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尹佳副主任醫(yī)師 蘇州大學附屬第一醫(yī)院 血液科 作者導語系統(tǒng)性肥大細胞增多癥（SystemicMastocytosis）是個讓人頭疼的罕見病，名字聽起來復雜，但說白了，就是身體里的肥大細胞“鬧脾氣”，到處搗亂。它可能只是皮膚上長點小紅疙瘩，也可能嚴重到骨髓、腸胃都“中招”，甚至威脅生命。丹麥一項覆蓋全國的最新研究給了我們一組硬核數據：這病在成人中的發(fā)病率比以前想的更高，而且還在悄悄上升！更重要的是，研究還提供了一種叫TKI（酪氨酸激酶抑制劑）的藥物可能是患者的“救命稻草”。今天，我們就來聊聊為啥積極用TKI干預這么重要，數據怎么說，科學咋證明，順便看看這對患者意味著啥。準備好了嗎？咱們一起“拆解”這個疾病的秘密！?肥大細胞增多癥的“真面目”：從皮膚到全身的挑戰(zhàn)肥大細胞增多癥是一組由肥大細胞異常增生和積聚引發(fā)的罕見疾病，可分為皮膚肥大細胞增多癥（CM）和系統(tǒng)性肥大細胞增多癥（SM）兩大類。CM多見于兒童，癥狀通常局限于皮膚，成年后可能自行消退；而SM則更復雜，涉及骨髓、胃腸道等多個器官，成人患者居多，且往往是慢性病程1。根據世界衛(wèi)生組織（WHO）的診斷標準，SM的確診需要滿足一個主要標準（骨髓或其他器官中發(fā)現(xiàn)≥15個肥大細胞的聚集）或一個主要標準加一個次要標準（如KIT基因D816V突變或肥大細胞表達CD25/CD2/CD30）2。丹麥全國注冊研究提供了迄今為止最全面的流行病學數據3，揭示了SM的“隱藏規(guī)?！薄Ｑ芯考{入了1997年至2021年間確診的1594名成年患者，截至2022年1月1日，成人肥大細胞增多癥的患病率為27.43/10萬（95%CI:25.95-28.96），遠高于此前報道的10-23/10萬。更令人關注的是，1997-2021年間平均年發(fā)病率為1.21/10萬（圖1），且自2002年以來呈上升趨勢，尤其在惰性系統(tǒng)性肥大細胞增多癥（ISM）患者中增長明顯。這提示，隨著診斷技術的進步和疾病認知的提高，越來越多的患者被識別出來。SM的疾病負擔不容小覷。研究顯示，48.9%的患者被分類為皮膚肥大細胞增多癥（MIS），30.6%為ISM，12.2%為進展期系統(tǒng)性肥大細胞增多癥（AdvSM，包括侵襲性SM（ASM）、伴相關血液腫瘤的SM（SM-AHN）和肥大細胞白血?。∕CL））。AdvSM患者通常年齡更大（中位數66歲），男性占比更高（54.6%），且伴隨更高的疾病進展風險和死亡率。例如，MCL患者的10年生存率僅為0%，SM-AHN為29.8%（圖2）?。這些數據清晰地勾勒出SM的異質性：從相對“溫和”的ISM到致命的MCL，患者面臨的疾病負荷天差地別。KIT突變：SM的“幕后推手”與TKI的靶點SM的病理核心在于肥大細胞的異?；罨?，而KIT基因突變，尤其是D816V突變，是罪魁禍首。KIT基因編碼的酪氨酸激酶受體在肥大細胞的增殖和存活中起關鍵作用。丹麥研究顯示，95.8%的ISM患者和84.0%的AdvSM患者存在KIT突變3。這一突變導致肥大細胞持續(xù)活化，引發(fā)異常增生和組織浸潤，成為SM產生癥狀和疾病進展的“發(fā)動機”。TKI作為靶向KIT突變的藥物，為SM治療帶來了革命性變化。TKI通過抑制KIT受體的酪氨酸激酶活性，阻斷肥大細胞的異常信號傳導，從而減少其增殖和積聚[5]。目前，F(xiàn)DA批準用于SM的TKI包括米哚妥林和阿伐替尼，前者適用于AdvSM，后者特別針對攜帶KITD816V突變的患者。阿伐替尼PATHFINDER試驗中顯示出顯著療效，治療AdvSM的總體緩解率（ORR）達73%，顯著降低肥大細胞負荷，患者的生活質量得到明顯提高，且安全性良好。阿伐替尼在PIONEER試驗中對ISM患者同樣有效，顯著降低肥大細胞負擔和癥狀評分5。拓展閱讀：阿伐替尼作為一種針對KITD816V突變的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），憑借其高度選擇性和強效性，能有效抑制突變型KIT受體的信號傳導，成為AdvSM治療的重要藥物。EXPLORER研究探索了阿伐替尼在AdvSM中的療效。在EXPLORER試驗中，阿伐替尼治療AdvSM的總體反應率達到75%，完全緩解率為36%，2年中位無進展生存期達63%。II期PATHFINDER研究進一步驗證了阿伐替尼的療效。一項匯總分析比較了在EXPLORER和PATHFINDER試驗中接受阿伐替尼治療的AdvSM患者與在現(xiàn)實世界臨床實踐中接受米哚妥林或克拉屈濱治療的患者的總體生存期（OS）。