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車旭主任醫(yī)師 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 肝膽外科 根據(jù)最近的一項研究結果，阿司匹林可能是降低慢性病毒性肝炎患者肝癌和肝相關死亡風險的有效療法。在瑞典進行的全國性研究結果表明，低劑量的阿司匹林可大大降低此類疾病的風險。瑞典傳染病監(jiān)測注冊數(shù)據(jù)庫用于獲取2005年至2015年之間診斷為急性和慢性乙型病毒性肝炎（n = 13,276）和丙型病毒性肝炎（HCV）（n = 36,999）的50,275名成年人的數(shù)據(jù)。其中14205例服用小劑量（75毫克或160毫克）阿司匹林，而36070例未服用阿司匹林。數(shù)據(jù)顯示，阿司匹林使用者的10年肝細胞癌（HCC）累積發(fā)生率為4.0％，而未服用阿司匹林的使用者的發(fā)生率為8.3％。結果的多變量調(diào)整顯示，阿司匹林使用者的肝癌風險比非使用者低31.0％。服用阿司匹林3–5年或超過5年后，該風險顯著降低（分別調(diào)整后的危險比：0.66、0.57），而3個月至1年之間（調(diào)整后的危險比：0.90）或間歇性，停藥，或不使用阿司匹林。如果患者停止服用阿司匹林，則肝癌的風險也會增加。這些患者的風險比繼續(xù)服用阿司匹林的同齡人高22％。研究作者評論說：“無論性別，肝炎病因或潛在的代償性肝硬化，我們的結果都是一致的。持續(xù)的時間-反應關聯(lián)使?jié)撛诘囊蚬P系更加可信。”該研究結果有許多局限性，包括僅在基線時才測量肝硬化，而在整個8年的中位隨訪中并未測量肝硬化，并且缺乏有關持續(xù)病毒學應答率或HBV患者所用治療的信息。2020年03月26日
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謝艷迪副主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 肝病研究所 近年來，隨著對抗病毒治療的重視，部分人認為只要采取病因治療，去除病因和誘因，其肝臟炎癥會消失，故質(zhì)疑抗炎保肝藥物的存在及有效性，甚至認為抗炎保肝藥物沒有存在的必要。其實不然，在抗病毒治療的同時，抗炎保肝同樣具有不可替代的重要作用：①病毒只是病理生理過程中的一個重要啟動因子，炎癥已經(jīng)長期和反復啟動后，形成了后續(xù)效應（瀑布效應）。②核苷（酸）類似物( NUCs)抗病毒治療主要控制病毒復制，而干擾素(IFN)類主要通過免疫調(diào)節(jié)抗病毒，但是并不能及時、直接和充分控制肝臟的炎癥。③抗病毒之所以需長期進行，是因為缺乏宿主的強有力免疫應答（缺乏后勁）。④由于藥物免疫調(diào)節(jié)作用，干擾素(IFN)類治療中，常見ALT增高，NUCs也有短期細胞毒性T細胞( CTL)增強作用導致ALT增高，故炎癥常持續(xù)一定時間，且HBV被抑制后仍常見ALl增高。⑤存在其他肝病相關問題（脂肪肝、肝纖維化等）。⑥對于尚無法有效開展病因治療（包括缺乏病因治療或者無法耐受病因治療等）的肝炎患者而言，保肝抗炎治療顯得尤為重要。由此可見，抗病毒治療并不能完全解決病毒性肝炎（乙型及丙型）的炎癥問題，需要抗炎保肝的輔助治療。因此，抗病毒治療并不是最好的抗炎保肝方法，抗炎保肝藥物在肝炎的治療中具有舉足輕重的作用，應該受到重視。為此，在我國的CHB防治指南及肝臟炎癥診治共識中均提到了合理應用保肝抗炎藥進行治療。2020年02月22日1731
