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莊萬傳主任醫(yī)師 連云港市第二人民醫(yī)院 血液科 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是所有非霍奇金淋巴瘤中最常見的類型，在西方國家約占成人非霍奇金淋巴瘤的30％，在中國約占成人非霍奇金淋巴瘤的40％，中位發(fā)病年齡為50～70歲，男性略高于女性。１.病理診斷及分類診斷彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤常規(guī)免疫組織化學(xué)標(biāo)志物包括CD19、CD20、PAX５、CD３、CD５、CD79α、Cyclin D1、Ki-67；通常表現(xiàn)為CD19（＋）、CD20（＋）、PAX5（＋）、CD３（－）；對具體亞型的診斷應(yīng)遵循WHO造血和淋巴組織腫瘤分類淋巴瘤部分（2017年修訂版)。根據(jù)細(xì)胞起源的不同將彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤分為３類，即生發(fā)中心Ｂ細(xì)胞樣（GCB）型、活化Ｂ細(xì)胞樣型和第３型。臨床上通常采用Ｈan’s分型進行分類，分為GCB型及非生發(fā)中心Ｂ細(xì)胞樣（nonGCB）型，其中GCB型的免疫組織化學(xué)表現(xiàn)為：（１）CD10（＋）、不論BCL６和MUM１表達如何；（２）CD10（－）、BCL６（＋）、MUM１（－）。其他情況均為nonGCB型。明確診斷及分期后，應(yīng)行FISH檢測BCL２、BCL６、ＭＹＣ基因重排，還應(yīng)行免疫組織化學(xué)檢測以明確BCL２、BCL６、MYC的表達情況，這將有助于判斷患者預(yù)后并選擇治療方案。高級別Ｂ細(xì)胞淋巴瘤伴ＭＹＣ和BCL２和（或）BCL６基因易位，其遺傳學(xué)特征為同時存在ＭＹＣ和BCL２或BCL６基因重排（雙打擊），或同時存在ＭＹＣ、BCL２和BCL６基因重排（三打擊）；雙表達彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤指MYC和BCL２的免疫組織化學(xué)表達陽性（MYC蛋白表達＞40％，BCL２蛋白表達＞50％）；兩者均提示預(yù)后不良。２.預(yù)后指標(biāo)國際預(yù)后指數(shù)（IPI）。IPI是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后的經(jīng)典評價系統(tǒng)，年齡調(diào)整的aaIPI適合≤60歲的患者。IPI和aaIPI中的每個危險因素計為１分（表９、10）。利妥昔單抗時代形成的修正的IPI（ＲIPI）被認(rèn)為能夠更好地預(yù)測患者預(yù)后，其危險因素包括年齡＞60歲、晚期疾?。á蟆羝冢?、結(jié)外侵犯＞１個部位、LDH水平＞正常值和美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)（PS）≥２分，每個危險因素均為１分，ＲIPI０分為預(yù)后非常好組；ＲIPI １-２分為預(yù)后好組；ＲIPI３-５分為預(yù)后差組。另外，在IPI基礎(chǔ)上將年齡和LDH進一步分層形成的NCCNIPI，能更準(zhǔn)確地預(yù)測患者預(yù)后［低危組（０-１分），低中危組（２-３分），中高危組（４-５分），高危組（≥６分）］（表 11）３.治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的治療模式是以內(nèi)科治療為主的綜合治療。內(nèi)科治療包括化療、靶向治療和免疫治療，應(yīng)綜合考慮患者年齡、臨床分期、病理類型、分子遺傳學(xué)特征和IPI評分來制定治療方案。（１）一線治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的初始治療應(yīng)根據(jù)患者的年齡、身體狀況、臨床分期、病理類型、分子遺傳學(xué)特征等采取個體化治療策略。如果有合適的臨床試驗，則建議患者參加。對于腫瘤負(fù)荷較高的患者，建議采取預(yù)防措施，如在正式治療開始前給予潑尼松±長春新堿作為前期治療，以避免發(fā)生腫瘤溶解綜合征。此外，應(yīng)盡量避免由于骨髓抑制引起的治療藥物劑量減低。對于以治愈為目的或年齡＞60歲的患者可以預(yù)防性應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子以盡可能避免發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子每個化療周期僅需應(yīng)用１次就可以有效預(yù)防化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生。