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劉義主任醫(yī)師 杭州市第七人民醫(yī)院 中醫(yī)綜合服務(wù)中心 17歲男孩被封“睡神”，原是發(fā)作性睡病惹的禍本報記者 吳晶晶 通訊員 徐康一名17歲男孩因患有發(fā)作性睡病，隨時隨地能睡著，每天除了睡覺還是睡覺。事實上，很少有人聽說過發(fā)作性睡病這一病種。杭州市第七人民醫(yī)院臨床心理科劉義主治醫(yī)師介紹，發(fā)作性睡病一種原因不明的睡眠障礙，同時建議發(fā)作性睡病患者須合理安排作息時間?；忌习l(fā)作性睡病，17歲男孩隨時睡覺生活中很多人受失眠所累，想盡辦法能讓自己安然入睡，殊不知卻有一種人何時何地便能睡著，好似每天除了睡覺已經(jīng)找不到其他的事情可以做，磊磊（化名）便是其中一名。17歲的磊磊是名高三的學(xué)生，近兩年來經(jīng)常忽然睡到在課桌上，前一秒還在認(rèn)真的聽課、記筆記，下一秒就倒在課桌上呼呼大睡。據(jù)磊磊描述，因自己睡功了得，被同學(xué)封為“睡神”。為此，磊磊很困擾?！捌鋵?，我并不想睡覺，但總是控制不住睡意，嗜睡已經(jīng)影響到了我的學(xué)習(xí)和生活?！崩诶诘母改笌е结t(yī)院就診，醫(yī)生檢查后發(fā)現(xiàn)磊磊患的是發(fā)作性睡病，須針對睡意的病癥進(jìn)行藥物治療改善癥狀。據(jù)了解，經(jīng)過一段時間的治療，磊磊的癥狀有所緩解，不會隨時隨地便能睡著。臨床以四聯(lián)癥為主發(fā)作性睡病是一種原因不明的睡眠障礙，涉及覺醒和睡眠時間狀態(tài)轉(zhuǎn)換障礙，通常以不可抗拒的短期睡眠發(fā)作為特點。該病男女患病率無明顯差異，多數(shù)患者始發(fā)于10歲以后，10歲以前發(fā)病者約占5%。劉義醫(yī)師表示，發(fā)作性睡病發(fā)病年齡通常接近于青春期，高峰年齡在15～25歲之間。第二個小高峰是35～45歲之間和近絕經(jīng)期婦女?！鞍l(fā)作性睡病患者以臨床四聯(lián)癥為主，即白天過度嗜睡、猝倒、睡眠癱瘓和入睡前幻覺?！卑滋爝^度嗜睡。主要表現(xiàn)為白天有不可抗拒的短暫睡眠發(fā)作，常在起床后3至4小時發(fā)生，發(fā)作時雖力求保持清醒，但不能自制，很快即進(jìn)入睡眠狀態(tài)，睡眠一般持續(xù)數(shù)分鐘，每日可發(fā)作多次；猝倒。一般為突然出現(xiàn)的不自主低頭或突然倒地，但意識始終清楚，持續(xù)時間短。事實上，猝倒是由于一過性部分或全身肌張力完全喪失引起的。發(fā)作性睡病患者中約有60%可出現(xiàn)猝倒現(xiàn)象，通常因情緒上的刺激，如大笑、憤怒、興奮等所誘發(fā)?！安∪藭蝗幌ドw無力而跌倒;；頭部突然失去肌肉張力而向后仰或向前低頭;；突然面部肌肉張力喪失而導(dǎo)致面無表情，講話模糊不清?！眲⒘x醫(yī)師如是說。睡眠癱瘓，也可稱為睡眠麻痹，患者從睡夢中醒來時發(fā)生的一過性的全身不能活動或不能講話，僅呼吸和眼球運動不受影響的恐怖體驗。時間可持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘，常與睡前幻覺和醒后幻覺同時發(fā)生；入睡前幻覺。表現(xiàn)為入睡前或覺醒前的生動的夢樣體驗，其中常見為視幻覺，其次是聽幻覺和觸換覺。通常表現(xiàn)為像做夢一樣的經(jīng)歷，如看見體育場上運動員、走動的人等。以癥狀學(xué)治療為主，預(yù)防猝倒現(xiàn)象劉義醫(yī)師提出，事實上對于發(fā)作性睡病的致病因素至今尚不明確，只能發(fā)現(xiàn)三個相關(guān)因素，也就是遺傳學(xué)因素，研究發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病患者人類白細(xì)胞抗原呈陽性；中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體出現(xiàn)問題；下丘腦分泌素水平低于常人。目前，針對發(fā)作性睡病患者的治療以改善睡眠癥狀和預(yù)防猝倒為主，主要可從兩方面入手。一方面是先進(jìn)行一般治療，也就是把控睡眠時間，晚上10點前須入睡，每天中午12點、下午4點安排小睡，平時避免飲酒；另一方面是藥物治療。 “其中藥物治療分為兩類，一類是針對嗜睡類藥物，如哌甲酯、莫達(dá)非尼；一類是針對猝倒治療，如氟西汀、文拉法辛等?！?劉義醫(yī)師如是說。劉義醫(yī)師提醒，發(fā)作性睡病患者無法做到基本的正?；顒雍蜋C械駕駛，容易因猝倒出現(xiàn)摔倒、骨折等不良反應(yīng)。所以，患者須保持正常作息時間，特別是夜間的睡眠時間須固定（以22點至7點為宜）。“臨床發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性睡病是無法做到徹底根治的，患者須長期按時服藥，切勿擅自停藥，一旦停藥癥狀會有所加重。建議患者定期復(fù)診，復(fù)查時不妨檢測心電圖以及肝腎功能。”2016年11月28日
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王敏忠主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 癲癇容易與如下疾病相混淆，需要鑒別。1.暈厥，是暫時性的腦缺血缺氧引起突然發(fā)作的一種短暫的意識喪失狀態(tài)，發(fā)作時四肢是軟的，看不到抽搐。2.癔癥，又稱歇斯底里，大多是以突然出現(xiàn)感覺、運動和植物神經(jīng)功能紊亂或暫時的精神異常。發(fā)作常與情緒改變有關(guān)，易受暗示，女性較多見。3.發(fā)作性睡病，為一種不可抗拒的睡眠發(fā)作，大多病因不明，部分是由于丘腦下部或中部灰質(zhì)病變所致。4.低血糖癥，血糖過低時出現(xiàn)意識障礙、乏力、出汗等。5.高熱驚厥，一般小兒在體溫驟升時，突然出現(xiàn)短暫的全身驚厥發(fā)作，伴意識喪失。6.偏頭痛，以反復(fù)發(fā)生的偏側(cè)或雙側(cè)頭痛為特征。少數(shù)在發(fā)作前或頭痛時伴有視覺、感覺、運動或情緒的紊亂。7.抽動—穢語綜合征，主要見于兒童，以眨眼、面部抽搐、做鬼臉、多動、不自主地發(fā)聲、重復(fù)穢語為主要特征。8.短暫性腦缺血發(fā)作，主要是指頸內(nèi)動脈或椎一基底動脈系統(tǒng)的血管缺血引起的局部腦動能喪失，通常在數(shù)分鐘內(nèi)癥狀完全緩解，可反復(fù)發(fā)作。9.呼吸暫停綜合征也叫屏氣發(fā)作，往往在精神受刺激，如疼痛、驚恐、不如意、要求得不到滿足時發(fā)生。以上情況根據(jù)腦電圖、病史、癥狀及體征不難鑒別。2016年03月02日6161
