“醫(yī)生，患有多發(fā)性硬化/視神經(jīng)脊髓炎能打疫苗嗎？社區(qū)總是催促我接種新冠疫苗，還說不接種影響出行呢！如果不能接種，邱醫(yī)生您給出個(gè)證明吧！”疫情早期，因?yàn)檠C醫(yī)學(xué)證據(jù)不充分，我們給出的建議是盡量避免接種疫苗(但無力出具證明)?；剡^頭來看，這個(gè)建議也應(yīng)該與時(shí)俱進(jìn)了。新冠爆發(fā)至今已兩年余，神經(jīng)免疫疾病與疫苗接種之間的相關(guān)性研究也越來越深入，該共識(shí)基于此背景發(fā)布，由此可知，疾病不同時(shí)期、不同的治療藥物都會(huì)影響疫苗接種后適應(yīng)性免疫反應(yīng)、中和抗體的產(chǎn)生，進(jìn)而對(duì)接種人群、時(shí)機(jī)做出具體指導(dǎo)。誠(chéng)然，共識(shí)也并非金科玉律，只能代表當(dāng)前認(rèn)知，但仍能對(duì)多發(fā)性硬化/視神經(jīng)脊髓炎譜病患者的疫苗接種提供指導(dǎo)性意見。下載并認(rèn)真閱讀后，與大家分享。

昨天早晨查房，一位來自東北的一位老師，也是一個(gè)MS患者，在住院經(jīng)過3天的評(píng)估和用藥后讓她下午出院。以下是我們的對(duì)話：她說：就這么出院了？我：是啊，你可以出院了。她：就這么簡(jiǎn)單？我：你還想要多復(fù)雜？她：我得病時(shí)我們當(dāng)?shù)蒯t(yī)生說這個(gè)病無藥可治。好歹腫瘤還有藥能治，我這個(gè)病咋就沒有藥能治療呢？我當(dāng)時(shí)以為人生就沒希望了呢！后來在網(wǎng)上找到你，從東北到上海來看病，經(jīng)過治療，人好起來了，現(xiàn)在感覺自己就是個(gè)正常人，沒啥不舒服的了。和當(dāng)?shù)蒯t(yī)生說的以及網(wǎng)上查的不一樣啊，有點(diǎn)不相信?。∥遥耗愕牟≡谠\斷明確后，選擇合適的治療方案非常重要。盡管發(fā)病當(dāng)時(shí)有點(diǎn)重，可經(jīng)過急性期的治療癥狀基本緩解。緩解期給你選擇了合適的預(yù)防復(fù)發(fā)方案，用藥簡(jiǎn)單，用藥間期除了可能使用對(duì)癥的藥物外，不需要使用特殊藥物，我們自身免疫病的很多病人都可以達(dá)到這樣的一個(gè)狀態(tài)啊。她：那我是不是就算“治愈”了呢？我：“治愈”還不能說，免疫系統(tǒng)要陪伴我們終身，所以免疫性疾病是個(gè)終身的疾病，但只要早期診斷明確，治療方案選擇得當(dāng)，自身免疫病的病人疾病可以得到很好的控制，生活質(zhì)量明顯提高，大部分病人可以像正常人一樣生活，上學(xué)、結(jié)婚、生育，該干嘛干嘛！看著她還難以置信的樣子，我逗她：難道不想出院？她：想！想！那我就買下午回（）東北的機(jī)票！我：好！我給你交個(gè)任務(wù)吧，你把自己的診療經(jīng)歷和心得寫下來，分享給病友們，這樣可以鼓勵(lì)到更多的患者，增強(qiáng)他們對(duì)待疾病的信心。她：我盡量我：不是盡量，是一定！她：好的，趙醫(yī)生，我們保持聯(lián)系！

每年5月的最后一個(gè)星期三，是“世界多發(fā)性硬化日”，以喚起全世界對(duì)該疾病的關(guān)注。今年的主題是“連接，我們一起連接”，旨在加強(qiáng)多發(fā)性硬化患者之間、患者與社會(huì)之間的連接，幫助他們獲得更多的理解和關(guān)愛。不知道大家有沒有看過《她比煙花寂寞》這部影片，講的是20世紀(jì)天才大提琴家杰奎琳·杜普蕾的故事。她的音樂生涯如煙花般絢爛，她的一生卻比煙花寂寞。28歲的她被診斷為多發(fā)性硬化，與病魔頑強(qiáng)搏斗的十多年后，永別舞臺(tái)，卒于盛年。《她比煙花寂寞》劇照每年5月的最后一個(gè)星期三，是“世界多發(fā)性硬化日”，以喚起全世界對(duì)該疾病的關(guān)注。該疾病日由國(guó)際多發(fā)性硬化聯(lián)盟(MSIF)于2009年設(shè)立，今年的主題是“連接，我們一起連接”，旨在加強(qiáng)多發(fā)性硬化患者之間、患者與社會(huì)之間的連接，幫助他們獲得更多的理解和關(guān)愛。多發(fā)性硬化（MS）是一種常見的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘為特征的免疫介導(dǎo)性疾病，因其病灶在病理表現(xiàn)上為多發(fā)的“硬化斑塊”故而得名。中國(guó)每年發(fā)病率為0.235/10萬人，女性多見，女:男約1.4~2.3:1，好發(fā)于青壯年。隨著疾病的進(jìn)展，癥狀反復(fù)發(fā)作會(huì)影響患者的運(yùn)動(dòng)、感覺、視覺、認(rèn)知等功能，導(dǎo)致殘疾的發(fā)生。1868年，讓·馬丁·夏科特（JeanMartinCharcot）首次提出了多發(fā)性硬化的概念，自此已有150年的歷史。髓鞘是包裹在神經(jīng)纖維外的細(xì)胞膜，通俗一點(diǎn)講有點(diǎn)類似于包裹在電線外的絕緣膠（電線漆皮），它可以保護(hù)神經(jīng)纖維并保證神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)。