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王培主治醫(yī)師 上海長(zhǎng)征醫(yī)院 胸心外科 淋巴管平滑肌瘤?。↙AM)是一種罕見的轉(zhuǎn)移性腫瘤,主要發(fā)生在育齡女性。其特征是異常平滑肌樣LAM細(xì)胞浸潤(rùn)和增殖,導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)破壞和肺囊腫形成。多系統(tǒng)可受累,在中軸淋巴管中形成充滿液體的囊性結(jié)構(gòu)(例如淋巴管平滑肌瘤)和腹部受累(腎血管平滑肌脂肪瘤(AML))。LAM可散發(fā)(S-LAM)或也可與結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)相關(guān)(TSC-LAM)。過去認(rèn)為多達(dá)30%患者合并TSC,但最近的研究結(jié)果表明,LAM并發(fā)囊性改變的發(fā)病率更高并且隨著年齡的增長(zhǎng)而增加(多達(dá)80%的受試者年齡>40歲)。TSC是一種顯性遺傳性疾病,與皮膚、眼睛、大腦、心臟、肺、肝臟和腎臟的多種良性腫瘤以及罕見的惡性腫瘤有關(guān),分別由編碼hamartin和tuberin的TSC1或TSC2基因的功能缺失突變引起。這導(dǎo)致雷帕霉素(mTOR)信號(hào)通路的機(jī)理靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)性激活,導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)腖AM細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖,以及LAM細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。根據(jù)器官受累情況,患者可能出現(xiàn)在勞力性進(jìn)行性呼吸困難、氣胸、乳糜性胸腔積液或腹部腫塊,包括AML和淋巴管平滑肌瘤。通常,肺部癥狀最多見,但往往被誤診為其他呼吸系統(tǒng)疾病,如哮喘、肺氣腫或COPD,進(jìn)而導(dǎo)致診斷和治療延遲。LAM是一種罕見的疾病,在全球女性中患病率為(3.4~7.8)/100萬(wàn)。然而,由于大多研究是回顧性的,而且往往包括TSC-LAM病例,因此實(shí)際的總體患病率可能被低估。臨床癥狀顯著的S-LAM幾乎只發(fā)生于女性患者。盡管如此,經(jīng)放射學(xué)和/或組織學(xué)證實(shí)的LAM在男性中仍有報(bào)道,在一項(xiàng)研究中,高達(dá)10%的男性TSC患者有肺囊性改變,盡管很少出現(xiàn)體征。30-80%的女性TSC患者會(huì)出現(xiàn)LAM的臨床表現(xiàn)。三分之二發(fā)病患者是絕經(jīng)前30-40之間的女性,但年齡范圍可以從青春期前延伸到老年人。只有一項(xiàng)研究表明種族差異,表明S-LAM在社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較高的白人女性中發(fā)病率更高;然而,這一點(diǎn)尚未得到確鑿的證明而且該分析可能存在偏倚。LAM是一種復(fù)雜的疾病,隨著對(duì)疾病潛在分子驅(qū)動(dòng)因子的了解越來(lái)越多,僅部分了解其病理生理學(xué)。簡(jiǎn)而言之,不明來(lái)源的平滑肌樣腫瘤細(xì)胞在血液和淋巴管中循環(huán),并在肺部沉積,并導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)破壞和囊性疾病。