淋巴瘤是淋巴結(jié)和結(jié)外淋巴組織的一類(lèi)惡性腫瘤的總稱(chēng)，主要發(fā)生于全身淋巴結(jié)、呼吸道和消化道的淋巴組織。臨床特征表現(xiàn)為無(wú)痛性、進(jìn)行性淋巴組織增生，尤以淺表淋巴結(jié)腫大為特點(diǎn)，常伴有肝脾腫大、晚期有貧血、發(fā)熱和惡病質(zhì)等。根據(jù)組成腫瘤的主要細(xì)胞成分、組織結(jié)構(gòu)分為霍奇金淋巴瘤Hodgkin’s Lymphoma 和非霍奇金淋巴瘤Non- Hodgkin’s Lymphoma兩大類(lèi)。NHL好發(fā)于頭頸部，常以結(jié)外組織器官損害為首發(fā)癥狀。應(yīng)引起耳鼻咽喉頭頸醫(yī)師的重視! 結(jié)外非霍奇金淋巴瘤在鼻、咽、喉部位有較高的發(fā)病率，但因臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，易致誤診或漏診。作者曾收治5例T/NK細(xì)胞淋巴瘤長(zhǎng)期在外院誤診為鼻竇炎、扁桃體炎和喉結(jié)核等。咽喉部潰瘍長(zhǎng)久不愈，鼻腔潰爛壞死肉芽表現(xiàn)，如果伴有弛張熱、消瘦、貧血等癥狀應(yīng)高度懷疑此類(lèi)疾病。對(duì)于成人扁桃體迅速增大而無(wú)明顯化膿感染表現(xiàn)者，注意和淋巴瘤鑒別。多數(shù)鼻腔、鼻咽、腭部、喉等中線部位的惡性肉芽腫可歸于T/NK細(xì)胞淋巴瘤(WHO)。常呈現(xiàn)非特異性炎癥反應(yīng)，典型者伴有血管中心性病變，腫瘤細(xì)胞侵犯小血管壁或血管周?chē)M織，導(dǎo)致組織缺血壞死（REAL稱(chēng)為血管中心性淋巴瘤）。免疫組化CD3，CD45RO， CD56，穿孔素等有對(duì)細(xì)胞類(lèi)型有鑒別價(jià)值。發(fā)生于咽部的淋巴瘤主要集中在韋氏環(huán)（Waldeyer’s ring),以扁桃體發(fā)病最多,占85.7%, B淋巴細(xì)胞來(lái)源為主，CD20或/和CD45RA陽(yáng)性。相當(dāng)部分的T/NK淋巴瘤中血清可出現(xiàn)EBV陽(yáng)性,在鼻部病變中甚至高達(dá)80-90%。 我們對(duì)收治的13例T/NK淋巴瘤血清標(biāo)本中的EBV-DNA進(jìn)行檢測(cè)，出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果者9例，占69.3%(9/13)，而其他病理類(lèi)型EB病毒陽(yáng)性率為6.3%。除此之外，我們對(duì)瘤組織中EBV產(chǎn)物的檢測(cè)也在進(jìn)行中，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展治療和預(yù)后中的作用還待進(jìn)一步探索。對(duì)于該類(lèi)疾病的治療仍無(wú)完全一致看法。但檢索近年的相關(guān)資料，結(jié)合本院臨床觀察,對(duì)于早期（IE-IIE）采用放射治療或以放療為主的綜合治療療效肯，而對(duì)較晚其病例廣泛（IIE以上）以化療結(jié)合放療進(jìn)行治療，化療仍以CHOP為基本方案，EBV陽(yáng)性者加用依托泊苷（Etopside）等，即所謂CHOPE方案。 原則上手術(shù)不做為主要治療手段，但對(duì)扁桃體過(guò)度肥大，影響進(jìn)食呼吸可予以切除。本院手術(shù)12例，效果良好。鼻腔鼻竇腫瘤較為局限者，可采用手術(shù)去除病變利于通氣引流，治療過(guò)程中及時(shí)清理腔內(nèi)壞死組織。4例放療前行鼻內(nèi)鏡下腫瘤切除手術(shù)，治療效果滿(mǎn)意。T/NK淋巴瘤預(yù)后較差,但早期診斷,合理治療仍有較滿(mǎn)意結(jié)果。文獻(xiàn)報(bào)道該病的5年生存率可達(dá)到50%以上.我們的觀察結(jié)果，2年生存率75%。扁桃體淋巴瘤預(yù)后相對(duì)較好，文獻(xiàn)報(bào)道5年生存率可達(dá)到80%。本院結(jié)果2年生存率為91.7%。

一、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（初治）臨床路徑標(biāo)準(zhǔn)住院流程（一）適用對(duì)象。第一診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（ICD-10:C85.103）。 （二）診斷及分期依據(jù)。根據(jù)《血液病診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》（張之南、沈悌主編，科學(xué)出版社，2008年，第三版）、《World Health Organization Classification of Tumors.Pathology and Genetic of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue.》(2008年版)。診斷標(biāo)準(zhǔn)1.臨床表現(xiàn)：無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大是主要臨床表現(xiàn)之一。但DLBCL也可原發(fā)于淋巴結(jié)以外的淋巴器官或組織，包括胃腸道、肝、脾、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸、皮膚等。瘤塊浸潤(rùn)、壓迫周?chē)M織而有相應(yīng)臨床表現(xiàn)?？捎邪l(fā)熱、乏力、盜汗、消瘦等癥候。2.實(shí)驗(yàn)室檢查：血清乳酸脫氫酶（LDH）可升高。侵犯骨髓可造成貧血、血小板減少，中性粒細(xì)胞可減低、正?；蛏?；涂片或可見(jiàn)到淋巴瘤細(xì)胞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)有腦脊液異常。3.病理組織學(xué)檢查：系確診本病必需的依據(jù)。普通病理學(xué)檢查，其特征為大淋巴細(xì)胞呈彌漫增生，破壞正常淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)；瘤細(xì)胞胞漿量中等，核可有一個(gè)以上的核仁。免疫組織學(xué)病理檢查對(duì)于確診DLBCL至關(guān)重要。采用的單抗應(yīng)包括CD3、CD5、CD10、CD20、Bcl-2、Bcl-6、Ki-67和MUM1。4.影像學(xué)檢查：頸、胸、腹、盆腔CT。DLBCL按照CT以及體檢所發(fā)現(xiàn)的腫大淋巴結(jié)分布區(qū)域進(jìn)行分期及評(píng)價(jià)療效。分期標(biāo)準(zhǔn)(Anne Arbor分期)見(jiàn)表1。PET-CT對(duì)于淋巴瘤的分期和療效評(píng)價(jià)更可靠，有條件者可直接行PET-CT檢查。表1. Ann Arbor分期I期單一淋巴結(jié)或淋巴組織器官區(qū)(I)；單一結(jié)外器官或部位(IE)II期膈上或膈下同側(cè)受累淋巴結(jié)區(qū)≥2個(gè)；或病變局限侵犯結(jié)外器官或部位，并膈肌同側(cè)一個(gè)以上淋巴結(jié)區(qū)(IIE)III期膈上下兩側(cè)均有淋巴結(jié)受累(III)；伴結(jié)外器官或組織局部侵犯(IIIE)，或脾臟受累(IIIS)，或兩者皆受累(IIISE)IV期一個(gè)或多個(gè)結(jié)外器官或組織廣泛受累，伴或不伴淋巴結(jié)腫大說(shuō)明：有B癥狀者需在分期中注明，如II期患者，應(yīng)記作IIB；腫塊直徑超過(guò)10 cm或縱膈腫塊超過(guò)胸腔最大內(nèi)徑的1/3者，標(biāo)注X；受累臟器也需注明，如脾臟、肝臟、骨骼、皮膚、胸膜、肺等分別標(biāo)記為S、H、O、D、P和L（三）治療方案的選擇。