當(dāng)髓鞘受到破壞時(shí)，即發(fā)生脫髓鞘改變，髓鞘神經(jīng)纖維就不能有效傳導(dǎo)沖動(dòng)，出現(xiàn)一系列癥狀。正常的神經(jīng)類似于一條外面包裹絕緣體（髓鞘）的電線，異常的神經(jīng)類似于包裹電線的絕緣體（髓鞘）受損MS的病因尚不明確，可能與種族、環(huán)境、病毒感染、遺傳等多種因素有關(guān)。MS發(fā)病率存在種族差異，歐洲及北美的高加索人種發(fā)病率較高，高緯度地區(qū)的居民患病率也要高于低緯度地區(qū)。感染性疾病是其發(fā)病的可能誘因，其中EB病毒感染相關(guān)性最高。MS的發(fā)病可能還與遺傳有關(guān)。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100多個(gè)可能與MS有關(guān)的基因，但并不是每個(gè)有這些基因的人都會(huì)患病。得了多發(fā)性硬化會(huì)有什么不適？MS可急性或隱匿起病，癥狀輕重不一，臨床表現(xiàn)無特異性，主要與受累部位有關(guān)。感覺障礙是最常見的表現(xiàn)之一，見于半數(shù)以上患者，可有感覺異常，如麻刺感、蟻?zhàn)吒小⑨槾谈?、燒灼感?0％的患者首發(fā)癥狀為一個(gè)或多個(gè)肢體無力，不對(duì)稱癱瘓較常見。30％-40％患者有共濟(jì)運(yùn)動(dòng)障礙、步態(tài)失衡、斷續(xù)性或爆發(fā)式言語。約50%的MS患者稱有排便障礙，多達(dá)75%的患者存在膀胱功能障礙，其中便秘（＞30%）較大便失禁（＜15%）更為常見。此外，部分患者可出現(xiàn)記憶力減退、注意力缺陷以及一些精神癥狀?；颊呖赡芤虿≈職垼瑖?yán)重者會(huì)失去獨(dú)立行走能力，甚至危及生命。MS為終身性疾病，但并非不治之癥，一旦發(fā)現(xiàn)有MS的早期癥狀，應(yīng)及時(shí)到神經(jīng)內(nèi)科就診，做到早期診斷、早期治療，降低致殘率，獲得良好預(yù)后。MS的治療主要包括急性發(fā)作期治療、緩解期預(yù)防復(fù)發(fā)和對(duì)癥治療以及康復(fù)治療。急性期以減輕惡化期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥為主要目標(biāo)，緩解期治療以控制疾病進(jìn)展為主要目標(biāo)。對(duì)伴有肢體、語言、吞咽等功能障礙的患者，應(yīng)早期進(jìn)行功能康復(fù)鍛煉。多發(fā)性硬化的治療不容忽視，通過規(guī)范的治療達(dá)到減少?gòu)?fù)發(fā)、控制疾病進(jìn)展的目的上海仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科為首批國(guó)家綜合卒中中心、國(guó)家綜合癲癇中心、國(guó)家神經(jīng)免疫與感染疾病研究分中心、國(guó)家周圍神經(jīng)病規(guī)范診治中心及上海市腦卒中救治中心。神經(jīng)免疫性疾病是仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的優(yōu)勢(shì)與特色，科室近年來開展了多項(xiàng)治療多發(fā)性硬化等神經(jīng)免疫性疾病的新技術(shù)和方法，為眾多神經(jīng)免疫性疾病的患者帶來福音。

創(chuàng)?邱偉佘泓達(dá)?中華神經(jīng)科雜志?文章來源：中華神經(jīng)科雜志,2021,54(9):871-875作者：邱偉佘泓達(dá)摘要多發(fā)性硬化（MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種慢性炎性疾病，以脫髓鞘和軸突變性為特征。文中主要從MS的臨床診斷、分型及用藥的現(xiàn)狀和進(jìn)展做一述評(píng)。當(dāng)前我國(guó)對(duì)MS認(rèn)識(shí)不足，確診率低，誤診率高，治療不規(guī)范。為更好地認(rèn)識(shí)和應(yīng)對(duì)MS，文中提出要重視MS的分型分治。多發(fā)性硬化（multiplesclerosis，MS）是累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS）的一種自身免疫性脫髓鞘疾病，以多發(fā)性炎性脫髓鞘、軸索變性和膠質(zhì)瘢痕形成為主要病理學(xué)特點(diǎn)［1］，通常影響20~40歲人群，是年輕人致殘的主要原因［2］。與北美、西歐等地區(qū)的國(guó)家相比，我國(guó)屬于低發(fā)病率地區(qū)，MS的患病率約為3/100000［3］。但當(dāng)前我國(guó)仍存在對(duì)MS認(rèn)識(shí)不足、確診率低、誤診率高、治療不規(guī)范等問題。因此，為更好地認(rèn)識(shí)和應(yīng)對(duì)MS，本文提出要重視MS的分型分治。