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黃顏副主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)科 發(fā)作性睡病發(fā)病率據(jù)估計在0.03－0.05%。任何年齡均可發(fā)病，但發(fā)病高峰在青少年，其次是40~50歲。發(fā)作性睡病的病因和發(fā)病機制還不是非常清楚。上世紀(jì)八十年代，日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在許多發(fā)作性睡病的患者中均可檢測到HLA-DR2基因型，其中最相關(guān)的是HLA DQB1*0602。在伴猝倒的發(fā)作性睡病(Nacrolepsy-Cataplexy, NC)患者中，該基因型的出現(xiàn)率是95％； 約95％NC患者CSF中Orexin-A水平極低甚至測不出。Siebold C等推測，發(fā)作性睡病的發(fā)生，可能與下丘腦Orexin神經(jīng)元受到與DQB1*0602限制性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫攻擊有關(guān)。臨床表現(xiàn)：(1)白日過度嗜睡和睡眠發(fā)作 常為首發(fā)癥狀?；颊弑憩F(xiàn)為突然出現(xiàn)無法預(yù)計的過度睡意和不可抗拒的入睡發(fā)作，尤其在安靜或單調(diào)環(huán)境下。當(dāng)疲勞時，更可不分場合和時間，甚至在危險環(huán)境下，也出現(xiàn)睡眠發(fā)作。睡眠發(fā)作常少于1小時。短時間的小睡就可以使精神振作。(2)猝倒發(fā)作 見于65%~70%的本病患者?？膳c睡眠發(fā)作同時起病，也可在出現(xiàn)睡眠發(fā)作癥狀后數(shù)年起病。其特征是在情緒激動、驚嚇、恐懼、憤怒等情況下全身肌肉突發(fā)無力而跌倒，反射消失，但意識清楚，為時數(shù)秒到數(shù)分鐘。猝倒發(fā)作也可見于局部肌群，如頭部下垂、言語含糊和眼瞼下垂等。(3)睡眠麻痹 見于15%~34%的患者。發(fā)生在將入睡或剛睡醒時，表現(xiàn)為意識清醒狀態(tài)下，出現(xiàn)除眼外肌和呼吸肌以外的全身軀體活動不能和言語不能，為時數(shù)秒到數(shù)分鐘，患者可能極為恐懼。隨后完全醒轉(zhuǎn)或再入睡。(4)入睡前幻覺 見于10%~15%的患者。是在清醒至睡眠的移行過程中，出現(xiàn)鮮明的夢境樣幻覺。以上白日睡眠發(fā)作、猝倒、睡眠麻痹和入睡前幻覺，常合稱“發(fā)作性睡病四聯(lián)征 ”。診斷：本病的診斷主要依靠臨床的典型癥狀，通常根據(jù)睡眠發(fā)作和典型猝倒發(fā)作即可診斷。當(dāng)四聯(lián)癥中，白日嗜睡以外的其它3項癥狀不明顯或不典型時，須與其它白日過度嗜睡疾病鑒別。可進(jìn)行白日多次小睡潛伏期試驗和全夜多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測。多次小睡潛伏期試驗：5次小睡中出現(xiàn)2次或2次以上睡眠始發(fā)REM睡眠，同時平均入睡潛伏期小于或等于8分鐘，支持發(fā)作性睡病的診斷。其它相關(guān)檢查頭MRI等有助于排除其它原因?qū)е碌氖人?。鑒別診斷：（1）白日過度嗜睡 發(fā)作性睡病應(yīng)與其它白日過度嗜睡的疾病鑒別，尤其是應(yīng)注意與阻塞性睡眠呼吸暫停相鑒別，個別重癥睡眠呼吸暫停綜合征可與發(fā)作性睡病十分相似。本病的嗜睡多為突然發(fā)作、持續(xù)時間短、多發(fā)于青年，性別差異不大；而阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征有習(xí)慣性響鼾，白日嗜睡呈經(jīng)常性，即使增加睡眠，醒后仍覺頭腦不清醒。如患者為男性，且年齡偏大，或肥胖且病程持續(xù)發(fā)展，則更支持后者的診斷。必要時可進(jìn)行多次小睡潛伏期試驗及夜間多道睡眠儀監(jiān)測以明確診斷。（2） 猝倒發(fā)作 須與癲癇發(fā)作失張力和椎基底動脈短暫缺血發(fā)作鑒別。癲癇無不可抑制的睡眠發(fā)作病史，也無睡眠始發(fā)REM睡眠。椎基底動脈短暫缺血發(fā)作的猝倒癥，絕大多數(shù)尚有眩暈等癥狀，且有自身應(yīng)有的體征和實驗室所見。（3） 睡眠麻痹和入睡前幻覺 也可見于正常人群中，應(yīng)加以注意。發(fā)作性睡病的治療：(1)一般治療 嚴(yán)格遵守作息時間。睡前禁用含咖啡因的飲料等。白日加強體力活動和各種視聽刺激，以改善白日過度嗜睡，從而也改進(jìn)夜間睡眠。同時一些證據(jù)表明，白天合理的小睡可以改善精神狀態(tài)。(2)藥物治療 ①嗜睡的治療：傳統(tǒng)的中樞興奮劑， 哌甲酯(methylphenidate)，以及新型“促覺醒劑”莫達(dá)非尼(modafinil)都可以減輕白天過度嗜睡癥狀，這些藥都已獲得認(rèn)證用于多發(fā)性睡病的治療。其機理在于激活突觸前多巴胺能神經(jīng)元活動。 ②猝倒的治療：抗抑郁藥通過激活突觸前腎上腺素能神經(jīng)元活動，可以改善猝倒，并抑制REM睡眠。氯米帕明(Clomipramine)，每日25～75mg，已廣泛應(yīng)用于該病的治療。另外，氟西汀(fluoxetine)等選擇性5-HT再攝取抑制劑，以及文拉法辛(Venlafaxine)等去甲腎上腺素和5-HT再攝取的聯(lián)合抑制劑，均有一定療效。2012年11月13日14440
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趙德秀醫(yī)師 航空總醫(yī)院 疼痛科 一、概念發(fā)作性睡病屬于過度嗜睡障礙或睡眠過多的一種類型。1876年Gelineau首次描述為睡眠發(fā)作、猝倒、入睡前幻覺和睡眠麻痹。上述四種癥狀成為發(fā)作性睡病的四聯(lián)癥。由于我國缺乏統(tǒng)計學(xué)研究，對于該病報道較少，尚認(rèn)識不足。二、病因 目前該病的病因尚不完全清楚，研究認(rèn)為本病與hypocretin(Orexin，一種多肽類神經(jīng)遞質(zhì))的缺乏密切相關(guān)。1999年得動物實驗表明，該病與hupocretin受體基因有關(guān)，并在隨后的大鼠模型試驗中得到證實。且患該病的患者尸檢中也發(fā)現(xiàn)了hypocretin1明顯減少，神經(jīng)元數(shù)量減少，視丘下部旁的hypocretin細(xì)胞區(qū)域出現(xiàn)大量的神經(jīng)膠質(zhì)。此發(fā)現(xiàn)表明該病與患者h(yuǎn)ypocretin產(chǎn)生過少有關(guān)，研究結(jié)果還表明，Hypocretin2和他的受體在哺乳類動物的睡眠調(diào)節(jié)和猝倒的發(fā)展中起著重要作用。因此目前提高h(yuǎn)ypocretin系統(tǒng)的活躍程度可能被用于發(fā)作性睡病的治療。本病散發(fā)，但可以遺傳。20世紀(jì)80年代統(tǒng)計表明該病與人類白細(xì)胞抗原亞型(HLA DR2/DQ1)有重要關(guān)系。進(jìn)一步研究表明，HLA單倍型等位基因DRB1*1501和DQB1*0602與猝倒有明顯聯(lián)系。但該基因在其他類型的發(fā)作性睡病中的作用機制尚不清楚。盡管該病患者存在一些基因缺陷，但對于診斷該病并非必須和特異的。有學(xué)者提出該病與自身免疫功能紊亂，特種環(huán)境事件引發(fā)。