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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，可侵及許多臟器，以肺部結(jié)核感染最為常見。排菌者為其重要的傳染源。人體感染結(jié)核菌后不一定發(fā)病，當(dāng)?shù)挚沽档突蚣?xì)胞介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)增高時，才可能引起臨床發(fā)病。若能及時診斷，并予合理治療，大多可獲臨床痊愈 結(jié)核菌屬于放線菌目，分枝桿菌科的分枝桿菌屬，為有致病力的耐酸菌。主要分為人、牛、鳥、鼠等型。對人有致病性者主要是人型菌，牛型菌少有感染。結(jié)核菌對藥物的耐藥性，可由菌群中先天耐藥菌發(fā)展而形成，也可由于在人體中單獨(dú)使用一種抗結(jié)核藥而較快產(chǎn)生對該藥的耐藥性，即獲得耐藥菌。耐藥菌可造成治療上的困難，影響療效。 肺結(jié)核在我國常見且高發(fā)，由于結(jié)核治療過程長、藥物副作用大，很多結(jié)核患者自行停藥，后續(xù)就反復(fù)復(fù)發(fā)，最終發(fā)展到不可收拾的地步。讓患者對疾病有正確的認(rèn)識，提高患者的依從性，對提高結(jié)核的治療效果很有必要。 1.肺結(jié)核的藥物治療原則 藥物治療的主要作用在于縮短傳染期、降低死亡率、感染率及患病率。對于每個具體患者，則為達(dá)到臨床及生物學(xué)治愈的主要措施，合理化治療是指對活動性結(jié)核病堅(jiān)持早期、聯(lián)用、適量、規(guī)律和全程使用敏感藥物的原則。 （1）早期治療?一旦發(fā)現(xiàn)和確診后立即給藥治療； （2）聯(lián)用?根據(jù)病情及抗結(jié)核藥的作用特點(diǎn)，聯(lián)合兩種以上藥物，以增強(qiáng)與確保療效； （3）適量?根據(jù)不同病情及不同個體規(guī)定不同給藥劑量； （4）規(guī)律?患者必須嚴(yán)格按照治療方案規(guī)定的用藥方法，有規(guī)律地堅(jiān)持治療，不可隨意更改方案或無故隨意停藥，亦不可隨意間斷用藥； （5）全程?乃指患者必須按照方案所定的療程堅(jiān)持治滿療程，短程通常為6～9個月。一般而言，初治患者按照上述原則規(guī)范治療，療效高達(dá)98%，復(fù)發(fā)率低于2%。 2.不能停藥的原因 肺結(jié)核是一種耐藥性高、復(fù)發(fā)率極高的病，必須做到全程有規(guī)律地足量用藥，不能隨意改變藥物劑量或改變藥物品種，否則難以獲得成功的治療。不規(guī)范地減停藥會使已被抑制的細(xì)菌再度繁殖或遷延，導(dǎo)致治療失敗。 3.自行停藥的后果 如果患者間斷用藥、或因抗結(jié)核治療依從性差而自行停藥，將會錯失臨床治愈的機(jī)會，增加傳播性，給有效安全治療方案的制定帶來一定困難，甚至產(chǎn)生耐藥性。患者一旦演變?yōu)槟退幏谓Y(jié)核，治療需要更長時間，治療費(fèi)用更高，且效果不如早期治療效果理想。 4.結(jié)核藥的不良反應(yīng) 結(jié)核病患者在服用抗結(jié)核藥物時可能會出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，其中最值得注意的是肝損傷，其余還有尿酸升高、食欲減退等常見副作用。比較少見的副作用包括皮疹、血小板減少、心電圖QT間隔延長、神經(jīng)病變，糖尿病患者還可能出現(xiàn)血糖波動。 藥物不良反應(yīng)有輕有重，重者可危及生命，發(fā)生藥物不良反應(yīng)時，應(yīng)及時就診聽取醫(yī)生意見，不宜自行采取措施，以免延誤病情，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。 5.正確的停藥方式 抗結(jié)核藥物分開始治療和延續(xù)治療兩個階段。通常情況下，開始治療階段需要3-6個月，選用較強(qiáng)藥物不間斷治療，使癥狀盡快消失。延續(xù)治療階段需要12-18個月，為了鞏固療效，徹底治療。在這期間，需要在醫(yī)生的指導(dǎo)下減停藥物，同時定期復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，防止病情復(fù)發(fā)或惡化。 絕大多數(shù)結(jié)核病通過規(guī)范治療是能夠臨床治愈的，早期、全程、聯(lián)合、規(guī)律、適量的用藥是治愈結(jié)核病的關(guān)鍵，一旦確診肺結(jié)核，應(yīng)積極接受規(guī)范的治療，禁忌漏服或間斷服藥。2021年12月14日
