多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導(dǎo)性疾病，病變主要累及白質(zhì)。MS好發(fā)于青壯年，平均發(fā)病年齡30歲，女性更為多見，具有高復(fù)發(fā)率、高致殘率的特點(diǎn)，是造成青壯年神經(jīng)系統(tǒng)功能殘障、喪失勞動(dòng)能力的主要原因。全球范圍內(nèi)約有280萬(wàn)人患病，我國(guó)有4萬(wàn)余人罹患該病。根據(jù)《多發(fā)性硬化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)（2018版）》、《2018ECTRIMS-EAN多發(fā)性硬化藥物治療指南》推薦意見，確診MS后，應(yīng)盡早啟動(dòng)疾病修飾治療（Disease Modifying Therapy, DMT），以控制疾病進(jìn)展。截止目前，歐美已經(jīng)有1 8種疾病修飾藥物（Disease Modifying Drugs, DMD）經(jīng)食品及藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。 在我國(guó)，臨床神經(jīng)免疫學(xué)尚處于發(fā)展階段，特別是 DMD治療領(lǐng)域與歐美國(guó)家存在很大差距。2018年以前，國(guó)內(nèi)患者緩解期最常用的治療藥物是干擾素β（IFN-β）、廣譜免疫抑制劑等，但囿于經(jīng)濟(jì)等因素，絕大多數(shù)MS患者緩解期面臨無(wú)藥可用的窘境。2018年以來(lái)，特立氟胺、芬戈莫德及西尼莫德已陸續(xù)獲批進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，使眾多MS患者受益。2021年4月，富馬酸二甲酯也已獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)型MS患者；5月14日，氨吡啶緩釋片也獲批用于改善MS合并步行障礙成年患者的步行能力?，F(xiàn)對(duì)已獲批并應(yīng)用于臨床的三種藥物簡(jiǎn)要介紹： 特立氟胺（奧巴捷）于2012年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)緩解型MS，2018年獲得國(guó)內(nèi)MS診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)應(yīng)用于復(fù)發(fā)緩解型MS和有復(fù)發(fā)的繼發(fā)進(jìn)展型MS；2019年11月已成功通過國(guó)家談判進(jìn)入醫(yī)保目錄。 芬戈莫德于2010年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于一線治療成人復(fù)發(fā)緩解型MS，2017年FDA擴(kuò)展適應(yīng)癥可用于兒童復(fù)發(fā)性MS（≥10歲），2019年7月在中國(guó)批準(zhǔn)為復(fù)發(fā)性MS的一線藥物，同時(shí)獲批10歲以上兒童復(fù)發(fā)性MS的治療。2020年12月成功通過國(guó)家談判進(jìn)入醫(yī)保目錄。 西尼莫德于2019年3月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性MS，于2020年5月7日以國(guó)家一類新藥通過優(yōu)先審評(píng)審批上市，用于治療成人復(fù)發(fā)性MS，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)-緩解型和活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型MS。西尼莫德是全球首個(gè)且唯一一個(gè)對(duì)有進(jìn)展的復(fù)發(fā)性MS患者有顯著療效證據(jù)的DMD。2020年12月成功通過國(guó)家談判進(jìn)入醫(yī)保目錄。 DMD雖已陸續(xù)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)并應(yīng)用于臨床，筆者在臨床工作中仍然發(fā)現(xiàn)相當(dāng)多的患者對(duì)上述藥物毫不知曉，本可避免的復(fù)發(fā)及殘疾進(jìn)展給患者及其家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，讓人深感痛心。撰文宣傳必要且迫切，此文目的是讓更多的MS患者知曉我們已有藥可用，且多數(shù)省市醫(yī)保已可報(bào)銷。讓我們共同努力，讓多發(fā)性硬化不再“硬”氣！

神免沙棘學(xué)社1周前根據(jù)多發(fā)性硬化患者的個(gè)體化情況選藥，幫助患者盡快回歸正常生活。 “多發(fā)性硬化”（MS）是一種嚴(yán)重、終身、進(jìn)行性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，大多數(shù)患者在20-40歲之間出現(xiàn)首次癥狀，是造成青壯年神經(jīng)功能殘疾最常見的原因之一。截至目前，MS仍無(wú)法治愈，但值得慶幸的是，MS并非不治之癥，早期起始治療即可有效延緩疾病進(jìn)展[1]。俗話說(shuō)，龍生九子，各有不同，在起始治療前，我們得先弄清楚疾病的分型，對(duì)癥下藥。PART 01MS疾病分型，你真的了解嗎？臨床上新診斷的MS患者，其臨床分型根據(jù)疾病嚴(yán)重程度可分為臨床孤立綜合征（CIS）、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）、繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（SPMS）和原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（PPMS），不同的分型患者特點(diǎn)不同：CIS：符合MS的首次發(fā)作，85%的MS患者以CIS起病[2-6]；RRMS：表現(xiàn)為明顯的復(fù)發(fā)和緩解過程，每次發(fā)作后均基本恢復(fù)，不留或僅留下輕微后遺癥。ＭS患者80%~85%最初病程中表現(xiàn)為本類型[6]；SPMS：復(fù)發(fā)減少，殘疾進(jìn)展緩慢加重，約50%的RRMS患者在患病10~15年后發(fā)展為SPMS[6]；PPMS：病程大于1年，呈緩慢進(jìn)行性加重，無(wú)緩解復(fù)發(fā)過程，約10%的MS患者表現(xiàn)為本類型[6]。圖1：MS不同疾病亞型隨時(shí)間的殘疾程度變化[7]根據(jù)2021年最新發(fā)布的《中國(guó)多發(fā)性硬化患者健康洞察藍(lán)皮書暨2021中國(guó)多發(fā)性硬化患者生存質(zhì)量報(bào)告》，目前CIS、RRMS、SPMS和PPMS占我國(guó)MS患者的比值分別為14.1%、78.2%、5.1%和2.6%，RRMS是最常見的MS分型[8]。但實(shí)際上，RRMS還可進(jìn)一步分型。那么，不同的患者有何特點(diǎn)，該如何治療呢？PART 02聚焦最龐大的RRMS患者人群，get治療要點(diǎn)！臨床上，RRMS患者可分為良性型（4%~5%）、一般活動(dòng)性（80%~85%）、高復(fù)發(fā)（HAMS）和快速進(jìn)展型（RES-RRMS）（兩者共10%~15%）[9]。▌良性型MS患者目前，良性型MS的判斷標(biāo)準(zhǔn)其實(shí)并不明確。2019 MS中心聯(lián)盟（CMSC）疾病修正治療（DMT）藥物選擇實(shí)踐指南提出，良性型MS是一種回顧性診斷，且發(fā)生率很低，MS發(fā)病時(shí)幾乎沒有跡象能提示哪些患者可能有良性病程[9]。鑒于放棄或延遲DMT治療的MS患者將面臨未使用DMT而導(dǎo)致病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床中應(yīng)謹(jǐn)慎使用良性型MS術(shù)語(yǔ)，建議不要試圖預(yù)測(cè)良性型MS并據(jù)此放棄或延遲DMT治療，應(yīng)盡早啟動(dòng)一線DMT治療[9,10]。▌一般活動(dòng)性RRMS一般活動(dòng)性RRMS在人群中占比最大，RRMS患者中除了良性型MS、HAMS和RES-RRMS外的其他患者均屬于此類型，無(wú)需特殊定義。目前對(duì)于一般活動(dòng)性RRMS患者，可選擇進(jìn)階治療策略[11]。進(jìn)階治療的基本原理是基于使用安全、有效的藥物盡早開始治療，具有良好的安全性，可使很多患者在接受相對(duì)安全的藥物的同時(shí)達(dá)到令人滿意的疾病控制，而不必升階到更為二線的DMT藥物[12-14]。圖2：進(jìn)階治療方案及一二線藥物的劃分[15-17]▌HAMS目前對(duì)HAMS的定義各不相同，可能包括測(cè)量復(fù)發(fā)和MRI疾病活動(dòng)程度，如釓增強(qiáng)病灶的數(shù)據(jù)。因此，目前尚未對(duì)HAMS達(dá)成治療共識(shí)，但鑒于HAMS患者尚未進(jìn)展到以不可逆神經(jīng)損傷為主的殘疾持續(xù)進(jìn)展階段，臨床選藥需兼顧療效與安全性[18,19]。