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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 創(chuàng)?邱偉佘泓達(dá)?中華神經(jīng)科雜志?文章來(lái)源：中華神經(jīng)科雜志,2021,54(9):871-875作者：邱偉佘泓達(dá)摘要多發(fā)性硬化（MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種慢性炎性疾病，以脫髓鞘和軸突變性為特征。文中主要從MS的臨床診斷、分型及用藥的現(xiàn)狀和進(jìn)展做一述評(píng)。當(dāng)前我國(guó)對(duì)MS認(rèn)識(shí)不足，確診率低，誤診率高，治療不規(guī)范。為更好地認(rèn)識(shí)和應(yīng)對(duì)MS，文中提出要重視MS的分型分治。多發(fā)性硬化（multiplesclerosis，MS）是累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS）的一種自身免疫性脫髓鞘疾病，以多發(fā)性炎性脫髓鞘、軸索變性和膠質(zhì)瘢痕形成為主要病理學(xué)特點(diǎn)［1］，通常影響20~40歲人群，是年輕人致殘的主要原因［2］。與北美、西歐等地區(qū)的國(guó)家相比，我國(guó)屬于低發(fā)病率地區(qū)，MS的患病率約為3/100000［3］。但當(dāng)前我國(guó)仍存在對(duì)MS認(rèn)識(shí)不足、確診率低、誤診率高、治療不規(guī)范等問(wèn)題。因此，為更好地認(rèn)識(shí)和應(yīng)對(duì)MS，本文提出要重視MS的分型分治。一、重視MS的分型（一）臨床分型臨床上，MS主要分為4型：復(fù)發(fā)緩解型MS（relapsingremittingmultiplesclerosis，RRMS）、繼發(fā)進(jìn)展型MS（secondaryprogressivemultiplesclerosis，SPMS）、原發(fā)進(jìn)展型MS（primaryprogressivemultiplesclerosis，PPMS）以及其他類型［4］，其中80%~85%的MS患者屬于RRMS。約50%的RRMS患者在患病0~15年后疾病不再有復(fù)發(fā)緩解，呈緩慢進(jìn)行性加重過(guò)程，即進(jìn)展為SPMS。與SPMS同屬繼發(fā)性MS（progressivemultiplesclerosis，PMS），PPMS在MS患者中約占10%，病程大于1年，疾病呈緩慢進(jìn)行性加重，無(wú)緩解復(fù)發(fā)過(guò)程。（二）病理改變局灶性斑塊（focalplaques）是各型MS的共同病理特征，病理上為毛細(xì)血管后小靜脈周圍的脫髓鞘區(qū)域。根據(jù)MS病灶的活動(dòng)程度，可分為活動(dòng)性和非活動(dòng)性斑塊。在MS的早期階段，如臨床孤立綜合征（clinicallyisolatedsyndrome，CIS）和RRMS，斑塊是活動(dòng)性脫髓鞘性的，有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)伴有活化的小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和星形細(xì)胞。而PPMS和SPMS主要以非活動(dòng)性病變?yōu)樘卣?，斑塊的邊界清楚，細(xì)胞少，軸突密度降低，僅在斑塊外周白質(zhì)有活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，淋巴細(xì)胞的密度也低于活動(dòng)性斑塊。根據(jù)累及的部位，可將斑塊分為白質(zhì)斑塊和灰質(zhì)斑塊。白質(zhì)中典型的斑塊包括慢性活動(dòng)性斑塊（chronicactiveplaques，CAP）和慢性擴(kuò)張性病灶（slowexpandinglesions，SEL）。CAP的特征是病灶邊緣巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及病灶中心的少量巨噬細(xì)胞，常見(jiàn)于病史較長(zhǎng)的MS患者或者SPMS患者。而SEL主要出現(xiàn)在SPMS患者中，其特征是伴有脫髓鞘的無(wú)炎性活動(dòng)的斑塊中心，邊緣有活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和少量含有髓鞘碎片的巨噬細(xì)胞，軸索則相對(duì)保留。