腫瘤抑制基因TSC1和TSC2的突變通過mTOR途徑導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)男盘?hào)傳導(dǎo),在S-LAM和TSC-LAM均可發(fā)生。這些通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能(包括生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)和存活方面)發(fā)揮作用。LAM細(xì)胞還表達(dá)淋巴管生成生長(zhǎng)因子(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)-C和VEGF-D),它們參與LAM細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散[15,16],基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的破壞可能有助于囊腫的形成;在肺囊性區(qū)域的組織中發(fā)現(xiàn)MMP-2和MMP-9。女性性激素也與LAM的發(fā)病機(jī)制有關(guān),表現(xiàn)為L(zhǎng)AM在女性中發(fā)病率高,并且在暴露于女性性激素激增期間,即懷孕、激素避孕和月經(jīng)期間LAM惡化;并觀察到在絕經(jīng)后,LAM患者的病情通常會(huì)穩(wěn)定。育齡期女性出現(xiàn)不明原因呼吸困難的應(yīng)懷疑LAM,而患有原發(fā)性自發(fā)性氣胸的女性應(yīng)強(qiáng)烈懷疑LAM。然而,由于呼吸困難在一系列呼吸系統(tǒng)疾病中很常見,LAM患者經(jīng)常被誤診為哮喘、肺氣腫或COPD。此外,三分之一患有LAM的女性有可逆性氣流受限,導(dǎo)致診斷延遲。彌漫性肺囊腫的出現(xiàn)表明可能存在LAM,但許多疾病可模擬LAM,包括肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(LCH)、肺氣腫、濾泡性細(xì)支氣管炎、淋巴間質(zhì)性肺炎、Birt–Hogg–Dubé綜合征(BHD)、輕鏈沉積病和晚期間質(zhì)性肺病。應(yīng)完整記錄所有患者的吸煙史和職業(yè)史。體格檢查通常正常,但可能會(huì)出現(xiàn)與臨床表現(xiàn)相關(guān)的喘息、裂紋、腹部腫塊或TSC的特征。建議進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查,以發(fā)現(xiàn)TSC的皮膚體征(包括面部血管纖維瘤、毛綠色斑塊、甲周纖維瘤和視網(wǎng)膜星形細(xì)胞瘤),BHD的特征(面部頂索和毛盤瘤),以及結(jié)締組織疾病的體征(機(jī)械手、雷諾氏現(xiàn)象和指甲變化)。在LAM中,三分之二的患者出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難,而25%的患者出現(xiàn)咳嗽、感染和胸痛等呼吸道癥狀。也出現(xiàn)不同程度地咯血、乳糜瀉(由于乳糜從中心軸淋巴管回流到肺淋巴管回路)和疲勞。氣胸三分之一的患者以氣胸為首發(fā)癥狀,LAM患者氣胸發(fā)病率是普通女性的1000倍。此外,50-80%的患者在病程中會(huì)出現(xiàn)氣胸。復(fù)發(fā)率很高,在一項(xiàng)人群研究中發(fā)現(xiàn)的累積發(fā)作氣胸平均數(shù)為4次。胸腔積液10-30%的LAM患者會(huì)并發(fā)胸腔積液。最常見的是乳糜積液(乳糜胸),由腫瘤性LAM細(xì)胞破壞或阻塞胸導(dǎo)管或其分支之一引起或經(jīng)膈流入的乳糜腹水。單側(cè)(76%)和右側(cè)(63.2%)最常見,但也可能發(fā)生雙側(cè)積液。