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 如果把結(jié)核桿菌和其他細(xì)菌作對比，它比其他細(xì)菌都頑強(qiáng)，它能在干痰中存活 6～8個月；也比其他細(xì)菌都“挑嘴”，它對于營養(yǎng)的要求很高，所以這也是結(jié)核桿菌沿淋巴結(jié)擴(kuò)散的原因，因?yàn)榱馨屠锩娓坏昧饔?，營養(yǎng)豐富；它比其他細(xì)菌善變，所以它對抗結(jié)核藥經(jīng)常產(chǎn)生耐藥性。 對于結(jié)核桿菌這種花樣繁多的細(xì)菌來說，如果要治它，就一定要狠治。所以，我們不僅要打擊它的生育能力，還要偷襲它，讓它猝不及防。 抗結(jié)核藥物的種類而作為抗結(jié)核藥物中的老大“異煙肼”來說，它消滅的恰恰是結(jié)核的生育能力，因?yàn)樗鼘顒悠诘姆谓Y(jié)核有強(qiáng)大的殺滅作用，能讓結(jié)核“斷子絕孫”。 另一個抗結(jié)核的明星藥物，就是大名鼎鼎的“利福平”了，它是既能滅結(jié)核的生育力，又能偷襲結(jié)核，在結(jié)核桿菌靜止的時候來滅它。這樣一來，結(jié)核就很難生存下去了，所以以它為基礎(chǔ)又開發(fā)了滅結(jié)核的新藥：利福定和利福噴汀。 第三個粉墨登場的就是乙胺丁醇，這種藥雖然也是滅結(jié)核的生育力，但走的途徑跟異煙肼卻大不相同。就好比異煙肼滅的是下一代結(jié)核的DNA，而乙胺丁醇滅的是RNA，這些都是下一代結(jié)核需要的必備原料，少了哪一個，結(jié)核的下一代都會胎死腹中。 第四個藥物：吡嗪酰胺。它可謂結(jié)核菌的追蹤器，結(jié)核縱使跑到大腦，它都能追到大腦里把結(jié)核滅了，也就是說，它有強(qiáng)大的殺細(xì)胞內(nèi)和腦脊液中的結(jié)核菌能力。 最后一個一線藥物：鏈霉素。它能較好地殺滅肺里面細(xì)胞之外的結(jié)核菌。 抗結(jié)核治療為什么要說這么多的抗結(jié)核藥？因?yàn)槟銜l(fā)現(xiàn)如果它們單打獨(dú)斗，那么狡猾的結(jié)核菌就會變異，產(chǎn)生耐藥性，而如果它們聯(lián)合起來，那么結(jié)核菌就將會插翅難飛。 所以，結(jié)核治療的方案里會重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)“早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程”，而且對于初治患者，這藥物怎么排列組合，都已經(jīng)寫得非常明確，也就是“2HRZE/4HR的方案”。翻譯過來就是服用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇2個月，再用異煙肼、利福平4個月。 之所以周期很長，是因?yàn)橛幸徊糠纸Y(jié)核桿菌在冬眠，免疫系統(tǒng)難以發(fā)現(xiàn)，但是我們非常害怕，因?yàn)槿f一結(jié)核睡醒了呢？睡醒了就會傷害肺臟，所以為了保險起見，我們要把這部分沉睡的結(jié)核桿菌也一并消亡，所以結(jié)核的治療周期會長一些2021年10月28日1033
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程呂歡副主任醫(yī)師 江西省胸科醫(yī)院 胸外科 1.抗結(jié)核藥物所致血液系統(tǒng)損害的不良反應(yīng)的處理 按抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)處理原則進(jìn)行處理。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重造血功能障礙時需少量輸鮮血或成分血，以盡快達(dá)到緩解癥狀;如出現(xiàn)血紅蛋白尿時需給予大量液體，保證有足夠量的尿液排出，并使尿呈堿性，注意電解質(zhì)平衡。 2.具體處理方法 (1)白細(xì)胞大于3.0×109/L，血小板正常，可在應(yīng)用口服生白細(xì)胞藥物(利血生、沙酊醇等)的同時，繼續(xù)原方案治療，但要密切監(jiān)測末梢血象的變化。 (2)白細(xì)胞在2.0×109～3.0×109/L，血小板較前明顯降低者(如從正常降至50×109～70×109/L)，應(yīng)立即停用可疑藥物，并給予生白細(xì)胞藥物及維生素等輔助治療。密切監(jiān)測血常規(guī)變化。 (3)白細(xì)胞小于2.0×109/L或血小板較前繼續(xù)降低小于30×109/L，則病情嚴(yán)重，停用所有抗結(jié)核藥物，需臥床休息，防止內(nèi)臟出血，給予靜脈生白細(xì)胞藥、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(惠爾血)治療，必要時輸鮮血或成分血，并做骨髓穿刺檢查，排除血液系統(tǒng)疾患。 (4)如遇過敏性反應(yīng)所致，可用抗過敏藥物或使用激素治療。 3.抗結(jié)核藥物所致血液系統(tǒng)損害停用治療情況 抗結(jié)核藥物所致血液系統(tǒng)損害如下列情況建議永久性停用抗結(jié)核藥物治療。 (1)全血細(xì)胞減少或再生障礙性貧血。 (2)血小板在(3～4)×109/L以下者。 (3)急性溶血性貧血。2021年09月19日1239