此外還有一種類型為看似正常白質(zhì)（normalappearingwhitematter），其特征是磁共振成像（magneticresonanceimage，MRI）上彌散的炎癥和神經(jīng)軸索損害信號(hào)，在RRMS、SPMS和PPMS中均可見(jiàn)?；屹|(zhì)斑塊在PPMS和SPMS中普遍存在，甚至在MS疾病早期就可能出現(xiàn)，可累及皮質(zhì)、腦神經(jīng)核團(tuán)和脊髓灰質(zhì)。在皮質(zhì)的斑塊中可見(jiàn)不同程度的軸索橫斷，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡和丟失［5］。（三）重視MS疾病進(jìn)展的評(píng)估MS是連續(xù)的疾病譜，需要用動(dòng)態(tài)的眼光看待，除了需要認(rèn)識(shí)各臨床分型的特點(diǎn)和背后可能存在病理類型，還應(yīng)重視MS病情演變的規(guī)律。1.重視CIS向MS轉(zhuǎn)變的評(píng)估：CIS是MS的早期階段，根據(jù)最新共識(shí)［4］，寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性同時(shí)伴有符合MS時(shí)空分布MRI表現(xiàn)的CIS可診斷為MS。MRI作為MS患者常規(guī)輔助檢查具有重要的參考意義，當(dāng)CIS伴有與MS相似的MRI腦損傷時(shí)，該個(gè)體在幾年內(nèi)有60%~80%的概率會(huì)出現(xiàn)第2次神經(jīng)系統(tǒng)事件，并被診斷為MS。當(dāng)CIS不伴有MRI病灶時(shí)，該個(gè)體在幾年內(nèi)診斷MS的概率約為20%［6］。DeLury等［7］比較了多種MRI標(biāo)志物，最后發(fā)現(xiàn)脊髓和幕下的病灶、T2病灶容積和數(shù)目是CIS快速出現(xiàn)殘疾的預(yù)測(cè)因子。除了影像標(biāo)志物，體液標(biāo)志物也可能是CIS向MS轉(zhuǎn)變的重要預(yù)測(cè)工具。神經(jīng)絲輕鏈（neurofilamentlightchain，NfL）是MS神經(jīng)元與軸突損傷的分子標(biāo)志物。許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NfL可以預(yù)測(cè)CIS向MS轉(zhuǎn)化、提示未來(lái)MS風(fēng)險(xiǎn)增高［8,?9］。另外，幾丁質(zhì)酶3樣蛋白1（chitinase3-like1，CHI3L1）是糖水解酶家族18中的一員，可由炎性的CNS巨噬細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生［10］，據(jù)報(bào)道也可以提示CIS向MS轉(zhuǎn)變［11,?12,?13］。另一個(gè)標(biāo)志物是膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein，GFAP），它屬于Ⅲ型中間絲狀蛋白，是星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志物［14］，可能是CIS患者活動(dòng)性炎癥的生物標(biāo)志物［15］。最后，C-X-C基序趨化因子13（C-X-Cmotifchemokine13，CXCL13）又稱為B細(xì)胞趨化因子1，可能參與MS的免疫過(guò)程，可以用于預(yù)測(cè)CIS向MS轉(zhuǎn)變［16］。需留意上述4種標(biāo)志物并非MS獨(dú)有，在神經(jīng)變性疾病、炎性疾病等情況下也會(huì)升高。2.重視RRMS向SPMS轉(zhuǎn)變的評(píng)估：RRMS一旦演變?yōu)镾PMS，病情將難以逆轉(zhuǎn)，因此對(duì)于RRMS向SPMS轉(zhuǎn)化的早期識(shí)別和密切監(jiān)測(cè)非常重要。與CIS類似，影像學(xué)和體液生物標(biāo)志物可以幫助我們識(shí)別RRMS的病情進(jìn)展。目前有許多用于預(yù)測(cè)MS進(jìn)展的新型MRI標(biāo)志物，如MRI檢測(cè)的全腦萎縮（MRI-detectedwholebrainatrophy）、側(cè)腦室容量改變（ventricularvolumechange）、頸髓萎縮（cervicalspinalcordatrophy）、灰質(zhì)擴(kuò)散改變（graymatterdiffusionchange）、病灶磁化傳遞率（lesionmagnetizationtransferratiochange）等［17］。其中萎縮性病變體積（atrophiedlesionvolume）是一項(xiàng)最新提出的MRI標(biāo)志物，顯示被腦脊液取代的病灶，代表活動(dòng)性炎癥和神經(jīng)變性的終末階段，是RRMS向SPMS轉(zhuǎn)變的潛在標(biāo)志［18］。