在生化方面,積液是滲出性的,特征是富含淋巴細(xì)胞并且蛋白質(zhì)含量高于乳酸脫氫酶??梢娙槊訚B出物的標(biāo)志:高甘油三酯、膽固醇和乳糜微粒。LAM的臨床過程中,胸腔積液可變,但隨著時(shí)間推移可逐步穩(wěn)定。腎AMLs30%的S-LAM患者和高達(dá)80%的TSC-LAM患者發(fā)生AML。在S-LAM中,AML通常是單側(cè)且無(wú)癥狀的。如果是雙側(cè),則通常與TSC有關(guān)。繼發(fā)于AML的出血是一小部分LAM患者的主訴,當(dāng)出現(xiàn)癥狀時(shí),患者報(bào)告可觸及腫塊或腹痛。AML是通過腹部CT平掃確定的。很少需要活檢,因?yàn)榱夹阅[瘤包含平滑肌、血管和脂肪,并且脂肪的存在使CT表現(xiàn)具有特征性。在10%的患者中,散發(fā)性腎臟AML可能與先前未診斷的LAM相關(guān),臨床醫(yī)生以較低的閾值掃描此類患者。淋巴表現(xiàn)淋巴管平滑肌瘤是一種充滿液體的結(jié)構(gòu),在16–38%的LAM患者中可見,可以是無(wú)癥狀的或與具有與位置相關(guān)的癥狀(疼痛、下肢水腫和腹脹)。淋巴結(jié)病(如有)見于骨盆或腹膜后,見于25–77%的LAM患者,可能與更嚴(yán)重的疾病有關(guān)。其他表現(xiàn),如乳糜胸、乳糜尿和乳糜胸,也會(huì)出現(xiàn),但概率要低得多。越來(lái)越多的LAM患者在出現(xiàn)癥狀之前就被診斷出來(lái),在針對(duì)另一種適應(yīng)癥進(jìn)行的高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(HRCT)中偶然發(fā)現(xiàn)特征性囊腫。對(duì)于TSC患者和淋巴管異常或AML患者,需要仔細(xì)評(píng)估以排除LAM。某些血液檢查,包括α1-抗胰蛋白酶和結(jié)締組織疾病篩查(抗Ro/La、抗環(huán)瓜氨酸肽、類風(fēng)濕因子和抗核抗體),將有助于識(shí)別肺囊性病變的其他病因,但為了以最小的侵入性手段對(duì)LAM做出可靠的診斷,建議采用結(jié)合臨床,放射和血清學(xué)檢測(cè)的逐步法。肺功能肺功能檢測(cè)(PFT)在LAM中是非特異性的,但有助于確定肺部疾病嚴(yán)重程度的基線,以便長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。常見特征包括氣流首先(25-66%)、限制性/混合性(<25%)和高達(dá)60%的無(wú)異常。高達(dá)90%的病例的肺一氧化碳(DLCO)彌散能力降低,如果單獨(dú)出現(xiàn)年輕患者中,則是可能診斷LAM是更有用的指標(biāo)。30%的患者存在可逆性氣流受限,且與預(yù)后有關(guān)。放射學(xué)胸片不能診斷LAM。在臨床過程的早期,胸片通常正?;蝻@示胸膜受累的非特異性特征。隨后,可能出現(xiàn)網(wǎng)狀或結(jié)節(jié)狀陰影、肺氣腫、氣胸或淋巴結(jié)病。胸部HRCT是首選的檢查方式,顯示薄壁囊腫;其特征是,這些囊腫呈雙側(cè)彌漫性(非局限于一葉)、圓形、邊界清晰、缺乏內(nèi)部結(jié)構(gòu)。CT特征也可用于區(qū)分LAM與其他導(dǎo)致肺囊性病變的原因,如LCH或肺氣腫。盡管對(duì)診斷LAM顯示出高度的敏感性和特異性,但單獨(dú)使用HRCT不能確診LAM。目前指南推薦,確診LAM,胸部HRCT需有多個(gè)特征性囊腫,并具備以下情況任何一種:腎AML、胸腔或腹腔乳糜積液、淋巴管平滑肌瘤或LAM累及淋巴結(jié)、TSC以及VEGF-D升高(800pg/ml)VEGF-DVEGF-D是一種與VEGF受體3結(jié)合的生長(zhǎng)因子,70%的LAM患者(尤其是淋巴管受累的患者)VEGF-D水平升高.