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束斌主治醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 肝膽胰外科 大家平時應該聽說過肝炎，特別是乙肝，它是病毒性肝炎的一種，也是我國導致肝硬化和肝癌的首要原因。每年的7月28日為世界肝炎日。2019世界肝炎日的主題是，為消除肝炎投資，目標主要是敦促政府加大對肝炎控制的政治和財政承諾。據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計，2015年底時，全世界有3.25億人患有乙型和丙型病毒性肝炎。肝炎每年造成140萬人死亡，是僅次于結核病的第二大致命傳染病。285萬人在2017年成為新感染者。然而，超過80%的肝炎患者缺乏預防、檢測和治療。作為公眾，為了自己和家人的健康，我們應該對肝炎做更多了解，更好預防，及時檢測，如果不小心成為患者，要積極治療。肝炎主要分為五類：甲肝、乙肝、丙肝、丁肝，以及戊肝。甲肝和戊肝主要通過被污染的食物和水傳播。兩者一般引起自限性疾病，以急性肝炎為主，及時治療，預后較好。預防措施包括飯前和便后洗手，確保用水安全，不要共用個人物品，以及接種甲肝疫苗。乙肝、丙肝、丁肝這三種肝炎具有導致肝癌的風險，需要格外警惕。它們都是通過母嬰、血液以及性傳播。而日常接觸，如吃飯，擁抱，甚至接吻都不會傳染的。預防措施包括使用清潔針具，確保血液安全，采取安全性行為，使用安全的紋身和穿孔器具，以及接種乙肝疫苗。乙肝通過終生藥物治療，可延緩肝硬化發(fā)展速度，降低肝癌發(fā)病率，讓患者長期保持健康。接種乙肝疫苗是主要的預防辦法。丙肝是可以治愈的。通過3個月的抗病毒藥物治療，95%以上的丙肝感染者可以得到治愈。但目前尚無針對丙肝的有效疫苗。丁肝病毒需要依靠乙肝病毒進行復制，所以僅與乙肝同時或重疊感染。目前，治療成功率一般較低。但是可以通過注射乙肝疫苗進行預防。以上是關于病毒性感染，你需要知道的“肝貨”，希望大家對肝炎做更多了解，更好預防，保護好自己的肝臟。2019年08月28日5364
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王春喜主治醫(yī)師 上饒市第二人民醫(yī)院 門診部 有個乙肝網(wǎng)友咨詢我，說他服用替諾福韋治療效果很好，也沒有發(fā)現(xiàn)什么不良反應，腎功能和無機磷及尿液B2微球蛋白檢測都是正常的。他的主治醫(yī)生建議換用新版替諾福韋（TAF 丙酚替諾福韋），醫(yī)生還告訴他：替諾福韋只能控制血液內(nèi)的乙肝病毒，而TAF不但能夠控制血液里的病毒，還能夠控制肝細胞內(nèi)的病毒。這個醫(yī)生的說法有道理嗎？下面的的解釋有點專業(yè)了，請您耐心讀下去。（TAF 丙酚替諾福韋）在肝細胞內(nèi)主要通過羧酸酯酶1進行水解以形成替諾福韋。細胞內(nèi)的替諾福韋隨后經(jīng)過磷酸化，形成藥理學活性的代謝產(chǎn)物二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋借助乙肝病毒的逆轉錄酶整合嵌入HBVDNA （這會導致DNA鏈終止），從而抑制乙肝病毒復制，達到控制肝炎活動的目的。