雖然該病的機制尚不清楚，但是如果為患者行腦電圖檢查可見其動眼睡眠（RE,M)潛伏期縮短而且入睡后立即出現(xiàn)或幾分鐘內(nèi)出現(xiàn)。而常人首次REM睡眠往往在入睡后70-90分鐘后出現(xiàn)。三、臨床表現(xiàn) 該病為慢性病，男性報道多于女性，發(fā)病年齡在5-50歲，病情在20-40歲后加重嚴(yán)重程度因人而異，中年以后，尤其女性更年期后癥狀有所減輕，精神緊張、內(nèi)分泌改變、感染、腦外傷、麻醉等可誘發(fā)。1、白日過度嗜睡和睡眠發(fā)作 常為首發(fā)癥狀，短時間內(nèi)即進(jìn)入夢鄉(xiāng)，睡眠一般持續(xù)10-20分鐘，甚至半分鐘為誰。發(fā)作時，局部肌肉張力突然喪失，上瞼下垂，不說話，垂頭。或吃飯時不能下咽，碗筷可掉到地上。發(fā)作過后患者有明顯清醒感。非發(fā)作期如常人一樣。強制不睡無效，飽餐及勞累后單調(diào)環(huán)境中更容易發(fā)作。發(fā)作不擇時間地點等。2、猝倒 百分之七十六患者出現(xiàn)猝倒，可同時起病也可發(fā)作后數(shù)年出現(xiàn)猝倒。表現(xiàn)為情緒高度激動時突發(fā)全身或部分肌張力減低或消失。各種反射消失，發(fā)作時意識清醒，通常持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘。3、入睡前幻覺 見于68%該病患者一般發(fā)生在由睡眠至清醒或由清醒至睡眠的移行中?？杀憩F(xiàn)為幻視，幻聽，幻嗅，幻觸等。4、睡眠性麻痹 64%的患者出現(xiàn)該癥狀，特征是剛?cè)胨盎騽偹褧r出現(xiàn)可怕的活動不能，夢醒時多發(fā)，常與入睡前幻覺相關(guān)。一般只持續(xù)幾秒至數(shù)分鐘，在別人的呼喊或搖晃中醒來，患者常常伴有驚恐不安的感覺。以上表現(xiàn)被稱為發(fā)作性睡病的四聯(lián)癥。此外，患者常常夜間睡眠不佳，深睡減少或消失，多醒導(dǎo)致睡眠片段，清晨醒來常有徹夜未睡的感覺。但總的睡眠時間不比常人多。甚至臨床上患者會以失眠為主訴就診。少數(shù)患者可以出現(xiàn)頭痛、頭昏、性功能障礙以及肥胖等。少數(shù)患者并發(fā)抑郁癥，其程度與焦慮和認(rèn)知功能有關(guān)，且隨年齡增長而加重。但抑郁癥并非為該病的繼發(fā)癥狀，而是與該病有共同的病理生理基礎(chǔ)。2011年12月07日5069
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張迎黎主任醫(yī)師 深圳市康寧醫(yī)院 精神科 發(fā)作性睡病(Narcolepsy) 以難以控制的嗜睡、發(fā)作性猝倒、睡癱、入睡幻覺及夜間睡眠紊亂為主臨臨床特點。通常在10～20歲開始起病，目前對其認(rèn)識尚少，誤診及漏診較為常見。 一、 病因及發(fā)病機制發(fā)作性睡病病因迄今不明, 一般認(rèn)為是環(huán)境因素與遺傳因素相互作用的結(jié)果。半數(shù)以上的病例癥狀的出現(xiàn)有一定的誘因，如情緒緊張、壓力大、過度疲勞等。 大約8%-10%的發(fā)作性睡病患者具有家族史，提示遺傳因素在其起病中有重要作用。但是什么原因?qū)е禄颊叩南虑鹉X分泌素缺失尚不清楚。 二、臨床表現(xiàn) 發(fā)作性睡眠病的主要癥狀包括嗜睡、發(fā)作性猝倒、睡癱、入睡幻覺及夜間睡眠紊亂。100%的發(fā)作性睡病患者存在白天過度嗜睡( EDS)，其它癥狀可有可無。大約有1/3的患者具備上述所有癥狀。 1、白天過度嗜睡：表現(xiàn)為突然發(fā)生的不可抗拒的睡眠發(fā)作，可出現(xiàn)于行走、進(jìn)餐或交談時，在外界刺激減少的情況下，如閱讀、看電視、駕駛、聽課、開會時更易發(fā)生。睡眠持續(xù)時間多為數(shù)至數(shù)十分鐘，可短至數(shù)秒，也有長達(dá)數(shù)小時者，每天可發(fā)生數(shù)次到數(shù)十次不等，多數(shù)患者經(jīng)短時間的小睡后即可頭腦清醒，但不能維持太長時間。 2、猝倒：60％～70％的發(fā)作性睡病患者可見脫力發(fā)作甚至猝倒，為該病的特征性表現(xiàn)，常見于強烈情感刺激如發(fā)怒、大笑時。實質(zhì)為因情緒而誘發(fā)的軀體雙側(cè)肌張力突然部分或完全喪失。發(fā)作時患者意識清楚，無記憶障礙，可完全恢復(fù)。猝倒可見于軀體局部或全身的骨骼肌肌群的麻痹，致患者跌倒或被迫坐下；更常見的脫力發(fā)作比較輕微和局限，如低頭、面部表情異?；驈埧诘取Ｃ摿Πl(fā)作持續(xù)時間常為數(shù)秒至數(shù)分鐘。常在EDS出現(xiàn)數(shù)月至數(shù)年后出現(xiàn)。 3、睡眠癱瘓：是發(fā)作性睡病患者從REM睡眠中醒來時發(fā)生的一過性全身不能活動或不能講話，僅呼吸和眼球運動不受影響?？沙掷m(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘。正常人也可發(fā)生，但發(fā)作性睡病患者的發(fā)作頻率及程度均嚴(yán)重得多。 4、睡眠幻覺：發(fā)作性睡眠患者在覺醒和睡眠之間轉(zhuǎn)換時可出現(xiàn)生動的、常常是不愉快的感覺性體驗，包括視覺、觸覺、運動或聽覺?？杀憩F(xiàn)為夢樣經(jīng)歷。 5、夜間睡眠紊亂：可以是患者的主訴之一，常無入睡困難，但易醒多夢，入睡后2-3小時即難以再入睡，早晨常因睡覺而起床困難。 三、實驗室檢查 發(fā)作性睡病的診斷依靠客觀實驗室檢查,主要包括白天嗜睡的檢查(多次小睡睡眠潛伏時間試驗)、夜間多導(dǎo)儀睡眠監(jiān)測、血HLA分型及腦脊液下丘腦分泌素檢查。 多次小睡潛伏時間試驗(multip le sleep latency test , MSLT)是測定白天嗜睡的客觀方法。發(fā)作性睡病患者M(jìn)SLT的平均睡眠潛伏期縮短，且經(jīng)過充足的睡眠（至少6個小時）后，次日MSLT可見兩次或兩次以上的異常REM睡眠（SOREMP）。該檢查診斷發(fā)作性睡病的敏感性及特異性均只有70%左右。 常需在前夜多導(dǎo)生理記錄儀睡眠監(jiān)測之后進(jìn)行，目的是保證患者在MSLT之前有充足的睡眠，同時與其他睡眠彰礙性疾病進(jìn)行鑒別診斷。約一半的患者會在夜間入睡后30分鐘之內(nèi)出現(xiàn)異常的REM睡眠。 HLADR2 和HLADQB1*0602陽性支持發(fā)作性睡病的診斷，但由于特異性不強。ICSD-2中將腦脊液的下丘腦分泌素（hypocretin-1）≤110 pg/ml或正常值的1/3作為MSLT及多導(dǎo)睡眠檢測的補充診斷標(biāo)準(zhǔn)。對伴猝倒的典型發(fā)作性睡病其診斷敏感性和特異性均達(dá)到95%以上；不伴猝倒者只有40%的患者存在CSF 下丘腦分泌素低于110 pg/ml。檢查費用相對便宜，對難以承受MSLT檢查費用（在國外較昂貴）、應(yīng)用精神類藥物且檢查前難以停藥及部分診斷困難的病例有重要診斷價值。 四、診斷及鑒別診斷 2005年頒布的國際睡眠障礙分類第二版（ICSD-2）將發(fā)作性睡眠分為有猝倒的發(fā)作性睡病、無猝倒的發(fā)作性睡病和繼發(fā)性發(fā)作性睡病三類。