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程呂歡副主任醫(yī)師 江西省胸科醫(yī)院 胸外科 抗結(jié)核藥物所致的不良反應(yīng)有輕有重，患者可危及生命，故應(yīng)根據(jù)反應(yīng)輕重立即作出判斷及決定。出現(xiàn)下列不良反應(yīng)時應(yīng)立即停藥:過敏性休克，流感綜合征，皮疹，藥物熱，紫癜，黃疸，中度肝損害，急性腎衰竭，精神障礙，聽神經(jīng)損害，聽力下降或重聽，氟喹諾酮類引起的關(guān)節(jié)，肌腱疼痛，血細(xì)胞小于2.0×109/L，或血小板低于30×109/L等。除輕微皮疹及發(fā)熱可在皮疹與發(fā)熱消退后嚴(yán)密觀察下再進(jìn)行試用藥物外，其他反應(yīng)則不能再試用藥物，以免發(fā)生嚴(yán)重不測的反應(yīng)后果。 有下列情況時應(yīng)暫時停藥:視力逐漸減退，眩暈逐漸加重，平衡功能失常，步履蹣跚，聽力逐漸減退，胃腸反應(yīng)嚴(yán)重，肝功ALT逐漸上升，尿中出現(xiàn)蛋白、管型、紅細(xì)胞、白細(xì)胞，精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀逐漸加重，皮疹逐漸增多。以上癥狀有明顯改善或消失，可考慮試用，以決定恢復(fù)用藥與否。2021年09月19日1040
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程呂歡副主任醫(yī)師 江西省胸科醫(yī)院 胸外科 結(jié)核病患者在治療過程中，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，90%藥物不良反應(yīng)發(fā)生在60天內(nèi)，因此治療最初2個月應(yīng)密切觀察藥物的不良反應(yīng)是否存在，定期監(jiān)測實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，早期發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)及時處理，是避免或減少不良反應(yīng)發(fā)生的主要措施。 患者使用抗結(jié)核藥物后如發(fā)生異常不適感:在患者就診中，從主訴中發(fā)現(xiàn)，常有胃腸反應(yīng)癥狀、過敏反應(yīng)(發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢、流感綜合征)、末梢神經(jīng)功能障礙(手足麻木、手足發(fā)熱、肌肉抽動、抽搐等)、前庭功能障礙、聽力障礙、中樞神經(jīng)障礙(不安、淡漠、抽搐)、關(guān)節(jié)障礙等。 實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測項(xiàng)目中發(fā)現(xiàn):治療頭2個月內(nèi)每1～2周檢查肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)，以及重點(diǎn)檢查項(xiàng)目如聽力檢查、平衡試驗(yàn)、視野檢查、血小板檢查等。對早期發(fā)現(xiàn)治療過程中無癥狀或癥狀不明顯肝、腎、血液等受損的患者是行之有效的方法。2021年09月19日611
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鐘國偉主治醫(yī)師 陜西省結(jié)核病防治院 結(jié)核內(nèi)科 1. 什么是兒童結(jié)核病？ 結(jié)核病是指人體感染結(jié)核桿菌后，由于人體抵抗力下降所引起的一種慢性呼吸道傳染病，結(jié)核菌可以侵害人體的各種器官，以肺部最為常見。 一般將0-14歲的結(jié)核病患者歸為兒童結(jié)核病患者。兒童肺結(jié)核常見癥狀主要有咳嗽、咳痰、午后低熱等。 2.兒童結(jié)核病的疫情嚴(yán)重嗎？ 世界衛(wèi)生組織的最新估計(jì)，2017年全球約有1000萬結(jié)核病新發(fā)患者，其中有100萬是兒童患者，多發(fā)生在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家。 我國每年報(bào)告的結(jié)核病患者近80萬，其中0-14歲兒童結(jié)核病患者不到1萬人，約占全人群報(bào)告結(jié)核病患者的1%左右。 3.得了兒童結(jié)核病該怎么治療？會對孩子的將來有什么影響嗎？ 兒童結(jié)核病癥狀多不典型，易導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)延遲，另外兒童結(jié)核病的治療也有一定特殊性，因此懷疑得了兒童結(jié)核病應(yīng)當(dāng)?shù)絻和Y(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行診療。 