根據(jù)《淋巴瘤》（石遠(yuǎn)凱主編，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2007年，第一版）、《惡性淋巴瘤》（沈志祥、朱雄增主編，人民衛(wèi)生出版社，2011年，第二版）、《腫瘤學(xué)治療指南——非霍奇金淋巴瘤NCCN 2009》。首先進(jìn)行病理診斷，然后根據(jù)臨床分期和國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)制定治療方案。國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)是根據(jù)患者年齡、血清LDH水平、ECOG評(píng)分、Ann Arbor分期和淋巴結(jié)外組織器官受累部位5個(gè)特征估計(jì)預(yù)后，并據(jù)此進(jìn)行分層治療的一個(gè)體系。若患者年齡>60歲、LDH升高、ECOG≥2、分期為III或IV期、結(jié)外受累超過(guò)1個(gè)部位，則每個(gè)特征記1分，否則該特征記0分。累加計(jì)分既得IPI。IPI為0或1者為低危，4或5者為高危，2和3分別屬低中危和高中危。（四）標(biāo)準(zhǔn)住院日為21天（第一療程含診斷）。（五）進(jìn)入路徑標(biāo)準(zhǔn)。1.第一診斷必須符合ICD-10:C85.103彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤疾病編碼。2.當(dāng)患者同時(shí)具有其他疾病診斷，但住院期間不需要特殊處理也不影響第一診斷的臨床路徑流程實(shí)施時(shí)，可以進(jìn)入路徑。（六）住院期間檢查項(xiàng)目。1.必需的檢查項(xiàng)目：（1）病變淋巴組織的活檢，行常規(guī)病理和免疫組織病理學(xué)檢查；（2）影像學(xué)檢查：頸、胸、腹、盆腔CT（根據(jù)臨床表現(xiàn)增加其它部位）、淺表淋巴結(jié)及腹部B超、超聲心動(dòng)圖；（3）血常規(guī)及分類(lèi)、尿及大便常規(guī)和潛血、心電圖；（4）肝腎功能、LDH、電解質(zhì)、血型、輸血前檢查；（5）骨髓穿刺涂片及活檢：形態(tài)學(xué)、免疫組化；（6）病毒學(xué)檢查(包括HBV、EBV、HSV、CMV，有條件行HTLV等)；（7）出凝血功能檢查。2.根據(jù)患者情況可選擇的檢查項(xiàng)目：（1）MRI、PET-CT檢查；（2）發(fā)熱或疑有某系統(tǒng)感染者應(yīng)行病原微生物檢查；（3）流式細(xì)胞儀免疫表型分析、細(xì)胞分子遺傳學(xué)。（七）治療開(kāi)始于確診并完善檢查后第1天。（八）治療方案與藥物選擇。1.化療 方案1.R-CHOP（有條件時(shí)使用）:利妥昔單抗：375mg/m2，ivgtt，d1； 環(huán)磷酰胺：750mg/m2，ivgtt，d2；阿霉素：50mg/m2，ivgtt，d2；根據(jù)患者情況，可酌情調(diào)整劑量；長(zhǎng)春新堿：1.4mg/m2，iv，d2；最大劑量為2mg； 潑尼松：100mg/d或1mg/kg/d，酌情選擇，po，d2–6； 每14天或每21天重復(fù)一療程；通常6–8療程。方案2.CHOP: 環(huán)磷酰胺：750mg/m2，ivgtt，d1；阿霉素：50mg/m2，ivgtt，d1； 長(zhǎng)春新堿：1.4mg/m2，IV，d1；最大劑量為2mg；潑尼松：100mg/d或1mg/kg/d，酌情選擇，po，d1–d5； 每14天或每21天重復(fù)一療程；通常6–8療程。方案3.R-ECHOP(用于耐受性良好的患者，有條件時(shí)使用):利妥昔單抗：375mg/m2，ivgtt，d1; 依托泊苷：100mg/m2，ivgtt，d2–4;環(huán)磷酰胺：750mg/m2，ivgtt，d2; 阿霉素:50mg/m2，ivgtt，d2; 長(zhǎng)春新堿：1.4mg/m2，iv，d2;最大劑量為2mg；潑尼松：100mg/d或1mg/kg/d，酌情選擇，po，d2–6; 每21天重復(fù)一療程，通常6–8療程。方案4.ECHOP(用于耐受性良好的患者):依托泊苷：100mg/m2，ivgtt，d1–3;環(huán)磷酰胺：750mg/m2，ivgtt，d1;阿霉素：50mg/m2，ivgtt，d1;長(zhǎng)春新堿：1.4mg/m2，iv，d1; 最大劑量為2mg；潑尼松：100mg/d或1mg/kg/d，酌情選擇，po，d1–5;每21天重復(fù)一療程，通常6–8療程。2.抗感染及對(duì)癥支持治療。3.造血干細(xì)胞移植：年輕高危、復(fù)發(fā)及難治的患者。4.R-CHOP-14（有條件時(shí)使用）或CHOP-14組化療期間，常規(guī)使用集落刺激因子（G-CSF），G-CSF的使用劑量為5g/kg (d6-10天/每療程)，若白細(xì)胞大于20×109/L，則停用。（九）出院標(biāo)準(zhǔn)。1.一般情況良好。2.沒(méi)有需要住院處理的并發(fā)癥和/或合并癥。（十）變異及原因分析。1.治療中或治療后有感染、貧血、出血及其他合并癥者，進(jìn)行相關(guān)的診斷和治療，并適當(dāng)延長(zhǎng)住院時(shí)間。2.若有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，建議腰穿檢查，并鞘注化療藥物直至腦脊液檢查正常，同時(shí)退出此途徑，進(jìn)入相關(guān)途徑。3.年輕高危預(yù)后不良、常規(guī)治療反應(yīng)不佳、疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)需要選擇其他治療的患者退出路徑，進(jìn)入相關(guān)路徑。

患者：病情描述（發(fā)病時(shí)間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 我媽媽52歲2011年2月體重減輕，嘔吐，三月份做過(guò)全身性體檢，查出有甲亢復(fù)發(fā)，和泥沙性膽結(jié)石，經(jīng)過(guò)幾個(gè)月的治療無(wú)嘔吐了，服用他吧措過(guò)敏，開(kāi)始全身瘙癢，7月份服用碘131之后出現(xiàn)咳嗽,9月發(fā)現(xiàn)頸部淋巴腫大，頸后部淋巴穿刺沒(méi)有問(wèn)題，2011年9月30日做了鎖骨上淋巴穿刺，檢查報(bào)告提示是非霍奇金淋巴瘤， 未經(jīng)治療 穿刺就能完全確診是淋巴瘤嗎，這樣的癥狀大概會(huì)是幾期，到哪個(gè)醫(yī)院看最好南京454醫(yī)院血液科廖輝：建議活檢病理診斷，并做免疫組化檢查。分期需要以下幾項(xiàng)才能明確：1。完整的病史，包括有無(wú)發(fā)熱、盜汗、體重減輕。2.全身查體，特別注意淋巴結(jié)的腫大。3.良好的活檢。4.胸部攝片及縱膈、腹部等CT，胸腰椎體等攝片。5.實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝功能、LDH等

北京朝陽(yáng)醫(yī)院京西院區(qū)血液與腫瘤科黃仲夏： 非霍金淋巴瘤有幾十種類(lèi)型，有的類(lèi)型為惰性，不需要太強(qiáng)化療，可存活20-30年或更久。有的為進(jìn)展型，需要大劑量化療。需結(jié)合淋巴結(jié)、腫大包塊、脾臟、骨髓等活檢確定病理類(lèi)型（大概需要一周出結(jié)果），不同類(lèi)型均為獨(dú)立的疾病，有不同的臨床表現(xiàn)及治療方案。