▌RES-RRMS2018英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）DMT治療方案對(duì)RES-RRMS進(jìn)行了定義，即患者1年內(nèi)出現(xiàn)≥2次致殘性復(fù)發(fā)，同時(shí)腦部MRI有≥1個(gè)釓增強(qiáng)病灶或T2病灶負(fù)荷較前顯著增加。對(duì)于這類患者，2018 NHS DMT建議從后線DMT開始進(jìn)行挽救性治療[18]。圖3：2018 NHS DMT治療方案中對(duì)RES-RRMS患者的治療推薦PART 03國(guó)內(nèi)首個(gè)口服DMT，適用于廣泛MS人群特立氟胺于2018年7月在中國(guó)獲批上市，是中國(guó)治療MS的首個(gè)口服一線DMT藥物。特立氟胺適用于治療成人復(fù)發(fā)型MS，包括CIS、RRMS以及活動(dòng)性的SPMS，覆蓋了臨床中廣泛的MS患者人群，目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)了其在不同人群中的療效：▌CIS特立氟胺是國(guó)內(nèi)目前唯一有CIS Ⅲ期臨床研究證據(jù)的口服DMT藥物，其TOPIC研究顯示：14mg特立氟胺治療可降低CIS患者因復(fù)發(fā)而進(jìn)展為臨床確診的MS（CDMS）的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)43%，同時(shí)可降低MRI表現(xiàn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（即MRI可見新發(fā)病灶風(fēng)險(xiǎn)）達(dá)35%[20]。圖4：特立氟胺治療CIS的核心TOPIC研究結(jié)果▌RRMS在一般活動(dòng)性RRMS患者中，多項(xiàng)核心研究如TEMSO、TOWER研究均證實(shí)，特立氟胺可多重控制病情發(fā)展，包括降低復(fù)發(fā)率、持續(xù)殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和MRI病灶活動(dòng)，以及減慢腦萎縮。尤為值得一提的是，在中國(guó)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)中，特立氟胺的數(shù)據(jù)更優(yōu)，可顯著降低中國(guó)MS患者的年復(fù)發(fā)率（ARR）達(dá)71.2%[21-24]。圖5：特立氟胺治療一般活動(dòng)性RRMS患者的核心研究結(jié)果在HAMS患者中，也觀察到了類似的結(jié)果，一線DMT特立氟胺較安慰劑顯著降低HAMS患者ARR和延緩患者殘疾進(jìn)展[25]。▌活動(dòng)性SPMSTEMSO長(zhǎng)達(dá)9年和TOWER長(zhǎng)達(dá)5.5年的隨訪研究分析了122例經(jīng)特立氟胺治療的活動(dòng)性PMS患者（包括SPMS和PRMS——PRMS為進(jìn)展復(fù)發(fā)型MS，目前不再使用此分型）的長(zhǎng)期預(yù)后[26,27]。結(jié)果顯示，特立氟胺可有效控制活動(dòng)性SPMS患者的殘疾進(jìn)展，分別有80.3%和83.6%的患者未出現(xiàn)12周和24周確認(rèn)的殘疾進(jìn)展。此外，盡管患者基線擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評(píng)分（中位數(shù)4.0）較高，但在12周或24周甚至是更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，大多數(shù)患者的EDSS評(píng)分仍低于6分或7分的閾值。小結(jié)MS病情復(fù)雜，涉及多種疾病分型，因此在為MS患者選擇DMT治療藥物時(shí)需綜合考量多種因素，遵循個(gè)體化原則，根據(jù)疾病的不同分型進(jìn)行選擇。特立氟胺適應(yīng)證廣泛，對(duì)于高危CIS、一般活動(dòng)性RRMS和高復(fù)發(fā)HAMS以及活動(dòng)性SPMS患者療效顯著，是這部分患者的一線優(yōu)選DMT。參考文獻(xiàn)：[1]《2020中國(guó)多發(fā)性硬化患者綜合社會(huì)調(diào)查報(bào)告》發(fā)布. https：//www.jksb.com.cn/html/news/academic/2020/1223/168321.html[2]Thompson AJ， et al. Lancet Neurol. 2018; 17（2）: 162-173.[3]Miller DH， et al. Lancet Neurol. 2012; 11（2）: 157-169.[4]Fisniku LK， et al. Brain. 2008 Mar;131（Pt 3）:808-17.[5]Kolcava J， et al. Mult Scler Relat Disord. 2020 Sep;44:102262.[6]中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)， 等. 中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志. 2018; 25（6）: 387-394.[7]Lo Sasso B， et al. Medicina （Kaunas）. 2019 Jun 4;55（6）:245.[8]中國(guó)多發(fā)性硬化患者健康洞察藍(lán)皮書暨2021中國(guó)多發(fā)性硬化患者生存質(zhì)量報(bào)告.[9]CMSC DMT guideline writing group. CMSC Practical Guidelines for the Selection of Disease-Modifying Therapies in Multiple Sclerosis. Release date: February. 2019.[10]Lublin FD， et al. Neurology. 1996 Apr;46（4）:907-11.[11]Ontaneda D， et al. Lancet Neurol. 2019; 18（10）: 973-980.[12]Fenu G， et al. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2015;14（1）:26-34.[13]Giovannoni G. Curr Opin Neurol， 2018， 31（3）: 233-243.[14]Page LE， et al. Rev Neurol （Paris）. 2018; 174（6）: 449-457.[15]Comi G， et al. Lancet. 2017 Apr 1;389（10076）:1347-1356.[16]Yamout B， et al. Mult Scler Relat Disord. 2020 Jan;37:101459.[17]Gross RH， et al. Continuum （Minneap Minn）. 2019 Jun;25（3）:715-735.[18]Treatment Algorithm for Multiple Sclerosis Disease-modifying Therapies. NHS England Reference: 170079ALG. Date Published: 4 September 2018.[19]Montalban X， et al. Mult Scler. 2018; 24（2）: 96–120.[20]Miller AE， et al. Lancet Neurol. 2014;13（10）:977-86.[21]O’Connor P et al. N Engl J Med. 2011;365:1293-1303.[22]Confavreux C， et al. Lancet Neurol. 2014;13（3）:247-256.[23]Radue， EW， et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm.2017 Sep ;4（5） :e390.[24]陳博， 卜碧濤. 從統(tǒng)計(jì)學(xué)看多發(fā)性硬化患者的臨床特征及特立氟胺的療效分析. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)第二十三次全國(guó)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)論文匯編.[25]Ludwig Kappos，et al.29th congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis.2013，P618.[26]Nelson et al. AAN 2016， P3-038.[27]Miller AE. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. December 2017:381-396.