兒童結(jié)核病的治療也應(yīng)遵循早期、適量、聯(lián)合、規(guī)律和全程的原則，其治療方案基本與成人肺結(jié)核相同，但要注意兒童的用藥劑量和一些抗結(jié)核藥物對兒童用藥的特殊規(guī)定。 只要早期診斷、治療方案正確、堅(jiān)持正規(guī)全程治療，兒童結(jié)核病的預(yù)后絕大多數(shù)很好，治愈后對將來的學(xué)習(xí)、生活、工作不會產(chǎn)生影響。 4. 什么是兒童結(jié)核潛伏感染？兒童結(jié)核潛伏感染的現(xiàn)狀嚴(yán)重嗎？ 兒童結(jié)核潛伏感染是指：兒童機(jī)體內(nèi)感染了結(jié)核分枝桿菌，但沒有發(fā)生臨床結(jié)核病，沒有臨床細(xì)菌學(xué)或者影像學(xué)方面活動結(jié)核的證據(jù)。 2000年，我國的第四次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，兒童結(jié)核潛伏感染率為9.2%。近年來，隨著我國結(jié)核病防控力度的加大、居民生活水平的不斷提高等因素，兒童結(jié)核潛伏感染率還在不斷下降。 5. 怎樣才能確定為結(jié)核潛伏感染？ 目前結(jié)核潛伏感染沒有金標(biāo)準(zhǔn)。WHO推薦的用于結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的診斷技術(shù)主要有PPD皮試和γ-干擾素釋放試驗(yàn)兩種。 當(dāng)PPD皮試后的硬結(jié)達(dá)到一定大小或者γ-干擾素釋放試驗(yàn)陽性，且經(jīng)過X線等其他檢查未發(fā)現(xiàn)活動性結(jié)核病灶，才能確定為結(jié)核桿菌潛伏感染。 建議家長可以帶孩子去當(dāng)?shù)貎和Y(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢查。 6.PPD陽性就是結(jié)核潛伏感染嗎？ 不一定，感染過結(jié)核桿菌、非結(jié)核分枝桿菌或者接種過卡介苗等，都可能導(dǎo)致PPD試驗(yàn)陽性。 我國的《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS 288—2017）》規(guī)定PPD用于結(jié)核潛伏感染診斷的標(biāo)準(zhǔn)為： 在卡介苗接種地區(qū)和/或非結(jié)核分枝桿菌感染流行地區(qū)，以PPD反應(yīng)≥10 mm為結(jié)核感染標(biāo)準(zhǔn)；對HIV陽性、接受免疫抑制劑＞1個月者，PPD反應(yīng)≥5 mm為結(jié)核感染。 7. 兒童結(jié)核潛伏感染者會變成結(jié)核病患者嗎？ 結(jié)核潛伏感染者是否發(fā)病取決于多種因素，包括感染菌量的多少、細(xì)菌毒力的強(qiáng)弱，以及感染者自身的免疫狀況等。 一般來說結(jié)核潛伏感染者大多數(shù)不會發(fā)病，而是處于潛伏感染狀態(tài)，只有當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時, 潛伏在體內(nèi)的結(jié)核菌才有可能生長繁殖，導(dǎo)致發(fā)病。 一般結(jié)核潛伏感染者一生中發(fā)展為結(jié)核病的風(fēng)險約為5-10%。 8. 兒童被確定結(jié)核潛伏感染后一定要預(yù)防性服藥嗎？ 由于兒童的免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，因此，兒童潛伏感染人群發(fā)展為活動性肺結(jié)核的可能性更大。 結(jié)核潛伏感染者接受抗結(jié)核預(yù)防性治療，可以使其發(fā)病的風(fēng)險大大減少。據(jù)研究，正確全程的預(yù)防性治療，可以降低60-90%的發(fā)病風(fēng)險。預(yù)防性治療一般使用1-2種抗結(jié)核藥物，服藥時間一般為3-6個月。 因此當(dāng)兒童被確定為結(jié)核潛伏感染、且有明確的結(jié)核病患者接觸史時，世界衛(wèi)生組織、我國以及其他國家均強(qiáng)烈推薦進(jìn)行預(yù)防性服藥。 9. 預(yù)防性服藥會對孩子有什么影響嗎？ 預(yù)防性治療一般僅使用1-2種抗結(jié)核藥物，對人體的損害相對較小。 在預(yù)防性治療開始前、治療期間都會進(jìn)行肝功能、血常規(guī)等監(jiān)測，一有不良反應(yīng)都能及時發(fā)現(xiàn)和處置。此外，兒童對抗結(jié)核藥物的耐受性明顯高于成年人，所以兒童預(yù)防性服藥的不良反應(yīng)發(fā)生率低。 未發(fā)現(xiàn)預(yù)防性治療結(jié)束后對人體有遠(yuǎn)期危害，預(yù)防性治療對孩子將來的學(xué)習(xí)、工作和生活不會產(chǎn)生影響。 10.兒童接觸了結(jié)核病人就一定會被感染嗎？ 