非霍奇金淋巴瘤一、背景資料1.流行病學(xué)非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkindiseaae,NHL）的發(fā)病盡管最近5年來(lái)似乎已達(dá)到坪臺(tái)期，但二十世紀(jì)七十年代以來(lái)，年發(fā)病率已增長(zhǎng)了3％～4％。持續(xù)增長(zhǎng)的原因尚未完全明了。HIV和實(shí)體器官移植后發(fā)病增加只占新發(fā)淋巴瘤的少數(shù)。男性略高于女性，而且隨年齡增大呈指數(shù)增長(zhǎng)?？芍貜?fù)性最強(qiáng)的環(huán)境危險(xiǎn)因素包括接觸某種殺蟲(chóng)劑或除莠劑。有報(bào)告與下述因素存在不確切的聯(lián)系：染發(fā)、某些職業(yè)、抽煙、攝食富含動(dòng)物脂肪的食物、輸血。病原體包括E-B病毒、HIV、人類(lèi)T細(xì)胞白血病病毒(HTLV)-1和幽門(mén)螺桿菌被認(rèn)為是某些NHL病例發(fā)病的原因。其它有關(guān)因素包括自身免疫紊亂，最常見(jiàn)的是Sjgren綜合征、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，盡管難以區(qū)別上述自身免疫病及治療這些疾病所用抗免疫藥物的作用。2.分子生物學(xué)：自1980年以來(lái)，關(guān)于淋巴瘤尤其是B細(xì)胞淋巴瘤的生物學(xué)取得了長(zhǎng)足進(jìn)展。多數(shù)濾泡性淋巴瘤含有t（14；18）染色體易位，從而導(dǎo)致bcl－2基因失調(diào)，該基因在凋亡中起重要作用，它的過(guò)度表達(dá)可阻止細(xì)胞死亡。細(xì)胞存活延長(zhǎng)使得在生長(zhǎng)和增殖基因中獲得額外基因缺陷的機(jī)會(huì)增加。多重額外的易位和基因表達(dá)異常在NHL已有報(bào)道。頗具特點(diǎn)的異常包括在多數(shù)SNC淋巴瘤中t（8；14）易位、周期素D1的過(guò)度表達(dá)。新的DNA微陣技術(shù)有助于對(duì)各種淋巴瘤的基因表達(dá)進(jìn)行快速檢測(cè)，從而可能為該病的發(fā)病機(jī)理提供線索。3.遺傳學(xué)：淋巴瘤的家族性聚集少見(jiàn)，但有報(bào)道。對(duì)淋巴瘤易感的分子基礎(chǔ)尚不明。惡性淋巴瘤是Li-Fraumeni綜合征（LFS）病譜的一部分，但在LFS系列之外的家族性淋巴瘤中未見(jiàn)P53基因突變。二、臨床表現(xiàn)NHL的癥狀依病理類(lèi)型和病變部位而有很大不同。惰性淋巴瘤如濾泡中心細(xì)胞型（FCC）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤通常表現(xiàn)為無(wú)痛性外周淋巴結(jié)腫大，偶爾出現(xiàn)與腸系膜或腹膜后淋巴結(jié)腫大有關(guān)的腹痛、腹脹或背痛。由于20％的FCC可自行消退，故此類(lèi)病人常主訴淋巴結(jié)的腫大與消退史。多數(shù)惰性淋巴瘤病人無(wú)明顯癥狀，B癥狀（發(fā)熱、盜汗、體重減輕）也不常見(jiàn)。粘膜相關(guān)淋巴組織（Mucosa-associatedlymphoidtissue，MALT）淋巴瘤、發(fā)生于結(jié)外（多為胃、肺）的惰性淋巴瘤通常有受累器官的輕微癥狀。惰性淋巴瘤在50歲前少見(jiàn)。許多侵襲性淋巴瘤〔最常見(jiàn)的是彌漫型大細(xì)胞性（DLC）淋巴瘤〕通常也表現(xiàn)為無(wú)痛性、無(wú)其它相關(guān)癥狀的外周淋巴結(jié)腫大。發(fā)熱、盜汗、體重減輕見(jiàn)于20％的進(jìn)展期病人。大的腹膜后淋巴結(jié)常見(jiàn)，可能無(wú)癥狀或有輕微的腹痛、腹脹或背痛。縱隔淋巴結(jié)腫大只見(jiàn)于少數(shù)病人，通常是結(jié)節(jié)硬化型DLC青年女性，可出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、胸痛，偶見(jiàn)上腔靜脈壓迫綜合征。原發(fā)性結(jié)外大細(xì)胞性淋巴瘤常見(jiàn)，占所有大細(xì)胞淋巴瘤的15％～20％。這些結(jié)外淋巴瘤表現(xiàn)異常復(fù)雜多樣，因此，在病理確診前，任何器官的NHL都需做大量的鑒別診斷。約半數(shù)的結(jié)外淋巴瘤發(fā)生于胃腸道，包括胃、腸、扁桃體、鼻咽和口咽，其它部位包括骨、睪丸、甲狀腺、皮膚、眼眶、唾液腺、鼻竇、肝、腎、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。侵襲性很強(qiáng)的淋巴母細(xì)胞型、小無(wú)裂細(xì)胞型（SNC；Burkitt和非Burkitt）在成人罕見(jiàn)，但可急性發(fā)病并危及生命。在成年人，淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤多見(jiàn)于年輕男性，且由于巨大縱隔淋巴結(jié)腫大、胸膜和心包轉(zhuǎn)移，常出現(xiàn)急性呼吸道癥狀。Burkitt淋巴瘤常出現(xiàn)腹痛，偶因腫大的腹部淋巴結(jié)和腸道受累而致腸梗阻。患HIV相關(guān)性淋巴瘤者（通常為DLC或Burkitt型）常為晚期、有B癥狀和肝、胃、骨髓或CNS受累。本病有一種特征性表現(xiàn)即原發(fā)滲出或體腔浸潤(rùn)的淋巴瘤，以漿膜上無(wú)可見(jiàn)腫塊，但有胸、腹水為特征。較少見(jiàn)的NHL類(lèi)型常有其獨(dú)特的臨床表現(xiàn)，例如蕈樣霉菌病、以癢性紅斑為特征的原發(fā)性皮膚T細(xì)胞NHL、套細(xì)胞淋巴瘤多見(jiàn)于老年男性且有明顯的肝脾腫大、以帶絨毛的淋巴細(xì)胞且單純脾大為特點(diǎn)的原發(fā)性脾淋巴瘤等。除了CT檢查外，所有腫大淋巴結(jié)的大小和位置、扁桃體腫大和皮膚受累都應(yīng)詳細(xì)體檢并記錄在案，這一點(diǎn)對(duì)于初治的NHL患者尤其重要。治療中及治療后的體檢可前后對(duì)比，借以評(píng)價(jià)對(duì)目前治療的反應(yīng)而不必頻繁地進(jìn)行CT檢查?；钴S期惰性淋巴瘤患者在確診后通常無(wú)需治療而只需觀察，定期體檢很有必要，以確保在明顯癥狀出現(xiàn)之前進(jìn)行干預(yù)。在淋巴母細(xì)胞型或SNC病人，應(yīng)進(jìn)行全面的神經(jīng)系統(tǒng)檢查以尋找CNS受累的早期體征。多數(shù)淋巴母細(xì)胞型或SNC型NHL病人接受預(yù)防性鞘內(nèi)治療，但腦脊液、腦膜或腦實(shí)質(zhì)的受累需要對(duì)CNS行更強(qiáng)的治療。三、檢查與分期適當(dāng)?shù)幕罱M織檢查對(duì)所有的NHL病人病情評(píng)估和治療均有必要。WHO的最新分類(lèi)包括30型，其中15型為B細(xì)胞型（占NHL的80％～90％），15型為T(mén)細(xì)胞型，其中許多型有其獨(dú)特的自然病程（表15－3）。恰當(dāng)?shù)闹委熜枰_的分型，過(guò)去，診斷和分型需行淋巴結(jié)切除活檢或代之以淋巴結(jié)外部位的外科活檢。盡管這仍是一種好方法，但針吸活檢而確診在某些NHL病例已成為現(xiàn)實(shí)，如小淋巴細(xì)胞型淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤及少數(shù)DLC淋巴瘤。具有獨(dú)特免疫表型的淋巴瘤只需很少組織即可確診。不易取材的患者，可進(jìn)行X光引導(dǎo)下的針吸活檢。