但是，以上影像學(xué)標(biāo)志物仍需進(jìn)行更多的臨床驗(yàn)證方可真正投入應(yīng)用。上文所提到的NfL、GFAP、CHI3L1在RRMS階段仍扮演著重要的角色，CXCL13可能也有一些提示作用。既往多項(xiàng)研究顯示，MS各亞型NfL水平（腦脊液或血清）均高于健康對(duì)照組，尤其在SPMS和PPMS中［19,?20,?21,?22］。我們知道，MS神經(jīng)退行性病變和脫髓鞘是兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立的病理過(guò)程，MS神經(jīng)退行性病變?cè)诩膊≡缙诩纯沙霈F(xiàn)，而血清NfL能夠在MS早期反映炎癥引起的神經(jīng)退行性變并且能夠預(yù)測(cè)遲發(fā)性腦容量損失［23］。血清GFAP也可以作為MS病程進(jìn)展的參考，研究提示SPMS患者的血清GFAP水平更高，并且與擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)量表得分相關(guān)［24］。與GFAP同為膠質(zhì)細(xì)胞活化的指標(biāo)，CHI3L1水平也與MS進(jìn)展相關(guān)［25］。二、重視MS不同分型的相應(yīng)治療MS的治療總體上分為急性期和緩解期治療。急性期治療，無(wú)論其分型情況，目前共識(shí)［4］主要推薦的一線治療是大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊，這在臨床上已基本普及。疾病修飾治療（diseasemodifyingtherapies，DMTs）是緩解期推薦的治療方法，也是目前MS治療方面關(guān)注的熱點(diǎn)。根據(jù)藥物作用機(jī)理DMTs大致可分為5個(gè)類型：以干擾素為代表的炎性介質(zhì)調(diào)節(jié)劑，以芬戈莫德、西尼莫德、那他珠單抗為代表的免疫細(xì)胞遷移抑制劑，以克拉屈濱、奧瑞珠單抗、利妥昔單抗為代表的細(xì)胞耗竭/誘導(dǎo)治療策略，以醋酸格拉默（glatirameracetate）為代表的免疫耐受療法和以特立氟胺和富馬酸二甲酯為代表的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。我國(guó)已先后批準(zhǔn)了干擾素β、特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德上市。下面將根據(jù)最新研究和我國(guó)共識(shí)［4］對(duì)RRMS、PMS和CIS3個(gè)分型所對(duì)應(yīng)的DMTs做介紹，其他更多DMTs討論請(qǐng)參考國(guó)內(nèi)共識(shí)［4］等資料。（一）RRMS緩解期的DMTs總的來(lái)說(shuō)，RRMS的DMTs藥物選擇最豐富。國(guó)內(nèi)最先上市的2個(gè)藥物——干擾素β和特立氟胺在國(guó)內(nèi)共識(shí)［4］中有詳細(xì)介紹。國(guó)內(nèi)近期上市的2種DMTs為芬戈莫德和西尼莫德，它們同屬于鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphat，S1P）受體調(diào)節(jié)劑，可介導(dǎo)外周S1P受體下調(diào)，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)流出，最終阻止自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)C(jī)NS［26,?27］。Ⅲ期TRANSFORMS研究［28］結(jié)果顯示，與干擾素β-1a相比，芬戈莫德0.50mg/d和1.25mg/d治療1年后年復(fù)發(fā)率分別相對(duì)下降了38%和52%。隨后1年［29］和4.5年［30］的TRANSFORMS延期研究也進(jìn)一步證實(shí)了芬戈莫德的療效。西尼莫德是第2代S1P受體調(diào)節(jié)劑，是以芬戈莫德作為先導(dǎo)化合物優(yōu)化而成。在2期BOLD研究［31］中，2mg西尼莫德治療6個(gè)月后，年復(fù)發(fā)率比安慰劑組明顯下降，而且證實(shí)其對(duì)影像學(xué)的改善是呈劑量依賴的。而在BOLD延期24個(gè)月的研究［31］中，西尼莫德仍能持續(xù)延緩MS復(fù)發(fā)。阿侖單抗是第一個(gè)被用于治療及人源化的單克隆抗體（monoclonalantibodies，McAb），它能靶向作用于淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，表達(dá)豐富的CD52分子，與CD52結(jié)合后阿侖單抗可通過(guò)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用使淋巴細(xì)胞快速減少，從而減輕炎性反應(yīng)［32］。