接觸結(jié)核病患者后會不會被感染，決定于很多因素，包括傳染源的病情嚴(yán)重性、排菌量多少、咳嗽頻度、病人居室的通風(fēng)情況、接觸的密切程度和時間、接觸者的抵抗力等等。 一般而言，病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者的傳染性最大，其他肺結(jié)核患者次之。傳染源咳嗽、咳痰、打噴嚏等癥狀越嚴(yán)重，傳播風(fēng)險越大。傳染源與接觸者的接觸程度越密切、時間越長，越容易傳播。接觸者的機(jī)體抵抗力越差越容易被感染。 11.兒童結(jié)核潛伏感染者應(yīng)注意哪些問題？ 結(jié)核潛伏感染是指體內(nèi)感染了結(jié)核桿菌但未發(fā)展成活動性結(jié)核病的人。 這些人沒有癥狀、體內(nèi)沒有病灶,也不具有傳染性，可以和正常人一樣生活、學(xué)習(xí)。 但這些人中有部分人在機(jī)體抵抗力下降時可能發(fā)展成活動性結(jié)核病，所以世界衛(wèi)生組織推薦對有肺結(jié)核接觸史5歲以下的結(jié)核潛伏感染兒童進(jìn)行抗結(jié)核預(yù)防性治療。 12. 兒童怎樣防止被結(jié)核桿菌感染？ 一是出生后盡快接種卡介苗預(yù)防結(jié)核病，卡介苗的接種對象主要為新生兒，常用皮內(nèi)注射法進(jìn)行預(yù)防接種。二是兒童應(yīng)加強(qiáng)身體鍛煉、科學(xué)地營養(yǎng)，提高免疫力。三是改善兒童居住環(huán)境，兒童居室要經(jīng)常通風(fēng)。四是盡量避免與活動性肺結(jié)核患者密切接觸。五是盡量少去人群擁擠的室內(nèi)公共場所。我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，人群集中的公共場所有可能增加兒童結(jié)核感染的機(jī)會。 13. 卡介苗能預(yù)防結(jié)核病嗎？ 卡介苗(簡稱BCG)是一種用于預(yù)防兒童結(jié)核病的減毒活疫苗?？ń槊缫驯涣袨閲颐庖咭?guī)劃疫苗之一。 卡介苗可明顯降低兒童患結(jié)核性腦膜炎和血行播散性肺結(jié)核的風(fēng)險，對兒童肺結(jié)核也有保護(hù)作用。 14. 為什么寶寶接種了卡介苗還會感染結(jié)核桿菌甚至得結(jié)核??？ 卡介苗對結(jié)核分枝桿菌原發(fā)感染有一定保護(hù)作用，但保護(hù)率較低。另外卡介苗的保護(hù)效果也會隨著時間的推移而慢慢減弱，所以寶寶即使接種了卡介苗，還是會有部分寶寶會感染結(jié)核桿菌后發(fā)展成結(jié)核病。 15. 兒童的結(jié)核潛伏感染能確定傳染來源嗎？ 由于結(jié)核潛伏感染者沒有癥狀、體內(nèi)沒有病灶，也不可能培養(yǎng)出結(jié)核桿菌，所以無法確定傳染源和傳播關(guān)系。 此外，在正常兒童人群中就有一定比例的結(jié)核潛伏感染者(2000年為9.2%)，這就使得兒童結(jié)核潛伏感染的傳染來源調(diào)查更為復(fù)雜和困難。 肺結(jié)核在大多數(shù)人的腦海里，已經(jīng)是一個快要銷聲匿跡的疾病，而事實(shí)上，它從未離開我們的世界。 請大家務(wù)必記牢記： 嗽咳痰大于兩周，應(yīng)懷疑得了肺結(jié)核！ 請您主動戴上口罩，并且及時就醫(yī)！2021年05月15日1159
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程呂歡副主任醫(yī)師 江西省胸科醫(yī)院 胸外科 中國防癆雜志 2021年第4期 ·述評· 往昔今昔：再談復(fù)治肺結(jié)核治療 馬艷 沈鑫 高微微 復(fù)治肺結(jié)核與初治肺結(jié)核相比，具有治療時間長、治療成功率較低及耐藥率更高的特點(diǎn)，在肺結(jié)核中占有較高比例。通過規(guī)律治療，復(fù)治肺結(jié)核患者治療成功率可達(dá)80%以上。但在臨床診療過程中，仍存在部分患者用藥不合理、患者治療依從性差及不規(guī)律治療等情況，導(dǎo)致病情惡化，產(chǎn)生耐藥或耐多藥，或進(jìn)展為慢性結(jié)核病，成為耐藥肺結(jié)核傳播的重要來源。目前，復(fù)治肺結(jié)核已成為我國結(jié)核病防治工作的重點(diǎn)與難點(diǎn)，給終止結(jié)核病目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。 復(fù)治肺結(jié)核疾病負(fù)擔(dān)高 世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)全球結(jié)核病報(bào)告顯示，2019 年各國登記并報(bào)告結(jié)核病患者749.5萬例，其中，新發(fā)及復(fù)發(fā)結(jié)核病患者約710.3萬例，復(fù)治患者約39.2萬例(復(fù)發(fā)患者除外)。