一、重視MS的分型（一）臨床分型臨床上，MS主要分為4型：復(fù)發(fā)緩解型MS（relapsingremittingmultiplesclerosis，RRMS）、繼發(fā)進(jìn)展型MS（secondaryprogressivemultiplesclerosis，SPMS）、原發(fā)進(jìn)展型MS（primaryprogressivemultiplesclerosis，PPMS）以及其他類型［4］，其中80%~85%的MS患者屬于RRMS。約50%的RRMS患者在患病0~15年后疾病不再有復(fù)發(fā)緩解，呈緩慢進(jìn)行性加重過程，即進(jìn)展為SPMS。與SPMS同屬繼發(fā)性MS（progressivemultiplesclerosis，PMS），PPMS在MS患者中約占10%，病程大于1年，疾病呈緩慢進(jìn)行性加重，無緩解復(fù)發(fā)過程。（二）病理改變局灶性斑塊（focalplaques）是各型MS的共同病理特征，病理上為毛細(xì)血管后小靜脈周圍的脫髓鞘區(qū)域。根據(jù)MS病灶的活動(dòng)程度，可分為活動(dòng)性和非活動(dòng)性斑塊。在MS的早期階段，如臨床孤立綜合征（clinicallyisolatedsyndrome，CIS）和RRMS，斑塊是活動(dòng)性脫髓鞘性的，有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)伴有活化的小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和星形細(xì)胞。而PPMS和SPMS主要以非活動(dòng)性病變?yōu)樘卣?，斑塊的邊界清楚，細(xì)胞少，軸突密度降低，僅在斑塊外周白質(zhì)有活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，淋巴細(xì)胞的密度也低于活動(dòng)性斑塊。根據(jù)累及的部位，可將斑塊分為白質(zhì)斑塊和灰質(zhì)斑塊。白質(zhì)中典型的斑塊包括慢性活動(dòng)性斑塊（chronicactiveplaques，CAP）和慢性擴(kuò)張性病灶（slowexpandinglesions，SEL）。CAP的特征是病灶邊緣巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及病灶中心的少量巨噬細(xì)胞，常見于病史較長(zhǎng)的MS患者或者SPMS患者。而SEL主要出現(xiàn)在SPMS患者中，其特征是伴有脫髓鞘的無炎性活動(dòng)的斑塊中心，邊緣有活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和少量含有髓鞘碎片的巨噬細(xì)胞，軸索則相對(duì)保留。此外還有一種類型為看似正常白質(zhì)（normalappearingwhitematter），其特征是磁共振成像（magneticresonanceimage，MRI）上彌散的炎癥和神經(jīng)軸索損害信號(hào)，在RRMS、SPMS和PPMS中均可見?；屹|(zhì)斑塊在PPMS和SPMS中普遍存在，甚至在MS疾病早期就可能出現(xiàn)，可累及皮質(zhì)、腦神經(jīng)核團(tuán)和脊髓灰質(zhì)。在皮質(zhì)的斑塊中可見不同程度的軸索橫斷，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡和丟失［5］。（三）重視MS疾病進(jìn)展的評(píng)估MS是連續(xù)的疾病譜，需要用動(dòng)態(tài)的眼光看待，除了需要認(rèn)識(shí)各臨床分型的特點(diǎn)和背后可能存在病理類型，還應(yīng)重視MS病情演變的規(guī)律。1.重視CIS向MS轉(zhuǎn)變的評(píng)估：CIS是MS的早期階段，根據(jù)最新共識(shí)［4］，寡克隆區(qū)帶陽性同時(shí)伴有符合MS時(shí)空分布MRI表現(xiàn)的CIS可診斷為MS。MRI作為MS患者常規(guī)輔助檢查具有重要的參考意義，當(dāng)CIS伴有與MS相似的MRI腦損傷時(shí)，該個(gè)體在幾年內(nèi)有60%~80%的概率會(huì)出現(xiàn)第2次神經(jīng)系統(tǒng)事件，并被診斷為MS。當(dāng)CIS不伴有MRI病灶時(shí)，該個(gè)體在幾年內(nèi)診斷MS的概率約為20%［6］。DeLury等［7］比較了多種MRI標(biāo)志物，最后發(fā)現(xiàn)脊髓和幕下的病灶、T2病灶容積和數(shù)目是CIS快速出現(xiàn)殘疾的預(yù)測(cè)因子。除了影像標(biāo)志物，體液標(biāo)志物也可能是CIS向MS轉(zhuǎn)變的重要預(yù)測(cè)工具。神經(jīng)絲輕鏈（neurofilamentlightchain，NfL）是MS神經(jīng)元與軸突損傷的分子標(biāo)志物。許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NfL可以預(yù)測(cè)CIS向MS轉(zhuǎn)化、提示未來MS風(fēng)險(xiǎn)增高［8,?9］。