其診斷標(biāo)準(zhǔn)分別如下： 1、有猝倒的發(fā)作性睡病 A 患者主訴日間過度嗜睡，幾乎每天發(fā)生，至少持續(xù)3個月。 B 有明確的猝倒史，猝倒被定義為由情感誘發(fā)的突然發(fā)作的一過性肌張力喪失。 C 此類患者的診斷應(yīng)盡可能經(jīng)過MSLT及隨后的夜間多導(dǎo)睡眠檢測證實。MSLT的平均睡眠潛伏期≤8分鐘，且經(jīng)過充足的睡眠（至少6個小時）后，次日MSLT可見兩次或兩次以上的睡眠始發(fā)的REM睡眠（SOREMP）?；蛘吣X脊液的下丘腦分泌素（hypocretin-1）≤110 pg/ml或正常值的1/3。 D 過度嗜睡難以通過其它睡眠障礙、精神神經(jīng)疾病、藥物濫用或依賴來解釋。 2、不伴猝倒的發(fā)作性睡病 A 患者主訴日間過度嗜睡，幾乎每天發(fā)生，至少持續(xù)3個月。 B 無猝倒發(fā)作或僅有可疑或不典型的發(fā)作。 C此類患者的的診斷應(yīng)盡可能經(jīng)過MSLT及隨后的夜間多導(dǎo)睡眠檢測證實。MSLT的平均睡眠潛伏期≤8分鐘，且經(jīng)過充足的睡眠（至少6個小時）后，次日MSLT可見兩次或兩次以上的睡眠始發(fā)的REM睡眠（SOREMP）。 D過度嗜睡難以通過其它睡眠障礙、精神神經(jīng)疾病、藥物濫用或依賴來解釋。 3、繼發(fā)性發(fā)作性睡病 A 患者主訴日間過度嗜睡，幾乎每天發(fā)生，至少持續(xù)3個月。 B 至少能觀察到下述一項： ①有明確的猝倒史，猝倒被定義為由情感誘發(fā)的突然發(fā)作的一過性肌張力喪失。 ② 若無猝倒或發(fā)作不典型，則夜間多導(dǎo)睡眠檢測及隨后的MSLT須證實：MSLT的平均睡眠潛伏期≤8分鐘，且經(jīng)過充足的睡眠（至少6個小時）后，次日MSLT可見兩次或兩次以上的睡眠始發(fā)的REM睡眠（SOREMP）。 ③患者在非昏迷狀態(tài)下，腦脊液的下丘腦分泌素（hypocretin-1）≤110 pg/ml或正常值的30％。 C 有明確的基礎(chǔ)疾病或神經(jīng)疾病可解釋日間過度睡眠。 D其它睡眠障礙、精神疾病、用藥或物質(zhì)依賴難以解釋過度嗜睡。 發(fā)作性睡病應(yīng)與以下疾病相鑒別： 1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 阻塞性睡眠呼吸暫?；颊邿o猝倒發(fā)作。但二者常合并存在。 2 特發(fā)性過度嗜睡 特發(fā)性過度嗜睡患者常缺乏REM睡眠相關(guān)的表現(xiàn)如猝倒、睡癱、入睡幻覺等。無發(fā)作性睡病的MSLT表現(xiàn)。 3 癲癇 二者極易混淆，癲癇患者無不可抗拒的睡眠發(fā)作和猝倒發(fā)作，腦電圖可見癲癇波。另外前者發(fā)作時可伴意識喪失，但發(fā)作性猝倒常意識清醒，發(fā)作前?？梢庾R到，并主動采取保護(hù)性動作，發(fā)作后可回憶相關(guān)情況。 4 其它疾病 與周期性肢體運動障礙、睡眠不足綜合征、睡眠剝奪、抑郁癥、短暫性腦缺血發(fā)作、肌病、前庭疾病等相鑒別。 五、治療 1.非藥物治療：發(fā)作性睡病患者應(yīng)有規(guī)律、足夠的夜間睡眠。另外，在白天應(yīng)有計劃的安排小睡特別是午睡來減少犯困。擇業(yè)方面應(yīng)避免選擇駕駛、高空及水下作業(yè)。心理癥狀尤其是抑郁、自卑在發(fā)作性睡病患者中常見，應(yīng)給予有效的心理干預(yù)。對兒童患者, 家長、老師需認(rèn)識嗜睡和其他癥狀是疾病的表現(xiàn)，應(yīng)對患兒表示理解，鼓勵其采取積極的、健康的生活態(tài)度，課業(yè)負(fù)擔(dān)不可太重。 2.藥物治療 2. 1 白天嗜睡的治療：白天不可控制地入睡是發(fā)作性睡病最常見的癥狀，也是影響患者工作及生活的主要因素。盡管非藥物治療如調(diào)整生活習(xí)慣、午休等均可改善患者的嗜睡癥狀，但不少患者如學(xué)生、司機及癥狀較重者仍需藥物輔助治療。 咖啡因通過拮抗腺苷的作用而促醒，因其副作用小而用來提神，但改善發(fā)作性睡病患者白天嗜睡的療效甚微。 苯丙胺（Amphetamine）類的精神刺激劑類藥物可以促進(jìn)多巴胺的釋放、增加突觸間隙去甲腎上腺素及五羥色胺的水平，同時抑制這些神經(jīng)遞質(zhì)的的再攝取。鹽酸哌甲酯（Methylphenidate，商品名為利太林）是治療兒童多動癥的主要藥物。1959年開始應(yīng)用于治療發(fā)作性睡病，是目前世界上治療該疾患處方量最大的藥物，分短效及長效緩釋片兩種。多從小劑量開始，逐漸加至最適劑量，但個體對利太林的敏感性差異較大。為避免影響夜間睡眠，不要晚間服藥。匹莫林（pemoline）維持興奮的作用較利太林弱，半衰期達(dá)16-18小時，但耐受現(xiàn)象少，偶有肝損害，目前在國內(nèi)市場上已少見。 莫達(dá)芬尼（modafinil）二十年來一直在法國的醫(yī)院內(nèi)應(yīng)用于治療發(fā)作性睡病，推薦使用劑量為100-400毫克每日一次，對個別療效不夠強的患者，可與小量利太林合用。 2. 2 發(fā)作性猝倒的治療： 三環(huán)類抗抑郁藥如丙咪嗪、去甲丙咪嗪和氯丙咪嗪等都是最早用于治療發(fā)作性猝倒的藥物。療效確實可靠，但可以導(dǎo)致患者口干、視物模糊、心慌及性功能下降。 新型的抗抑郁藥5-羥色胺再攝取抑制劑如氟西?。ò賾n解）、帕羅西汀均用于治療發(fā)作性睡病，但抗猝倒所需的劑量多高于抗抑郁的劑量，且效果弱于三環(huán)類抗抑郁藥，副作用較少。 選擇性的腎上腺能再攝取抑制劑如維洛沙秦（viloxazine, 苯氧嗎啉）也有較強的抗猝倒作用，但存在升高血壓、加快心率的副作用。 萬拉法辛（Venlafaxine, 博樂欣）在低于抗抑郁的劑量時即可發(fā)揮強的抗猝倒作用，有輕微的促醒作用。在美國的部分睡眠中心，該藥已成為治療發(fā)作性睡病的一線藥物。 特別需要指出的是，以上藥物需規(guī)律服用，驟然停藥會造成撤藥性猝倒反跳，患者猝倒癥狀暫時性加重，持續(xù)3-7天可自行緩解。 2. 3 夜間睡眠紊亂的治療：大部分發(fā)作性睡病患者存在夜間睡眠紊亂，表現(xiàn)為易醒、睡眠易中斷等，推測白天嗜睡可能與此有關(guān)，而改善夜間睡眠后白天嗜睡可能緩解。但應(yīng)用常規(guī)的鎮(zhèn)靜、促眠藥并不能達(dá)到此效應(yīng)。γ-羥丁酸鈉（Sodium Oxybate，GHB）是一種傳統(tǒng)的麻醉藥，發(fā)現(xiàn)其改善夜間睡眠及猝倒的作用均較顯著。國內(nèi)尚無應(yīng)用經(jīng)驗。（高瑩卉 韓芳* 北京大學(xué)人民醫(yī)院） （注：本作者引用時對原文有刪減）2011年05月07日8297
