKU公益活動(dòng)，降低PKU兒童發(fā)生智障致殘的幾率，呼吁罕見病立法，促進(jìn)PKU救助政策的完善。機(jī)構(gòu)愿景：改變PKU群體飲食禁錮，創(chuàng)建有完善保障、受尊重的社會(huì)環(huán)境。日常01哺乳期嬰兒可食用低苯丙氨酸水解蛋白替代人乳或牛乳。目前國(guó)內(nèi)有數(shù)種用于治療苯丙酮尿癥患兒的特殊奶粉、蛋白粉，還有面粉、大米等多種類的食品，可供家長(zhǎng)選購(gòu)。02可食用的油脂有豬油、牛油、奶油、花生油、大豆油、菜子油、葵花子油、香油、橄欖油、椰子油、芝麻醬等。其他食品如蜂蜜、蔗糖、糖果等也可食用。03新鮮蔬菜和水果，如茄子、蔥頭、柿子、白菜、圓白菜、油菜等。04脂肪和碳水化合物，保證機(jī)體對(duì)熱量的需要?？蛇x用麥淀粉、團(tuán)粉、藕粉、土豆粉、代藕粉、粉條、粉皮、涼粉、南瓜、藕、胡蘿卜、山藥等。因這類食物中苯丙氨酸含量少，碳水化合物含量多，可以充饑。-END-

人和動(dòng)物由食物引入的蛋白質(zhì)或是組成機(jī)體細(xì)胞的蛋白質(zhì)和在細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白質(zhì)，都必須先在酶的參與下加水分解后才進(jìn)行代謝?！被岽x而如果人體的那些酶出現(xiàn)問題，則無法完成正常代謝過程，也就會(huì)引起代謝異常。當(dāng)人體苯丙氨酸羥化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)缺乏或其輔酶四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏，導(dǎo)致血液苯丙氨酸(Phe)水平增高，如果血苯丙氨酸濃度高于120μmol/L且血苯丙氨酸(Phe)與酪氨酸(Tyr)比值＞2.0，則統(tǒng)稱為高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia，HPA)。高苯丙氨酸血癥根據(jù)病因可分為PAH缺乏癥(包括HPA,PKU,變種PKU)和BH4缺乏癥(BH4D)兩種類型，這兩種均為常染色體隱性遺傳病。1、PAH缺乏癥是由于PAH基因發(fā)生致病變異，導(dǎo)致PAH活性下降，Phe不能轉(zhuǎn)換為Tyr，使得Tyr及正常代謝產(chǎn)物合成減少，血Phe濃度增高，最終影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。2、BH4缺乏癥是三個(gè)芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羥化酶的輔酶。BH4代謝途徑中任何一種酶的缺陷均可導(dǎo)致BH4D，不僅阻礙Phe代謝，還會(huì)影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的合成，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害。高苯丙氨酸血癥發(fā)病率在各國(guó)、地區(qū)有所差異。我國(guó)1985~2011年3500萬新生兒篩查資料顯示，發(fā)病率為1:10397。01病癥高苯丙氨酸血癥PAH缺乏癥患兒在新生兒期大多無臨床癥狀，出生3～4個(gè)月后逐漸出現(xiàn)典型癥狀，如頭發(fā)由黑變黃，皮膚顏色淺淡，尿液、汗液鼠臭味。隨著年齡增長(zhǎng)，逐漸表現(xiàn)出智力發(fā)育落后、小頭畸形、癲癇發(fā)作，也可出現(xiàn)行為、性格、神經(jīng)認(rèn)知等異常，如多動(dòng)、自殘、攻擊、自閉癥、自卑、憂郁等，嬰兒期出現(xiàn)嘔吐、濕疹等也是較常見的。