表15－3.WHO推薦的NHL新分類(lèi)B細(xì)胞腫瘤前體B淋巴母細(xì)胞白細(xì)胞/淋巴瘤外周B細(xì)胞腫瘤B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白細(xì)胞/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤B細(xì)胞前淋巴細(xì)胞性白細(xì)胞淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤濾泡性淋巴瘤（濾泡中心淋巴瘤）粘膜相關(guān)淋巴組織（MALT）型邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤±單核樣B細(xì)胞脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤毛細(xì)胞白細(xì)胞彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤亞型：原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞（胸腺）、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤Burkitt淋巴瘤漿細(xì)胞瘤漿細(xì)胞骨髓瘤T細(xì)胞腫瘤前體T淋巴母細(xì)胞白細(xì)胞/淋巴瘤外周T細(xì)胞、NK細(xì)胞腫瘤T細(xì)胞前淋巴細(xì)胞白血病T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病NK細(xì)胞白血病結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（血管中心型）（菌）樣霉菌病Sézary綜合征血管免疫母細(xì)胞型T細(xì)胞淋巴瘤外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特異性成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病間變性大細(xì)胞淋巴瘤（T/裸細(xì)胞型）原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤皮下脂膜炎性樣T細(xì)胞淋巴瘤腸T細(xì)胞淋巴瘤肝脾g/dT細(xì)胞淋巴瘤免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）現(xiàn)已常規(guī)應(yīng)用于多數(shù)NHL的新病例，對(duì)于精確病理分型也有必要。常見(jiàn)例證是小淋巴細(xì)胞型淋巴瘤（CD5+、CD23+）和套細(xì)胞淋巴瘤（CD5+、CD23－）的鑒別、外周T細(xì)胞淋巴瘤和有一種或多種T細(xì)胞標(biāo)記物（CD3、CD4、CD5、CD7、CD8）異常表達(dá)者的鑒別以及有TdT污點(diǎn)的淋巴瘤的確診。即使借助于IHC，外周T細(xì)胞淋巴瘤也難以確診，因其組織學(xué)表現(xiàn)與良性反應(yīng)性淋巴結(jié)相同且無(wú)獨(dú)特的免疫表型。臨床病史提示淋巴瘤、但初次組織學(xué)檢查及憑流式細(xì)胞術(shù)或石蠟包埋的組織切片行IHC未確診者，應(yīng)檢測(cè)T細(xì)胞受體和免疫球蛋白重鏈基因重排。病理診斷與臨床病史不相符者應(yīng)由血液病理學(xué)專(zhuān)家復(fù)閱。CD1+見(jiàn)于T急性淋巴母細(xì)胞型白細(xì)胞CD4+除輔助T細(xì)胞外，單核巨噬細(xì)胞、絕大多數(shù)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤為陽(yáng)性CD8+在T細(xì)胞淋巴瘤中來(lái)自輔助細(xì)胞者陰性，來(lái)自抑制細(xì)胞者陽(yáng)性CD10+：Burkitt淋巴瘤CD13+：急性粒細(xì)胞白細(xì)胞、骨髓增生不良綜合征CD15+：是成熟粒細(xì)胞和R-S細(xì)胞的標(biāo)志，單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板均陰性，絕大多數(shù)HD強(qiáng)陽(yáng)性，NHL均陰性B細(xì)胞標(biāo)記：CD19、CD20、CD22T細(xì)胞標(biāo)記：CD2、CD3、CD7T細(xì)胞亞型：CD4、CD8低度惡性者：CD5+、CD10－、CD23－為毛細(xì)胞CD5－、CD10+、CD23－/+為濾泡中心細(xì)胞型CD5－、CD10－、CD23－為MALT在T細(xì)胞中，CD30+為常常起源于皮膚的T細(xì)胞特征CD56+：鼻腔血管中心T/NK淋巴瘤診斷性活檢后的其它工作包括病史、體檢并記錄淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、一般狀況、B癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、X光片，在多數(shù)病例應(yīng)做骨髓活檢。必要的實(shí)驗(yàn)室檢查包括CBC、肝功、血鈣、肌酐和LDH。血球減少常提示骨髓受累或少見(jiàn)的脾功能亢進(jìn)，LDH在國(guó)際預(yù)后因素指標(biāo)中是一個(gè)重要預(yù)后因素。AnnArbor分期系統(tǒng)最初是為HD設(shè)計(jì)的，也適用于NHL（見(jiàn)HD表15－1），盡管替代性的分期系統(tǒng)已設(shè)計(jì)出來(lái)，但未被采用。適當(dāng)?shù)姆制诎ㄐ馗共俊⑴枨籆T掃描和雙側(cè)骨髓活檢。在無(wú)癥狀惰性淋巴瘤的老年患者，若CBC正常，則骨髓活檢并非必需，因?yàn)榛顧z結(jié)果并不能改變?cè)摬〉闹委煵呗?。淋巴母?xì)胞型或SNC淋巴瘤應(yīng)做腰穿。若韋氏環(huán)受累，應(yīng)考慮上消化道或內(nèi)窺鏡檢查，因?yàn)檫@些病人胃受累率有所增加。一些研究者提倡在大細(xì)胞淋巴瘤病人行基礎(chǔ)鎵掃描，以更精確地解釋治療中和治療后的鎵掃描結(jié)果。盡管有充分的證據(jù)說(shuō)明治療中和治療后鎵掃描是重要的預(yù)后因素，這種方法除幾個(gè)專(zhuān)科中心外并未采用。PET掃描既可用于初始分期，也可評(píng)價(jià)X光片上的殘留病灶，在有PET的研究機(jī)構(gòu)PET已替代了鎵掃描。盡管PET掃描比鎵掃描敏感，但由于缺乏特異性，故解釋結(jié)果應(yīng)慎重。初始分期時(shí)，PET掃描對(duì)CT掃描結(jié)果有爭(zhēng)議的病人或表現(xiàn)為局部病變因有其它部位受累并可能影響治療的病人尤為有用。四、治療原則NHL的主要治療方式是化療和放療，手術(shù)僅用于取得病理診斷和某些結(jié)外器官受侵的治療?；煹倪x擇取決于淋巴瘤的組織學(xué)類(lèi)型和臨床分期，常用的化療方案是CHOP方案。需要放療化療綜合治療時(shí)，大多情況下先進(jìn)行化療，即可以了解病變對(duì)化療的反應(yīng)并使腫瘤縮小利于放療。放療最常用的照射野是累及野（IFRT），用于病變局限的淋巴瘤和/或化療后的補(bǔ)充照射，包括適當(dāng)范圍的受累淋巴結(jié)區(qū)域或結(jié)外器官及其直接淋巴引流區(qū)。大量回顧性分析資料的經(jīng)驗(yàn)提示，一般采用35～45Gy的劑量較合適，最常用的處方劑量為35G/15～20次/3～4周。兒童及低度惡性淋巴瘤的放療劑量可相應(yīng)減低。不同組織學(xué)類(lèi)型和臨床分期的治療策略見(jiàn)表15－Ⅴ表15－Ⅴ基本的治療策略和推薦方案1.惰性淋巴瘤：除了少數(shù)局部病變的病人外，惰性淋巴瘤用標(biāo)準(zhǔn)治療方案不能治愈。該病對(duì)化療和放療均敏感，50％～90％的病人在首程治療后即可達(dá)明顯部分緩解或完全緩解。然而，復(fù)發(fā)不可避免，而且多數(shù)最終死于該病。中位生存期8～10年。更新的生物治療已提高了該病的療效，且毒副反應(yīng)輕微，但也不能治愈該病。大多沒(méi)有或很少毒副反應(yīng)，A．Ⅰ、Ⅱ期：若無(wú)CT、PET和評(píng)價(jià)骨髓標(biāo)本的流式血細(xì)胞計(jì)數(shù)以增加分期研究的高靈敏度，早期惰性淋巴瘤的診斷很難。累及野放療（IFRT）對(duì)于早期病人仍是主要治療。據(jù)報(bào)導(dǎo)，放療后10年無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）率為47％，20年為37％，這提示放療可治愈小部分局灶病人。一組回顧性研究報(bào)道了91例Ⅰ、Ⅱ期惰性淋巴瘤化療后IFRT聯(lián)合治療，10年RFS率73％。對(duì)＞70歲的局灶惰性淋巴瘤者適于觀察。