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鄭建民主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-福建 心理科 患者：病情描述（發(fā)病時間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）：6歲在兒童醫(yī)院確診發(fā)作性睡病，吃利他林，副作用大，以后沒在吃曾經(jīng)治療情況和效果：利他林，效果不好想得到怎樣的幫助：最新療法福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心理咨詢室鄭建民：發(fā)作性睡病(Narcolepsy) 以難以控制的嗜睡、發(fā)作性猝倒、睡癱、入睡幻覺及夜間睡眠紊亂為主要臨床特點。.多于兒童或青年期起病,男女發(fā)病率相似.部分病人可有腦炎或顱腦外傷史.其發(fā)病機制尚未清楚,可能與腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)功能降低或橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核功能亢進(jìn)有關(guān).多伴有猝倒癥,睡眠麻痹,睡眠幻覺等其他癥狀，合稱為發(fā)作性睡病四聯(lián)癥。通常在10～20歲開始起病,人群患病率估計在0.02~0.18%，男性和女性患病率大致相當(dāng)，是繼睡眠呼吸障礙之后，引起白天過度嗜睡的第二大病因。它是一種終身性睡眠疾患，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至釀成意外事故而危及生命。國人的患病率估計在0.04%左右，在我院占睡眠中心就診病人的4-5%。 起病于兒童時期者也不少見，但目前對其認(rèn)識尚少，誤診及漏診較為常見[1]。一、 病因及發(fā)病機制發(fā)作性睡病病因迄今不明, 一般認(rèn)為是環(huán)境因素與遺傳因素相互作用的結(jié)果。半數(shù)以上的病例癥狀的出現(xiàn)有一定的誘因，如情緒緊張、壓力大、過度疲勞等。大約8%-10%的發(fā)作性睡病患者具有家族史，患者第一代直系親屬的患病幾率為人群的20-70倍；25%-31%的單卵雙生子共患發(fā)作性睡病，提示遺傳因素在其起病中有重要作用。動物發(fā)作性睡病的發(fā)生與單一基因突變有關(guān)，但人發(fā)作性睡病的遺傳方式尚不清楚。人發(fā)作性睡病與人類白細(xì)胞抗原（HLA）具有高度相關(guān)性[1-3]，人群中HLA基因頻率的分布具有種族及地域差異性，在發(fā)作性睡病患者中，HLA 易感基因也存在種族差異。100%的日本發(fā)作性睡病患者呈HLA DR2陽性，其亞型為HLADRB1*1501，白人患者中90%-95%陽性，黑人患者中HLADR2 陽性者只占60%。HLADQB1*0602 (HLADQw6 亞型) 在各個種族的發(fā)作性睡病患者中均有很高的陽性率，達(dá)88%-100%。另外，在白人及非裔美國人中，DQB1*0501及DQB1*0601 均為發(fā)作性睡病的保護(hù)性基因，而DRB1*04 雖為保護(hù)性基因，但具有種族特異性。我們的研究發(fā)現(xiàn)中國發(fā)作性睡病患者的易感基因不同于日本報告東方人100% HLADR2-DQw6陽性的結(jié)果[1]。 1) 中國患者HLADR2的陽性率為96.8%；既有HLADRB1*1501陽性，又有HLADRB1*1502陽性，其中HLADRB1*1502可能是中國發(fā)作性睡病特有的HLA基因。2) 91%的患者為HLADQw6陽性，其中以HLADQB1*0602陽性為主。3) HLADRB1*1501-HLADQB1*0602陽性者為86%。下丘腦分泌素（Hypocretin）的亞型 Hcrt-1 及Hcrt-2是1998 年發(fā)現(xiàn)的二種肽類物質(zhì)，具有促醒作用，以Hcrt-1活性最強。由分布在下丘腦后側(cè)部的少量神經(jīng)細(xì)胞合成，并廣泛投射到大腦及脊髓各部分，其中以與發(fā)作性睡病有關(guān)的上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的單氨及膽堿能神經(jīng)元區(qū)為最多。近年來的研究表明，發(fā)作性睡病患者存在Hypocretin缺失。 1999年美國斯坦福大學(xué)Mignot教授課題組[4]首先報道，9例成人發(fā)作性睡病患者中，7例腦脊液（CSF）中的Hcrt-1近于消失；2例發(fā)作性睡病患者下丘腦區(qū)的Hcrt mRNA 消失，6例患者中5例大腦皮質(zhì)區(qū)的Hcrt消失；發(fā)作性睡病患者尸解發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)的Hcrt神經(jīng)元減少了85%-95%。進(jìn)一步的大樣本研究也證實，95%以上伴典型猝倒癥狀的發(fā)作性睡病患者CSF中的Hcrt-1消失。而注射Hypocretin可明顯減輕狗發(fā)作性睡病的癥狀。但是什么原因?qū)е禄颊叩南虑鹉X分泌素缺失尚不清楚。二、臨床表現(xiàn)發(fā)作性睡眠病的主要癥狀包括嗜睡、發(fā)作性猝倒、睡癱、入睡幻覺及夜間睡眠紊亂。100%的發(fā)作性睡病患者存在白天過度嗜睡( EDS)，其它癥狀可有可無。大約有1/3的患者具備上述所有癥狀。1、白天過度嗜睡：表現(xiàn)為突然發(fā)生的不可抗拒的睡眠發(fā)作，可出現(xiàn)于行走、進(jìn)餐或交談時，在外界刺激減少的情況下，如閱讀、看電視、駕駛、聽課、開會時更易發(fā)生。睡眠持續(xù)時間多為數(shù)至數(shù)十分鐘，可短至數(shù)秒，也有長達(dá)數(shù)小時者，每天可發(fā)生數(shù)次到數(shù)十次不等，多數(shù)患者經(jīng)短時間的小睡后即可頭腦清醒，但不能維持太長時間。2、猝倒：60％～70％的發(fā)作性睡病患者可見脫力發(fā)作甚至猝倒，為該病的特征性表現(xiàn)，常見于強烈情感刺激如發(fā)怒、大笑時。實質(zhì)為因情緒而誘發(fā)的軀體雙側(cè)肌張力突然部分或完全喪失。發(fā)作時患者意識清楚，無記憶障礙，可完全恢復(fù)。猝倒可見于軀體局部或全身的骨骼肌肌群的麻痹，致患者跌倒或被迫坐下；更常見的脫力發(fā)作比較輕微和局限，如低頭、面部表情異?；驈埧诘取Ｃ摿Πl(fā)作持續(xù)時間常為數(shù)秒至數(shù)分鐘。常在EDS出現(xiàn)數(shù)月至數(shù)年后出現(xiàn)。3、睡眠癱瘓：是發(fā)作性睡病患者從REM睡眠中醒來時發(fā)生的一過性全身不能活動或不能講話，僅呼吸和眼球運動不受影響?？沙掷m(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘。正常人也可發(fā)生，但發(fā)作性睡病患者的發(fā)作頻率及程度均嚴(yán)重得多。4、睡眠幻覺：發(fā)作性睡眠患者在覺醒和睡眠之間轉(zhuǎn)換時可出現(xiàn)生動的、常常是不愉快的感覺性體驗，包括視覺、觸覺、運動或聽覺?？杀憩F(xiàn)為夢樣經(jīng)歷。5、夜間睡眠紊亂：可以是患者的主訴之一，常無入睡困難，但易醒多夢，入睡后2-3小時即難以再入睡，早晨常因睡覺而起床困難。三、實驗室檢查發(fā)作性睡病的診斷依靠客觀實驗室檢查,主要包括白天嗜睡的檢查(多次小睡睡眠潛伏時間試驗)、夜間多導(dǎo)儀睡眠監(jiān)測、血HLA分型及腦脊液下丘腦分泌素檢查。