BH4缺乏癥患者在新生兒期也同樣大多無臨床癥狀，出生1～3個(gè)月后除表現(xiàn)PAH缺乏癥癥狀外，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、嗜睡、軀干肌張力低下、四肢肌張力增高或低下、眼震顫、吞咽困難、口水增多、松軟、角弓反張、反應(yīng)遲鈍、失眠、智力發(fā)育嚴(yán)重障礙等。02檢查高苯丙氨酸血癥1、血苯丙氨酸濃度測(cè)定在除外其他原因引起的血苯丙氨酸濃度升高后，血苯丙氨酸濃度＞120μmol/L可作為診斷依據(jù)。2、血苯丙氨酸與酪氨酸比值測(cè)定在排除其他因素導(dǎo)致的血苯丙氨酸濃度升高后，血苯丙氨酸與酪氨酸比值（Phe/Tyr）＞2.0也可作為診斷依據(jù)。3、尿蝶呤譜分析是目前國(guó)內(nèi)診斷BH4缺乏癥的重要方法，可明確高苯丙氨酸血癥的類型，有助于確定治療方案。4、基因檢測(cè)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因突變可以明確診斷，確定高苯丙氨酸血癥的類型。5、新生兒篩查采集出生72小時(shí)（哺乳6～8次以上）的新生兒足跟血，制成專用干血濾紙片，采用熒光法或串聯(lián)質(zhì)譜法（MS/MS）測(cè)定血Phe濃度進(jìn)行HPA篩查。6、其他檢查其他檢查包括頭顱影像學(xué)檢查、腦電圖檢查等有助于評(píng)價(jià)患兒受累程度。03診斷高苯丙氨酸血癥根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查可明確診斷。基因檢測(cè)可作為診斷和分型依據(jù)。尿蝶呤譜分析、二氫蝶呤還原酶活性測(cè)定等檢查也有助于明確高苯丙氨酸血癥的類型。新生兒篩查原標(biāo)本血Phe濃度＞120μmoL/L，或同時(shí)伴有Phe/Tyr＞2.0為陽性，需召回復(fù)查，復(fù)查仍陽性則需進(jìn)行鑒別診斷。鑒別診斷如下：1、對(duì)早產(chǎn)兒因肝功能不成熟可導(dǎo)致暫時(shí)性HPA，發(fā)熱、感染、腸道外營(yíng)養(yǎng)或輸血等也可導(dǎo)致的血Phe濃度增高，進(jìn)行鑒別診斷。2、排除其他原因所致的繼發(fā)性血Phe增高，如酪氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥等。3、所有診斷高苯丙氨酸血癥的患者，應(yīng)及時(shí)檢測(cè)尿蝶呤譜分析（在低Phe飲食治療前）、DHPR活性測(cè)定，或BH4負(fù)荷試驗(yàn)來進(jìn)行鑒別診斷。必要時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)，以便最終確診是PAH缺乏癥患者還是BH4缺乏癥患者。04治療高苯丙氨酸血癥主要可根據(jù)高苯丙氨酸血癥不同類型采取不同的治療方案，此外綜合治療也需進(jìn)行。1、PAH缺乏型患者在完成鑒別診斷試驗(yàn)應(yīng)后立即治療，越早治療越好，提倡終生治療，輕度患者可暫時(shí)不治療，但需要定期檢測(cè)血Phe濃度。目前PAH缺乏癥的主要治療方法是低苯丙氨酸飲食治療。根據(jù)相應(yīng)年齡段兒童每日蛋白質(zhì)需要量、血Phe濃度、Phe的耐受量、飲食嗜好等調(diào)整治療方法。2、BH4缺乏型主要包括特殊飲食治療，神經(jīng)遞質(zhì)前體等治療方式，特殊飲食治療主要是為了降低體內(nèi)Phe的含量。可以請(qǐng)專業(yè)的營(yíng)養(yǎng)師來進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)飲食的調(diào)配。