另外，幾丁質(zhì)酶3樣蛋白1（chitinase3-like1，CHI3L1）是糖水解酶家族18中的一員，可由炎性的CNS巨噬細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生［10］，據(jù)報(bào)道也可以提示CIS向MS轉(zhuǎn)變［11,?12,?13］。另一個(gè)標(biāo)志物是膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein，GFAP），它屬于Ⅲ型中間絲狀蛋白，是星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志物［14］，可能是CIS患者活動(dòng)性炎癥的生物標(biāo)志物［15］。最后，C-X-C基序趨化因子13（C-X-Cmotifchemokine13，CXCL13）又稱為B細(xì)胞趨化因子1，可能參與MS的免疫過程，可以用于預(yù)測(cè)CIS向MS轉(zhuǎn)變［16］。需留意上述4種標(biāo)志物并非MS獨(dú)有，在神經(jīng)變性疾病、炎性疾病等情況下也會(huì)升高。2.重視RRMS向SPMS轉(zhuǎn)變的評(píng)估：RRMS一旦演變?yōu)镾PMS，病情將難以逆轉(zhuǎn)，因此對(duì)于RRMS向SPMS轉(zhuǎn)化的早期識(shí)別和密切監(jiān)測(cè)非常重要。與CIS類似，影像學(xué)和體液生物標(biāo)志物可以幫助我們識(shí)別RRMS的病情進(jìn)展。目前有許多用于預(yù)測(cè)MS進(jìn)展的新型MRI標(biāo)志物，如MRI檢測(cè)的全腦萎縮（MRI-detectedwholebrainatrophy）、側(cè)腦室容量改變（ventricularvolumechange）、頸髓萎縮（cervicalspinalcordatrophy）、灰質(zhì)擴(kuò)散改變（graymatterdiffusionchange）、病灶磁化傳遞率（lesionmagnetizationtransferratiochange）等［17］。其中萎縮性病變體積（atrophiedlesionvolume）是一項(xiàng)最新提出的MRI標(biāo)志物，顯示被腦脊液取代的病灶，代表活動(dòng)性炎癥和神經(jīng)變性的終末階段，是RRMS向SPMS轉(zhuǎn)變的潛在標(biāo)志［18］。但是，以上影像學(xué)標(biāo)志物仍需進(jìn)行更多的臨床驗(yàn)證方可真正投入應(yīng)用。上文所提到的NfL、GFAP、CHI3L1在RRMS階段仍扮演著重要的角色，CXCL13可能也有一些提示作用。既往多項(xiàng)研究顯示，MS各亞型NfL水平（腦脊液或血清）均高于健康對(duì)照組，尤其在SPMS和PPMS中［19,?20,?21,?22］。我們知道，MS神經(jīng)退行性病變和脫髓鞘是兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立的病理過程，MS神經(jīng)退行性病變?cè)诩膊≡缙诩纯沙霈F(xiàn)，而血清NfL能夠在MS早期反映炎癥引起的神經(jīng)退行性變并且能夠預(yù)測(cè)遲發(fā)性腦容量損失［23］。血清GFAP也可以作為MS病程進(jìn)展的參考，研究提示SPMS患者的血清GFAP水平更高，并且與擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)量表得分相關(guān)［24］。與GFAP同為膠質(zhì)細(xì)胞活化的指標(biāo)，CHI3L1水平也與MS進(jìn)展相關(guān)［25］。二、重視MS不同分型的相應(yīng)治療MS的治療總體上分為急性期和緩解期治療。急性期治療，無論其分型情況，目前共識(shí)［4］主要推薦的一線治療是大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊，這在臨床上已基本普及。疾病修飾治療（diseasemodifyingtherapies，DMTs）是緩解期推薦的治療方法，也是目前MS治療方面關(guān)注的熱點(diǎn)。根據(jù)藥物作用機(jī)理DMTs大致可分為5個(gè)類型：以干擾素為代表的炎性介質(zhì)調(diào)節(jié)劑，以芬戈莫德、西尼莫德、那他珠單抗為代表的免疫細(xì)胞遷移抑制劑，以克拉屈濱、奧瑞珠單抗、利妥昔單抗為代表的細(xì)胞耗竭/誘導(dǎo)治療策略，以醋酸格拉默（glatirameracetate）為代表的免疫耐受療法和以特立氟胺和富馬酸二甲酯為代表的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。我國(guó)已先后批準(zhǔn)了干擾素β、特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德上市。下面將根據(jù)最新研究和我國(guó)共識(shí)［4］對(duì)RRMS、PMS和CIS3個(gè)分型所對(duì)應(yīng)的DMTs做介紹，其他更多DMTs討論請(qǐng)參考國(guó)內(nèi)共識(shí)［4］等資料。（一）RRMS緩解期的DMTs總的來說，RRMS的DMTs藥物選擇最豐富。