多次小睡潛伏時間試驗(multip le sleep latency test , MSLT)是測定白天嗜睡的客觀方法。發(fā)作性睡病患者M(jìn)SLT的平均睡眠潛伏期縮短，且經(jīng)過充足的睡眠（至少6個小時）后，次日MSLT可見兩次或兩次以上的異常REM睡眠（SOREMP）。該檢查診斷發(fā)作性睡病的敏感性及特異性均只有70%左右。 常需在前夜多導(dǎo)生理記錄儀睡眠監(jiān)測之后進(jìn)行，目的是保證患者在MSLT之前有充足的睡眠，同時與其他睡眠彰礙性疾病進(jìn)行鑒別診斷。約一半的患者會在夜間入睡后30分鐘之內(nèi)出現(xiàn)異常的REM睡眠。HLADR2 和HLADQB1*0602陽性支持發(fā)作性睡病的診斷，但由于特異性不強，在ICSD-2中已不再作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。對國人發(fā)作性睡病的診斷價值也有限。ICSD-2中將腦脊液的下丘腦分泌素（hypocretin-1）≤110 pg/ml或正常值的1/3作為MSLT及多導(dǎo)睡眠檢測的補充診斷標(biāo)準(zhǔn)。對伴猝倒的典型發(fā)作性睡病其診斷敏感性和特異性均達(dá)到95%以上；不伴猝倒者只有40%的患者存在CSF 下丘腦分泌素低于110 pg/ml。檢查費用相對便宜，對難以承受MSLT檢查費用（在國外較昂貴）、應(yīng)用精神類藥物且檢查前難以停藥及部分診斷困難的病例有重要診斷價值。四、診斷及鑒別診斷2005年頒布的國際睡眠障礙分類第二版（ICSD-2）[5]將發(fā)作性睡眠分為有猝倒的發(fā)作性睡病、無猝倒的發(fā)作性睡病和繼發(fā)性發(fā)作性睡病三類。其診斷標(biāo)準(zhǔn)分別如下：1、有猝倒的發(fā)作性睡病A 患者主訴日間過度嗜睡，幾乎每天發(fā)生，至少持續(xù)3個月。B 有明確的猝倒史，猝倒被定義為由情感誘發(fā)的突然發(fā)作的一過性肌張力喪失。C 此類患者的診斷應(yīng)盡可能經(jīng)過MSLT及隨后的夜間多導(dǎo)睡眠檢測證實。MSLT的平均睡眠潛伏期≤8分鐘，且經(jīng)過充足的睡眠（至少6個小時）后，次日MSLT可見兩次或兩次以上的睡眠始發(fā)的REM睡眠（SOREMP）。或者腦脊液的下丘腦分泌素（hypocretin-1）≤110 pg/ml或正常值的1/3。D 過度嗜睡難以通過其它睡眠障礙、精神神經(jīng)疾病、藥物濫用或依賴來解釋。2、不伴猝倒的發(fā)作性睡病A 患者主訴日間過度嗜睡，幾乎每天發(fā)生，至少持續(xù)3個月。B 無猝倒發(fā)作或僅有可疑或不典型的發(fā)作。C此類患者的的診斷應(yīng)盡可能經(jīng)過MSLT及隨后的夜間多導(dǎo)睡眠檢測證實。MSLT的平均睡眠潛伏期≤8分鐘，且經(jīng)過充足的睡眠（至少6個小時）后，次日MSLT可見兩次或兩次以上的睡眠始發(fā)的REM睡眠（SOREMP）。D過度嗜睡難以通過其它睡眠障礙、精神神經(jīng)疾病、藥物濫用或依賴來解釋。3、繼發(fā)性發(fā)作性睡病A 患者主訴日間過度嗜睡，幾乎每天發(fā)生，至少持續(xù)3個月。B 至少能觀察到下述一項： ①有明確的猝倒史，猝倒被定義為由情感誘發(fā)的突然發(fā)作的一過性肌張力喪失。 ② 若無猝倒或發(fā)作不典型，則夜間多導(dǎo)睡眠檢測及隨后的MSLT須證實：MSLT的平均睡眠潛伏期≤8分鐘，且經(jīng)過充足的睡眠（至少6個小時）后，次日MSLT可見兩次或兩次以上的睡眠始發(fā)的REM睡眠（SOREMP）。 ③患者在非昏迷狀態(tài)下，腦脊液的下丘腦分泌素（hypocretin-1）≤110 pg/ml或正常值的30％。C 有明確的基礎(chǔ)疾病或神經(jīng)疾病可解釋日間過度睡眠。D其它睡眠障礙、精神疾病、用藥或物質(zhì)依賴難以解釋過度嗜睡。發(fā)作性睡病應(yīng)與以下疾病相鑒別：1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 二者都有白天嗜睡的現(xiàn)象，但發(fā)作性睡病患者在小睡后會感到清醒而阻塞性睡眠呼吸暫?；颊卟荒埽易枞运吆粑鼤和；颊邿o猝倒發(fā)作。但二者常合并存在，臨床常將合并OSA的發(fā)作性睡病患者漏診。當(dāng)患者白天嗜睡的程度難以以O(shè)SA解釋、嗜睡的出現(xiàn)早于打鼾的發(fā)生、經(jīng)有效的無創(chuàng)通氣治療后嗜睡改善不明顯時，應(yīng)懷疑發(fā)作性睡病的可能。2 特發(fā)性過度嗜睡 特發(fā)性過度嗜睡患者常缺乏REM睡眠相關(guān)的表現(xiàn)如猝倒、睡癱、入睡幻覺等。無發(fā)作性睡病的MSLT表現(xiàn)。3 癲癇 二者極易混淆，癲癇患者無不可抗拒的睡眠發(fā)作和猝倒發(fā)作，腦電圖可見癲癇波。另外前者發(fā)作時可伴意識喪失，但發(fā)作性猝倒常意識清醒，發(fā)作前常可意識到，并主動采取保護(hù)性動作，發(fā)作后可回憶相關(guān)情況。有些癲癇患者在服用抗癲癇藥物后可出現(xiàn)嗜睡。4 其它疾病 反復(fù)發(fā)作日間嗜睡還可見于很多疾病，如周期性肢體運動障礙、睡眠不足綜合征、睡眠剝奪和抑郁癥等。猝倒發(fā)作應(yīng)與短暫性腦缺血發(fā)作、肌病、前庭疾病、心理或精神疾病等相鑒別。五、治療1.非藥物治療：發(fā)作性睡病患者應(yīng)有規(guī)律、足夠的夜間睡眠。另外，在白天應(yīng)有計劃的安排小睡特別是午睡來減少犯困。擇業(yè)方面應(yīng)避免選擇駕駛、高空及水下作業(yè)。心理癥狀尤其是抑郁、自卑在發(fā)作性睡病患者中常見，應(yīng)給予有效的心理干預(yù)。對兒童患者, 家長、老師需認(rèn)識嗜睡和其他癥狀是疾病的表現(xiàn)，應(yīng)對患兒表示理解，鼓勵其采取積極的、健康的生活態(tài)度，課業(yè)負(fù)擔(dān)不可太重。2.藥物治療[6]2. 1 白天嗜睡的治療：白天不可控制地入睡是發(fā)作性睡病最常見的癥狀，也是影響患者工作及生活的主要因素。盡管非藥物治療如調(diào)整生活習(xí)慣、午休等均可改善患者的嗜睡癥狀，但不少患者如學(xué)生、司機及癥狀較重者仍需藥物輔助治療?？Х纫蛲ㄟ^拮抗腺苷的作用而促醒，因其副作用小而用來提神，但改善發(fā)作性睡病患者白天嗜睡的療效甚微。苯丙胺（Amphetamine）類的精神刺激劑最早在1935年被用于治療發(fā)作性睡病，這類藥物可以促進(jìn)多巴胺的釋放、增加突觸間隙去甲腎上腺素及五羥色胺的水平，同時抑制這些神經(jīng)遞質(zhì)的的再攝取。動物實驗表明多巴胺能系統(tǒng)的激活為促醒的主要機制。鹽酸哌甲酯（Methylphenidate，商品名為利太林）是治療兒童多動癥的主要藥物。1959年開始應(yīng)用于治療發(fā)作性睡病，是目前世界上治療該疾患處方量最大的藥物，我院每年的用量也達(dá)數(shù)千片。在國內(nèi)的制劑分短效及長效緩釋片兩種，前者服藥后半小時左右起效，持續(xù)約3-4小時，不影響患者的午休，加之價格便宜，較受歡迎。