①Ⅰ-Ⅱ期彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的一線治療：對于Ⅰ-Ⅱ期無大腫塊（腫塊最大徑＜7.5ｃｍ）的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，若IPI評分為０分，可選擇４個周期ＲCHOP方案（利妥昔單抗＋環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿＋潑尼松）序貫２個周期利妥昔單抗治療，或４-６個周期ＲCHOP14方案±ISRT；對于IPI評分≥１分的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，可選擇３個周期ＲCHOP方案＋ISRT，或６個周期Ｒ-CHOP方案±ISRT。對于Ⅰ-Ⅱ期彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤伴有大腫塊（腫塊最大徑≥7.5cm）的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，可選擇６個周期ＲCHOP方案±ISRT。②Ⅲ～Ⅳ期彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的一線治療：對于Ⅲ～Ⅳ期彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者推薦ＲCHOP方案治療，如有合適的臨床試驗，建議患者參加。ＲCHOP方案治療２-４個周期后全面復(fù)查以重新分期并確認(rèn)療效，如果治療無效，建議再次活檢，并參考復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的治療方案；如果治療有效（療效評價為CR或PR），則繼續(xù)ＲCHOP方案化療至６個周期。③特殊類型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的一線治療：對于體力狀況較差或年齡＞80歲的Ⅰ～Ⅱ期彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，可選擇ＲminiCHOP方案［利妥昔單抗＋減低劑量的CHOP方案（劑量減低為標(biāo)準(zhǔn)劑量的1/2～1/3）］或ＲCEPP方案（利妥昔單抗＋環(huán)磷酰胺＋依托泊苷＋強的松＋丙卡巴嗪）、ＲCDOP方案（利妥昔單抗＋環(huán)磷酰胺＋脂質(zhì)體阿霉素＋長春新堿＋強的松）或ＲGCVP方案（利妥昔單抗＋吉西他濱＋環(huán)磷酰胺＋長春新堿＋潑尼松）等治療。體力狀態(tài)欠佳且腫瘤負(fù)荷高的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，可以在化療開始前給予低劑量的誘導(dǎo)治療，藥物包括潑尼松±長春新堿，以預(yù)防腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。乙型肝炎病毒感染者應(yīng)密切監(jiān)測外周血乙型肝炎病毒DNA含量，并給予抗乙型肝炎病毒治療。左心室功能不全的患者初始治療可選擇ＤＡ EPOCHＲ方案（劑量調(diào)整的依托泊苷＋強的松＋長春新堿＋環(huán)磷酰胺＋表柔霉素）、ＲCDOP方案、ＲCEPP方案、ＲCEOP方案（利妥昔單抗＋環(huán)磷酰胺＋依托泊苷＋長春新堿＋強的松）或ＲGCVP方案。對于伴有CNS受侵的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，若為腦實質(zhì)受侵，需加用靜脈高劑量甲氨蝶呤（≥３g／ｍ２，靜脈滴注）；若為腦膜受侵，需鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷；也可在ＲCHOP方案化療的基礎(chǔ)上加用３～3.5ｇ／m2的甲氨蝶呤（靜脈滴注），或在ＲＣＨＯＰ＋甲氨蝶呤或阿糖胞苷鞘內(nèi)注射后采用靜脈滴注甲氨蝶呤作為鞏固治療。對于CNS受侵風(fēng)險高的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，如CNSIPI高危［伴有４-６個 CNS受侵的危險因素：年齡＞60歲、LDH升高、Ⅲ～Ⅳ期、ECOP PS＞１分、結(jié)外病變＞１個、腎或腎上腺受累］、HIV相關(guān)淋巴瘤、伴MYC、BCL2和（或）BCL6重排的高級別Ｂ細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)皮膚彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤腿型、IE期乳腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等，應(yīng)進行CNS預(yù)防治療。