多發(fā)性硬化是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性自身免疫性疾病，需要長(zhǎng)期使用免疫修正或免疫抑制劑預(yù)防復(fù)發(fā)和阻止神經(jīng)殘疾的進(jìn)展。新冠疫苗是通過刺激機(jī)體內(nèi)在的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生特異性抗體或者特異性記憶T細(xì)胞，發(fā)揮其抗感染作用。目前新冠疫苗分為RNA疫苗（如輝瑞公司BNT162b2疫苗等）、病毒載體疫苗（大部分是腺病毒載體）、病毒蛋白疫苗、DNA疫苗、滅活疫苗、減毒活疫苗等。我國(guó)主要是滅活疫苗、病毒載體疫苗和RNA疫苗。注射疫苗前要詳細(xì)詢問疫苗屬于哪種類型。多發(fā)性硬化患者注射新冠疫苗的顧慮有2個(gè)方面：注射疫苗是否引起多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)？注射疫苗后能否和普通人一樣對(duì)感染有保護(hù)作用尤其是長(zhǎng)期使用免疫修飾或免疫抑制劑的患者？國(guó)外許多研究表明新冠疫苗注射并不惡化MS，誘發(fā)MS復(fù)發(fā)。故美國(guó)多發(fā)性硬化協(xié)會(huì)建議MS患者接種新冠疫苗。但新冠疫苗種類很多，哪一種更合適MS患者呢？最近文獻(xiàn)復(fù)習(xí)建議如果其他類疫苗能獲得的話，病毒載體疫苗不作為MS患者新冠疫苗的首選，減毒活疫苗最好不用。我國(guó)新冠疫苗對(duì)MS患者的作用目前尚不清楚。許多MS患者目前正在使用免疫抑制劑或免疫修飾藥物預(yù)防復(fù)發(fā)，在新冠流行期間，MS患者不應(yīng)因害怕新冠感染而停用這些藥物。那么正在使用預(yù)防藥物的MS患者可以注射新冠疫苗嗎？是否會(huì)影響疫苗的效果呢？國(guó)外研究表明干擾素、特立氟胺、醋酸格拉莫、那他珠單抗、二甲基富馬酸對(duì)新冠疫苗預(yù)防效果影響不大，而克拉屈濱、利妥昔單抗、奧瑞珠單抗、阿倫珠單抗可能減少新冠疫苗的預(yù)防效果，芬戈莫德嚴(yán)重影響其效果。但即使疫苗保護(hù)作用較小，也比沒有保護(hù)作用強(qiáng)。故對(duì)于新診斷的MS患者，建議首先接種新冠疫苗4-6周后再使用預(yù)防藥物。正在使用干擾素、特立氟胺、醋酸格拉莫、那他珠單抗、二甲基富馬酸的MS患者可以接種新冠疫苗，但注射前建議測(cè)定外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，淋巴細(xì)胞數(shù)目嚴(yán)重減少者可暫時(shí)停用這些藥物，等待淋巴細(xì)胞恢復(fù)正常再接種新冠疫苗。盡可能不選擇減毒活疫苗。芬戈莫德使用者禁忌接種新冠減毒活疫苗。因其影響新冠疫苗的免疫效果，建議注射疫苗后測(cè)定抗體反應(yīng)，必要時(shí)給與增加疫苗注射次數(shù)。奧瑞珠單抗使用者注射疫苗時(shí)間應(yīng)在靜脈輸注奧瑞珠單抗后至少12周或者輸入前4-6周，第二劑疫苗注射后至少延遲1個(gè)月后使用奧瑞珠單抗，從而增加疫苗免疫效果，嚴(yán)禁使用減毒活疫苗。利妥昔單抗使用者最好在輸注利妥昔單抗3-6月后注射疫苗，第二劑疫苗注射后4-6周再輸注利妥昔單抗。禁忌活疫苗。阿倫珠單抗使用者最好在輸注6月后注射新冠疫苗，第二劑疫苗注射后4周再輸注。禁忌活疫苗。建議疫苗注射后測(cè)定抗體反應(yīng)。目前我國(guó)的新冠疫苗在MS患者的預(yù)防作用尚不清楚，故國(guó)內(nèi)目前不主張MS患者注射新冠疫苗。但特別擔(dān)心新冠感染的MS患者想注射新冠疫苗，以上內(nèi)容供參考

腰椎穿刺也稱“腰穿”是醫(yī)生從脊髓周圍獲取腦脊液液體樣本的操作。醫(yī)生為何安排腰椎穿刺？醫(yī)生可能會(huì)安排腰椎穿刺以評(píng)估有無(wú)累及腦或脊髓或神經(jīng)的問題，比如：●累及腦或脊髓的感染，如腦/脊膜炎●蛛網(wǎng)膜下腔出血?！穸喟l(fā)性硬化，該病可造成視力問題、麻木和麻刺感、肌無(wú)力以及其他問題●已擴(kuò)散至腦或脊髓周圍組織的癌癥●神經(jīng)問題，例如可導(dǎo)致肌無(wú)力的吉蘭-巴雷綜合征●假性腦瘤，該病可造成顱內(nèi)壓迫如何實(shí)施腰椎穿刺？準(zhǔn)備行腰椎穿刺時(shí)，醫(yī)生可能會(huì)讓您側(cè)臥并抱住雙腿，使背部彎曲成“C”形，操作期間請(qǐng)務(wù)必保持不動(dòng)，如果感覺不適或認(rèn)為自己無(wú)法保持醫(yī)生要求的體位不動(dòng)，應(yīng)告知醫(yī)生。擺好體位后，醫(yī)生會(huì)觸摸脊椎并選擇腰椎穿刺部位，該點(diǎn)位于腰部。醫(yī)生也可能借助超聲選擇進(jìn)針點(diǎn)，超聲可利用聲波顯示體內(nèi)圖像。穿刺前，醫(yī)生會(huì)清潔您的腰部周圍區(qū)域，還可能注射藥物以麻醉術(shù)區(qū)，然后將穿刺針插入腰部的椎骨之間，穿刺針會(huì)徑直穿過皮膚和圍繞脊髓的組織，進(jìn)入充滿液體的間隙。穿刺針插入恰當(dāng)位置后，醫(yī)生會(huì)測(cè)量液體壓力，還會(huì)收集少量液體樣本或按需注射藥物，該過程一般需要幾分鐘。腰椎穿刺后，醫(yī)生可能會(huì)讓您躺臥至少半個(gè)小時(shí)再起床。腰椎穿刺有何不利影響？有時(shí)，患者在腰椎穿刺后可出現(xiàn)劇烈頭痛，這是因?yàn)獒樋撞⒉灰欢芰⒓撮]合，若其敞開，腦脊液可漏出并引起頭痛。大多數(shù)情況下，針孔會(huì)自行閉合，頭痛會(huì)在1-2日內(nèi)消退。如果在腰椎穿刺后發(fā)生頭痛，可使用緩解疼痛的藥物，躺臥也可能明顯減輕頭痛。如果頭痛在1-2日后未好轉(zhuǎn)，醫(yī)生可進(jìn)行“自體血充填”治療，即抽取少量血液并將其注射入腰椎穿刺施術(shù)區(qū)域，血液會(huì)充填針孔，腦脊液水平會(huì)恢復(fù)正常，頭痛因此可消退。腰椎穿刺可引起的罕見問題包括：●感染●出血–腰椎穿刺前，若您在使用阿司匹林或抗凝藥物請(qǐng)告知醫(yī)生?？鼓幬镆卜Q“血液稀釋劑”，用于預(yù)防血凝塊形成，包括華法林(商品名：Jantoven)、阿哌沙班(商品名：Eliquis)、依度沙班(商品名：Savaysa、Lixiana)和利伐沙班(商品名：Xarelto)。這些藥物會(huì)增加腰椎穿刺期間出血的風(fēng)險(xiǎn)，若您在使用，請(qǐng)務(wù)必告知醫(yī)生。醫(yī)生還會(huì)安排血液檢測(cè)以確認(rèn)凝血功能正常?！衲X疝–這是一種危及生命的腦部問題，非常罕見，通常僅見于已有危及生命腦部問題的患者?！癖巢炕螂p腿疼痛或麻木如果我的孩子需要腰椎穿刺該怎么辦？?jī)和c成人的腰椎穿刺非常類似，但兒童在腰椎穿刺前往往必須使用藥物使其入睡，因?yàn)閮和话銦o(wú)法保持要穿需要的體位。

什么是多發(fā)性硬化癥上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神內(nèi)科周勤明多發(fā)性硬化癥是全球目前最常見的青壯年致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。全球約有250多萬(wàn)人患有多發(fā)性硬化癥。多發(fā)性硬化癥發(fā)病率有巨大的地理和種族差異，由赤道向兩極呈梯度升高。亞非洲地區(qū)發(fā)病率相對(duì)較低。中國(guó)目前缺乏完整的流行病學(xué)調(diào)研，估計(jì)患病率與亞洲人群相似。簡(jiǎn)單地說(shuō)，多發(fā)性硬化癥是一種主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)科疾病。中樞神經(jīng)系統(tǒng)由腦和脊髓構(gòu)成，是人體控制和調(diào)節(jié)身體其他各個(gè)部位的核心。小到最簡(jiǎn)單的呼吸，大到復(fù)雜的思維，這些功能都在人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)指揮下完成。一系列功能和形態(tài)各異的神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)元） 構(gòu)成了如此強(qiáng)大的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。多發(fā)性硬化癥在不同患者中的表現(xiàn)有很大的個(gè)體差異，因此很難準(zhǔn)確評(píng)估這種疾病對(duì)你未來(lái)生活產(chǎn)生的影響。關(guān)于多發(fā)性硬化癥，你不得不知道的事情!