神經(jīng)遞質(zhì)前體治療在大多數(shù)情況下，都是采取神經(jīng)遞質(zhì)前體多巴和5-羥色氨酸聯(lián)合進(jìn)行治療。3、綜合治療對(duì)于新診斷的患兒，其家長(zhǎng)需進(jìn)行相關(guān)知識(shí)的宣教，包括遺傳方式、診治以及隨訪原則等，提高治療依從性，達(dá)到良好的療效。入學(xué)后需要告知學(xué)校老師，配合飲食及教育指導(dǎo)，做好患兒的心理輔導(dǎo)工作。4、探索性治療由于長(zhǎng)期飲食治療依從性下降，無Phe食物口味欠佳，特殊飲食易導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)缺乏等問題，飲食治療常面臨挑戰(zhàn)，其他治療方法包括大分子中性氨基酸（LNAA）、奶酪乳清提取的低Phe的天然蛋白質(zhì)糖巨肽（GMP）的應(yīng)用。苯丙氨酸解氨酶（pegvaliase，PAL）已在美國(guó)批準(zhǔn)臨床應(yīng)用，其他酶替代療法、基因治療等也在研究中。酶替代療法Palynziq（pegvaliase）注射液，用于盡管接受先前可用的治療方案但仍無法充分控制血液苯丙氨酸（Phe）水平（血液Phe水平＞600微摩爾/升）的16歲及以上苯丙酮尿癥（PKU）患者，降低其血液Phe水平。部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)中日友好醫(yī)院周忠蜀醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師專業(yè)特長(zhǎng)：對(duì)兒科疑難重癥尤其在小兒神經(jīng)、遺傳疾病如癲癇、腦癱、新生兒驚厥、缺氧缺血性腦病、PKU等的診治有較豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院王藝復(fù)旦大學(xué)EMBA碩士、教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師以兒童神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病為研究方向，重點(diǎn)針對(duì)兒童期癲癇早期診斷與防治、神經(jīng)保護(hù)機(jī)制與干預(yù)以及孤獨(dú)癥譜系障礙進(jìn)行系統(tǒng)的臨床流行病學(xué)和轉(zhuǎn)化研究。

苯丙酮尿癥（PKU）是由于肝臟無法產(chǎn)生代謝苯丙氨酸的酶，日常食物中的苯丙氨酸由于無法代謝，會(huì)大量積累在患者的血液和大腦中，阻礙大腦發(fā)育?；純簞偝錾鷷r(shí)沒有明顯表現(xiàn)，但是3個(gè)月后會(huì)逐漸出現(xiàn)頭發(fā)變黃、皮膚發(fā)白，濕疹，汗液和尿液有特殊氣味，也就是通常說的鼠尿臭味。隨著年齡增長(zhǎng)，孩子還會(huì)出現(xiàn)學(xué)習(xí)能力差，智力落后，而且越來越明顯，因此準(zhǔn)爸爸準(zhǔn)媽媽們一定要重視這種疾病。PKU是一種常染色體隱性遺傳病，患者無論男女，分別從同為攜帶者的父母各獲得了一條攜帶致病基因的染色體，致病基因?qū)е禄颊弑奖彼崃u化酶缺乏。它的發(fā)病率隨種族和地域而異，在我國(guó)人群攜帶率約1/53，分布呈現(xiàn)“北高南低”的趨勢(shì)，主要集中在河北、河南、山東等省份。 可防1、產(chǎn)前診斷對(duì)于有家族史的夫婦及患兒可進(jìn)行基因突變檢測(cè)，明確患者突變類型，當(dāng)再次生育時(shí)于孕11~14周取絨毛或孕18~24周取羊水細(xì)胞進(jìn)行DNA分析，避免患者出生。2、攜帶者篩查 PKU致病基因在人群中有較高的攜帶率，大概50人中就會(huì)有1個(gè)攜帶者，因此孕前或孕早期，夫妻可以進(jìn)行攜帶者篩查，了解是否攜帶基因突變。 