目前指南提倡對(duì)所有疑似LAM的患者測(cè)量血清VEGF-D。當(dāng)VEGF-D濃度>800pg·mL時(shí),在HRCT上出現(xiàn)特征性肺囊腫時(shí),診斷LAM的特異性接近100%。此外,VEGF-D可以可靠地將LAM與其它導(dǎo)致肺囊性改變的病因區(qū)分開來(lái)。肺活檢綜合臨床、放射學(xué)和血清學(xué)數(shù)據(jù),使活檢率降低了60-80%。盡管進(jìn)行了上述檢查仍仍無(wú)確診,則可考慮進(jìn)行活檢以明確診斷。應(yīng)由熟悉LAM患者治療和管理的機(jī)構(gòu)做出活檢的決定,并考慮獲得診斷的益處和風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于病情輕微且體征輕微的患者,如果LAM的確診不會(huì)改變治療方案,則通過對(duì)其進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)可能就足夠了。組織學(xué)上,肺LAM的標(biāo)志性特征是肺囊腫和LAM細(xì)胞,雌激素受體陽(yáng)性,人黑色素瘤黑(HMB)-45抗體陽(yáng)性。先前認(rèn)為外科肺活檢(SLB)是金標(biāo)準(zhǔn),但最近,重點(diǎn)放在通過微創(chuàng)手段獲得診斷。估計(jì)經(jīng)支氣管鏡肺活檢(TBLB)對(duì)LAM的診斷率>50%,LAM嚴(yán)重程度的指標(biāo),如DLCO異常,能夠增加診斷率。到目前為止,尚無(wú)前瞻性研究,并發(fā)癥的真實(shí)發(fā)生率尚不清楚?;仡櫺圆±龍?bào)告和病例系列提供的證據(jù)有限,因此,SLB仍然是金標(biāo)準(zhǔn)。SLB有高診斷率(接近100%),但也與并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率相關(guān)。其它檢查應(yīng)進(jìn)行腹部-盆腔成像以評(píng)估AML,因33%的S-LAM患者存在AML。這可以通過CT或磁共振成像(MRI)來(lái)實(shí)現(xiàn)。這可能有助于發(fā)現(xiàn)淋巴管平滑肌瘤、腹部或腹膜后淋巴結(jié)病或其他淋巴表現(xiàn)。LAM通常在30-40多歲被診斷出來(lái);然而,許多患者在確診前兩年內(nèi)已經(jīng)有癥狀。肺部疾病的臨床表現(xiàn)和進(jìn)展速度在個(gè)體之間存在很大差異。西羅莫司治療前的觀察數(shù)據(jù)顯示,患者出現(xiàn)進(jìn)行性氣流受限,但肺功能下降率1秒用力呼氣量(FEV1)是不同的,從40到120毫升/年不等,但肺功能也可能迅速惡化。LAM是一種無(wú)法治愈的進(jìn)展性疾病,盡管西羅莫司等治療能夠減緩FEV1下降的速度和呼吸障礙。隨著進(jìn)行性呼吸困難和FEV1下降,一些患者會(huì)出現(xiàn)呼吸相關(guān)并發(fā)癥(氣胸)、乳糜和如前所述非呼吸性并發(fā)癥。預(yù)期10年生存率差異較大,但超過90%,比以往認(rèn)為的更長(zhǎng)。無(wú)移植患者中位生存期>20年,15年和20年無(wú)移植生存率分別為75%和64%。一些患者迅速進(jìn)展為呼吸衰竭,盡管考慮到臨床過程的可變性,很難準(zhǔn)確預(yù)測(cè)何時(shí)以及是否會(huì)發(fā)生呼吸衰竭。為了進(jìn)一步確定病情惡化更快或可從干預(yù)中獲益的患者的特征,研究集中于潛在的預(yù)后因素。沒有單一的臨床或血清學(xué)因素可以預(yù)測(cè)預(yù)后。然而,某些因素或生物標(biāo)志物與肺功能的加速下降有關(guān),其他因素也被認(rèn)為具有保護(hù)作用。