多發(fā)性硬化癥會(huì)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)元之間信號(hào)傳導(dǎo)的速度減慢中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制著人體的絕大多數(shù)機(jī)能，因此患有多發(fā)性硬化癥的患者會(huì)經(jīng)歷一系列特點(diǎn)不同的癥狀比較典型的癥狀有：行動(dòng)能力受損、視力障礙、疲乏、認(rèn)知損害。這些只是常見癥狀中的一部分。多發(fā)性硬化癥與免疫系統(tǒng)的關(guān)系正常情況下，人體的免疫系統(tǒng)發(fā)揮著重要的對(duì)抗外界病原體的功能，免疫系統(tǒng)對(duì)外來(lái)入侵的病原體（如細(xì)菌、病毒等）發(fā)動(dòng)攻擊以保護(hù)人體。多發(fā)性硬化癥的患者免疫系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)異常，其具體原因尚不明朗。罹患多發(fā)性硬化癥，你身體中的免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生紊亂，導(dǎo)致它把中樞神經(jīng)里健康的細(xì)胞錯(cuò)認(rèn)為病原體，從而錯(cuò)誤地發(fā)起攻擊。這種來(lái)自自身免疫系統(tǒng)的錯(cuò)誤識(shí)別和攻擊，導(dǎo)致神經(jīng)元外側(cè)包裹著的脂質(zhì)受損 – 這層脂質(zhì)就是我們所說(shuō)的髓鞘（myelin）。為何髓鞘受損會(huì)導(dǎo)致這些癥狀產(chǎn)生？包裹在神經(jīng)元外側(cè)的髓鞘幫助神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)在神經(jīng)元之間快速的傳遞。這是一種非常高效的信號(hào)傳遞機(jī)制，它是人體復(fù)雜功能得以實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ)，包括你的動(dòng)作、感覺甚至是思維。多發(fā)性硬化癥損傷到髓鞘，人體神經(jīng)元之間的信號(hào)傳導(dǎo)速度就會(huì)變慢。像電線被剝?nèi)チ私^緣層，電流在其中傳遞的速度會(huì)因此而大幅下降。這樣一來(lái)，負(fù)責(zé)指揮你身體其余部分運(yùn)作的神經(jīng)的效率就會(huì)大打折扣。極端的髓鞘損傷會(huì)導(dǎo)致信號(hào)傳遞的中止。這可能會(huì)阻礙你腦和身體其余部分間的信息互通。 這時(shí)，多發(fā)性硬化癥的各種癥狀也就因此產(chǎn)生。人體的哪條信號(hào)通路受損決定對(duì)應(yīng)的病癥，多發(fā)性硬化癥癥狀的多樣性和難預(yù)測(cè)性也就隨之而來(lái)。什么是病灶中樞神經(jīng)系統(tǒng)中髓鞘受損比較明顯的部位稱為病灶或斑塊。病灶出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的位置，決定了你能否感受到病癥。比如說(shuō)，出現(xiàn)在視神經(jīng)中的病灶可能會(huì)引起視力障礙，這種癥狀很容易早期被察覺。其他一些癥狀可能更為隱匿，也因此長(zhǎng)期難以被發(fā)現(xiàn)，這種病灶即為亞臨床病灶。只有通過特定的醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查–磁共振成像（MRI）才能將它識(shí)別出來(lái)。多發(fā)性硬化癥的常見臨床癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制著人體的幾乎所有重要機(jī)能，因此患有多發(fā)性硬化癥的患者可能會(huì)出現(xiàn)一系列不同的癥狀， 每個(gè)人所經(jīng)歷的也不盡相同。一些常見的運(yùn)動(dòng)相關(guān)癥狀如下:疲乏麻木、針刺感視力障礙運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)和平衡受損肌肉力量下降和僵硬震顫言語(yǔ)能力下降、吞咽困難膀胱直腸功能障礙性功能障礙思考以及記憶相關(guān)的癥狀（也被稱為認(rèn)知障礙）也很常見，比如以下癥狀：注意力下降思維組織力下降解決問題的能力下降免責(zé)聲明：本材料僅作相關(guān)醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士、患者及患者家屬參考，旨在協(xié)助其了解疾病相關(guān)知識(shí)。文中相關(guān)內(nèi)容不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導(dǎo)，也不應(yīng)被視為治療或用藥建議、患者及患者家屬如對(duì)疾病治療或用藥有任何疑問，敬請(qǐng)咨詢有資質(zhì)的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士。本材料并非產(chǎn)品推廣資料，也無(wú)任何產(chǎn)品推廣之目的。

多發(fā)性硬化概述 多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病，常累及腦室周圍、近皮質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦， 病變具有空間多發(fā)和時(shí)間多發(fā)的特點(diǎn)。病因和流行病學(xué) 病因不明。目前認(rèn)為MS可能是一種由多種因素共同作用的疾病，在遺傳與環(huán)境因素影響下，通過自身免疫反應(yīng)發(fā)病，感染、外傷、妊娠、手術(shù)和中毒等可為其誘因。 發(fā)病率和患病率與地理分布和種族相關(guān)。高發(fā)地區(qū)包括歐洲、加拿大南部、北美、新西蘭和東南澳大利亞，發(fā)病率為60/100 000～300/100 000。赤道穿過的國(guó)家發(fā)病率小于1/100 000，亞洲和非洲國(guó)家發(fā)病率較低，約為5/100 000。我國(guó)屬于低發(fā)病區(qū)，發(fā)病率可能與日本相似。臨床表現(xiàn) 平均發(fā)病年齡為30歲，10歲以下和50歲以上患者少見。女性患病率高于男性，女：男比例為（1.4～2.3）：1。多急性/亞急性起病，具有空間多發(fā)和時(shí)間多發(fā)特點(diǎn)?？臻g多發(fā)指病變部位多發(fā)，大腦、腦干、小腦、脊髓可同時(shí)或相繼受累。時(shí)間多發(fā)指緩解-復(fù)發(fā)的病程，由于累及部位廣泛，反復(fù)發(fā)作后可最終致殘， 甚至致死。臨床表現(xiàn)多樣，常見癥狀包括視力下降、復(fù)視、肢體感覺障礙、肢體運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙等。根據(jù)病程臨床分為4型：復(fù)發(fā)緩解型（relapsing-remitting MS，RRMS）、繼發(fā)進(jìn)展型（secondary progressive MS，SPMS）、原發(fā)進(jìn)展型（primary progressive MS，PPMS）和進(jìn)展復(fù)發(fā)型（progressive-relapsing MS，PRMS）。輔助檢查1. 實(shí)驗(yàn)室檢查 主要為腦脊液（CSF）檢查，可為MS的診斷和鑒別診斷提供重要依據(jù)。MS患者腰穿壓力多正常。CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常或輕度升高，一般＜15×106/L，若＞50×106/L，應(yīng)慎重除外其他疾病。蛋白水平正常或增高（見于約40％患者）。CSF-IgG寡克隆區(qū)帶（OB）陽(yáng)性。CSF-IgG OB是IgG鞘內(nèi)合成的定性指標(biāo)，也是MS診斷時(shí)最重要的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，推薦采用瓊脂糖等電聚焦和免疫印跡技術(shù)，應(yīng)用該技術(shù)，OB陽(yáng)性率可達(dá)91.7％。須同時(shí)檢測(cè) CSF 和血清，只有CSF中存在OB而血清缺如才支持MS診斷。值得注意的是，某些感染性疾病（如Lyme病、神經(jīng)梅毒、亞急性硬化性全腦炎和人類缺陷病毒感染等）和多種結(jié)締組織病有少數(shù)患者CSF OB亦可陽(yáng)性。2. MRI 頭部典型病灶主要位于腦室周圍、胼胝體和半卵圓中心，較少位于深部白質(zhì)和基底節(jié)。病灶多呈卵圓型，垂直于胼胝體排列，在矢狀位圖像中， 被稱為“Dawson手指征”。盡管MRI在檢出病灶方面具有良好敏感性，但由于缺血性病灶有時(shí)和MS病灶非常相似，因此，MRI在診斷50歲以上的MS時(shí)可靠性有一定下降，需要綜合評(píng)估。