可治 PKU為少有的可治療的遺傳代謝病之一，建議早診斷，早治療。1、早期診斷作為疾病高發(fā)省份，我省已將其列為“民生實(shí)事”免費(fèi)篩查項(xiàng)目，對(duì)于出生3天后的新生兒，醫(yī)院會(huì)采集孩子的足跟血制成干血片篩查，這種新生兒篩查可以在早期有效檢出疑似患兒。此外，基因檢測(cè)是該病的確診方法，尤其對(duì)于需要鑒別診斷的患兒可以及早進(jìn)行基因檢測(cè)。2、疾病治療如果孩子檢出是PKU，父母也不必過于驚慌，只要積極配合醫(yī)生進(jìn)行特殊飲食治療，嬰兒期需要服用低苯丙氨酸的特殊奶粉，長(zhǎng)大后控制蛋奶、肉類等高蛋白食物，這些方式可以有效避免苯丙氨酸在體內(nèi)的過多積累，孩子依然可以正常學(xué)習(xí)成長(zhǎng) 可救助 我院目前實(shí)施多種救助政策，涵蓋PKU在內(nèi)的48種遺傳代謝病，對(duì)于經(jīng)濟(jì)困難且已臨床確診的家庭，可以申請(qǐng)出生缺陷救助項(xiàng)目。申請(qǐng)成功后，家庭可以領(lǐng)取救助金，包含診查費(fèi)、檢驗(yàn)費(fèi)、治療費(fèi)等多項(xiàng)費(fèi)用?；驒z測(cè)咨詢電話：0371-66903918出生缺陷救助辦公室咨詢電話：0371-66996804

通過對(duì)新生兒的篩查，其發(fā)現(xiàn)的病例應(yīng)在癥狀出現(xiàn)前，即出生后2~3個(gè)月以內(nèi)開始飲食控制，可以使智能發(fā)育接近正常。如出生6個(gè)月以后開始治療者，大部分病兒仍有智能低下。4~5歲以后開始治療者，已存在嚴(yán)重智能低下且很難好轉(zhuǎn)，但還可防止腦損傷的發(fā)育，并能減少癲癇發(fā)作和行為異常。 苯丙酮酸尿癥患兒的治療主要是飲食治療。輕型或者一過性高苯丙氨酸血癥根據(jù)具體情況選擇治療，不必一律控制飲食。對(duì)于血中苯丙氨酸含量持續(xù)高于20mg/dl的患兒則需要飲食治療。飲食治療的原則既要使苯丙氨酸的攝入量能保證生長(zhǎng)和代謝的最低需要，又要避免血中含量過高。因此在治療過程中需定期檢查血中苯丙氨酸含量，同時(shí)根據(jù)生長(zhǎng)發(fā)育情況進(jìn)行飲食調(diào)整。小嬰兒必須用低量或無苯丙氨酸的奶粉喂養(yǎng)，可輔以少量人奶、牛奶、藕粉、雞蛋等，低苯丙氨酸飲食治療1~2周后，血中苯丙氨酸含量即可降至正常，但以后要使血中苯丙氨酸維持在5-10mg/dl較好。停止飲食療法的年齡大約4~8歲，因?yàn)榇藭r(shí)苯丙氨酸及其代謝物對(duì)腦損傷的危險(xiǎn)期已過。

由于苯丙酮酸尿癥對(duì)小兒的智力發(fā)育的嚴(yán)重影響，早期診斷早期治療對(duì)于減少腦損害，預(yù)防智能低下尤為重要。典型癥狀出現(xiàn)之前作出診斷最理想的是在新生兒期確診。有的國(guó)家已對(duì)全部新生兒作普查，可發(fā)現(xiàn)所有的早期苯丙酮酸尿癥患兒。在我們國(guó)家的有些城市也開始了這項(xiàng)工作。苯丙酮尿癥的患兒在新生兒期缺乏特殊的癥狀，所以無法根據(jù)臨床表現(xiàn)作出診斷，只能通過測(cè)定新生兒血中苯丙氨酸的方法進(jìn)行篩查。其方法很簡(jiǎn)單：在出生后5~6天左右的新生兒足跟部采血1滴，吸在濾紙片上，可以隨信郵寄到實(shí)驗(yàn)室，放在特殊的變異性枯草桿菌的培養(yǎng)基上。根據(jù)枯草桿菌生長(zhǎng)帶的大小可以估計(jì)血中苯丙氨酸的含量，作出初步診斷，再用化學(xué)定量法精確測(cè)定血中苯丙氨酸含量，正常兒童血中苯丙氨酸含量約為1mg/dl,苯丙酮酸尿癥的患兒可高達(dá)10~60mg/dl。典型的苯丙酮酸尿癥患兒出生后如以乳類喂養(yǎng)，則3~4天后血中苯丙氨酸就有明顯增高。一般認(rèn)為4mg/dl以上為增高，在幾周內(nèi)復(fù)查一次，如仍增高，尤其超過20mg/dl則應(yīng)診斷為苯丙酮尿癥。