先前認(rèn)為以勞累性呼吸困難為癥狀的LAM患者的死亡率增加。繁殖,以氣胸患者為首發(fā)癥狀的患者預(yù)后更為良好。然而,隨后的研究并未顯示氣胸與長(zhǎng)期預(yù)后之間存在任何關(guān)聯(lián)。先前認(rèn)為TSC-LAM患者的病程較輕。然而,研究表明S-LAM與TSC-LAM患者的肺功能下降率沒有差異,相比之下,S-LAM與較差的預(yù)后(死亡/移植)無(wú)關(guān)。激素狀態(tài)與妊娠幾項(xiàng)研究表明,絕經(jīng)前比絕經(jīng)后女性肺功能下降速度更快。在西羅莫司的國(guó)際多中心淋巴管平滑肌瘤病療效試驗(yàn)(MILES)中,安慰劑組中絕經(jīng)前女性的肺功能下降速度是絕經(jīng)后患者的五倍。最新的研究表明絕經(jīng)后的參與者FEV1下降較慢(74ml/年vs118毫升/年),而且這種下降速度隨著診斷年齡的增加而降低。早期的一項(xiàng)研究也表明,年齡的增長(zhǎng)與死亡率的下降有關(guān)。LAM患者在妊娠期間發(fā)生氣胸、乳糜胸和肺功能喪失的風(fēng)險(xiǎn)增加。女性患者應(yīng)咨詢懷孕風(fēng)險(xiǎn),但不幸的是,目前還沒有可靠預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)的已知因素。外源性雌激素與LAM的惡化有關(guān)。應(yīng)盡量減少并盡可能避免使用這些藥物,含雌激素的避孕藥應(yīng)謹(jǐn)慎使用。黃體酮的使用也與較差的預(yù)后相關(guān),有限的回顧性研究顯示,接受黃體酮治療的患者DLCO下降幅度更大,死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。肺功能作為預(yù)后指標(biāo)肺功能異常(FEV1<70%預(yù)測(cè)值)是一個(gè)消極的預(yù)后因素。FEV1下降率與初始DLCO和年齡呈負(fù)相關(guān)(DLCO較高的患者下降率較低)。美國(guó)國(guó)家心臟、肺和血液研究所(NHLBI)LAM注冊(cè)中心提供的證據(jù)表明,更好的基線肺功能(FEV1)與更好的總體預(yù)后相關(guān)。需要氧療的異常氣體交換也與較差的預(yù)后有關(guān)。有證據(jù)表明可逆性氣流受限可以預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展。在最近的NHLBILAM登記縱向研究中,支氣管擴(kuò)張劑反應(yīng)性與進(jìn)展至死亡或移植的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān);但在MILES試驗(yàn)的分析中,可逆性氣流阻塞不影響安慰劑組的疾病進(jìn)展速度或西羅莫司組的治療反應(yīng)。VEGF-D作為預(yù)后指標(biāo)MILES試驗(yàn)的分析表明,血清VEGF-D水平升高與肺部疾病的嚴(yán)重程度、運(yùn)動(dòng)耐受性降低和更高的氧氣需求有關(guān)。VEGF-D水平也與氣流受限的標(biāo)志物有關(guān),如過度充氣和使用支氣管擴(kuò)張劑。血清VEGF-D水平也與治療反應(yīng)相關(guān),血清VEGF-D>600pg/mL可以識(shí)別在安慰劑組中更可能出現(xiàn)肺功能下降和對(duì)西羅莫司治療有反應(yīng)的患者亞組。盡管如此,尚未證明VEGF-D水平可以預(yù)測(cè)LAM患者的死亡或肺移植,因此需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估其作為生物標(biāo)志物的作用?;颊邞?yīng)該了解自己的疾病、其影響和潛在的治療方法。