復(fù)治登記報(bào)告的病例不同國家差異較大，通常在耐多藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家中所占比例較高[1]。此外，復(fù)治肺結(jié)核患者中發(fā)生耐藥的比例較初治肺結(jié)核患者更高。2019年，全球3.3%的新發(fā)結(jié)核病患者和17.7%的復(fù)治患者患耐多藥/耐利福平結(jié)核病(MDR/RR-TB)，復(fù)治肺結(jié)核患者中耐多藥患者比例高達(dá)50%。俄羅斯第四次抗結(jié)核藥物耐藥調(diào)查報(bào)告指出，新發(fā)患者及復(fù)治患者中耐多藥患者的比例分別為13%和48.6%[2]。烏克蘭第一次全國調(diào)查發(fā)現(xiàn)，新發(fā)患者和復(fù)治患者中耐多藥患者的比例分別為19.2%和40.7%[3]。巴基斯坦的一項(xiàng)研究表明，46.9%的復(fù)治患者對至少一種抗結(jié)核藥物耐藥，24.3%為耐多藥[4]。 2019年，我國登記的病原學(xué)陽性患者中復(fù)治患者為3.98萬例，占11.9%。此外，復(fù)治患者中MDR/RR-TB高達(dá)23%，高于初治肺結(jié)核患者中的比例(7.1%)[1]。1979年、1984—1985年、1990年、2000年我國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示，復(fù)治患者的耐藥率依次為61.8%、64.1%、41.1%、46.5%，均高于初治患者。2010 年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告顯示，復(fù)治患者對11種一線和二線抗結(jié)核藥品的任一耐藥率為38.5%[5]。馬艷等[6]研究表明，復(fù)治肺結(jié)核患者耐藥率為39.3%，既往治療2次及以上的患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險是治療1次的2.166倍，多次反復(fù)治療是復(fù)治肺結(jié)核患者發(fā)生耐藥的危險因素。黃曙海等[7]研究表明，接受過2次及以上治療的肺結(jié)核患者總耐藥率高。此外，復(fù)治本身也是患者發(fā)生耐藥的危險因素。因此，復(fù)治肺結(jié)核患者更易發(fā)生治療失?。恢委熓∨c產(chǎn)生耐藥明顯相關(guān)，復(fù)治、耐藥及治療失敗相互影響，若不進(jìn)行規(guī)范治療與管理，將進(jìn)一步形成惡性循環(huán)。 復(fù)治肺結(jié)核治療方案的選擇應(yīng)更多關(guān)注 1993年，WHO宣布全球處于結(jié)核病緊急狀態(tài)，并提出DOTS策略，其中，提出直接面視下的督導(dǎo)治療。1997年，WHO提出對于應(yīng)用Ⅰ類治療方案(2H-R-E-Z/4H2-R2；H：異煙肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺)治療失敗的復(fù)治患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化短程復(fù)治方案，即Ⅱ類治療方案(3S-H-R-E-Z/5H2-R2-E2；S：鏈霉素)[8]。而Espinal等[9]對于Ⅰ類方案治療失敗再進(jìn)行Ⅱ類方案治療的有效性提出了質(zhì)疑。2003年，WHO提出對于復(fù)治肺結(jié)核患者基于其治療史，推薦標(biāo)準(zhǔn)化治療方案(Ⅱ類方案)，即：2H-R-Z-S-E/1H-R-Z-E/5H-R-E[10]。此方案的實(shí)施，對控制結(jié)核病起到了一定成效。然而，隨著藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)的逐步開展，以及耐藥結(jié)核病的流行，此方案的治療成功率相對較低，因此，該方案的實(shí)施及推廣受到了較多的質(zhì)疑。在摩洛哥進(jìn)行的一項(xiàng)針對WHO推薦的Ⅱ類治療方案療效的比較研究中，應(yīng)用Ⅰ類治療方案治療失敗和治療不滿1個療程即中斷治療的患者中，應(yīng)用Ⅱ類治療方案的復(fù)治肺結(jié)核患者的治療成功率分別為58.0%和51.4%[11]。來自烏干達(dá)的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，使用Ⅰ類治療方案的治療成功率為46%[12]。2006—2009年在格魯吉亞開展的應(yīng)用Ⅱ類治療方案治療復(fù)治肺結(jié)核的研究顯示，治療成功率為52%～64%，總治療成功率為58%(3858/6683)[13]。此外，在土耳其開展的研究表明，應(yīng)用Ⅱ類治療方案治療初治失敗及不規(guī)則治療肺結(jié)核患者的治愈率分別為52.2%和38.4%[14]。Ⅱ類治療方案對復(fù)治肺結(jié)核患者治療效果不理想，與復(fù)治患者中耐藥比例較高有關(guān)。