苯丙酮酸尿癥是一種先天性氨基酸代謝障礙性疾病，也是少數(shù)可以治療的先天性代謝障礙病之一。由于該病的危害在于引起小兒智能低下，故對(duì)此應(yīng)給予高度重視，及早診治是很有必要的。 苯丙酮酸尿癥是因?yàn)楦闻K缺乏苯丙氨酸羥化酶使苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)化為酪氨酸，苯丙氨酸積聚或經(jīng)轉(zhuǎn)氨作用而成為苯丙酮酸。苯丙氨酸和苯丙酮酸累積過多時(shí)對(duì)體內(nèi)多種其他酶有抑制作用，從而又產(chǎn)生其他不良后果。患兒的病變主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成延遲，可有不同程度的大腦皮層萎縮?；加性摬〉暮⒆由髱讉€(gè)月就表現(xiàn)出明顯的智能發(fā)育遲緩，1/3以上的患兒伴發(fā)癲癇，患兒頭發(fā)出生時(shí)是黑的，不久則逐漸變黃，皮膚顏色也變淺、發(fā)白。早期患兒易嘔吐，面部常常有濕疹樣皮疹，由于患兒汗及尿中有苯乙酸等代謝產(chǎn)物，很遠(yuǎn)就可聞到孩子身上的霉臭味及尿有鼠尿樣臭味。小嬰兒常睡眠不安、對(duì)外界缺乏反應(yīng)、不能抬頭、不會(huì)爬、不會(huì)坐等體格發(fā)育落后及智能落后癥狀。如早期診斷、合理治療、控制飲食，常能獲得令人滿意的效果。

一、什么是苯丙酮尿癥 苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）是一種遺傳代謝病，是由于體內(nèi)苯丙氨酸羥化酶活性降低或其輔酶四氫生物喋呤缺乏，導(dǎo)致苯丙氨酸向酪氨酸代謝受阻，血液和組織中苯丙氨酸濃度增高，尿中苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸顯著增加，故稱“苯丙酮尿癥”。本病雖為遺傳代謝病，但并不少見，我國(guó)PKU的患病率約為1:10000,美國(guó)約為1：14 000，北愛爾蘭約為1/4 400，德國(guó)約為1：7 000，日本約為1：78 400。 二、苯丙酮尿癥是如何引起的 苯丙酮尿癥是由于體內(nèi)苯丙氨酸代謝異常引起的。苯丙氨酸是人體生長(zhǎng)和代謝所必需的氨基酸，食入體內(nèi)的苯丙氨酸一部分用于蛋白質(zhì)的合成，一部分通過苯丙氨酸羥化酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，發(fā)揮功能。苯丙氨酸羥化酶發(fā)揮作用需要四氫生物喋呤作為輔酶才能達(dá)到更好的效果。苯丙氨酸羥化酶活性降低或四氫生物喋呤缺乏，均可導(dǎo)致苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，從而?dǎo)致苯丙氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸顯著增加，引起腦損傷而發(fā)病。苯丙氨酸羥化酶和四氫生物喋呤的產(chǎn)生是由遺傳基因決定的。若父母帶有異常的苯丙氨酸羥化酶或四氫生物喋呤代謝相關(guān)的基因，既父母是苯丙氨酸羥化酶或四氫生物喋呤代謝相關(guān)的異常基因的雜合子，但因只帶有1個(gè)異?；?，所以不發(fā)病。母親懷孕時(shí)父母同時(shí)將各自的異常基因傳給了胎兒，胎兒帶有2個(gè)異?；?，既純合子，既可導(dǎo)致發(fā)病，所以說這是一種隱性遺傳代謝病。 