研究結果顯示，阿伐替尼總生存期較有米哚妥林和克拉屈濱顯著改善（風險比[HR][95%置信區(qū)間]：0.59[0.36，0.97]；P<0.001）。綜合以上臨床研究結果，阿伐替尼在AdvSM治療中展現(xiàn)出卓越的療效和良好的安全性，成為該領域治療的突破性進展，給患者帶來了新希望。?全國數據揭示的TKI干預必要性丹麥研究為TKI干預的必要性提供了強有力的證據。首先，AdvSM的高死亡率凸顯了早期干預的緊迫性。MCL患者的中位生存期僅0.3年，SM-AHN為3.1年，而ISM和CM患者的生存與普通人群無顯著差異。這表明，AdvSM是SM譜系中真正的“殺手”，需要更積極的治療策略。TKI通過靶向KIT突變，能有效控制疾病進展，延長生存期。其次，ISM患者的高患病率和潛在進展風險同樣需要關注。丹麥數據顯示，ISM占SM病例的30.6%，患病率為9.36/10萬，且發(fā)病率逐年上升。盡管ISM通常預后良好，但3.6%的非AdvSM患者在7年左右進展為AdvSM3。這些進展患者在確診時年齡更大（ISM：56歲），類胰蛋白酶水平更高（ISM：49ng/mlvs.未進展者22ng/ml），提示高危特征。TKI在ISM中的應用（如阿伐替尼）已被證明可顯著緩解癥狀，降低肥大細胞負荷，預防疾病進展4-5。最后，診斷延遲和漏診問題進一步強調了TKI干預的必要性。丹麥研究指出，由于SM的罕見性和癥狀多樣性，診斷常被忽視或延遲。研究也表明，SM患者從癥狀出現(xiàn)到確診的平均時間可長達數年。TKI的早期使用不僅能控制癥狀，還可能阻止疾病向更嚴重亞型演變，尤其對高?；颊?。?TKI干預的現(xiàn)實挑戰(zhàn)與優(yōu)化策略盡管TKI顯示出巨大潛力，其應用仍面臨挑戰(zhàn)。首先，TKI的高成本限制了可及性，尤其在資源有限的地區(qū)。其次，TKI的副作用（如胃腸道反應）可能影響患者依從性。丹麥研究未直接提供TKI使用的具體數據，但其高比例的KIT突變患者（>80%）提示TKI的潛在適用人群廣泛。為優(yōu)化TKI干預，需采取多維度策略。一個是通過基因檢測（如KITD816V突變）實現(xiàn)精準分層，識別適合用TKI的高危患者。第二是加強多學科協(xié)作（如血液科、皮膚科、變態(tài)反應科），縮短診斷時間，確保患者盡早接受TKI治療。三是開發(fā)新型TKI，以提高療效并降低副作用。此外，患者教育和長期隨訪也至關重要，以提高治療依從性和監(jiān)測疾病進展。?TKI的經濟與社會效益分析從公共衛(wèi)生視角看，TKI的積極干預不僅改善患者預后，還可能帶來經濟和社會效益。AdvSM的高死亡率和高醫(yī)療資源消耗（如頻繁住院、支持治療）使疾病負擔沉重。TKI通過延長生存期、減少并發(fā)癥，可降低長期醫(yī)療成本。針對TKI的成本-效果分析顯示，其在AdvSM中的增量成本效果比在可接受范圍內。丹麥研究顯示，SM患者中81.2%存活至2021年底，提示大多數患者可長期存活并維持生活質量。TKI的應用進一步增強了這一趨勢，尤其對ISM患者，早期干預可預防進展，減少對醫(yī)療系統(tǒng)的依賴。社會層面，TKI幫助患者重返工作和社交，減輕家庭負擔，提升整體福祉。?觀點評述肥大細胞增多癥這個“怪病”可不簡單，丹麥的全國數據給我們敲了個警鐘：這病比想象中更常見，尤其是那些可能惡化的進展期類型，簡直是埋在身體里的“定時炸彈”！幸好，TKI就像個超級英雄，專門對付SM的“幕后黑手”——KIT突變。數據告訴我們，AdvSM患者如果不及時干預，生存期短得讓人揪心；而ISM患者雖然看著“溫和”，但也有“變臉”的風險。TKI不僅能救命，還能讓患者活得更舒坦，少受病痛折磨。當然，TKI也不是萬能的，價格昂貴、也有一定副作用。但想想看，早點用上它，可能就少跑幾次醫(yī)院，少花點冤枉錢，還能多陪家人幾年，這買賣劃算吧？未來，咱們得把診斷搞得更精準、藥價壓得更低，讓每個患者都能用上這把“利劍”?？偟膩碚f，TKI給SM患者點亮了希望，咱們得抓緊這機會，把肥大細胞增多癥的“緊箍咒”徹底解開！?參考文獻1.?MetcalfeDD.Mastcellsandmastocytosis.Blood.2008;112(4):946-956.2.?Khouryetal.?Leukemia(2022)36:1703–1719.3.?J?rgensenMP?etal.EurJEpidemiol.2025Jan;40(1):43-53.?4.?JasonGotlibetal.NatMed.2021Dec;27(12):2192-2199.5.?NEJMEvid.2023Jun;2(6):EVIDoa2200339.?05月07日
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