建議在適用的情況下減肥、進(jìn)行體育鍛煉、戒煙和接種季節(jié)性疫苗。由于存在創(chuàng)傷和出血的風(fēng)險(xiǎn),患有大AML的患者應(yīng)避免接觸性運(yùn)動(dòng)。藥物治療確診為L(zhǎng)AM且FEV1<70%測(cè)預(yù)值的患者應(yīng)開始使用mTOR抑制劑(西羅莫司或依維莫司)治療。在其他選定的組中,即肺功能正常但其他嚴(yán)重程度標(biāo)志物(FEV1迅速降低、殘氣量升高、彌散能力降低、運(yùn)動(dòng)引起氧飽和度下降和或靜息低氧血癥)的患者,應(yīng)考慮mTOR治療。在MILES試驗(yàn)中,89名患者被分配接受西羅莫司或安慰劑治療1年。與安慰劑組相比,西羅莫司組肺功能穩(wěn)定,生活質(zhì)量改善。在MILES試驗(yàn)中,分配至西羅莫司組的患者使西羅莫司血藥濃度維持在5-15ng/mL。劑量維持在低至5ng/mL的谷底水平可能有效并提高耐受性。療程尚不明確;超過3.5年的隨訪結(jié)果證明該藥的安全性。絕經(jīng)后患者肺功能下降較慢,可能不需要mTOR抑制劑治療。VEGF-D水平可用于監(jiān)測(cè)治療反應(yīng),據(jù)此調(diào)整用藥劑量。雖然西羅莫司大部分耐受性良好,但常見的副作用包括粘膜炎、胃腸道癥狀、高膽固醇、痤瘡和下肢水腫。罕見的副作用包括卵巢囊腫形成、痛經(jīng)、蛋白尿、肝功能紊亂、藥物性肺炎和感染風(fēng)險(xiǎn)。高達(dá)30%的患者表現(xiàn)出肺功能受限可逆性;這些患者應(yīng)該接受吸入β-激動(dòng)劑的試驗(yàn),但對(duì)吸入療法的反應(yīng)差異很大。在服用西羅莫司的患者中,應(yīng)謹(jǐn)慎使用吸入療法,因?yàn)樵谠擃I(lǐng)域中有關(guān)其在接受mTOR抑制治療的患者中的使用數(shù)據(jù)主要是的回顧性的,因此在可逆性氣流阻塞患者中使用β受體激動(dòng)劑應(yīng)個(gè)體化。氣胸管理如果已知LAM患者出現(xiàn)氣胸,應(yīng)按照繼發(fā)氣胸管理標(biāo)準(zhǔn)指南進(jìn)行管理。高達(dá)70%的LAM患者在一生中會(huì)發(fā)生氣胸,并且復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)非常高;因此,建議在第一次氣胸后進(jìn)行胸膜固定術(shù)。關(guān)于化學(xué)胸膜固定和外科胸膜固定哪一個(gè)是最佳,目前缺乏明確的指導(dǎo),但盡早讓專業(yè)的胸外科醫(yī)生參與進(jìn)來(lái)很重要,因?yàn)閺拈L(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看,一些患者可能需要肺移植。歐洲呼吸學(xué)會(huì)LAM指南[8]和美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/日本胸科學(xué)會(huì)指南[36]分別推薦化學(xué)胸膜固定術(shù)和外科手術(shù)治療首次氣胸。以前的胸膜手術(shù)并不是未來(lái)肺移植的禁忌癥,但中心各不相同;因此,如果存在潛在肺移植的問題,咨詢移植醫(yī)生是很重要的。腎AML的管理盡管大多數(shù)AMLs是偶然發(fā)現(xiàn)并不會(huì)導(dǎo)致癥狀,但建議所有患者在診斷為L(zhǎng)AM時(shí)進(jìn)行橫斷面成像,對(duì)于腫瘤<3cm的患者,每1-2年進(jìn)行一次監(jiān)測(cè)成像對(duì)于較大腫瘤患者或有癥狀(出血、血尿、動(dòng)脈瘤擴(kuò)張或疼痛)的患者,建議進(jìn)行MRI檢查,必要時(shí)進(jìn)行選擇性栓塞或保留腎單位的手術(shù)。