2項(xiàng)Ⅲ期臨床研究已證實(shí)阿侖單抗和干擾素β-1a相比，可明顯降低復(fù)發(fā)和殘疾進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，目前該藥已收錄入國(guó)內(nèi)指南。那他珠單抗是一種人源化IgG4McAb，能靶向作用于T細(xì)胞膜表面的細(xì)胞黏附分子α4整合素，在內(nèi)皮細(xì)胞表面阻斷α4整合素與其伴侶分子血管細(xì)胞黏附分子-1的結(jié)合，從而防止T細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞上，阻止白細(xì)胞穿過(guò)血腦屏障向CNS遷移，最終減輕CNS的炎性反應(yīng)［32］。AFFIRM試驗(yàn)［33］和SENTINEL試驗(yàn)［34］結(jié)果表明，與安慰劑相比，那他珠單抗作為單一治療或與干擾素β-1a聯(lián)合治療，顯著降低了年復(fù)發(fā)率和殘疾進(jìn)展比例，并緩解了MRI上病灶的進(jìn)展。但是那他珠單抗治療與機(jī)會(huì)性感染和由JC病毒感染引起的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。╬rogressivemultifocalleukoencephalopathy）的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這可能影響了其在臨床上的運(yùn)用。奧瑞珠單抗是一種靶向CD20的人源化McAb。CD20是一種表達(dá)于前B細(xì)胞、未成熟、過(guò)渡期、成熟以及記憶B細(xì)胞表面的跨膜蛋白，抗CD20單抗可選擇性地耗竭表達(dá)CD20的B細(xì)胞，并保留B細(xì)胞重建和體液免疫能力［35］。因此奧瑞珠單抗可通過(guò)消耗CD20+B細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞介導(dǎo)的MS病理免疫過(guò)程［36］。在3期OPERAⅠ和Ⅱ期臨床研究［37］中，奧瑞珠單抗與干擾素β-1a相比可顯著降低年復(fù)發(fā)率和殘疾進(jìn)展比例。（二）PMS的DMTs全球獲批被用于SPMS治療的藥物包括特立氟胺、米托蒽醌、阿侖單抗和西尼莫德，前三者已被證實(shí)具有延緩SPMS殘疾進(jìn)展的作用，并納入我國(guó)共識(shí)［4］。而西尼莫德的Ⅲ期延長(zhǎng)研究發(fā)現(xiàn)［38］，西尼莫德與安慰劑相比可顯著降低3個(gè)月和6個(gè)月明確的殘疾進(jìn)展（confirmeddisabilityprogression，CDP），并可顯著減少SPMS患者全腦和灰質(zhì)萎縮。奧瑞珠單抗是目前唯一獲批用于PPMS治療的藥物。奧瑞珠單抗Ⅲ期ORATORIO臨床研究［39］納入了732例PPMS的患者，發(fā)現(xiàn)奧瑞珠單抗組與安慰劑組相比出現(xiàn)12周和24周CDP的比例明顯降低。（三）CIS向MS轉(zhuǎn)化的合理干預(yù)CIS是否需要積極給予DMTs尚未達(dá)成廣泛共識(shí)，因?yàn)樯婕隘熜?、預(yù)后、不良反應(yīng)和患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等多方面因素的考量。作為經(jīng)典的DMTs，干擾素和醋酸格拉默在治療CIS上的研究較為充分，已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局所推薦，而克拉屈濱和特立氟胺等新型藥物都顯示有一定療效。對(duì)于有可能發(fā)展為MS的高危CIS（MRI病灶高度提示MS但不滿足MS標(biāo)準(zhǔn)），國(guó)內(nèi)獲批的口服DMTs藥物中，只有特立氟胺和西尼莫德具有適應(yīng)證。其他DMTs在CIS的應(yīng)用，還需要未來(lái)更多高質(zhì)量研究支撐。三、小結(jié)MS是CNS脫髓鞘疾病中的經(jīng)典疾病之一，臨床上也是比較棘手的疾病。雖然MS分型及其相應(yīng)區(qū)分治療用藥的理念有了一定進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，還需要不斷地在實(shí)踐中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。2022年03月07日
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