胃腸道MALT淋巴瘤是少見(jiàn)的惰性淋巴瘤，幾乎總表現(xiàn)為早期，可能是由于幽門(mén)螺桿菌感染的抗基因刺激的直接結(jié)果。有趣的是，多數(shù)胃腸道淋巴瘤患者經(jīng)適當(dāng)?shù)目褂拈T(mén)螺桿菌治療包括抗體和質(zhì)子泵抑制劑能完全緩解。緩解期的長(zhǎng)短需更長(zhǎng)期的隨訪。對(duì)幽門(mén)螺桿菌治療不敏感或治后復(fù)發(fā)或幽門(mén)螺桿菌陰性者，報(bào)道一組17例病人IFRT后效果明顯，中位隨訪2年，無(wú)病生存率100％。少數(shù)病人向侵襲性大細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化，且可能對(duì)治療抗拒。B．Ⅲ、Ⅳ期：對(duì)許多無(wú)癥狀者，初始不治療較為合適，常稱(chēng)之為“觀望法”（Watchandwait），因?yàn)槎鄶?shù)低度惡性淋巴瘤的惰性性質(zhì)及無(wú)法用標(biāo)準(zhǔn)方案治愈晚期病例。盡管有許多有效的治療方法，但無(wú)法治愈。尚無(wú)證據(jù)表明早期干預(yù)能提高無(wú)癥狀病人的總生存率。當(dāng)需要治療時(shí)幾種活性藥物可望作為一線治療藥物。嘌呤類(lèi)藥物如環(huán)磷酰胺（CTX）、苯丁酸氮芥有高度活性，可單藥應(yīng)用或與長(zhǎng)春新堿（VCR）、強(qiáng)的松（PDN）聯(lián)用（CVP方案），或與阿霉素（ADM）、VCR、PDN聯(lián)用（CHOP方案）。盡管聯(lián)合化療緩解較快，但大組隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果尚未顯示聯(lián)合化療或者添加蒽環(huán)類(lèi)藥物作為一線用藥在總有效率、總生存率上有明顯差別。嘌呤類(lèi)似物、氟達(dá)拉濱和2－氯化脫氧腺苷（2－CDA，cladribine）在惰性淋巴瘤有很高的單藥活性，緩解率在初治病人中達(dá)65％～88％，然而，中位緩解期很短，僅10～13個(gè)月。據(jù)報(bào)道，氟達(dá)拉濱聯(lián)合米托蒽醌（mitoxantrone）±地塞米松（DEX）和氟達(dá)拉濱聯(lián)合CTX有較高緩解率及較長(zhǎng)緩解期。然而，在氟達(dá)拉濱聯(lián)合CTX組也有較高的血液學(xué)和感染性并發(fā)癥，故宜謹(jǐn)慎應(yīng)用。嘌呤類(lèi)似物能導(dǎo)致CD4明顯降低，常持續(xù)12個(gè)月或更久，并增加機(jī)會(huì)感染的危險(xiǎn)，尤其是間質(zhì)性漿細(xì)胞肺炎和帶狀皰疹。在嘌呤類(lèi)似物治療期間，應(yīng)預(yù)防應(yīng)用，直到中斷治療后6～12個(gè)月。美羅華，一種對(duì)B型淋巴瘤有效的抗－CD20抗體，成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)抗癌單克隆抗體。套細(xì)胞淋巴瘤復(fù)發(fā)病人應(yīng)用美羅華的有效率為50％，中位緩解期10～12個(gè)月，而小淋巴細(xì)胞型淋巴瘤（SLL）復(fù)發(fā)者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的有效率＜20％。在下列SLL病人的初步資料顯示有效率輕度增高：①每周一次，用8周而非4周②用更高劑量③初治的SLL。美羅華的毒性反應(yīng)輕微，主要表現(xiàn)為與靜脈滴注有關(guān)的反應(yīng)如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛、一過(guò)性低血壓和罕見(jiàn)的支氣管痙攣。體外試驗(yàn)表明，抗－CD20抗體增加淋巴瘤細(xì)胞對(duì)某些化療藥物的敏感性。CHOP加美羅華、氟達(dá)拉濱加美羅華的Ⅱ期研究均取得了令人鼓舞的初步結(jié)果，基于這些數(shù)據(jù)，Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以確定美羅華加化療是否優(yōu)于單用化療來(lái)作為治療濾泡性淋巴瘤的一線方案。單克隆抗體聯(lián)合放射性核素也顯示出肯定的效果。用131I－抗－CD20單抗、Bexxar、和90釔－抗－CD20單抗、Zevalin的有效率約80％，副作用輕微且呈自限性。盡管不能治愈，美羅華和放射性標(biāo)記的單抗治療低度NHL均獲得明顯的緩解率，甚至對(duì)化療抗拒的病人也是如此，而且毒性較小。干擾素一直被廣泛研究用于治療NHL，它有中度單藥活性，但多數(shù)研究提示，干擾素?zé)o論是與化療同時(shí)應(yīng)用還是化療后鞏固治療均有益處。它能延長(zhǎng)緩解期，但多數(shù)研究顯示加用干擾素并不能改善生存期。有趣的是，只有兩個(gè)隨機(jī)研究顯示IFN同時(shí)應(yīng)用含蒽環(huán)類(lèi)藥物的化療方案可延長(zhǎng)生存期。例如，d’Etudedes濾泡性淋巴瘤小組報(bào)告，CHVP方案（CTX、ADM、VM-26、PDN）的5年生存率56％，而CHVP+IFN為71％，盡管現(xiàn)在FDA已批準(zhǔn)a－2b－IFN聯(lián)合含蒽環(huán)類(lèi)藥物的化療方案在侵襲性濾泡性NHL的初治病人中應(yīng)用，但還未成為有癥狀的惰性淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案。原因可能是由于許多以前發(fā)表的IFN的陰性結(jié)果，還有與之相關(guān)的明顯的副作用。令人鼓舞的長(zhǎng)時(shí)間隨訪結(jié)果會(huì)引發(fā)對(duì)治療方案的再檢驗(yàn)，在高危惰性淋巴瘤患者中，IFN聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療有望成為可能。C．復(fù)發(fā)性病變：對(duì)于惰性淋巴瘤的復(fù)發(fā)有許多有效的方法。如果首次緩解期超過(guò)1～2年，病人常對(duì)作為一線治療的原方案仍然敏感。然而，隨著后來(lái)的治療，緩解期常逐漸縮短。所有上述藥物在治療復(fù)發(fā)時(shí)均有效。病人＜70歲而初次治療后一年內(nèi)復(fù)發(fā)者，或有轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤的證據(jù)者，應(yīng)考慮給予輔以外周血干細(xì)胞保駕的大劑量化療方案。與文獻(xiàn)對(duì)照組相比，多數(shù)有關(guān)自體血干細(xì)胞移植治療復(fù)發(fā)性惰性淋巴瘤的研究顯示出緩解期延長(zhǎng)，但生存期無(wú)改善。小范圍評(píng)價(jià)異體移植治療難治性病人的研究呈現(xiàn)出可喜成果，但是與治療相關(guān)的死亡率在第一年內(nèi)高達(dá)30％，限制了本方案的應(yīng)用。2.侵襲性NHL大細(xì)胞性、小無(wú)裂、淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤在侵襲性淋巴瘤中占大多數(shù)，這三種亞型的標(biāo)準(zhǔn)治療方法和預(yù)后均有很大不同。A.Ⅰ、Ⅱ期大細(xì)胞淋巴瘤：兩大組前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)，在早期大細(xì)胞淋巴瘤病人，CHOP方案加IFRT顯示出無(wú)病生存期和總生存率均有提高，CHOP化療3周期后給予IFRT的病人5年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率為77％、82％，而單用8周期CHOP化療組則分別為64％、72％。當(dāng)兩組均進(jìn)行8周期化療時(shí)，CHOP組與CHOP+IFRT組相比較，結(jié)果相同。