研究表明,AML隨著mTOR抑制劑的使用而消退,但在停止治療后再次增大。乳糜胸的處理LAM的乳糜胸管理必須個(gè)體化,只有在試用西羅莫司(可導(dǎo)致積液完全消退)后才應(yīng)考慮侵入性治療。通常需要幾個(gè)月的治療,在停止治療后有再次累積的風(fēng)險(xiǎn)。如果醫(yī)療管理或觀察不充分,不能耐受mTOR抑制劑,則胸膜固定術(shù)加或不加胸導(dǎo)管結(jié)扎均可有效,或者需要間歇性引流則需侵入性干預(yù)或者考慮留置引流管。避孕和激素替代不建議對(duì)LAM患者進(jìn)行激素治療,因?yàn)橐阎摷膊?huì)隨著雌激素的暴露而惡化,并在絕經(jīng)后改善。禁止使用雌激素類避孕藥,建議患者謹(jǐn)慎使用屏障法、宮內(nèi)銅圈節(jié)育器或僅使用孕酮的療法。如果患者在診斷時(shí)正在服用含雌激素的產(chǎn)品,則應(yīng)停止服用。、妊娠與未患有LAM的女性相比,患有LAM的患者計(jì)劃懷孕的可能性較小,理由是晚期疾病和專業(yè)人士的建議是避免懷孕的。據(jù)悉,與一般人群相比,患有LAM的女性受孕的可能性低,生育的孩子也較少。懷孕的人有更高的妊娠并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),包括氣胸、乳糜積液、呼吸困難惡化或AML出血。LAM可在妊娠期首次出現(xiàn)氣胸或呼吸困難加重。目前尚不清楚這是否是由于懷孕期間激素變化引起的疾病進(jìn)展,或者是否由于懷孕期間經(jīng)歷的生理變化導(dǎo)致疾病暴露。建議晚期LAM患者應(yīng)避免懷孕,并開始服用西羅莫司,而不是推遲。西羅莫司在妊娠期的安全性尚不清楚。肺移植一旦以肺移植作為唯一治療選擇的致命疾病,mTOR抑制劑已被證明可減緩LAM的肺功能下降。然而,晚期LAM和呼吸衰竭患者最終可能需要肺移植,而LAM患者接受肺移植比肺部其它疾病的移植效果更好。對(duì)于即將接受移植的患者,西羅莫司可以幫助他們?cè)谝浦睬皟?yōu)化病情,而在移植后,使用西羅莫司可以防止乳糜滲出等并發(fā)癥的復(fù)發(fā)。雖然在LAM方面取得了重大進(jìn)展,但關(guān)于疾病的致病機(jī)制和自然病程,仍有很多需要了解的地方。目前尚不清楚何時(shí)是開始mTOR治療的最佳時(shí)機(jī),目前正在進(jìn)行試驗(yàn),以確定其在較輕疾病中的作用。雖然VEGF-D是一個(gè)很好的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物,但在臨床上達(dá)30%的患者正常的;因此,需要采取其他措施。其中包括替代的基于血液的生物標(biāo)記物,以及改進(jìn)使用CT成像技術(shù)來(lái)確定肺功能正常患者的疾病進(jìn)展。最近的研究表明,LAM細(xì)胞可能起源于子宮,與之相關(guān)的特定蛋白質(zhì)可能是新的生物標(biāo)記物。這些在分子發(fā)病機(jī)制理解方面的持續(xù)進(jìn)展將確定潛在的更好的治療選擇,并揭示更強(qiáng)大的臨床意義的生物標(biāo)志物。2022年05月15日
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付圣靈副主任醫(yī)師 武漢同濟(jì)醫(yī)院 胸外科 淋巴管肌瘤病(LAM)是一種比較罕見的疾病,幾乎所有的病例均發(fā)生于女性,以育齡期女性為主,平均年齡30~40歲。LAM主要累及肺臟,典型表現(xiàn)為彌漫性囊性改變,嚴(yán)重影響患者肺功能,而且病情逐漸加重,逐漸出現(xiàn)呼吸困難甚至呼吸衰竭,預(yù)后很差,而目前尚缺乏有效的治療方法。2018年5月11日,國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》,淋巴管肌瘤病被收錄其中。