我們現(xiàn)在常用的、相對便宜的替諾福韋的全稱是富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF），它在人體內(nèi)首先需要經(jīng)過二酯的水解轉化為替諾福韋，然后通過細胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋借助乙肝病毒的逆轉錄酶整合嵌入HBVDNA （這會導致DNA鏈終止），從而抑制乙肝病毒復制，達到控制肝炎活動的目的。細心的讀者，不難看出，不管是TAF還是TDF，最終在人體內(nèi)都是轉換為二磷酸替諾福韋而發(fā)揮抗乙肝病毒作用的，所以這個醫(yī)生說“替諾福韋只能控制血液內(nèi)的乙肝病毒，而TAF不但能夠控制血液里的病毒，還能夠控制肝細胞內(nèi)的病毒?！蹦X得正確嗎？TDF和TAF其實是一類藥物，只不過TAF的劑量只有TDF的十二分之一，對于腎臟和骨骼的安全性更好，轉氨酶恢復正常的比例也更高，目前最大的問題是價格比較高昂，每個月需要1180元。從長遠的的角度來看，TAF取代TDF是大趨勢，但是如果沒有腎臟基礎疾病，繼續(xù)服用替諾福韋仍然是非常安全的。如果只是從安全性角度考慮，恩替卡韋應該要優(yōu)于TAF。2019年01月24日2517
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邢卉春主任醫(yī)師 北京地壇醫(yī)院 肝病中心 ☆ 當前有相當多的患者服用核苷（酸）類藥物治療慢性乙肝或乙肝肝硬化，但有些患者了解到服用核苷（酸）類藥物有耐藥的可能就惶惶不可終日。其實正規(guī)、合理的應用這些藥物，發(fā)生耐藥的機會還是很少的。但如果不規(guī)律用藥、隨意換藥或停藥，則是容易誘發(fā)耐藥的。如何發(fā)現(xiàn)是否耐藥呢？在病毒控制很好的患者中，只要檢測HBV DNA就可以了。如果用高精度的檢測方法均檢測不到HBV DNA，那說明沒有耐藥，若再次檢測到了，就要高度警惕耐藥的可能。此時就需要做一個耐藥基因的檢測。根據(jù)耐藥變異位點的不同，可能對不同藥物的敏感性有下降，這就是耐藥了。但有時做了檢查，沒發(fā)現(xiàn)耐藥變異，也不能確定一定不耐藥，還要根據(jù)綜合情況來分析。如果確實是病毒反彈升高，則需要及時調(diào)整治療方案。以免肝臟受到進一步破壞，加重肝損傷。2015年10月03日3347
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張旭燁副主任醫(yī)師 平頂山市第一人民醫(yī)院 兒科 巨細胞病毒感染所致新生兒和嬰兒的疾病，絕大多數(shù)是嬰兒肝炎綜合征。主要表現(xiàn)為黃疸，血膽紅素增高，并且一定要有直接膽紅素明顯增高。僅僅是總膽紅素增高、以間接膽紅素增高為主的嬰兒黃疸，即使稍有轉氨酶上升，并不能肯定是巨細胞病毒感染所致；在這種情況下，即使患兒體內(nèi)檢查到巨細胞病毒或者抗體，也不應該進行抗病毒治療。 即使患有嬰兒肝炎綜合征，出現(xiàn)巨細胞病毒抗體陽性，也不能確證就是巨細胞病毒感染所致。因為可以導致嬰兒肝炎綜合癥的病因有許多種，必須在排除了其它病因之后，才能夠確診。 由于抗病毒藥存在可能的近期或遠期的不良反應，臨床使用的指征是非常嚴格的。因此，即使患有巨細胞病毒所致嬰兒肝炎綜合征，如果并不嚴重，權衡利弊，也不一定都需要抗病毒藥治療。 更昔洛韋在治療嬰兒巨細胞病毒性肝炎時，大部分患兒ALT下降，肝功能好轉，但也有小部分患兒ALT反而升高的，說明更昔洛韋有致肝酶升高的可能。有報道稱更昔洛韋可致藥物性肝病。故在使用前應向家長交代這種可能性，因為在嬰兒巨細胞病毒性肝炎的治療中，肝酶是家長非常關心的指標之一，也是治療有效的標準之一。更昔洛韋在治療嬰兒巨細胞病毒性肝炎上是有明顯療效的，但應注意的是對WBC、PLT的抑制作用，特別是對肝酶的影響，盡管這些影響可以用其他藥物緩解，但仍應提前向家長交代清楚，同時還要觀察胃腸反應、皮疹和靜脈炎的情況。2013年01月26日6636