國(guó)內(nèi)最先上市的2個(gè)藥物——干擾素β和特立氟胺在國(guó)內(nèi)共識(shí)［4］中有詳細(xì)介紹。國(guó)內(nèi)近期上市的2種DMTs為芬戈莫德和西尼莫德，它們同屬于鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphat，S1P）受體調(diào)節(jié)劑，可介導(dǎo)外周S1P受體下調(diào)，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)流出，最終阻止自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)C(jī)NS［26,?27］。Ⅲ期TRANSFORMS研究［28］結(jié)果顯示，與干擾素β-1a相比，芬戈莫德0.50mg/d和1.25mg/d治療1年后年復(fù)發(fā)率分別相對(duì)下降了38%和52%。隨后1年［29］和4.5年［30］的TRANSFORMS延期研究也進(jìn)一步證實(shí)了芬戈莫德的療效。西尼莫德是第2代S1P受體調(diào)節(jié)劑，是以芬戈莫德作為先導(dǎo)化合物優(yōu)化而成。在2期BOLD研究［31］中，2mg西尼莫德治療6個(gè)月后，年復(fù)發(fā)率比安慰劑組明顯下降，而且證實(shí)其對(duì)影像學(xué)的改善是呈劑量依賴的。而在BOLD延期24個(gè)月的研究［31］中，西尼莫德仍能持續(xù)延緩MS復(fù)發(fā)。阿侖單抗是第一個(gè)被用于治療及人源化的單克隆抗體（monoclonalantibodies，McAb），它能靶向作用于淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，表達(dá)豐富的CD52分子，與CD52結(jié)合后阿侖單抗可通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用使淋巴細(xì)胞快速減少，從而減輕炎性反應(yīng)［32］。2項(xiàng)Ⅲ期臨床研究已證實(shí)阿侖單抗和干擾素β-1a相比，可明顯降低復(fù)發(fā)和殘疾進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，目前該藥已收錄入國(guó)內(nèi)指南。那他珠單抗是一種人源化IgG4McAb，能靶向作用于T細(xì)胞膜表面的細(xì)胞黏附分子α4整合素，在內(nèi)皮細(xì)胞表面阻斷α4整合素與其伴侶分子血管細(xì)胞黏附分子-1的結(jié)合，從而防止T細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞上，阻止白細(xì)胞穿過血腦屏障向CNS遷移，最終減輕CNS的炎性反應(yīng)［32］。AFFIRM試驗(yàn)［33］和SENTINEL試驗(yàn)［34］結(jié)果表明，與安慰劑相比，那他珠單抗作為單一治療或與干擾素β-1a聯(lián)合治療，顯著降低了年復(fù)發(fā)率和殘疾進(jìn)展比例，并緩解了MRI上病灶的進(jìn)展。但是那他珠單抗治療與機(jī)會(huì)性感染和由JC病毒感染引起的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。╬rogressivemultifocalleukoencephalopathy）的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這可能影響了其在臨床上的運(yùn)用。奧瑞珠單抗是一種靶向CD20的人源化McAb。CD20是一種表達(dá)于前B細(xì)胞、未成熟、過渡期、成熟以及記憶B細(xì)胞表面的跨膜蛋白，抗CD20單抗可選擇性地耗竭表達(dá)CD20的B細(xì)胞，并保留B細(xì)胞重建和體液免疫能力［35］。因此奧瑞珠單抗可通過消耗CD20+B細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞介導(dǎo)的MS病理免疫過程［36］。在3期OPERAⅠ和Ⅱ期臨床研究［37］中，奧瑞珠單抗與干擾素β-1a相比可顯著降低年復(fù)發(fā)率和殘疾進(jìn)展比例。（二）PMS的DMTs全球獲批被用于SPMS治療的藥物包括特立氟胺、米托蒽醌、阿侖單抗和西尼莫德，前三者已被證實(shí)具有延緩SPMS殘疾進(jìn)展的作用，并納入我國(guó)共識(shí)［4］。而西尼莫德的Ⅲ期延長(zhǎng)研究發(fā)現(xiàn)［38］，西尼莫德與安慰劑相比可顯著降低3個(gè)月和6個(gè)月明確的殘疾進(jìn)展（confirmeddisabilityprogression，CDP），并可顯著減少SPMS患者全腦和灰質(zhì)萎縮。奧瑞珠單抗是目前唯一獲批用于PPMS治療的藥物。奧瑞珠單抗Ⅲ期ORATORIO臨床研究［39］納入了732例PPMS的患者，發(fā)現(xiàn)奧瑞珠單抗組與安慰劑組相比出現(xiàn)12周和24周CDP的比例明顯降低。（三）CIS向MS轉(zhuǎn)化的合理干預(yù)CIS是否需要積極給予DMTs尚未達(dá)成廣泛共識(shí)，因?yàn)樯婕隘熜?