預(yù)防治療的方法存在爭議，可在全身治療中或治療后采用鞘內(nèi)注射４～８次甲氨蝶呤或阿糖胞苷，或在全身治療過程中或一線治療結(jié)束后靜脈滴注３～3.5ｇ／ｍ２甲氨蝶呤２～４個周期進行預(yù)防性治療。原發(fā)睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，即使分期為Ⅰ期，CNS和對側(cè)睪丸復(fù)發(fā)風(fēng)險也同樣較高，因此，對于原發(fā)睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，在完成一線治療后，推薦使用甲氨蝶呤以及對側(cè)睪丸放療（25～30Ｇｙ）分別預(yù)防CNS和對側(cè)睪丸復(fù)發(fā)。原發(fā)縱隔大Ｂ細(xì)胞淋巴瘤的最佳一線治療尚存在爭議，可選擇的治療方案包括DAEPOCH-R方案、R-CHOP方案±ISRT或ＲCHOP方案續(xù)貫ＲICE方案（利妥昔單抗＋異環(huán)磷酰胺＋卡鉑＋依托泊苷）±ISRT等。治療后殘余縱隔腫塊常見，推薦化療結(jié)束時采用PET-CT進行評估。伴MYC、BCL2和（或）BCL6重排的高級別Ｂ細(xì)胞淋巴瘤常伴有不良預(yù)后指標(biāo)，如LDH增高、骨髓受侵、CNS受侵和高IPI評分等。高級別Ｂ細(xì)胞淋巴瘤無推薦的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，首選推薦參加合適的臨床試驗，也可采用強化治療方案，如DAEPOCH-R方案、ＲHyperCVAD方案（利妥昔單抗＋環(huán)磷酰胺＋長春新堿＋阿霉素＋地塞米松與利妥昔單抗＋高劑量甲氨蝶呤＋阿糖胞苷交替使用）和ＲCODOXＭ/RIVAC方案（利妥昔單抗＋環(huán)磷酰胺＋長春新堿＋多柔比星聯(lián)合甲氨蝶呤與異環(huán)磷酰胺＋依托泊苷＋阿糖胞苷交替使用）方案，但是需要考慮藥物不良反應(yīng)，評估患者的體能評分和合并癥。高級別Ｂ細(xì)胞淋巴瘤患者CNS復(fù)發(fā)和受侵風(fēng)險較高，推薦進行CNS預(yù)防性治療。原發(fā)CNS的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者推薦利妥昔單抗＋高劑量甲氨蝶呤（≥3.5ｇ／m2）為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療，可以聯(lián)合利妥昔單抗＋高劑量阿糖胞苷＋替莫唑胺等，不能耐受高劑量甲氨蝶呤的患者可選用其他方案化療。對于化療達CR的年輕患者，進行減量的全腦放療或ASCT，老年患者可不行全腦放療；未達CR的患者則行高劑量阿糖胞苷±依托泊苷、全腦放療或最佳支持治療。（２）復(fù)發(fā)或難治性患者的治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤根據(jù)是否符合移植條件進行分層治療，可選擇其他與CHOP無交叉耐藥的藥物或個體化治療方案。如果患者具備移植條件且達到了CR或PR，則行造血干細(xì)胞移植；如果患者不具備移植條件或治療后仍為疾病穩(wěn)定(SD）或疾病進展（PＤ），則行最佳支持治療。在任何情況下，如果條件允許，推薦進入臨床試驗。① 符合移植條件的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者：如果患者符合移植條件，則先進行二線治療，方案包括DHAP±Ｒ（利妥昔單抗）方案、DHAX（地塞米松＋阿糖胞苷＋奧沙利鉑）±Ｒ方案、GDP±Ｒ方案、ICE±Ｒ方案、ESHAP±Ｒ方案、Gemox（吉西他濱＋奧沙利鉑）±Ｒ方案、MINE±Ｒ方案等。若達ＣＲ，可選擇ASCT±ISRT或參加合適的臨床試驗，如果患者有接受異基因造血干細(xì)胞移植（alloSCT）的適應(yīng)證，可行alloSCT。若為PR，則可選擇抗CD19嵌合抗原受體Ｔ細(xì)胞（CARＴ）治療，或ASCT±ISRT，或參加臨床試驗，如果患者有接受alloSCT的適應(yīng)證，可行alloSCT。若為SD或PD，則可選擇抗CD19 CAR-T治療，或參加合適的臨床試驗，或選擇替代的其他治療方案，或姑息性ISRT，或最佳支持治療。基于ZUMA１研究和JULIET研究，美國FDA分別于2017年10月20日和2018年5月１日批準(zhǔn)了Axicabtagene Ciloleucel (Yescarta)和Tisagenlecleucel (Kymriah） 用于治療至少接受過二線治療的復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、轉(zhuǎn)化型濾泡性淋巴瘤和高級別Ｂ細(xì)胞淋巴瘤?；赥RANSCEND研究，F(xiàn)DA于2021年３月26日批準(zhǔn)了Lisocabtagene Maraleucel (JunoTherapeutics）用于治療至少接受過二線治療的復(fù)發(fā)或難治性大Ｂ細(xì)胞淋巴瘤（包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和惰性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）。