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尹有寬主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 感染病科 用于治療慢性病毒性肝炎的α干擾素有2種：一種是普通α干擾素，國內(nèi)有很多品牌；另一種是進口的聚乙二醇α干擾素，俗稱長效干擾素，每周注射1支，要1000元出頭。這么貴，用的人還不少，究竟有什么好處呢？長效干擾素為什么能長效？ 如果你今天從血液中檢出1000萬個乙肝病毒，在一天多一點的時間里，有半數(shù)被你的免疫系統(tǒng)清除掉，同時有相近數(shù)量的病毒從肝臟產(chǎn)生，這樣才能保持相對穩(wěn)定的病毒水平。普通干擾素注射1次只能維持血液濃度6～7個小時，能抑制病毒復制的時間很短。一個星期打3針，相當于打了3 拳，在沒有打針的那幾天，病毒會恢復復制而贏得對藥物的一定耐受性，可能是限制其抗病毒效應的重要原因。 在普通干擾素上聯(lián)接一些沒有生物活性的聚乙二醇大分子，分子量就大大增加了。大分子的干擾素聯(lián)結物皮下注射后吸收顯著延緩，全身組織間隙分布減少，腎臟清除率降低，使在肝臟和血液中的時間延長。 現(xiàn)在有2種長效干擾素：一種叫派羅欣的分子量有40千道，腎清除率只有普通干擾素的1/100，一次皮下注射180微克后，可維持血液濃度1周，每周注射1次，能保持穩(wěn)定的血液水平；另一種叫佩樂能的分子量12千道，每周成人注射80微克，小兒50微克，剛批準用于慢性乙型肝炎，現(xiàn)在經(jīng)驗還很少。長效干擾素有什么優(yōu)點？當前治療慢性乙肝有兩種藥物可供選擇：干擾素或核苷類藥。兩者的作用機制不同，核苷類藥有直接抑制乙肝病毒復制的作用，控制癥狀較快，但長期不能停藥，停藥后多數(shù)會復發(fā)；干擾素也有直接抗病毒作用，但主要是免疫調(diào)節(jié)，激發(fā)對病毒的免疫清除作用，對e抗原的清除率較高，停藥后能持續(xù)抑制病毒復制，使炎癥持續(xù)緩解，復發(fā)較少，治療有效的病人有些表面抗原也能轉陰，因為激發(fā)免疫清除，故在治療期間血清轉氨酶多不下降，但治療后效果比較持久，不易復發(fā)。當然每個病人對激發(fā)免疫的反應不一樣，不是每個病人都有效。 長效干擾素相對普通干擾素來說，能保持穩(wěn)定的血液濃度，對病毒復制能發(fā)揮穩(wěn)定的抑制壓力，故能增強抗病毒效應。 普通干擾素作為藥物抗原對免疫系統(tǒng)進行間歇性刺激，這樣可能會產(chǎn)生對干擾素的中和抗體，使其喪失抗病毒作用；長效干擾素能保持穩(wěn)定的血液濃度，可防止產(chǎn)生中和抗體。普通干擾素隔日注射，過周末要隔2日注射，有些病人就有感冒樣反應；長效干擾素每周注射1次，就能保持穩(wěn)定的血液濃度，所以一般自我感覺較好。長效干擾素的治療效果如何？ 一項國際大規(guī)模的臨床試驗，"大三陽"慢性乙型肝炎814例（我國病人占43.5%），用派羅欣180微克每周1次，治療48周。以肝功能恢復正常、病毒降至不活動水平、"大三陽"轉為"小三陽"算作有效。治療有效的病例停藥后會有復發(fā)，效應不全的病例停藥后也會有延遲效應，故以停藥半年時計算持續(xù)效應，持續(xù)效應率為32%，比治療結束時的效應率高5個百分點。 