來自伊朗的研究表明，應(yīng)用Ⅰ類治療方案治療失敗或存在不規(guī)則治療史的患者，其耐多藥發(fā)生率分別為56%和55%[15]。因此，一些有能力開展藥敏試驗(yàn)的國家開始對復(fù)治方案進(jìn)行調(diào)整。Tabarsi等[15]對基于藥敏試驗(yàn)的再治療策略和用修訂的Ⅱ類治療方案中間方案替代Ⅱ類治療方案可能改善Ⅰ類方案治療失敗和未確診的活動性、傳染性MDR-TB患者的臨床效果。這一戰(zhàn)略大大降低了MDR-TB診斷和治療延誤的比例。修訂后的方案治療MDR-TB和Ⅰ類治療方案治療失敗和不規(guī)則治療患者的成功率分別達(dá)到了62.2%和72%。在巴西，修訂后的復(fù)治方案應(yīng)用于治療依從性好的患者的治愈率可達(dá)88%[16]。 我國的標(biāo)準(zhǔn)化復(fù)治方案為2H-R-E-Z-S/6H-R-E，即強(qiáng)化期2個月使用異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和鏈霉素五聯(lián)治療，繼以6個月的異煙肼、利福平、乙胺丁醇三聯(lián)鞏固期治療；或3H-R-E-Z-S/6H-R-E，2H3-R3-Z3-E3-S3/6H3-R3-E3[17]。該方案的治愈率曾達(dá)到90%以上[18]。隨著藥敏試驗(yàn)的普及，耐藥結(jié)核病疫情的上升及我國結(jié)核分枝桿菌耐藥形式的轉(zhuǎn)變，我國學(xué)者近年對該方案進(jìn)行了再評價，認(rèn)為此方案治療復(fù)治肺結(jié)核已不盡合理[19-20]。戈啟萍等[21]對國內(nèi)多中心的復(fù)治肺結(jié)核患者使用標(biāo)準(zhǔn)化復(fù)治化療方案治療后發(fā)現(xiàn)，藥物敏感的復(fù)治肺結(jié)核患者與多耐藥復(fù)治肺結(jié)核患者，其治愈率分別為94.3%和70.2%。范玉美等[22]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)治肺結(jié)核患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化化療方案的治療成功率及治愈率分別為74.9%和56.5%；吳哲淵等[23]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)治肺結(jié)核患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化化療方案的治療成功率為47.5%。近年來，我國學(xué)者對復(fù)治肺結(jié)核的治療新方案進(jìn)行了初步探索，并取得了一定成效。沙巍等[24]對全國17家結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)的首次復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者(542例)進(jìn)行治療研究，各組患者結(jié)束治療后隨訪2年，比較新方案的療效、依從性、不良反應(yīng)發(fā)生率和復(fù)發(fā)率。結(jié)果表明，包含對氨基水楊酸異煙肼(Pa)、利福布汀(Rfb)、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、莫西沙星(Mfx)的短程化療方案治療首次復(fù)治肺結(jié)核患者的療效和安全性優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案。梁爽等[25]應(yīng)用抗結(jié)核固定劑量復(fù)合制劑聯(lián)合左氧氟沙星治療復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者取得了較好的療效。Zhang等[26]開展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化方案相比，中醫(yī)藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化方案治療促進(jìn)了復(fù)治肺結(jié)核患者病灶的吸收和痰菌陰轉(zhuǎn)率。杜建等[27]開展了一項(xiàng)不同化療方案對復(fù)治肺結(jié)核患者治療效果的多中心前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果表明優(yōu)化后的復(fù)治肺結(jié)核的治療方案即高劑量方案和長療程方案的治療成功率分別為84.9%和73.5%，均高于標(biāo)準(zhǔn)化治療方案62.2%的治療成功率。 復(fù)治肺結(jié)核合理有效的治療新方案亟待探索 由于復(fù)治肺結(jié)核患者有較高的耐藥比例，因此，制定合理有效的方案，降低治療失敗率，是目前亟待解決的難題。WHO在2017年提出不再規(guī)定Ⅱ類方案(標(biāo)準(zhǔn)化方案)，指導(dǎo)方針主張逐步取消Ⅱ類方案，應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇治療方案。