利太林屬精神類藥物，主要副作用包括胃不適、食欲降低、頭痛、心率加快等，我們的經(jīng)驗表明其成癮性很小，部分患者較長時間持續(xù)服用后會出現(xiàn)耐受而需加量，停藥一階段后敏感性恢復(fù)。多從小劑量開始，逐漸加至最適劑量，但個體對利太林的敏感性差異較大。為避免影響夜間睡眠，不要晚間服藥。匹莫林（pemoline）維持興奮的作用較利太林弱，半衰期達(dá)16-18小時，但耐受現(xiàn)象少，偶有肝損害，目前在國內(nèi)市場上已少見。莫達(dá)芬尼（modafinil）二十年來一直在法國的醫(yī)院內(nèi)應(yīng)用于治療發(fā)作性睡病，其促醒的療效經(jīng)大規(guī)模雙盲對照研究證實，并于1998年獲得美國FDA的批準(zhǔn)。莫達(dá)芬尼促醒的機制不明，動物實驗提示其可能與抑制多巴胺再攝取有關(guān)。該藥的半衰期達(dá)15小時，推薦使用劑量為100-400毫克每日一次，對個別療效不夠強的患者，可與小量利太林合用。我們的有限經(jīng)驗表明，對利太林耐藥者，莫達(dá)芬尼仍可取得良效。該藥突出的優(yōu)點是副作用小，偶有患者訴頭痛。正因如此，其適應(yīng)證范圍在國外已大為擴展，用于改善難治性抑郁、多發(fā)硬化患者的疲勞癥狀；時差、倒班、帕金森病患者的嗜睡癥狀。特別是睡眠呼吸暫停患者經(jīng)有效無創(chuàng)通氣治療去除呼吸紊亂后如仍有白天犯困，莫達(dá)芬尼是改善這種殘留嗜睡的有效藥物，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)這一適應(yīng)癥。2. 2 發(fā)作性猝倒的治療：三環(huán)類抗抑郁藥如丙咪嗪、去甲丙咪嗪和氯丙咪嗪等都是最早用于治療發(fā)作性猝倒的藥物。它們通過抑制單胺的再攝取而抑制異常REM睡眠的發(fā)生，從而改善猝倒癥狀。其療效確實可靠，但由于該類藥物的特異性不強，有抗膽堿能效應(yīng)，導(dǎo)致患者口干、視物模糊、心慌及性功能下降。有些制劑還有抗組胺效應(yīng)，易導(dǎo)致鎮(zhèn)靜及體位性低血壓。與抗抑郁治療常需較高劑量及較長時間不同，該類藥物抗猝倒的效應(yīng)在低劑量時即可發(fā)揮效應(yīng)，而且起效時間短，提示它們治療這二種疾病的機制可能不同。新型的抗抑郁藥5-羥色胺再攝取抑制劑如氟西汀（百憂解）、帕羅西汀均用于治療發(fā)作性睡病，但抗猝倒所需的劑量多高于抗抑郁的劑量，且效果弱于三環(huán)類抗抑郁藥。由于其選擇性較強，除影響性功能外，其它副作用較少。特別是對于三環(huán)類抗抑郁藥副作用較大者，5-羥色胺再攝取抑制劑是較好的替代藥品。選擇性的腎上腺能再攝取抑制劑如維洛沙秦（viloxazine, 苯氧嗎啉）也有較強的抗猝倒作用，但存在升高血壓、加快心率的副作用。萬拉法辛（Venlafaxine, 博樂欣）具有抑制腎上腺能及5-羥色胺再攝取的雙重作用，在低于抗抑郁的劑量時即可發(fā)揮強的抗猝倒作用，且影響性功能的副作用很小，同時還有輕微的促醒作用。在美國的部分睡眠中心，該藥已成為治療發(fā)作性睡病的一線藥物。特別需要指出的是，以上藥物需規(guī)律服用，驟然停藥會造成撤藥性猝倒反跳，患者猝倒癥狀暫時性加重，持續(xù)3-7天可自行緩解。2. 3 夜間睡眠紊亂的治療：大部分發(fā)作性睡病患者存在夜間睡眠紊亂，表現(xiàn)為易醒、睡眠易中斷等，推測白天嗜睡可能與此有關(guān)，而改善夜間睡眠后白天嗜睡可能緩解。但應(yīng)用常規(guī)的鎮(zhèn)靜、促眠藥并不能達(dá)到此效應(yīng)。γ-羥丁酸鈉（Sodium Oxybate，GHB）是一種傳統(tǒng)的麻醉藥，通過興奮GABA-B受體發(fā)揮中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，同時能夠顯著增加慢波睡眠及REM睡眠的比例。1979年即有報道用來治療發(fā)作性睡病，發(fā)現(xiàn)其改善夜間睡眠及猝倒的作用均較顯著，并得到近年來完成的一系列大規(guī)模多中心臨床試驗的證實，成為唯一一種對嗜睡及猝倒均有較強療效的藥物。2002年美國FDA批準(zhǔn)其治療發(fā)作性睡病。國內(nèi)尚無應(yīng)用經(jīng)驗，國外的經(jīng)驗表明，GHB 對大多數(shù)患者都有效，但改善猝倒的效應(yīng)發(fā)揮較慢，一旦達(dá)到最佳效應(yīng)，不少患者可停用其它藥物，如抗抑郁藥。由于其促眠效應(yīng)較強，為安全起見，多主張在入睡前服用，起始劑量可從3-4.5克開始，數(shù)周內(nèi)遞增至6-9克。由于其半衰期只有30-60分鐘，常需半夜再次服藥方可保持整夜睡眠，主張將整夜劑量分次服用。但驟然停藥不會導(dǎo)致猝倒反跳。最大的問題是長期應(yīng)用可能出現(xiàn)藥物依賴。2. 4 發(fā)作性睡病的探索性治療方法[7]30多年來，美國斯坦福大學(xué)的研究人員利用狗發(fā)作性睡病模型進(jìn)行了大量的藥理實驗，取得了許多寶貴經(jīng)驗。盡管不少藥物的作用存在種屬差異，但研究結(jié)果仍為篩選人發(fā)作性睡病的新藥提供了重要啟示。特別是1999年發(fā)現(xiàn)了下丘腦分泌素(hypocretin)在發(fā)病中的重要作用，證明患者大腦中的下丘腦分泌素細(xì)胞凋亡、腦脊液中的下丘腦分泌素幾乎消失，為探索新的治療方法提供了方向。2.4.1 藥物研究： 由于大多數(shù)發(fā)作性睡病患者需長期服藥，應(yīng)用上述藥物的長效制劑可能減少患者的服藥次數(shù)從而提高順應(yīng)性。鹽酸哌甲酯的緩釋長效制劑已在國內(nèi)上市，用于治療兒童多動癥。開發(fā)作用時間更長的GHB制劑的努力正在進(jìn)行。藥物研究的另一個發(fā)展方向是減少副作用，特別是降低成癮的可能性。首先應(yīng)闡明藥物成癮的機制，從而合成更為安全的多巴胺再攝取抑制劑。已有研究表明，該類藥物不同品種之間的成癮性確實存在差異，如mazindol 的成癮性就很低。開發(fā)具有雙重甚至三重作用的單胺再攝取抑制劑，在抗猝倒的同時，發(fā)揮促醒作用。GHB的在發(fā)作性睡病治療中的成功應(yīng)用提示能夠增加深睡眠的促眠藥及開發(fā)其它的GABA-B受體激動劑均是研發(fā)治療發(fā)作性睡病的可能方向。組胺能H1受體拮抗劑具有鎮(zhèn)靜作用，而其激動劑則可促醒，但現(xiàn)有制劑難以透過血腦屏障而發(fā)揮作用，動物研究發(fā)現(xiàn)刺激組胺能H3受體導(dǎo)致嗜睡及猝倒，而其拮抗劑則具有相反作用，該類制劑可直接作用作用于大腦，但其人體效應(yīng)如何尚待研究。2.4.2 下丘腦分泌素(hypocretin)在發(fā)作性睡病的發(fā)病中具有重要作用。其治療作用可能通過以下途徑實現(xiàn)，hypocretin基因治療或細(xì)胞移植；外源性下丘腦分泌素激素、下丘腦分泌素前體或擬似品替代療法；應(yīng)用受體激動劑。目前均處于探索階段。