基于這些結(jié)果，三個(gè)周期的CHOP+IFRT可作為Ⅰ、Ⅱ期大細(xì)胞NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。幾組小型回顧性研究顯示，與在幾個(gè)小組的原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤Ⅰ、Ⅱ期病人應(yīng)用的CHOP+IFRT方案相比，12周的VACOP-B化療（VP-16、ADM、CTX、VCR、BLM、PDN）+IFRT方案有潛在優(yōu)勢(shì)。由于該病罕見(jiàn)，這些治療方法不能用隨機(jī)、前瞻性試驗(yàn)作比較。對(duì)這些原發(fā)性縱隔大細(xì)胞淋巴瘤，VACOP-B+IFRT和CHOP+IFRT均是可行的方案。B．Ⅲ、Ⅳ期大細(xì)胞淋巴瘤：6～8周期的CHOP方案在近30年來(lái)已成為治療晚期大細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案。許多替代方案添加了非交叉耐藥性藥物并加大劑量強(qiáng)度，均未顯示優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)方案。在高危大細(xì)胞淋巴瘤患者，大劑量方案加自體血干細(xì)胞移植作為一線方案已有與之相左的結(jié)果。一項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行中，意在對(duì)比CHOP方案與CHOP方案后續(xù)鞏固性的自體血干細(xì)胞移植的優(yōu)劣。在＞60歲的患者中進(jìn)行了一項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)，對(duì)比了CHOP與CHOP加抗－CD20單抗美羅華的療效，初步結(jié)果顯示2年無(wú)病生存率（38％、57％）、總生存率（57％、70％）有明顯進(jìn)步。第二個(gè)對(duì)比CHOP與CHOP加美羅華的隨機(jī)試驗(yàn)尚無(wú)結(jié)果。在取得結(jié)果之前，CHOP+美羅華被多數(shù)腫瘤學(xué)家認(rèn)為是治療Ⅲ、Ⅳ期大細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案。除了全身化療外，對(duì)有睪丸、眼部、硬腦膜、鼻旁竇、廣泛骨髓受侵者，預(yù)防性鞘內(nèi)治療亦應(yīng)考慮。這些表現(xiàn)常導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)通常是腦膜的高復(fù)發(fā)危險(xiǎn)。盡管有這些中樞神經(jīng)系統(tǒng)的危險(xiǎn)，鞘內(nèi)治療的益處尚未得到證實(shí)。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者應(yīng)采用含大劑量MTX、阿糖胞苷（Ara-c）的特殊方案。C.小無(wú)裂細(xì)胞性（SNC）淋巴瘤：SNC淋巴瘤包括Burkitt和非Burkitt淋巴瘤，采用標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案預(yù)后很差，數(shù)個(gè)專(zhuān)科治療中心已制定出更強(qiáng)的化療方案。各期病人即使是LDH正常、一般狀況好且預(yù)后良好的Ⅰ、Ⅱ期病人均治療相似，而且用于大細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)劑量的方案對(duì)這組病人也合適。對(duì)其他病人來(lái)說(shuō)，適于短期強(qiáng)化治療?，F(xiàn)在多數(shù)方案采用4～6個(gè)周期的化療，包括大劑量的烷基類(lèi)藥物如CTX或異環(huán)磷酰胺（IFO）、VCR、ADM、大劑量的MTX與大劑量的Ara-c、VP-16交替。據(jù)報(bào)道，這種方案的無(wú)病生存率為50％～90％。鞘內(nèi)注射MTX、Ara-c進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防性治療是治療的重要部分。預(yù)防性顱內(nèi)照射可造成嚴(yán)重的智力損害，故不推薦應(yīng)用。LDH升高、伴巨大腫塊者，在初次治療期間應(yīng)用別嘌呤醇和大劑量水化，以最大限度地減小腫瘤消退所帶來(lái)的危險(xiǎn)。D.淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤：治療這類(lèi)罕見(jiàn)但侵襲性強(qiáng)的淋巴瘤需要高強(qiáng)度的聯(lián)合化療和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)防治療。多數(shù)治療中心模仿治療急性淋巴細(xì)胞性白血病的新治療模式來(lái)治療，包括誘導(dǎo)、鞏固、維持治療，總治療期為3年，此方案的5年生存率為50％。E.套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）：對(duì)MCL無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。常規(guī)劑量化療有效率50％或更低，中位生存期3年，無(wú)長(zhǎng)期生存者。對(duì)于MCL，美羅華具有極小的單藥活性，美羅華聯(lián)合CHOP方案化療與單純化療相比，未見(jiàn)有生存期延長(zhǎng)。令人鼓舞的報(bào)道來(lái)自于Anderson博士癌癥中心，他們應(yīng)用最初治療急淋的方案，包括超CVAD方案（大劑量CTX、VCR、ADM、DEX）與大劑量的MTX、Ara-c交替，繼之以干細(xì)胞移植，治療＜65歲的病人。然而，MCL多發(fā)于60歲以上者，所以，類(lèi)似的大劑量方案可能難以實(shí)施。F.人類(lèi)免疫缺陷病毒相關(guān)淋巴瘤：多數(shù)此類(lèi)病人表現(xiàn)為晚期、低CD4水平，這使得他們?cè)谥委熤忻媾R感染的高度危險(xiǎn)。隨著新近出現(xiàn)的高活性逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）的出現(xiàn)，治療方法已有改變。以前，多數(shù)醫(yī)生贊成低劑量化療，因?yàn)閷?duì)比低劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量化療的研究顯示有相似的有效率和生存率，但標(biāo)準(zhǔn)劑量療法的毒性更強(qiáng)。然而，更新的研究顯示，除化療外還接受HAART的所有病人的有效率較低（30％比48％），低劑量化療組與應(yīng)用粒細(xì)胞刺激因子的標(biāo)準(zhǔn)劑量化療相比，副作用無(wú)差別。所有病人均應(yīng)考慮中樞神經(jīng)預(yù)防性治療。標(biāo)準(zhǔn)化療方案中加入美羅華的研究正在進(jìn)行中。G.復(fù)發(fā)性病變：年齡小于70歲的復(fù)發(fā)病人，無(wú)重大伴隨疾病者，均應(yīng)考慮低劑量化療和自體或異體干細(xì)胞移植。有幾種有效的挽救方案，如移植前凈化，包括最常見(jiàn)的ICE方案（IFO、卡鉑、VP-16）或ESHAP方案（VP-16、甲基強(qiáng)的松龍、大劑量Ara-c、順鉑）。在化療敏感的病人中，移植后的5年無(wú)病生存率約40％，而在難治的復(fù)發(fā)病人中則低于10％。初次治療后緩解期不到1年者、難治性病例復(fù)發(fā)者、所有小無(wú)裂或淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤復(fù)發(fā)者，均應(yīng)考慮異體干細(xì)胞移植。五、并發(fā)癥1.治療相關(guān)性并發(fā)癥：多數(shù)惰性淋巴瘤的一線化療耐受性較好，嚴(yán)重的毒副反應(yīng)極少。