派羅欣臨床試驗是在美國藥檢局的嚴格監(jiān)視下完成，有苛刻的條件；試驗過程是由另一家公司來操辦的，病人分組、藥物使用等都是由獨立的計算機中心指派的，這樣就保證了臨床試驗的客觀性。32%的有效率與臨床應用中的體驗有距離。這有一些緣故：按一種叫ITT的規(guī)定，只要打了1針，因故退出試驗的也算無效；在試驗病例中，治療前HBV DNA 9.7～10.1次方、谷丙酶<80的病人分別占32%和35%，病毒水平很高、轉氨酶太低的較難治療的病人占了1／3，如果除去這些較難治療的病人，有效率就能提高20個百分點。長效干擾素有什么缺點？長效干擾素貴了些，但效果較好，主要因為在血液中能長時存在。也正因如此，不良反應要多一些、重一些。如白細胞、血小板減少，甲狀腺炎癥，誘發(fā)糖尿病等，現(xiàn)在用得多了，醫(yī)生有了經(jīng)驗，只要嚴密觀察，治療是安全的。哪些病人適合用長效干擾素？年輕病人首選長效干擾素，核苷類藥物（拉米扶定，恩替卡韋，阿德福韋）治療效果不好的病人可改用長效干擾素。當然普通干擾素治療效果不好的病人，改用長效的有相當一部分也能獲得療效。 年輕的育齡婦女希望早些治好了能要孩子，長效干擾素的把握要大一點。 "小三陽"的慢性乙型肝炎因為病毒變異，用普通干擾素復發(fā)率很高，用長效干擾素激發(fā)免疫較高，復發(fā)率相對較低。 經(jīng)濟寬裕、對療效追求較高的病人，可選擇長效干擾素。長效干擾素是新一代的干擾素，將來可能會取代普通干擾素。工作繁忙，為簡化治療。使用長效干擾素可以不去醫(yī)院，一切都準備妥當，針頭很細，你自己可以在大腿或腹部皮下注射。取得更好長效干擾素療效的基本影響因素 干擾素是激發(fā)了人體的免疫才起作用的，每個人的反應很不一樣。干擾素治療"大三陽"的慢性乙肝，近期療效要達到3條：1）血清轉氨酶正常；2）HBV DNA檢測不出；3)e抗原（HbeAg轉陰，最好出現(xiàn)e抗體）。一般"大三陽"的患者需要治療12個月，若出現(xiàn)e抗原滴度下降或轉陰，則要延長療程，以期望更好的治療目標S抗原轉陰。干擾素治療"小三陽"的慢性乙肝要達到：1）血清轉氨酶正常；2）HBV DNA 檢測不出。 "小三陽"患者很容易復發(fā)，至少要治療12個月以上。目前派羅欣的國際臨床已證實其治療"小三陽"慢性乙肝，四年長期隨訪，有近11%的S 抗原的轉換率。選用長效干擾素，怎么使其更好的應答效果呢？目前臨床經(jīng)驗表明，對于ALT在2-5×ULN，HBV DNA 105-9拷貝/ml的病人有較好的免疫應答；對于ALT≤2×ULN 的病人，HBV DNA >103, 應建議做肝穿刺，如果有炎癥，也適合用干擾素治療。使用長效干擾素可能產(chǎn)生哪些副作用，如何處理？ 使用干擾素出現(xiàn)不良反應后最好在醫(yī)生指導下處理。 無論是使用普通干擾素還是長效干擾素，在使用過程中都會出現(xiàn)一定的不良反應。但是臨床上對這些不良反應都是有辦法處理的，有的不良反應甚至不需要處理。隨著治療的延續(xù)會減輕或消失，或者停藥后可恢復正常。 普通干擾素與長效干擾素不良反應種類相似，主要區(qū)別是普通干擾素感冒樣癥狀持續(xù)時間較長，白細胞和血小板變化不明顯；長效干擾素感冒樣癥狀持續(xù)時間短，存在白細胞和血小板降低的現(xiàn)象。下面詳細介紹長效干擾素常見的不良反應。 第一，感冒樣癥狀（發(fā)生率：70%～80%） 發(fā)燒癥狀通常在注射第1針后的24小時內(nèi)出現(xiàn)發(fā)燒癥狀，體溫可達38℃～39℃；1周后打第2針時已有所減輕：再過1周打第3針時發(fā)燒癥狀已經(jīng)減輕或者消失了。