2.4.3 免疫治療：大腦中的下丘腦分泌素細(xì)胞凋亡及與HLA抗原的高度相關(guān)性均提示發(fā)作性睡病的發(fā)生與免疫功能異常有關(guān)，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療并無作用，在發(fā)病早期靜脈注射免疫球蛋白可部分改善患者的主觀癥狀，但無客觀檢查改善的證據(jù)。曾有一例患者應(yīng)用血漿置換治療而短時改善癥狀的報告，長期療效不明顯。參考文獻(xiàn)1.Han F, Chen EZ, Wei HL, Dong XS, He QY, Ding DJ, Strohl KP. Childhood narcolepsy in North China. Sleep. 2001;24(3):321-4.2.Juji T , Matsuki K, Tokunaga K, et al . Narcolepsy and HLA in the Japanese. Ann N YAcad Sci , 1988 , 540 :1062114.3.Mignot E , Lin X, Arrigoni J , et al . DQB1 * 0602 and DQA1* 0102 (DQ1) are better markers than DR2 for narcolepsy in Caucasian and black Americans. Sleep , 1994 , 17 :S60267.4.Ripley B, Overeem S, Fujiki N, et al. CSF hypocretin/orexin levels in narcolepsy and other neurological conditions.Neurology. 2001;57:2253-8.5. American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders, 2nd ed.: diagnostic and coding manual. Westchester, Illinois: American Academy of Sleep Medicine; 2005.6. 韓芳。發(fā)作性睡病的藥物治療。中國處方藥，2006，47：10-13。7. Mignot E, Nishino S. Emerging therapies in narcolepsy-cataplexy. Sleep. 2005;28(6):754-63.引自：http://wsdscm.cn/zhuanjiaguandian/hanfang6812_89308.htm2011年01月03日4981
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徐沙貝主任醫(yī)師 武漢同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 中樞性睡眠過度的分類： 伴猝倒的發(fā)作性睡病 不伴猝倒的發(fā)作性睡病 軀體狀況所致的發(fā)作性睡病 復(fù)發(fā)性睡眠過度 特發(fā)性睡眠過度伴睡眠時間延長 特發(fā)性睡眠過度不伴睡眠時間延長 行為誘發(fā)性睡眠不足綜合征 軀體狀況所致睡眠過度 藥物或物質(zhì)所致睡眠過度發(fā)作性睡病 病因不明，尸檢尚未發(fā)現(xiàn)明確的結(jié)構(gòu)異常。HLA DQB1*0602和DQA1* 0102基因是易感基因。一級親屬患病率是普通人群的20-40倍。大多數(shù)患者是環(huán)境因素與遺傳易感性互相作用所致?？赡芘c神經(jīng)生化缺陷有關(guān)：可能與下丘腦神經(jīng)元合成分泌的食欲素(Hypocretin，Orexin)缺乏有關(guān)；也可能與CNS兒茶酚胺-乙酰膽堿的失衡有關(guān)。慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，起病后持續(xù)終生?；疾÷始s2-5/萬，10至60歲起病，15歲左右起病尤多，無明顯性別差異。四大主要臨床特征 白天不可控制的睡眠發(fā)作 猝倒 睡眠癱瘓 入睡前幻覺白天過度睡眠： 是絕大多數(shù)患者的首發(fā)癥狀，所有患者均有睡眠發(fā)作?？偸撬妓?，單調(diào)、放松、久坐、低警覺水平時容易入睡，努力抗拒時有時可不入睡。但是在思睡背景之下，每天通常會有數(shù)次，甚至數(shù)十次，完全無法抗拒的睡眠發(fā)作，可在任何場合出現(xiàn)，如：考試、進(jìn)食、行走。睡眠發(fā)作通常持續(xù)10-20分鐘，很容易喚醒，而且醒后倍感精神，但是很快又會思睡。20%-40%患者可出現(xiàn)自動癥，即漫無目的、單調(diào)重復(fù)的動作，可表現(xiàn)為繼續(xù)原先的動作，事后不能回憶。發(fā)作頻率終生波動，也可能長至數(shù)月才發(fā)作1次。猝倒： 60%-90%患者會發(fā)生猝倒，偶可為首發(fā)癥狀，但是絕大多數(shù)患者是在睡眠發(fā)作癥狀出現(xiàn)后數(shù)月至數(shù)年之后出現(xiàn)。絕大多數(shù)情況是由強烈情感所誘發(fā)，如：大笑、憤怒、恐懼、興奮等。表現(xiàn)為全身骨骼肌肉肌張力突然喪失，患者癱瘓倒地。但是，無意識、記憶和呼吸功能障礙。持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘后完全恢復(fù)正常。頻率：每天數(shù)次至數(shù)年1次，隨著年齡增長有減少傾向。睡眠癱瘓： 20%-50%患者會發(fā)生；剛要入睡時或剛覺醒時，患者意識清晰，但是不能運動、不能說話，持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘；可被輕刺激終止；初次發(fā)作時常有恐怖感、瀕死感、不能呼吸的感覺；常伴有入睡前幻覺；隨著年齡增長有減少傾向。入睡前幻覺： 20%-50%患者會發(fā)生；出現(xiàn)于剛要入睡時或剛覺醒時，視、聽、觸幻覺多見，常為生動的夢境樣幻覺，多伴有害怕、恐懼等不愉快感受；對外界環(huán)境的意識通常存在；隨著年齡增長有減少傾向。其他癥狀： 夜間睡眠紊亂，夜間非常易醒 睡眠中不自主肢體運動、不寧腿 抑郁 肥胖 糖尿病 睡眠呼吸暫停 記憶障礙 視覺障礙發(fā)作性睡病危害大： 學(xué)習(xí)成績下降 職業(yè)能力下降、失業(yè) 事故，可危及生命 心理壓力增大 生活質(zhì)量下降 伴隨終生治療： 良好的作息時間與睡眠衛(wèi)生： 白天短暫小睡(每隔3～4h，15～20min 的小睡) ,有利于保持清醒,減少興奮藥物的應(yīng)用。 舒適的睡眠環(huán)境、足夠的夜間睡眠 心理支持療法，鼓勵參加適宜的文體活動。 應(yīng)避免從事危險活動及高空、水上、司機等工作。 注意抑郁的發(fā)生，必要是應(yīng)用抗抑郁藥物。 控制體重 戒煙酒、少喝咖啡抗睡眠發(fā)作藥物：莫達(dá)非尼、哌甲酯（利他林）、匹莫林抗猝倒藥物：氯丙咪嗪、氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛等2010年12月24日6800
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