此外，《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范》(2020年版)也指出活動性肺結(jié)核患者根據(jù)肺結(jié)核病情和耐藥情況采取不同的治療方案，分為利福平敏感肺結(jié)核(采用利福平敏感治療藥物和方案)和利福平耐藥肺結(jié)核(采用利福平耐藥治療藥物和方案)。然而，對于沒有能力開展藥敏試驗(yàn)的國家和地區(qū)，復(fù)治肺結(jié)核治療方案應(yīng)如何制定，則需要更多的探索。從治療患者和控制傳播的角度講，在治療過程中應(yīng)注意復(fù)治肺結(jié)核患者的復(fù)治類型，需根據(jù)其不同的特征選擇合理的治療方案，同時應(yīng)繼續(xù)深入開展研究復(fù)治類型與治療效果的關(guān)系。 盡管WHO和我國所推薦的標(biāo)準(zhǔn)化復(fù)治肺結(jié)核化療方案都曾經(jīng)是一種經(jīng)濟(jì)、高效的方案，也是治療復(fù)治肺結(jié)核患者的重要手段。但我國結(jié)核病防治策略在變化，社會和經(jīng)濟(jì)在發(fā)展，對國際社會的承諾也在調(diào)整，加之耐藥態(tài)勢高居不下，因此，長期推行單一、無選擇的標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治化療方案已不適應(yīng)當(dāng)前防治策略。盡管我國指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)化方案仍然是大多數(shù)肺結(jié)核患者的首選，但同時也應(yīng)考慮患者自身特點(diǎn)選擇合理的方案，如應(yīng)盡可能進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，選擇含4種以上敏感藥物組成的新方案；未獲藥敏試驗(yàn)前或無藥敏試驗(yàn)條件，需根據(jù)用藥史選擇可能的敏感藥物組成新方案；必要時可對免疫力低下患者加用免疫調(diào)節(jié)劑或中藥輔助治療，改善細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)化療療效，使部分患者痰菌陰轉(zhuǎn)，病灶吸收好轉(zhuǎn)；接受規(guī)范抗結(jié)核治療無效而反復(fù)排菌的患者應(yīng)進(jìn)行非結(jié)核分枝桿菌菌種鑒定、奴卡菌病鑒別、耐藥和抗結(jié)核藥物的血藥濃度等檢查，勿隨意歸為復(fù)治肺結(jié)核或MDR-TB。在復(fù)治肺結(jié)核治療過程中，對患者痰標(biāo)本細(xì)菌學(xué)檢查的監(jiān)測非常重要，特別是在治療的前2個月，即強(qiáng)化治療期間，應(yīng)該每月常規(guī)對患者進(jìn)行痰標(biāo)本細(xì)菌學(xué)檢查。對于細(xì)菌學(xué)檢查仍為陽性的患者，應(yīng)及時進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果及時調(diào)整化療方案。此外，還應(yīng)加強(qiáng)對患者的管理，積極開展患者及其家屬的健康宣教，提高患者治療依從性，早期發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥并及時處理，以進(jìn)一步降低治療失敗的風(fēng)險。未來，應(yīng)進(jìn)一步加大經(jīng)費(fèi)投入，開展有一定規(guī)模的前瞻性的復(fù)治化療新方案研究。 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程呂歡副主任醫(yī)師 江西省胸科醫(yī)院 胸外科 (1)詳細(xì)詢問、了解患者是否有腎臟疾病的既往史。腎功能不全患者避免應(yīng)用氨基糖苷類藥物及乙胺丁醇，選用對腎毒性較小的結(jié)核藥物，以避免發(fā)生藥物蓄積中毒。 (2)進(jìn)行抗結(jié)核治療前，必須全面檢查腎功能及尿常規(guī)以及治療過程中，宜每月監(jiān)測用藥后腎功能及尿常規(guī)情況。 (3)糖尿病合并結(jié)核病患者，易發(fā)生腎損害，用藥中嚴(yán)密觀察，盡量避免使用對腎臟有損害的藥物。 (4)利福平間歇使用或間斷后再使用，應(yīng)注意發(fā)生急性腎衰。用利福平發(fā)生急性腎衰康復(fù)后，更切忌避免再次試用。 (5)抗結(jié)核治療中宜注意勿使用其他對腎有損害的藥物。2021年04月14日1633
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廣州市胸科醫(yī)院
肺外結(jié)核科（結(jié)核腦）
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