脊髓病灶主要位于頸髓，典型病灶具有如下特點(diǎn)：極少或沒有脊髓腫脹、T2 加權(quán)序列中可見明確高信號(hào)且在兩個(gè)位面中可見（如軸位和矢狀位）、病灶大小至少為3mm但長(zhǎng)度＜2個(gè)椎體、橫斷面上僅累及部分脊髓，多呈局灶性、偏心性。經(jīng)典MS病灶在急性期可見Gd增強(qiáng)，但通常于30～40天后消失，個(gè)別強(qiáng)化病灶可持續(xù)8周，長(zhǎng)久持續(xù)強(qiáng)化病灶應(yīng)注意與其他疾?。ㄈ缒[瘤等）相鑒別。診斷多發(fā)性硬化的診斷需以客觀病史和臨床體征為依據(jù)，在充分結(jié)合實(shí)驗(yàn)室（特別是MRI和腦脊液）檢查并排除其他疾病后方可確診。推薦使用2017年McDonald 診斷標(biāo)準(zhǔn)（表76-1、表76-2），但以往2005和2010年診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣適用。如果患者滿足2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)，并且臨床表現(xiàn)沒有更好的解釋，則診斷為多發(fā)性硬化；如有因臨床孤立綜合征懷疑為多發(fā)性硬化，但并不完全滿足2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)，則診斷為可能的多發(fā)性硬化；如果評(píng)估中出現(xiàn)了另一個(gè)可以更好解釋臨床表現(xiàn)的診斷，則診斷不是多發(fā)性硬化。*MRI空間多發(fā)證據(jù)：2個(gè)或以上典型部位（側(cè)腦室周圍、皮層或近皮層、幕下和脊髓）有一個(gè)或以上T2病灶。#MRI時(shí)間多發(fā)證據(jù)：任何時(shí)間MRI上同時(shí)存在強(qiáng)化和不強(qiáng)化病灶或與基線MRI相比，出現(xiàn)新發(fā)T2或強(qiáng)化病灶。鑒別 多發(fā)性硬化需與其他臨床及影像上同樣具有時(shí)間多發(fā)和空間多發(fā)特點(diǎn)的疾病進(jìn)行鑒別，主要有 ① 其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘?。阂暽窠?jīng)脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎、假瘤型脫髓鞘病等；② 血管?。憾喟l(fā)性腔隙性腦梗死、CADASIL、煙霧病、血管畸形等；③ 感染：萊姆病、梅毒、腦囊蟲、熱帶痙攣性截癱、艾滋病、Whipple病、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等；④ 系統(tǒng)性免疫?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞綜合征、干燥綜合征、系統(tǒng)性血管炎、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎等；⑤ 遺傳代謝性疾病：腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、線粒體腦肌病、維生素 B12 缺乏、葉酸缺乏等；⑥ 腫瘤：淋巴瘤、膠質(zhì)瘤等；⑦ 功能性疾?。航箲]等。治療1. 特異性治療 包括急性期治療和緩解期治療，即疾病修正治療（disease modified therapy，DMT）。（1）急性期治療：以減輕癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥為主要目標(biāo)。不是所有復(fù)發(fā)均需處理，有客觀神經(jīng)缺損證據(jù)的功能殘疾癥狀方需治療，如視力下降、運(yùn)動(dòng)障礙和小腦/腦干癥狀等。輕微感覺癥狀一般休息或?qū)ΠY處理后可緩解。（2）大劑量甲潑尼龍沖擊治療：為急性期首選治療方案。治療原則為大劑量、短療程。推薦方法如下 ① 成人1g/d開始，靜脈滴注3～4小時(shí)，共3～5天，如臨床神經(jīng)功能缺損明顯恢復(fù)可直接停用，若恢復(fù)不明顯，可改為口服潑尼松60～80mg（通常根據(jù)體重按照1mg/kg計(jì)算），每天1次，每2天減 10mg，直至減停。若在減量的過程中病情明確再次加重或出現(xiàn)新的體征和（或） 出現(xiàn)新的MRI病變，可再次甲潑尼龍沖擊治療或改用二線治療。② 兒童 20～30mg/（kg·d）開始，靜脈滴注 3～4小時(shí)，每天1次，共5天，癥狀完全緩解者，可直接停用，否則可繼續(xù)給予口服潑尼松，1mg/（kg·d），每2天減 5mg，直至停用?？诜に販p量過程中，若出現(xiàn)新發(fā)癥狀，可再次甲潑尼龍沖擊治療或給予1個(gè)療程靜脈大劑量免疫球蛋白治療（IVIG）。常見不良反應(yīng)包括電解質(zhì)紊亂，血糖、血壓、血脂異常，上消化道出血，骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等。（3）血漿置換：二線治療。血漿置換具有清除自身抗體及調(diào)節(jié)免疫的作用，于急性重癥或?qū)に刂委煙o(wú)效者，血漿置換或免疫吸附治療的有效率＞50％。在起病14～20天內(nèi)開始治療可取得最佳療效，一般在14天內(nèi)給予5～7 次血漿置換。（4）靜注人免疫球蛋白：用于妊娠或哺乳期婦女以及不能應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的成人患者或?qū)に刂委煙o(wú)效的兒童患者。 推薦用法為靜脈滴注 0.4g/（kg·d） ，連續(xù)用5天為1個(gè)療程，5天后，如果沒有療效，則不建議患者再用，如果有療效但療效不是特別滿意，可繼續(xù)每周用1天， 連用 3～4 周。2. 疾病修正治療 以控制疾病進(jìn)展為主要目標(biāo)，推薦使用 DMT 藥物長(zhǎng)期進(jìn)行治療。目前國(guó)際上DMT藥物有13種，詳見表 76-3。3. 綜合治療 對(duì)伴有肢體、語(yǔ)言、吞咽等功能障礙的患者，應(yīng)早期在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行相應(yīng)的功能康復(fù)鍛煉。在對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)上，應(yīng)對(duì)患者及家屬宣教“與疾病共存”理念，重視患者及家庭成員的心理健康。此外，醫(yī)務(wù)工作者還應(yīng)在遺傳、婚姻、妊娠和飲食等生活的各個(gè)方面提供合理建議，包括盡可能避免接種活疫苗、避免長(zhǎng)時(shí)間過熱的熱水澡、避免強(qiáng)烈陽(yáng)光下高溫暴曬、不吸煙、適量運(yùn)動(dòng)和適當(dāng)補(bǔ)充維生素 D 等。另外，還需注意妊娠和哺乳期用藥。對(duì)于MS患者，因妊娠期有雌激素保護(hù)作用，故不反對(duì)患者妊娠，但應(yīng)向患者明確告知除醋酸格列默外，任何DMT藥物不建議在妊娠期應(yīng)用。對(duì)于計(jì)劃妊娠但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高患者，可使用醋酸格列默或干擾素至確認(rèn)妊娠前；對(duì)于計(jì)劃妊娠但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)非常高患者，可考慮整個(gè)妊娠期間應(yīng)用醋酸格列默或干擾素。對(duì)于病情持續(xù)高度活躍的患者，建議延遲妊娠；堅(jiān)持妊娠或計(jì)劃外妊娠患者，在充分討論潛在風(fēng)險(xiǎn)后，可考慮整個(gè)孕期使用那他珠單抗；若能在末次輸液至分娩4個(gè)月定期嚴(yán)格隨訪的患者，阿倫單抗亦可作為計(jì)劃妊娠而病情高度活躍患者的替代治療。哺乳期患者由于沒有了雌激素的保護(hù)， 有可能進(jìn)入疾病較為活躍階段，不建議人工哺乳，且產(chǎn)后應(yīng)盡早開始DMT治療， 以預(yù)防復(fù)發(fā)。5. 并發(fā)癥治療 以緩解疲勞、痛性痙攣、慢性疼痛、膀胱直腸功能障礙、性功能障礙和認(rèn)知障礙等為主要目標(biāo)，根據(jù)情況選擇適當(dāng)藥物，并配合行為干預(yù)。診療流程（圖 76-1、 圖 76-2）參考文獻(xiàn)[1] Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol, 2018 Feb, 17(2): 162-173.[2] Montalban X, Gold R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler, 2018 , 24(2): 96-120.[3] Weinstock-Guttman B. An update on new and emerging therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis. Am J Manag Care, 2013, 19 (17 Suppl): s343-354.[4] 徐雁, 黃德暉, 張星虎, 等. 干擾素β-1b 治療385例多發(fā)性硬化患者回顧性研究. 中華神經(jīng)科雜志, 2015, 48(9): 781-785.[5] 徐雁, 張遙, 劉彩燕, 等. 等電聚焦電泳聯(lián)合免疫印跡法檢測(cè)寡克隆區(qū)帶診斷神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病. 中華神經(jīng)科雜志, 2011, 44:456-459.