、預(yù)后、不良反應(yīng)和患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等多方面因素的考量。作為經(jīng)典的DMTs，干擾素和醋酸格拉默在治療CIS上的研究較為充分，已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局所推薦，而克拉屈濱和特立氟胺等新型藥物都顯示有一定療效。對(duì)于有可能發(fā)展為MS的高危CIS（MRI病灶高度提示MS但不滿足MS標(biāo)準(zhǔn)），國(guó)內(nèi)獲批的口服DMTs藥物中，只有特立氟胺和西尼莫德具有適應(yīng)證。其他DMTs在CIS的應(yīng)用，還需要未來更多高質(zhì)量研究支撐。三、小結(jié)MS是CNS脫髓鞘疾病中的經(jīng)典疾病之一，臨床上也是比較棘手的疾病。雖然MS分型及其相應(yīng)區(qū)分治療用藥的理念有了一定進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，還需要不斷地在實(shí)踐中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。

1.控制碳水化合物減少糖（包括果糖）的攝入，不喝甜飲料。到節(jié)日才碰甜點(diǎn)、巧克力等。2.食物多樣，谷類為主可以增加膳食纖維與飽腹感。全谷富含膳食纖維，消化較慢，延緩饑餓，預(yù)防便秘，保持體重。常吃全谷可預(yù)防慢性病。隨著年齡增長(zhǎng)而發(fā)胖的危險(xiǎn)性較小，患心臟病、糖尿病、腸癌等疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)下降。3.蔬菜這樣吃五顏六色值得推薦的蔬菜花椰菜、卷心菜等十字花科蔬菜，富含活化ms腸道免疫細(xì)胞的物質(zhì)。4.蛋白質(zhì)的要求選植物蛋白豐富的食物（豆腐、堅(jiān)果等）；選擇肉類、家禽和瘦肉；一周吃5~6次以上，魚、肉類控制在2次左右；避免香腸、罐頭的肉類等加工肉類。5.低嘌呤、低脂肪控制海鮮、啤酒；減少動(dòng)物性脂肪如：奶油、煉乳、豬油等攝入，用不粘鍋烹飪；選用蒸、煮、燉等方法，減少烹調(diào)用油；烹調(diào)油選用葵花籽油、亞麻籽油、橄欖油等。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘（包括多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系病、ADEM，等）、自身免疫性腦炎、感染性腦炎，是神經(jīng)免疫與感染亞?？漆t(yī)生最常面對(duì)的疾病。三者可能共存、先后發(fā)生，在某一階段又有可能以某一種為主。其早期臨床表現(xiàn)雖不特異，但也有各自相對(duì)獨(dú)特的特征，如：多發(fā)性硬化易出現(xiàn)大小便障礙、腦脊液寡克隆帶陽性；視神經(jīng)脊髓炎譜系病多血AQP4抗體陽性、易伴發(fā)系統(tǒng)性免疫疾??；自身免疫性腦炎多有血和/或腦脊液神經(jīng)元抗體陽性，易伴發(fā)腫瘤，等。了解、理清他們之間的關(guān)系，于患者有助于早期自我識(shí)別、減少就診彎路，得到高效診療。借2月22日世界腦炎日、2月28日世界罕見病日之際，將這3種臨床常見自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)、診斷思路、治療原則做一歸納，以科普，希望能有助于醫(yī)患之間更有效的溝通、診療。

一些非神經(jīng)科醫(yī)生或神經(jīng)科非免疫專業(yè)醫(yī)生說起多發(fā)性硬化時(shí)，稱其為不死的癌癥，聞聽此言讓筆者心驚。將一種可治可防的病與癌癥相提并論，體現(xiàn)出很多醫(yī)務(wù)人員對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足，醫(yī)務(wù)人員尚且如此，可想而知普通人的認(rèn)識(shí)只會(huì)更加局限，也更加容易被誤導(dǎo)！筆者將“多發(fā)性硬化＋不死的癌癥”作為關(guān)鍵詞在某度引擎進(jìn)行搜索，相關(guān)詞條竟然高達(dá)90100個(gè)！而這又將會(huì)給患者造成多大的心理負(fù)擔(dān)呢？！大眾對(duì)多發(fā)性硬化認(rèn)識(shí)的本就不足，如若再將之與癌癥相提并論，不讓患者多想都不可能！筆者就以下幾個(gè)最容易存在誤解的方面進(jìn)行解讀釋疑。多發(fā)性硬化呈全球性分布，其發(fā)病率與地區(qū)的緯度有密切的關(guān)系，離赤道愈遠(yuǎn)，發(fā)病率愈高，我國(guó)屬低發(fā)病區(qū)。此外，人種差異對(duì)多發(fā)性硬化發(fā)病有一定影響，白種人患病率顯著高于非洲黑人和亞洲人?？偟膩碚f，高發(fā)病區(qū)（＞30-60/10萬人）包括北歐、美國(guó)北部、加拿大南部、新西蘭等地，中等發(fā)病區(qū)（5-10/10萬人）包括美國(guó)南部、南歐和中東地區(qū)，低發(fā)病區(qū)（＜5/10萬人）包括亞洲、非洲等地，赤道地區(qū)發(fā)病率小于1/10萬人。