三、苯丙酮尿癥有哪些異常表現(xiàn) PKU患兒出生時(shí)大多表現(xiàn)正常，新生兒期無明顯特殊的臨床癥狀。未經(jīng)治療的患兒3～4個(gè)月后逐漸表現(xiàn)出智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，頭發(fā)由黑變黃，皮膚白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有濕疹。隨著年齡增長(zhǎng)，患兒智力低下越來越明顯，年長(zhǎng)兒約60%有嚴(yán)重的智能障礙。2/3患兒有輕微的神經(jīng)系統(tǒng)體征，例如，肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、小頭畸形等，嚴(yán)重者可有腦性癱瘓。約1/4患兒有癲癇發(fā)作，常在18個(gè)月以前出現(xiàn)，可表現(xiàn)為嬰兒痙攣性發(fā)作、點(diǎn)頭樣發(fā)作或其他形式。約80%患兒有腦電圖異常，異常表現(xiàn)以癇樣放電為主，少數(shù)為背景活動(dòng)異常。經(jīng)治療后血苯丙氨酸濃度下降，腦電圖亦明顯改善。 四、若懷疑苯丙酮尿癥需要哪些做檢查 若患兒有上述異常表現(xiàn)，需要做如下檢查，以便診斷。 （一）血苯丙氨酸測(cè)定 由于苯丙酮尿癥首先表現(xiàn)為血中苯丙氨酸濃度的升高，所以檢測(cè)血中苯丙氨酸濃度是診斷PKU的首選方法，一般血苯丙氨酸3120mmol/L，判斷為陽性，再做進(jìn)一步診斷，若能夠同時(shí)檢測(cè)血酪氨酸濃度更好，可分析苯丙氨酸與酪氨酸的比值，32判斷為陽性，目前串聯(lián)質(zhì)譜可快速檢測(cè)苯丙氨酸與酪氨酸濃度，并自動(dòng)計(jì)算其比值，可降低假陽性率或假陰性率。 （二）尿液蝶呤譜分析 由于四氫生物喋呤缺乏可在尿液中的喋呤譜反映出來，故檢測(cè)尿液中喋呤譜，有助于PKU分型。 （三）血紅細(xì)胞二氫生物喋啶還原酶活性測(cè)定 由于部分患兒四氫生物喋呤缺乏是由于二氫生物喋啶還原酶活性缺乏引起，故測(cè)定血紅細(xì)胞二氫生物喋啶還原酶活性有利于二氫生物喋啶還原酶缺乏癥的診斷。 （四）頭顱核磁共振檢查 新生兒篩查診斷的患兒由于還未發(fā)病，無臨床癥狀，故一般不需要做頭顱核磁共振檢查。有臨床癥狀的患者，需要做頭顱核磁共振檢查，以便判斷大腦損傷情況。PKU患者腦影像學(xué)改變主要為髓鞘化發(fā)育延遲和T2加權(quán)圖像上腦白質(zhì)內(nèi)散在斑片狀高信號(hào)灶，多累及腦室周圍白質(zhì)和額、頂、枕葉。部分患兒還有腦灰白質(zhì)分化不良、胼胝體發(fā)育不良、透明隔缺如、彌漫性和局灶性腦萎縮等。 五、苯丙酮尿癥是如何診斷和分型的 （一）苯丙酮尿癥如何診斷 患者苯丙酮尿癥的診斷是依據(jù)患兒有智力低下、頭發(fā)黃、膚色白、運(yùn)動(dòng)、語言發(fā)育落后的癥狀，化驗(yàn)血苯丙氨酸增高即可診斷。只是目前在有些地方，醫(yī)生對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，遇到這樣的病人，未能夠想到此病，不做相關(guān)的檢查，常導(dǎo)致漏診或誤診，故本病需引起廣大醫(yī)生的重視。目前開展的新生兒疾病篩查，可使PKU在發(fā)病前即得到診斷，及早進(jìn)行了治療，故發(fā)病的PKU患兒較以往少見。 （二）苯丙酮尿癥的分型 診斷苯丙酮尿癥只是完成了部分診斷，由于引起本病的發(fā)病機(jī)制導(dǎo)致苯丙酮尿癥有不同的類型，不同的類型治療方法也不同，所以一旦確診PKU，需要及早分型。首先經(jīng)尿蝶呤分析和紅細(xì)胞二氫蝶啶還原酶活性測(cè)定分為四氫蝶呤代謝正常和異常2大類。