醫(yī)脈通神經(jīng)科2020-12-282020年12月28日，治療多發(fā)性硬化（MS）的疾病修正治療（DMT）藥物——捷靈亞（通用名：鹽酸芬戈莫德膠囊）和萬(wàn)立能（通用名：西尼莫德片）正式納入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2020年版）》，大幅減輕我國(guó)MS患者的醫(yī)療支付負(fù)擔(dān)！期待隨著新醫(yī)保目錄的落地執(zhí)行，捷靈亞和萬(wàn)立能雙劍合璧，讓更多的患者受益！1乘風(fēng)破浪，填補(bǔ)空白，芬戈莫德和西尼莫德開啟MS治療新篇章芬戈莫德和西尼莫德是MS緩解期標(biāo)準(zhǔn)DMT治療藥物，越來(lái)越多的真實(shí)世界研究證據(jù)表明，盡早開啟高效DMT治療，可以有效減少疾病復(fù)發(fā)，延緩殘疾進(jìn)展[1]。芬戈莫德被納入國(guó)家第一批臨床急需藥品名單，是目前中國(guó)乃至全球唯一具有10歲及以上兒童和成人多發(fā)性硬化適應(yīng)證的DMT藥物，用于干預(yù)外周炎性病變，降低臨床復(fù)發(fā)與病灶新增或擴(kuò)大。芬戈莫德已在全球80個(gè)國(guó)家上市，超過15年的使用經(jīng)驗(yàn)，使超過30萬(wàn)名MS患者獲益[2]。西尼莫德今年5月作為國(guó)家一類新藥獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的優(yōu)先審批上市，幾乎與美國(guó)和歐盟同步。西尼莫德是目前全球首個(gè)且唯一對(duì)有進(jìn)展的復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS）患者實(shí)現(xiàn)中樞抗炎，促進(jìn)髓鞘再生，保護(hù)中樞神經(jīng)，從而延緩殘疾進(jìn)展的口服DMT藥物[3]，可延緩輪椅時(shí)間4.3年，填補(bǔ)有進(jìn)展RMS治療領(lǐng)域的空白[4]。2直掛云帆，聚焦“黃金窗口”，為MS患者延續(xù)新生MS是一種慢性炎癥性自身免疫疾病，患者自身免疫系統(tǒng)攻擊保護(hù)神經(jīng)的髓鞘，導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷，大多數(shù)患者在20-40歲之間出現(xiàn)首次癥狀，是造成青壯年神經(jīng)功能殘疾最常見的原因之一。多發(fā)性硬化于2018年被列入《第一批罕見病目錄》，我國(guó)目前已診斷的MS患者約3萬(wàn)余名[5]。85%MS患者屬于復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化。如果未能及時(shí)得到有效治療，隨著年齡增加、病程進(jìn)展、髓鞘再生和修復(fù)作用減弱，患者或出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)退行性變，殘疾逐漸加重，認(rèn)知功能下降。因此對(duì)于MS的診療，要抓住兩個(gè)“黃金窗口期”。首先，從一開始癥狀產(chǎn)生就盡快確診后，及早啟動(dòng)治療的時(shí)間窗。MS確診后應(yīng)盡早啟動(dòng)高效DMT治療，例如：芬戈莫德，以控制炎癥反應(yīng)，減少臨床復(fù)發(fā)次數(shù)、殘疾進(jìn)展和病灶累積，以此來(lái)預(yù)防患者后期出現(xiàn)進(jìn)展。對(duì)于兒童MS患者來(lái)說(shuō)，應(yīng)及早啟用全球有唯一兒童MS治療適應(yīng)證的藥物—芬戈莫德。其次，當(dāng)疾病從復(fù)發(fā)緩解期到出現(xiàn)早期進(jìn)展信號(hào)（加重或惡化）的時(shí)間窗。隨著年齡增加、病程進(jìn)展，髓鞘再生和修復(fù)作用減弱，出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)退變，患者的殘疾逐漸加重，認(rèn)知下降越來(lái)越明顯。從病理上看，進(jìn)展期的患者要盡早使用可以透過血腦屏障，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接作用的DMT藥物，譬如：西尼莫德，刺激髓鞘再生，從而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)修復(fù)，減緩殘疾進(jìn)展。據(jù)統(tǒng)計(jì)，58%的復(fù)發(fā)緩解型患者每年發(fā)作≥1次，每次發(fā)作嚴(yán)重影響患者的日常工作和生活，發(fā)作產(chǎn)生的住院治療費(fèi)用也給家庭和社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?！?020中國(guó)多發(fā)性硬化患者社會(huì)調(diào)查報(bào)告》還顯示，受訪的656位MS患者中，超過43%的患者由于肢體殘疾生活不能自理，需要他人照顧，高達(dá)88.5%患者因疾病導(dǎo)致失業(yè)、失學(xué)；2018年全年平均自費(fèi)醫(yī)療支出超過46000元，占家庭年收入的45%以上，超出了災(zāi)難性醫(yī)療支出的警戒線[6]。3攜手共進(jìn)，好事成雙，邁入MS醫(yī)保新時(shí)代疾病修正治療（DMT）是國(guó)內(nèi)外指南及共識(shí)推薦的多發(fā)性硬化緩解期標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，堅(jiān)持長(zhǎng)期規(guī)范治療能有效減少?gòu)?fù)發(fā)，延緩殘疾進(jìn)展。在歐美，DMT的使用率已超過86%，我國(guó)目前使用率僅10%左右。患者疾病意識(shí)的不足以及治療費(fèi)用較高是制約DMT使用最重要的原因。得益于國(guó)家對(duì)罕見病的重視以及不斷優(yōu)化的醫(yī)保政策，西尼莫德與芬戈莫德兩款新藥物得以迅速進(jìn)入醫(yī)保，讓患者真正用得上藥，用得起藥，讓愛可及。自今年8月醫(yī)保目錄確定擬談判藥品，經(jīng)過3個(gè)多月的遴選和談判，芬戈莫德和西尼莫德最終進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。各地市將于2021年3月起執(zhí)行談判結(jié)果，期待隨著新醫(yī)保目錄的落地執(zhí)行，創(chuàng)新藥可盡快造福更多多發(fā)性硬化患者！參考文獻(xiàn)：[1] Ontaneda, D., et al. Early highlyeffective versus escalation treatment approaches in relapsing multiplesclerosis. The Lancet Neurology. 2019; doi:10.1016/s1474-4422(19)30151-6.[2] Novartis data on file. PSUR 13.[3] National MS Society Brochure.Disease Modify Therapies for MS.http://www.nationalmssociety.org/NationalMSSociety/media/MSNationalFiles/Brochures/Brochure-The-MS-Disease-Modifying-Medications.pdf.[4] Vermersch P,et,al. ECTRIMS 2019.September 11-13, 2019; Stockholm, Sweden. Abstract 158.[5]《多發(fā)性硬化患者生存報(bào)告（2018）》https://health.qq.com/a/20190225/004129.htm.[6]《2020中國(guó)多發(fā)性硬化患者綜合社會(huì)調(diào)查報(bào)告》https://baijiahao.baidu.com/s?id=1686578378054544948&wfr=spider&for=pc.