NMPA于2021年６月11日批準(zhǔn)益基利侖賽注射液（又稱阿基侖賽，代號：FKC876）上市，用于二線或以上系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。②不符合移植條件的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者：若患者不符合移植條件，則可選擇參加合適的臨床試驗，或二線治療，或姑息性ISRT，或最佳支持治療。不符合移植條件的患者經(jīng)過治療后療效評價如為CR，進入臨床隨訪期；如療效為PR、SD或PD，且既往未使用過CD19 CAR-T治療，可選擇抗CD19 CAR-T治療，或參加臨床試驗，或選擇替代的其他治療方案，或姑息性ISRT，或最佳支持治療。二線治療方案包括Gemox±Ｒ方案、CEPP±Ｒ方案、CEOP（環(huán)磷酰胺＋依托泊苷＋長春新堿＋強的松）±Ｒ方案、DAEPOCH±Ｒ方案、GDP±Ｒ方案、吉西他濱＋長春瑞濱±Ｒ方案、利妥昔單抗方案。特殊情況下可選擇的治療包括：維布妥昔單抗（適用于CD30陽性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）、苯達莫司汀±利妥昔單抗、伊布替尼（適用于non-GCB型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤），來那度胺±利妥昔單抗（適用于non-GCB型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）等。另外，基于GO29365研究，Polatuzumab Vedotin于2019年６月10日獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證為與苯達莫司汀和利妥昔單抗聯(lián)合治療至少接受過２次治療的復(fù)發(fā)性或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。但Polatuzumab Vedotin目前尚未在中國上市。４. 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的隨訪若患者治療結(jié)束后療效評價為CR，則進入隨訪階段，此后２年內(nèi)每３個月復(fù)查１次，第３～５年每６個月復(fù)查１次，５年后每年復(fù)查１次，終身隨訪當(dāng)臨床出現(xiàn)可疑復(fù)發(fā)征象時應(yīng)立即檢查，對于新出現(xiàn)的病灶應(yīng)盡量進行活檢，明確病理診斷。為了解決利妥昔單抗的可及性問題，近年來生物類似藥的研發(fā)成為藥物研發(fā)的一個熱點。中國已經(jīng)上市了２個利妥昔單抗（商品名：美羅華）的生物類似藥，藥物臨床研究結(jié)果顯示，在藥代動力學(xué)、臨床療效、安全性和免疫原性等方面，生物類似藥與原研藥物高度相似，臨床上可替代使用。文獻來源中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會,中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會,中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤內(nèi)科分會.中國淋巴瘤治療指南(2021年版)[J].中華腫瘤雜志,2021,43(7):707-735.您對以下問題可能也會感興趣：1.套細(xì)胞淋巴瘤，您的問題的答案都在這里；2.套細(xì)胞淋巴瘤有何臨床特征？3.套細(xì)胞淋巴瘤治療方案如何選擇？4.套細(xì)胞淋巴如瘤何進行維持治療？5.如何對套細(xì)胞淋巴瘤進行評估？6.套細(xì)胞淋巴瘤如何進行分層治療？7.什么叫套細(xì)胞淋巴瘤的雙靶向治療？8.什么是多形性變異型和母細(xì)胞變異型套細(xì)淋巴瘤？9.什么叫惰性套細(xì)胞淋巴瘤？10.套細(xì)胞淋巴瘤的特點與治療策略;11.奧布替尼，慢性淋巴細(xì)胞白血病的新選擇;12.什么是高級別B細(xì)胞淋巴瘤？13.什么是GCB淋巴瘤與non-GCB淋巴瘤?14.什么是“雙打擊”和“三打擊”淋巴瘤？15.惡性淋巴瘤科普知識有哪些？16.惡性淋巴瘤到底有多“惡”？17.C-myc是什么？C-myc在淋巴瘤中有何意義？ 18.來那度胺的應(yīng)用； 19.來那度胺的不良反應(yīng)及處理； 20.硼替佐米的應(yīng)用及新進展； 21.硼替佐米治療不良反應(yīng)及處理； 22.連云港市血液病特藥申請流程.2017年11月19日
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