四氫蝶呤代謝正常的PKU有如下4種類型：（1）經(jīng)典型PKU：苯丙氨酸濃度31 200mmol/L，對(duì)四氫生物喋呤治療無效。（2）輕度高苯丙氨酸血癥：血苯丙氨酸濃度在120mmol/L～360mmol/L。 （3）中度高苯丙氨酸血癥：血苯丙氨酸濃度360mmol/L～1 200mmol/L。(4)四氫生物喋呤反應(yīng)性苯丙酮尿癥：對(duì)四氫生物喋呤治療有效的苯丙酮尿癥。四氫蝶呤代謝異常的PKU有3類：(1)6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶缺乏型：尿新喋呤濃度升高，生物喋呤濃度下降，血苯丙氨酸升高，對(duì)四氫生物喋呤治療有效。（2）二氫蝶啶還原酶缺乏型：血紅細(xì)胞二氫蝶啶還原酶活性下降，血苯丙氨酸升高或正常，升高者對(duì)四氫生物喋呤治療有效，血紅細(xì)胞二氫蝶啶還原酶活性下降。（3）鳥苷三磷酸環(huán)化水解酶I缺乏型：尿新喋呤濃度及生物喋呤濃度均下降，血苯丙氨酸升高或正常，升高者對(duì)四氫生物喋呤治療有效。 六、苯丙酮尿癥如何治療及預(yù)后如何 苯丙酮尿癥的治療需要根據(jù)分型采取針對(duì)的治療措施。 （一）經(jīng)典性PKU、中度高苯丙氨酸血癥和中輕度高苯丙氨酸血癥的治療：這3種類型是由于苯丙氨酸羥化酶本身異常導(dǎo)致，但目前尚缺乏苯丙氨酸羥化酶這種藥物，故只能通過減少?gòu)氖澄镏袛z取苯丙氨酸的方法，使體內(nèi)苯丙氨酸濃度控制在合適的水平。由于普通食物，尤其是含蛋白質(zhì)較高的食物，如肉、魚、、蝦、蛋及豆制品等，含有較高的苯丙氨酸，故需減少這些食物的食入，給予不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉，以便提供體內(nèi)必需的氨基酸。但苯丙氨酸又是人體的必需氨基酸之一，必須滿足其生長(zhǎng)發(fā)育的需要，體內(nèi)苯丙氨酸過低也可導(dǎo)致疾病。因此，患者每天的苯丙氨酸攝入量必須維持在不引起腦損害和滿足生長(zhǎng)發(fā)育所需量之間。有研究發(fā)現(xiàn)PKU患者的發(fā)育商（DQ）或智商（IQ）與患者在治療過程中的血苯丙氨酸水平呈反相關(guān)關(guān)系，血苯丙氨酸的要求濃度隨著年齡的增長(zhǎng)而不同，一般要求血苯丙氨酸維持范圍為：0～3歲 120～240 mmol/L ；3～8歲180～360 mmol/L；8～13歲180～480 mmol/L；13～18歲180～600 mmol/L；>18歲180～900 mmol/L。定期復(fù)查血苯丙氨酸濃度，根據(jù)苯丙氨酸濃度是否在合適的范圍，調(diào)整每日食入不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉的量。 （二）四氫生物喋呤反應(yīng)性苯丙酮尿癥：可按上述給予不含苯丙氨酸的特殊奶粉或蛋白粉治療，也可用四氫生物喋呤治療，只是用四氫生物喋呤費(fèi)用較高，不同患者家庭可根據(jù)經(jīng)濟(jì)情況選擇治療方法，但血苯丙氨酸的控制水平要求同上。 （三）6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶缺乏型及二氫蝶啶還原酶缺乏型的治療。 由于這2種類型不是由于苯丙氨酸羥化酶活性缺乏引起，而是由于四氫生物蝶呤缺乏引起，故需服用四氫生物蝶呤治療，不需要給予特殊奶粉治療。但由于四氫生物蝶呤缺乏同時(shí)可引起神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏，故需要同時(shí)給予5-羥色胺及左旋多巴治療。 （四）苯丙酮尿癥預(yù)后如何 苯丙酮尿癥患兒若不治療或治療較晚，大部分患兒均有智力、運(yùn)動(dòng)和語言發(fā)育落后，若能夠在癥狀出現(xiàn)之前進(jìn)行診斷和治療，即通過新生兒疾病篩查診斷的PKU患兒，診斷后及時(shí)治療，近90％患兒智力可達(dá)到正常，只有少部分患兒由于治療不夠配合或病情較重，血苯丙氨酸濃度控制不理想，仍可導(dǎo)致智力下降。 出生后1個(gè)月內(nèi)接受治療者多數(shù)可以不出現(xiàn)智力損害，治療越晚，對(duì)腦的損傷越明顯。因此，患兒一旦確診，應(yīng)立即給予治療，治療越早，預(yù)后越好。日本學(xué)者大浦敏明等研究了PKU患者的初診年齡與DQ/IQ的關(guān)系，研究結(jié)果表明，隨著初診年齡的推移，DQ/IQ越來越低，但以初診年齡在出生后3～18個(gè)月者DQ/IQ的下降程度最明顯。美國(guó)Jervis收集了歐美新生兒疾病篩查開始以前的3歲以上的PKU患者的DQ/IQ，有近80%的患者IQ低于30，為重度智力低下患者。日本雖有若干輕型患者，但仍有約70%的患者IQ低于50，為中度或重度智力低下患者 七、可否預(yù)防苯丙酮尿癥 苯丙酮尿癥是可以預(yù)防的。這里所說苯丙酮尿癥的預(yù)防包括2個(gè)方面：一是預(yù)防苯丙酮尿癥的發(fā)病，二是預(yù)防苯丙酮尿癥患兒的出生。 （一）預(yù)防苯丙酮尿癥的發(fā)病 預(yù)防苯丙酮尿癥的發(fā)病必須早期診斷、早期治療從而避免因過高苯丙氨酸代謝產(chǎn)物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。由于體內(nèi)苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸積蓄到損傷大腦所需的濃度需要一定的時(shí)間，所以即使是PKU患兒，但在新生兒出生后1～2個(gè)月內(nèi)往往僅是這些異常代謝產(chǎn)物濃度所增加，還不至于引起不可逆的損傷。若在這一階段及時(shí)診斷和有效治療即可避免神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷。這種在嬰兒出生后1個(gè)月之內(nèi)，還未發(fā)病之前檢測(cè)疾病的方法稱為新生兒疾病篩查，是早期診斷的有效方法，既在新生兒出生3天后采血，檢測(cè)血苯丙氨酸濃度，若苯丙氨酸增高，需要進(jìn)一步確診檢查，確診后進(jìn)行有效治療，血中苯丙氨酸及其異常代謝產(chǎn)物降至正常，達(dá)到預(yù)防發(fā)病的目的。 （二）預(yù)防苯丙酮尿癥患兒的出生 預(yù)防苯丙酮尿癥患兒的出生既在患兒出生前胎兒時(shí)期進(jìn)行診斷，若診斷為苯丙酮尿癥由父母決定是否保留改患病胎兒，這種在出生前診斷的方法稱為產(chǎn)前診斷。苯丙酮尿癥的產(chǎn)前診斷適用于已經(jīng)有PKU患者的父母再想生育者。方法為：首先檢測(cè)出患兒及患兒父母血細(xì)胞中的致病基因突變位點(diǎn)，這是產(chǎn)前診斷PKU的前提，然后在母親再次懷孕16～20周時(shí)抽取羊水，檢測(cè)羊水中胎兒的細(xì)胞中是否帶有2致病基因突變位點(diǎn)，若帶有2致病基因突變位點(diǎn)既是PKU患兒，若只帶有1個(gè)致病基因突變位點(diǎn)，既是致病基因攜帶者。這樣可以進(jìn)行產(chǎn)前診斷，由父母決定胎兒的去留，可以達(dá)到預(yù)防苯丙酮尿癥患兒的出生的目的。 綜上所述苯丙酮尿癥是一種可以治療的遺傳代謝病，早期治療效果較好。并且可以通過新生兒疾病篩查，做到發(fā)病前診斷，及時(shí)治療，預(yù)防發(fā)病。對(duì)于已經(jīng)有PKU患兒的家庭，若患兒父母再想要孩子，可以通過產(chǎn)前診斷判斷胎兒是否患有苯丙酮尿癥。