多發(fā)性硬化（MS）是導(dǎo)致中青年人群致殘的一種罕見病。因?yàn)榕愿甙l(fā)，MS常常也被稱為“美女病”。 MS發(fā)病高峰在青壯年時(shí)期，其中20歲~40歲患者占59%。從青春期開始，女性患病率高于男性，持續(xù)至70歲；女性患病率約是男性的2倍。 相對(duì)很多致命性強(qiáng)、且當(dāng)前無(wú)藥可醫(yī)的罕見病來(lái)說(shuō)，MS患者只要及時(shí)治療且堅(jiān)持有效的治療，就能控制病情復(fù)發(fā)和進(jìn)展，使患者回歸正常生活。所以只有診療水平不斷提高，更多MS患者才能被確診；只有藥物的可獲得性和可負(fù)擔(dān)性都得到改善，患者用藥可及性問題才能真正解決。 一、診斷水平有待提升 MS是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導(dǎo)性疾病，其特征是炎癥、髓鞘脫失、少突膠質(zhì)細(xì)胞損失、軸索變性和繼發(fā)神經(jīng)元死亡。隨著時(shí)間的推移，MS患者會(huì)出現(xiàn)多次復(fù)發(fā)，殘疾不斷進(jìn)展，患者預(yù)期壽命比健康人群平均縮短7年~14年。 正確的診斷是及時(shí)、有效治療的前提。然而目前，MS的診斷存在著較高的漏診率與誤診率。MS的診斷，對(duì)醫(yī)生的水平要求較高。此外，大多數(shù)患者對(duì)這個(gè)疾病也一無(wú)所知。2019年2月，國(guó)家衛(wèi)生健康委宣布建立全國(guó)罕見病診療協(xié)作網(wǎng)。應(yīng)通過罕見病診療協(xié)作網(wǎng)，提升我國(guó)MS的診療能力，提高基層醫(yī)生對(duì)這一疾病的認(rèn)知，當(dāng)懷疑是MS患者時(shí)，能夠及時(shí)將患者轉(zhuǎn)診到有確診和治療條件的更高層級(jí)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。未來(lái)，還應(yīng)建設(shè)MS中心，提高診治能力，完善患者管理體系。修訂MS中國(guó)共識(shí)，規(guī)范臨床路徑。 應(yīng)通過廣泛的科普宣傳，幫助患者更清楚地了解自己的疾病及進(jìn)程。同時(shí)更好地發(fā)揮協(xié)作網(wǎng)的作用，讓患者能夠更精準(zhǔn)地找到醫(yī)生，打通患者和醫(yī)生的互動(dòng)路徑。 二、個(gè)體化治療是國(guó)際共識(shí) 新藥富馬酸二甲酯為患者帶來(lái)新選擇。當(dāng)前在我國(guó)，MS患者的規(guī)范化治療同樣有待加強(qiáng)。相關(guān)調(diào)查顯示，我國(guó)近60%的患者未接受緩解期治療，接受標(biāo)準(zhǔn)藥物修飾治療（DMT）的患者僅有10%。但是在歐美國(guó)家，這一比例達(dá)到86%。MS病理特征、臨床表現(xiàn)和病程均具有很強(qiáng)的異質(zhì)性，因此個(gè)體化治療至關(guān)重要。 MS個(gè)體化治療方案的制定包括3個(gè)關(guān)鍵步驟： 1. 結(jié)合人口特征及環(huán)境因素、患者臨床特點(diǎn)、磁共振成像表現(xiàn)、生物標(biāo)志物等，預(yù)測(cè)疾病進(jìn)程。 2. 與患者溝通，強(qiáng)調(diào)以患者為中心的個(gè)體化治療，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)及獲益，結(jié)合具體情況與患者共同制定治療決策。 3. 監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)，評(píng)估藥物修飾治療療效，并根據(jù)治療反應(yīng)決定是否有必要更換藥物。 MS緩解期的控制是治療的關(guān)鍵窗口期，是延緩患者殘疾進(jìn)展、提高生活質(zhì)量重要的一步。其中藥物修飾治療是MS的治療基石，也是標(biāo)準(zhǔn)治療方法。當(dāng)前，全球有20種修飾治療藥物獲批用于治療復(fù)發(fā)型MS。而我國(guó)大陸僅有4種，且現(xiàn)有修飾治療藥物作用靶點(diǎn)主要在外周免疫系統(tǒng)，缺少直接中樞保護(hù)功能。由于MS好發(fā)于中青年女性，這部分人群正好處于生育期，而一些現(xiàn)有藥物存在潛在的致畸風(fēng)險(xiǎn)。 三、2020年4月，由渤健研發(fā)的多發(fā)性硬化藥物富馬酸二甲酯腸溶膠囊的上市申請(qǐng)被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局納入優(yōu)先審評(píng)程序。在徐雁教授看來(lái)，富馬酸二甲酯的加入將豐富我國(guó)修飾治療藥物，為MS患者提供更多治療選擇。 2013年，富馬酸二甲酯在美國(guó)獲批上市，用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥，截至6月底，超過47.5萬(wàn)的患者接受過或正在接受富馬酸二甲酯治療。 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，富馬酸二甲酯可通過多種通路對(duì)神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生直接作用，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。同時(shí)具有調(diào)節(jié)外周免疫系統(tǒng)的作用，調(diào)節(jié)不同類型免疫細(xì)胞的數(shù)量和功能，抑制淋巴細(xì)胞對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤(rùn)。 通過富馬酸二甲酯的三期臨床試驗(yàn)以及長(zhǎng)期數(shù)據(jù)分析，可以看出，與安慰劑相比，富馬酸二甲酯可以顯著降低MS患者的年復(fù)發(fā)率、殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，延緩腦萎縮，增加無(wú)疾病活動(dòng)狀態(tài)患者比例等。 安全性方面，相關(guān)研究顯示，連續(xù)使用富馬酸二甲酯治療的患者超過10年，在任何時(shí)間點(diǎn)，感染、嚴(yán)重感染、胃腸不良事件、臉紅的發(fā)生率均無(wú)升高。此外，國(guó)際注冊(cè)研究結(jié)果顯示，與既往報(bào)道一致，未發(fā)現(xiàn)富馬酸二甲酯暴露對(duì)妊娠結(jié)局的安全性預(yù)警信號(hào)。