如果存在發(fā)熱癥狀，可對癥治療，服用解熱鎮(zhèn)痛藥即可。全身肌肉酸痛打第1針后的24小時內(nèi)出現(xiàn)全身肌肉酸痛癥狀，直到第3針后癥狀減輕。可服用止痛片來緩解不適。 臨床上將"發(fā)熱癥狀"和"全身肌肉酸痛"共同稱為感冒樣癥狀。產(chǎn)生感冒樣癥狀的原因，醫(yī)學研究人員認為是干擾素調(diào)動了人體的免疫系統(tǒng)參與對乙肝病毒的"戰(zhàn)斗"，身體反應激烈所致。 第二，白細胞、血小板減少（發(fā)生率：70%～80%） 白細胞和血小板減少，通常在第3針后所做的血常規(guī)檢查中可發(fā)現(xiàn)?；颊叽蠖鄶?shù)無自覺癥狀，少數(shù)人會出現(xiàn)牙齦出血、頭暈、乏力等癥狀。針對白細胞和血小板減少，醫(yī)生會給予升白細胞藥物和升血小板藥物。嚴重者可用促白細胞生長的藥物。 導致白細胞和血小板減少的原因還不明，專家分析可能與使用干擾素后血液成分在主要臟器和外周血中分布不一有關。有一個現(xiàn)象也許可以證明這一假設。因為其他原因的白細胞和血小板減少癥者，其發(fā)生細菌感染的概率比常人要大，而使用干擾素導致的血小板和白細胞減少者，治療期間很少發(fā)生細菌性感染，說明這些患者體內(nèi)白細胞總數(shù)可能沒有減少。 第三，稀疏性脫發(fā)（發(fā)生率：20%～30%） 使用長效干擾素1個月到半年期間，患者會有稀疏性脫發(fā)現(xiàn)象。隨著治療時間的延長，脫發(fā)現(xiàn)象可慢慢減少，并且有新生頭發(fā)逐漸長出。這是一種原因不明的脫發(fā)現(xiàn)象，且不需治療，停藥后頭發(fā)就可重新長出。顧及個人形象者，可以戴假發(fā)來度過這段治療期。 警惕治療中的兩個疑惑 1、部分患者治療過程中ALT升高 在治療過程的早期，丙氨酸轉氨酶（ALT）在原有基礎上不降反升，可視為干擾素提高人體免疫力，個體免疫功能增強的表現(xiàn)，這種情況下，乙肝病毒被清除得更好，這時不用做什么處理。不過，極個別人如果同時出現(xiàn)黃疸，則需停1～2針進一步觀察。 2、部分患者治療結束后反而ALT升高 這種現(xiàn)象的出現(xiàn)可以視為長效干擾素在體內(nèi)作用力的延續(xù)，它繼續(xù)激發(fā)人體免疫系統(tǒng)。通常不用做處理ALT會恢復。 但如果存在以下情況，則應區(qū)別對待?；颊弑旧碛兄靖位蛘吆喜⒏腥玖似渌愋偷牟《拘愿窝祝矔е翧LT升高。對癥處理后，ALT也可恢復正常。不良反應多為何還要用干擾素？ 乙肝抗病毒治療分三個階段目標：第一階段是達到HBV-DNA轉陰、肝功能恢復正常；第二個階段是使代表病毒復制活躍程度的e抗原出現(xiàn)血清轉換（相當于e抗原轉陰，e抗體出現(xiàn)），當出現(xiàn)e抗原血清轉換后，意味著可以考慮停藥了：第三個階段是表面抗原（HBsAg）轉陰。 在抗病毒藥物中，長效干擾素e抗原血清轉換率最高（40%左右），停藥后復發(fā)率低，且有10%左右的表面抗原轉陰的概率（指長效干擾素派羅欣），這是目前抗病毒藥物中比例最高的。如果醫(yī)生選擇了適應癥準確的患者使用長效干擾素，那么更容易達到第二甚至第三階段目標。 由于長效干擾素在治療效果上有突出表現(xiàn)，相對于其治療過程中發(fā)生的可逆轉的不良反應，其治療收益顯然更大，所以應該堅持下去。2012年12月22日14141
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