口服的烷基藥物很少引起脫發(fā)、惡心或明顯的血細(xì)胞減少。嘌呤類(lèi)化合物也很少致脫發(fā)與惡心，但會(huì)引起明顯的骨髓抑制、明顯的CD4水平下降及機(jī)會(huì)感染率增加。氟達(dá)拉濱引起溶血性貧血、免疫性血小板減少癥者報(bào)道很少。多數(shù)病人在接受第一個(gè)療程的美羅華期間，表現(xiàn)出或輕或重的與靜滴該藥有關(guān)的癥狀包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難、低血壓。在以后的療程中，這些副作用很少見(jiàn)。CHOP方案的潛在并發(fā)癥包括脫發(fā)、中度發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少，若應(yīng)用5－HT受體拮抗劑止吐，則僅有輕度的惡心、嘔吐。長(zhǎng)春花堿可致周?chē)窠?jīng)損害，心肌病與蒽環(huán)類(lèi)藥物有關(guān)，很少見(jiàn)的出血性膀胱炎與CTX有關(guān)。CHOP方案很少需預(yù)防性應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子。SNC和淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤的一線方案與多數(shù)復(fù)發(fā)的侵襲性NHL的挽救方案一樣，具有與之相關(guān)的明顯毒副反應(yīng)，最常見(jiàn)的是嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少和危及生命的感染率的升高，用這些方案時(shí)需預(yù)防性應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子。含有大劑量MTX的方案可經(jīng)常出現(xiàn)腎功能不全和粘膜炎。大劑量Ara-c可致小腦毒性、嗜睡、罕見(jiàn)的昏迷，尤其在老年人。這些方案的實(shí)施均應(yīng)有嚴(yán)密的電解質(zhì)、肌酐監(jiān)測(cè)及維持液體平衡。晚期SNC或淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤患者在初始治療時(shí)有很高的腫瘤溶解的危險(xiǎn)，LDH、肌酐明顯升高者危險(xiǎn)性最大。腫瘤溶解的并發(fā)癥包括高血鉀、高磷酸鹽、高尿酸、腎功能衰竭、低血鈣和死亡。大量的靜脈內(nèi)水化（250～500ml/h）應(yīng)維持2～3天。避免使用重碳酸氫鹽，雖然堿化尿液可促使尿酸排出，但全身堿化可增加血鈣降低的機(jī)會(huì)，潛在地引起手足搐搦和心律不齊?；熐皯?yīng)給予別嘌呤醇且應(yīng)持續(xù)10～14天。如果不能維持較多的尿量，則需急癥血液透析以防止嚴(yán)重的生化異常危及生命。治療NHL時(shí)，與治療有關(guān)的骨髓增生不良綜合征（MDS）、繼發(fā)的急性粒細(xì)胞白血?。ˋML）較少見(jiàn)、晚發(fā)但兇險(xiǎn)，這些并發(fā)癥可發(fā)生于多年應(yīng)用烷基化合物的惰性淋巴瘤患者。干細(xì)胞移植后也有MDS/AML危險(xiǎn)性增高，約12％的病人出現(xiàn)此種并發(fā)癥，多發(fā)于移植后中位時(shí)間4年，多數(shù)有第5、7條染色體缺失的復(fù)雜核型，預(yù)后不良。2.疾病相關(guān)性并發(fā)癥：多數(shù)惰性淋巴瘤患者無(wú)癥狀，直到末期才表現(xiàn)出明顯的并發(fā)癥。偶爾，與盆腔淋巴結(jié)腫大有關(guān)的淋巴水腫及與腹膜后腫大淋巴結(jié)有關(guān)的腎盂積水需急癥治療，放療和化療均可奏效。有侵襲性組織特點(diǎn)的病人有時(shí)會(huì)有嚴(yán)重的、與疾病有關(guān)的并發(fā)癥，尤其是那些有SNC或淋巴母細(xì)胞型組織特點(diǎn)者。并發(fā)癥包括氣管旁淋巴結(jié)腫大引起的氣道阻塞、心包填塞、脊髓壓迫所致的截癱、胃腸道出血、腸梗阻或穿孔、SVC綜合征、尿路梗阻、顱神經(jīng)病或蛛網(wǎng)膜粘連引起的神經(jīng)根病，極罕見(jiàn)的有低血鈣、尿酸性腎病。當(dāng)這些并發(fā)癥發(fā)生于治療前或首次復(fù)發(fā)時(shí)，應(yīng)迅速化療。在晚期或難治性患者，這些并發(fā)癥常是致命的，需要支持性治療。六、預(yù)后濾泡性淋巴瘤病人Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期10年的淋巴瘤生存率分別為68％、56％、42％和18％。盡管分期是預(yù)后的主要因素，但其它許多因素也會(huì)影響NHL的療效。老年患者比年輕人預(yù)后要差。大腫塊或腫瘤細(xì)胞負(fù)荷大是NHL的最重要的預(yù)后因素。中、高度惡性淋巴瘤ⅠA、ⅡA、的病人單純放療后，腫塊小于5cm者39％復(fù)發(fā)，而腫塊大于5cm者有62％的病人復(fù)發(fā)。在Ⅲ、Ⅳ期化療的病人中，腫塊大于10cm是最不利的預(yù)后因素。其他腫瘤負(fù)荷大而預(yù)后不良的情況有大縱隔病變（大于胸廓橫徑1/3）、腹部有可觸及的包塊和Ⅲ、Ⅳ期病人中同時(shí)有主動(dòng)脈旁和盆腔淋巴結(jié)受侵。血清LDH升高認(rèn)為是腫瘤負(fù)荷大的反映，故是預(yù)后不良的因素。有B癥狀一般與晚期病變、大腫塊和LDH水平升高有關(guān)，故有B癥狀表示腫瘤負(fù)荷大,預(yù)后差。受累部位的數(shù)量對(duì)于化療和綜合治療的無(wú)病生存率與總的生存率都是獨(dú)立的預(yù)后因素。另外性別、免疫表型、腫瘤增殖指數(shù)、白蛋白水平、一般行為狀態(tài)等也影響預(yù)后。在低度惡性淋巴瘤中，男性是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后不良的因素?？偟目磥?lái)，T細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后較B細(xì)胞淋巴瘤差。如果超過(guò)60％的惡性細(xì)胞由Ki－67表達(dá)式確定，則提示腫瘤有很高的增殖活性，預(yù)示生存結(jié)果為差，Ki－67是一項(xiàng)獨(dú)立于年齡、分期、B癥狀、大腫塊和LDH水平的判斷預(yù)后的指標(biāo)。原發(fā)于腦的淋巴瘤，腦脊液蛋白質(zhì)水平異常是預(yù)后不良的因素。根據(jù)病人年齡、血清LDH、行為能力狀態(tài)、分期及結(jié)外侵犯部位的多少可劃定NHL患者病況的國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI），這是一種基于臨床的、簡(jiǎn)便的、NHL預(yù)后判斷的方法（表15－Ⅵ）。表（表15－Ⅵ）．非霍奇金淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)危險(xiǎn)因素不良特征危險(xiǎn)度分組不良指數(shù)（n）5年生存率（％）年齡＞60歲低0或173乳酸脫氫酶（LDH）＞1倍正常值中低251行為能力狀況ECOG2～4中高343分期AnnArborⅢ、Ⅳ期高4或526結(jié)外侵犯＞1部位－－－國(guó)際預(yù)后指標(biāo)（IPI）和按年齡校正的IPI有助于預(yù)測(cè)每一個(gè)患晚期淋巴瘤者的預(yù)后。有無(wú)五項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后不良的指標(biāo)（＞60歲、Ⅲ或Ⅳ期、超過(guò)一個(gè)淋巴外區(qū)域、一般狀況≥2、血清LDH升高）能有效地預(yù)測(cè)每例經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化療后淋巴瘤病人的復(fù)發(fā)和死亡。根據(jù)IPI，無(wú)或有一項(xiàng)預(yù)后因素的低危病人總5年生存率為73％，而有4～5項(xiàng)指標(biāo)的高危患者則為26％。