敲黑板，我們國(guó)家屬于低發(fā)病區(qū)！那么多發(fā)性硬化中＂多發(fā)＂二字到底是何含義呢？是對(duì)疾病特征的描述，指空間多發(fā)和時(shí)間多發(fā)?？臻g多發(fā)指病灶不單一，可分別或同時(shí)發(fā)生于大腦、小腦、腦干、脊髓等處；時(shí)間多發(fā)指病程波動(dòng)，尤以復(fù)發(fā)緩解型最為鮮明，患病的前10-15年內(nèi)，發(fā)病后經(jīng)治療或不治療，癥狀亦可緩解，之后可再次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀，如此循環(huán)往復(fù)。敲黑板，如果不進(jìn)行規(guī)律的疾病修飾治療，約50%的復(fù)發(fā)緩解型患者在患病10~15年后疾病不再有復(fù)發(fā)緩解，呈緩慢進(jìn)行性加重過程。答案是肯定的！多發(fā)性硬化患者急性期，如果有客觀神經(jīng)缺損證據(jù)的功能殘疾癥狀，如視力下降、運(yùn)動(dòng)障礙和小腦/腦干癥狀等，考慮選擇激素、丙球或血漿置換。糖皮質(zhì)激素是最常用的藥物，研究證實(shí)，激素治療期內(nèi)能促進(jìn)急性發(fā)病的多發(fā)性硬化患者神經(jīng)功能恢復(fù)，但延長(zhǎng)激素用藥時(shí)間對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)無長(zhǎng)期獲益。因此，激素使用原則為大劑量、短療程，不需長(zhǎng)期口服激素（敲黑板），且使用激素過程中也會(huì)伴以補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀、護(hù)胃等治療措施。這對(duì)那些擔(dān)心應(yīng)用激素后發(fā)胖的患者可謂是一個(gè)不幸中的好消息。那么，癥狀改善了，僅僅停用激素就可以了嗎？答案當(dāng)然是否定的！緩解期仍然需要進(jìn)行規(guī)律的疾病修飾治療，國(guó)內(nèi)目前可選擇使用的藥物有特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德、富馬酸二甲酯及奧法妥木單抗，建議閱讀筆者之前撰寫的科普文章“多發(fā)性硬化當(dāng)前可選擇的治療藥物——中國(guó)患者已不再無藥可用”。尤其是最新獲批上市的全人源化CD20單克隆抗體——奧法妥木單抗，可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及殘疾加重。這些藥物的使用，大大降低了年復(fù)發(fā)率，抑制了殘疾進(jìn)展，改善了神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀，這使很多患者覺得自己的工作生活并未受到影響，甚而相當(dāng)一部分人患者忘了自己是個(gè)病人。一旦確診多發(fā)性硬化，家人、朋友甚至醫(yī)生可能會(huì)建議你停止工作，遠(yuǎn)離工作的壓力、煩擾，專心養(yǎng)病。但研究顯示，經(jīng)過治療即使沒有遺留任何神經(jīng)殘障的多發(fā)性硬化患者停止工作或失業(yè)后，80％的患者認(rèn)為其社會(huì)生活受到了影響。據(jù)美國(guó)國(guó)家多發(fā)性硬化協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，近30％的多發(fā)性硬化患者在患病20年后仍能保持全職工作。當(dāng)前，神經(jīng)免疫疾病藥物研發(fā)領(lǐng)域方興未艾，國(guó)外已有近20種疾病修飾治療藥物陸續(xù)獲批上市，未來將會(huì)有越來越多的高效、精準(zhǔn)藥物問世?；疾『笙裾Ｈ巳阂粯娱L(zhǎng)期工作、生活必將成為常態(tài)?，F(xiàn)階段，我們建議患者根據(jù)自身狀況，客觀選擇力所能及的工作，以實(shí)現(xiàn)自我價(jià)值，成就人生理想。反之，如果草率放棄工作，不僅影響個(gè)體的社會(huì)屬性，而且自身價(jià)值的不能實(shí)現(xiàn)可能導(dǎo)致悲觀厭世、性格轉(zhuǎn)變。多發(fā)性硬化本身并不影響生育功能，但藥物或疾病活動(dòng)可能對(duì)妊娠及胎兒產(chǎn)生潛在影響。多數(shù)研究表明，女性在妊娠期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，產(chǎn)后3個(gè)月復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有所增加，之后恢復(fù)至妊娠前水平，且妊娠不增加流產(chǎn)、死胎、胎兒畸形和夭折的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，超過40%的輕癥多發(fā)性硬化女性患者在懷孕前或產(chǎn)后不需要任何治療。關(guān)于妊娠期間使用疾病修飾治療藥物的安全性的信息有限。一般來說，建議在受孕前停藥，以最大限度地減少對(duì)胎兒的傷害。