自然流產(chǎn)率和出生缺陷發(fā)生率與一般人群相似。2020年10月29日，在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《關(guān)于第三批臨床急需境外新藥的公示》中，富馬酸二甲酯名列其中。 四、讓患者用得起藥，探索多方共擔(dān)的保障機(jī)制 罕見病藥物由于研發(fā)投入高、患者基數(shù)少，藥價(jià)必然較高，但高藥價(jià)對(duì)于患者及家庭來(lái)說(shuō)是很難承受的。此外，由于MS具有高致殘性，導(dǎo)致患者勞動(dòng)力下降。殘疾顯著增加了醫(yī)療成本及其他相關(guān)支出，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。 近年來(lái)，我國(guó)加快對(duì)罕見病創(chuàng)新藥物的引進(jìn)及提高醫(yī)保支付，促進(jìn)提升MS藥物可及性。在目前4種修飾治療藥物，已有1種被納入醫(yī)保目錄。 未來(lái)應(yīng)引入更多的修飾治療藥物，促進(jìn)MS治療標(biāo)準(zhǔn)化和國(guó)際化。同時(shí)推動(dòng)擴(kuò)大醫(yī)保覆蓋范圍，并建立由政府主導(dǎo),患者個(gè)人、醫(yī)藥企業(yè)、慈善機(jī)構(gòu)、商業(yè)保險(xiǎn)公司等多方參與、共擔(dān)的罕見病醫(yī)療保障機(jī)制，以進(jìn)一步改善修飾治療藥物可及性，讓患者不僅有藥可用，還能用得起藥。 雖然目前MS在全世界都無(wú)法治愈，但其實(shí)這種疾病并沒有那么可怕，跟高血壓、糖尿病一樣，是一種慢性病，需要終身服藥。只要做好疾病管理，MS患者也可以正常地工作和生活，結(jié)婚生子，擁有精彩的人生?，F(xiàn)在網(wǎng)絡(luò)上有少數(shù)過度宣傳，甚至將MS“妖魔化”，讓很多患者和公眾感到恐懼。希望MS患者的家屬、朋友、同事能夠正確認(rèn)識(shí)MS，友善不歧視，不增加患者心理負(fù)擔(dān)。對(duì)于患者、普通公眾而言，應(yīng)該加大關(guān)于MS疾病的宣傳和科普，并且這種科普應(yīng)該是科學(xué)的、負(fù)責(zé)任的。

近期有多位多發(fā)性硬化（MS）患者咨詢是否能夠接種疫苗的事情，的確這是個(gè)困擾不少患者問題，也是很多醫(yī)生力求尋找精準(zhǔn)答案的問題，同時(shí)也是個(gè)要根據(jù)實(shí)際情況區(qū)別對(duì)待的問題。疫苗接種是當(dāng)代社會(huì)預(yù)防某些疾病發(fā)生的重要醫(yī)療手段，保障了許多人的生命健康。然而，由疫苗引發(fā)的不良反應(yīng)也時(shí)常見諸報(bào)端，這使得不少人在是否去疫苗接種這件事上猶豫不決，尤其是患有免疫相關(guān)疾病的病患，其中也包括MS患者。 MS是具有緩解-復(fù)發(fā)-進(jìn)展特征的疾病，包括感染在內(nèi)的一些因素會(huì)誘導(dǎo)MS的復(fù)發(fā)。而患者也常需要接受免疫修正治療（DMT），這類藥物在防止MS復(fù)發(fā)及減少殘障等的同時(shí)，可能也會(huì)帶來(lái)潛在的感染某些病原微生物的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)MS患者進(jìn)行疫苗接種，可以較好地降低感染的風(fēng)險(xiǎn)，保障MS病情的平穩(wěn)。然而，理論上，不同類型的疫苗可觸發(fā)對(duì)自身抗原的免疫反應(yīng)增強(qiáng)，可能會(huì)使得MS患者在接種疫苗后復(fù)發(fā)率增加，近年來(lái)也有一些相關(guān)的報(bào)道?！癕S與疫苗接種”的話題常圍繞以下兩個(gè)問題：（1）疫苗能引起MS嗎；（2）疫苗能否引發(fā)MS的復(fù)發(fā)？近年來(lái)，不少醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)或組織通過臨床觀察及研究，大部分認(rèn)為疫苗接種并沒有顯示出MS的風(fēng)險(xiǎn)增加或接種疫苗后復(fù)發(fā)率增加，建議按照標(biāo)準(zhǔn)疫苗接種計(jì)劃接種疫苗，但是在接種任何疫苗之前，MS患者應(yīng)該向相關(guān)醫(yī)生咨詢了解特殊注意事項(xiàng)，因?yàn)橐呙鐣?huì)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不同的影響，而免疫系統(tǒng)在很大程度上取決于各自疫苗所使用的制造工藝，應(yīng)考慮DMT藥物可能對(duì)疫苗效果的影響。一般情況下，推薦MS患者使用滅活疫苗，不推薦使用活疫苗（不管其是否為減毒疫苗），盡管目前還沒有非常充足的證據(jù)表明活疫苗會(huì)使得引發(fā)MS的風(fēng)險(xiǎn)極大的提高。另外，應(yīng)注意疫苗接種在不同階段或情況下的時(shí)機(jī)：處于復(fù)發(fā)階段的MS患者應(yīng)將疫苗接種至少推遲到復(fù)發(fā)緩解后的4-6周；MS患者在接受DMT治療前最好應(yīng)考慮疫苗接種計(jì)劃，盡早接種疫苗（滅活疫苗至少2周，活疫苗≥4周），并應(yīng)區(qū)分優(yōu)先接種和強(qiáng)化疫苗。因此，MS患者接種常用的滅活疫苗、重組疫苗、DNA疫苗，如流感疫苗、乙肝疫苗和HPV疫苗等目前認(rèn)為是安全的，建議按照標(biāo)準(zhǔn)疫苗接種計(jì)劃接種疫苗。若確需接種活疫苗時(shí)，應(yīng)在接種前咨詢?？漆t(yī)生做詳細(xì)的評(píng)估。再重申開篇的那句話：是否能夠接種疫苗是很多醫(yī)生力求尋找精準(zhǔn)答案的問題，同時(shí)也是個(gè)要根據(jù)實(shí)際情況區(qū)別對(duì)待的問題。

MS病灶中的“脫髓鞘”有一定自我修復(fù)能力，尤其是早期甚至都可能完全修復(fù)，但是畢竟已經(jīng)不是“原裝”，再生的髓鞘較薄，但也具備了與正常腦白質(zhì)相近的結(jié)構(gòu)，被稱之為“shadow plaques（影子斑塊）”，不過其中的血管大多有結(jié)構(gòu)的缺陷，另外髓鞘的再生還會(huì)遭到很多炎性細(xì)胞和“不明真相”中樞細(xì)胞釋放的干擾物質(zhì)的阻撓。因此，越是到疾病的后期，這種再生能力就會(huì)變得越差，只能使得部分區(qū)域得到修復(fù)。 目前有關(guān)如何使得髓鞘再生之路更加順暢、完整的治療研究正在開展，相信未來(lái)會(huì)有針對(duì)與此的藥物問世，使MS病情能夠得到更好的控制。