在分組進(jìn)行前瞻性研究、選擇治療方案、研究中確定適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)時(shí)，IPI指標(biāo)很有用。七、隨訪隨訪的目的是為病人提供保證、檢測(cè)NHL的復(fù)發(fā)或進(jìn)展、觀測(cè)治療的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。焦慮、抑郁（通常與擔(dān)心復(fù)發(fā)有關(guān)）在隨訪早期常見(jiàn)，需進(jìn)行個(gè)體化咨詢(xún)、提供幫助和短期應(yīng)用抗抑郁藥。如前所述，無(wú)癥狀的淋巴瘤病人通常不予治療，對(duì)這些病人恰當(dāng)?shù)碾S訪應(yīng)為每3～4個(gè)月了解一次病史、進(jìn)行一次體檢，每年1～2次CBC、LDH和肌酸水平的檢測(cè)。腹腔病灶明顯、但無(wú)外周淋巴結(jié)腫大的患者，需每年一次腹部和盆腔CT掃描。除了密切觀察，要教會(huì)病人匯報(bào)潛在的進(jìn)展癥狀如新發(fā)或變大的淋巴結(jié)、腹痛、背痛、腫脹、下肢水腫或B癥狀。由于該病易復(fù)發(fā)，多數(shù)惰性淋巴瘤患者需腫瘤科醫(yī)生的終生隨訪。對(duì)于初始治療后緩解的侵襲性淋巴瘤病人，還未有明確的最佳隨訪策略。36例大細(xì)胞淋巴瘤患者聯(lián)合化療達(dá)完全緩解后復(fù)發(fā)，回顧性分析顯示89％的復(fù)發(fā)病例是因?yàn)橛邪Y狀而進(jìn)行非定期評(píng)估時(shí)被發(fā)現(xiàn)，只有3例復(fù)發(fā)是由常規(guī)的定期隨訪而發(fā)現(xiàn)，其中2例通過(guò)體檢，1例由常規(guī)CT掃描發(fā)現(xiàn)。所有這些病人第一年均每2～3個(gè)月接受一次體檢，之后每4～6個(gè)月一次；多數(shù)時(shí)候常規(guī)查CBC、LDH；第一年每3個(gè)月一次X光片檢查，第2～3年每6個(gè)月一次。侵襲性NHL復(fù)發(fā)多數(shù)發(fā)生于治療后的前兩年，罕見(jiàn)于5年后。復(fù)發(fā)部位包括至少一個(gè)原發(fā)部位的占75％，只有25％系新發(fā)。在前兩年，CT掃描每年一次，第3～5年CT檢查的目的只是為了評(píng)價(jià)新癥狀，對(duì)于低復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的病人包括診斷時(shí)無(wú)高危特征者，不必行常規(guī)CT掃描。八、現(xiàn)代研究熱點(diǎn)：目前正努力提高NHL療效1．對(duì)化療后達(dá)到緩解的濾泡性淋巴瘤病人進(jìn)行輔助性疫苗治療的進(jìn)展。一項(xiàng)有關(guān)患者特異性疫苗的初期臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于其淋巴瘤特異性基因型產(chǎn)生免疫應(yīng)答的病人，較之不產(chǎn)生應(yīng)答者進(jìn)展時(shí)間明顯延長(zhǎng)，證明這些結(jié)果的隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行中。2．另外，針對(duì)除CD20以外靶點(diǎn)的單克隆抗體的研究進(jìn)展?？梗瑿D20和抗－1D10單克隆抗體的試驗(yàn)正在進(jìn)行，單克隆抗體的聯(lián)合檢測(cè)試驗(yàn)也在進(jìn)行中。3．檢測(cè)單抗效能的隨機(jī)試驗(yàn)、放射免疫變化聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療與單純化療對(duì)比，用以驗(yàn)證聯(lián)合單抗與放免變化在高劑量治療方法中的益處的試驗(yàn)。4．通過(guò)添加分子因素如基于基因表達(dá)的腫瘤分子分類(lèi)而建立起來(lái)的IPI基礎(chǔ)上新預(yù)后指標(biāo)的進(jìn)展。如DNA微陣技術(shù)可鑒別兩個(gè)分子完全不同的彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤：胚芽中心型B樣DLBCL和活性B樣DLBCL，前者比后者生存期長(zhǎng)。

非霍奇金淋巴瘤中邊緣帶淋巴瘤的一種特殊類(lèi)型，通常發(fā)生在與黏膜和腺上皮有關(guān)的結(jié)外器官呈低度惡性的惰性發(fā)病過(guò)程，眼附屬器MALT淋巴瘤（OAML）是眼眶惡性淋巴瘤中較常見(jiàn)的一種，西方國(guó)家占50～80%日本和韓國(guó)占80～90% 可浸潤(rùn)眶內(nèi)及其他眼附屬器結(jié)膜25%，眼眶75%，雙側(cè)10%～15%（主要在結(jié)膜）發(fā)病年齡多為40歲以后，平均年齡65歲，年發(fā)病增長(zhǎng)率有大于6%的趨勢(shì) 。 OAML是一種無(wú)痛的、致死率很低的惡性腫瘤，因此，對(duì)于一部分病人，僅觀察即可。部分瘤經(jīng)常影響病人的生活質(zhì)量，因此需要及時(shí)治療，治療主要包括手術(shù)切除術(shù)后放射治療、化療。多種治療措施常伴隨相關(guān)的副作用。然而，因?yàn)槿狈η罢靶缘膶?shí)驗(yàn)研究，OAML的治療方案選擇還沒(méi)有確定。近來(lái)對(duì)衣原體感染和OAML發(fā)病機(jī)制之間關(guān)系的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，促進(jìn)了創(chuàng)新性治療—抗菌治療的發(fā)展。已經(jīng)證明根除HP的抗菌治療對(duì)OAML不起作用，但強(qiáng)力霉素根除鸚鵡衣原體感染有效，這對(duì)于其他方法治療失敗的病人是有效的選擇（如受照射的區(qū)域以及局部淋巴結(jié)腫大）。Meta分析證明抗生素治療OAML有效性研究說(shuō)明：包括42例患者（意大利、澳大利亞、臺(tái)灣和美國(guó)）48％（24例）有效（完全有效8名患者，部分有效8人，輕微有效4人，20例患者病情穩(wěn)定，2例在進(jìn)行抗生素治療后病情進(jìn)展），但42例患者中只有3例的客觀指標(biāo)（X片和裂隙燈照片）提示有效，抗生素療效有很大差異迄今為止報(bào)道的文獻(xiàn)中，尚缺乏客觀指標(biāo)判定抗生素治療的有效性，缺乏組織學(xué)不同亞型的OAL治療的有效率，此外，短時(shí)間的隨訪都認(rèn)為目前沒(méi)有確切的證據(jù)，因此今后的前瞻性研究需要明確客觀評(píng)價(jià)治療指標(biāo)，也需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪?？鼓[瘤免疫療法—利妥昔單抗作為抗B淋巴細(xì)胞CD20抗原的嵌合單克隆抗體已經(jīng)證明此藥對(duì)MALT淋巴瘤有效，主要用于新診斷出的OAML病人，但易復(fù)發(fā)，可在其他治療方法有禁忌時(shí)暫時(shí)緩解癥狀，局部病灶注射已成功用于結(jié)膜淋巴瘤，但這種方法的療效仍然有待于定論，用于OAML的病人也缺乏對(duì)照。手術(shù)是治療OAML的主要方法，手術(shù)的重要意義在于：確定診斷必須的一步；在某些病人是治療途徑的一部分，淚腺部、結(jié)膜、眶前部病變可完全切除； 眶深部、眼外肌、視神經(jīng)周?chē)∽儾恍柰耆谐?，主要依?jù)在于減少并發(fā)癥，且并不影響生存率，有資料證明部分切除和完全切除在Ⅰ期病人結(jié)果相似。放射治療也是OAML治療的重要措施。OAML的最佳治療方法和幾個(gè)臨床生物學(xué)變化密切相關(guān)，基因突變也許可以成為預(yù)測(cè)治療以及鑒別不同治療方法的有潛力的工具。在本講座中，我們對(duì)OAML治療進(jìn)展進(jìn)行了綜述。