在懷孕前非?；钴S的女性患者停止芬戈莫德等藥物可能會(huì)增加妊娠期疾病的活動(dòng)，建議在決定妊娠前與醫(yī)生及家人溝通，制定周密的妊娠計(jì)劃，包括疾病活動(dòng)的評(píng)估、妊娠期治療藥物的選擇等，必要時(shí)推遲妊娠。筆者所在團(tuán)隊(duì)已對(duì)數(shù)例有生育意愿的育齡期女性孕前使用利妥昔單抗，以幫助其平穩(wěn)度過妊娠期?？梢悦鞔_的說，多發(fā)性硬化不是單純意義上的遺傳性疾病，與遺傳易感性、病毒感染、自身免疫反應(yīng)及環(huán)境均相關(guān)。而遺傳易感性是由多個(gè)微效基因共同決定的，這些基因間可能存在相互作用。流行病學(xué)資料顯示，多發(fā)性硬化的遺傳易感性與環(huán)境及民族有關(guān)。亞洲本就屬于多發(fā)性硬化低發(fā)病區(qū)，遺傳易感性的影響幾可忽略不記了。筆者在臨床工作中也尚未見到家族性多發(fā)性硬化，僅見于歐美等國(guó)的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。所以，有生育需求的男/女患者盡可放寬心。像腦血管病等慢性疾病一樣，多發(fā)性硬化或可導(dǎo)致一定的壽命損失，但預(yù)期壽命與健康人群相差不多。神經(jīng)免疫基礎(chǔ)與藥物研發(fā)領(lǐng)域日新月異，復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化(包括復(fù)發(fā)緩解型及繼發(fā)進(jìn)展型)患者可選藥物越來越多，效果越來約好。我們相信，治療原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化的藥物也將陸續(xù)涌現(xiàn)。隨著國(guó)內(nèi)接受疾病修飾治療的患病人群的增加，多發(fā)性硬化患者的生存質(zhì)量必將進(jìn)一步提升，預(yù)期壽命必將持續(xù)延長(zhǎng)。為讓多發(fā)性硬化患者及家屬對(duì)疾病本身有正確清醒的認(rèn)識(shí)，進(jìn)而消除誤解、擺正心態(tài)、樹立信心、積極面對(duì)，筆者特撰寫此文，有不足或不合理之處，煩請(qǐng)批評(píng)指正。

1.2017年Mc Donald診斷標(biāo)準(zhǔn)三個(gè)變化（與2010比較）： 1)不再區(qū)分有癥狀或無癥狀病灶的價(jià)值 2)皮層病灶作為空間多發(fā)證據(jù)（>3TMR) 3)CSF寡克隆帶作為時(shí)間多發(fā)證據(jù) 2.影像孤立綜合征（CIS）：51%進(jìn)展為MS 高危因素： 1)

從某種程度上講，每個(gè)疾病的發(fā)生都有促成其發(fā)生的溫床，也許錯(cuò)過一些重要事件節(jié)點(diǎn)，疾病的轉(zhuǎn)歸可能就會(huì)不同！以前的文章曾提到，多發(fā)性硬化從遺傳學(xué)角度來講存在一些易感基因，也就是說在某些特定誘因或環(huán)境下，可使得易感人群更容易發(fā)病。從以往的研究和觀察來看，多發(fā)性硬化的發(fā)生可能是存在一些環(huán)境因素的。緯度越高，也就是距離赤道越遠(yuǎn)，發(fā)病率越高；肥胖，尤其是青少年期的肥胖；吸煙，而更可能受害的是二手煙；病毒感染后（但不是感染病毒就會(huì)得的?。? 有些意思的是，兒童期（10~15歲）以前移民的 MS患者的患病率與當(dāng)?shù)叵嗨疲院笠泼竦幕疾÷逝c出生地的相似，所以說一方水土養(yǎng)一方人。另外，亞洲大多數(shù)國(guó)家的 MS發(fā)病率較低，但經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)的日本患病率較高。而且，近年來社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展快的國(guó)家患病率逐漸增加，可能與工業(yè)化、污染、職業(yè)暴露于有機(jī)溶劑、飲食以及母乳喂養(yǎng)習(xí)慣改變、吸煙以及減少日照有關(guān)。嘗試改變生活模式，以及盡力避免上述的一些環(huán)境誘因是可能對(duì)多發(fā)性硬化的病程發(fā)展有幫助的！

多發(fā)性硬化有些可能相關(guān)的遺傳因素，使得少數(shù)人群對(duì)多發(fā)性硬化易感（也就是說相對(duì)普通人群更容易得病），相關(guān)的研究證據(jù)主要有：西方白色人種較常見，而亞洲國(guó)家較少；有 MS家族史比沒有家族史的危險(xiǎn)性高20~50倍。女性患者一級(jí)親屬危險(xiǎn)性高，但MS家庭收養(yǎng)的孩子 MS的發(fā)病率并不增高。這些均提示遺傳因素可能影響 MS的易感性。 另外，一些免疫應(yīng)答基因也影響MS的發(fā)病率，如白介素受體基因、人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因等。但是目前研究表明MS并非簡(jiǎn)單的孟德爾遺傳方式或伴性遺傳方式，也就是說不是我們常規(guī)理解中的遺傳病。所以也不要太擔(dān)心家長(zhǎng)會(huì)傳給子女。