常見癥狀自發(fā)性氣胸、乳糜胸、呼吸困難、咯血和胸痛等外文名lymphangiomyomatosis病因:LAM以不典型平滑肌細(xì)胞的過度增生為特征,病因不明。由于LAM發(fā)生于育齡期女性,推測(cè)其與雌激素有一定的關(guān)系。臨床表現(xiàn):LAM常見呼吸系統(tǒng)癥狀包括自發(fā)性氣胸、乳糜胸、呼吸困難、咯血和胸痛等。通常起病隱匿,在臨床出現(xiàn)癥狀前可能已經(jīng)有活動(dòng)耐力差等表現(xiàn),隨疾病發(fā)展出現(xiàn)呼吸困難癥狀,并進(jìn)行性加重。氣胸和乳糜胸常為L(zhǎng)AM的首發(fā)癥狀,并可反復(fù)發(fā)生。在整個(gè)病程中,超過一半的患者會(huì)出現(xiàn)氣胸,乳糜胸見于20%~30%的患者。LAM還可有肺外受累,例如,可有腹脹和腹痛等癥狀。腹部和盆腔CT檢查可發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、腹膜后淋巴管肌瘤、腎血管肌脂瘤。部分患者可出現(xiàn)乳糜腹水。檢查:最具診斷價(jià)值的檢查為胸部高分辨CT(HRCT)。HRCT的典型改變?yōu)殡p肺彌漫性薄壁囊性改變。直徑在數(shù)毫米至數(shù)厘米。如果有氣胸、乳糜胸、淋巴結(jié)腫大及心包積液等,在CT上也會(huì)有相應(yīng)的表現(xiàn)。肺功能檢查在初期無(wú)明顯異常,以后出現(xiàn)阻塞或混合性通氣功能障礙,殘氣量增加,彌散功能下降。LAM的確診有賴于病理學(xué)檢查。獲取病理標(biāo)本的途徑有經(jīng)支氣管鏡肺活檢及手術(shù)肺活檢(小開胸或胸腔鏡下肺活檢)。診斷:在臨床上,并非所有的患者均需要病理確診,有典型臨床綜合征和表現(xiàn)特征即可做出診斷。臨床醫(yī)師在遇到女性患者,特別是育齡期女性,發(fā)生自發(fā)性氣胸或乳糜胸(兩者可以反復(fù)發(fā)生)時(shí),或者是年輕女性出現(xiàn)慢性進(jìn)展的呼吸困難或低氧血癥時(shí),會(huì)想到LAM的可能。特別是女性患者同時(shí)出現(xiàn)氣胸(或乳糜胸)與雙肺彌漫性囊性病變時(shí),高度懷疑LAM的可能。治療:LAM細(xì)胞的細(xì)胞核雌激素受體和孕激素受體常為陽(yáng)性。理論上,可以針對(duì)雌激素進(jìn)行治療,但實(shí)際應(yīng)用并沒有足夠的證據(jù)。近年來(lái),一些新的研究為L(zhǎng)AM的治療帶來(lái)了新希望。其中較為矚目的是雷帕霉素和多西環(huán)素。目前美國(guó)已經(jīng)開始雷帕霉素治療LAM的臨床研究。多西環(huán)素也將進(jìn)入臨床試驗(yàn)。可以預(yù)見,隨著對(duì)LAM研究的深入,新的治療手段一定會(huì)在臨床應(yīng)用。病情嚴(yán)重的病例可以考慮肺移植治療。肺移植:在比較嚴(yán)重的LAM患者,肺移植是一項(xiàng)有效的治療手段。1.氣胸治療上包括兩個(gè)方面,一方面使萎陷的肺重新復(fù)張,另一方面預(yù)防氣胸復(fù)發(fā)。少量氣胸可觀察,讓它自行吸收。臥床休息和吸氧有助于氣胸的吸收。另外,如果有咳嗽癥狀,需要用鎮(zhèn)咳藥物。在觀察過程中,應(yīng)注意觀察癥狀變化,并復(fù)查胸片。胸管引流是治療氣胸的有效方法,它通過一根管道將胸腔內(nèi)的氣體排出。胸管引流術(shù)在局麻下進(jìn)行,除了疼痛,常見的并發(fā)癥有胸膜反應(yīng)、出血和感染等。經(jīng)胸管排氣通過接單向閥、水封瓶或負(fù)壓吸引等多種方法進(jìn)行。大部分患者通過以上治療獲得好轉(zhuǎn)。在以上簡(jiǎn)單方法無(wú)效,或反復(fù)發(fā)生氣胸時(shí),需要采取一些復(fù)雜的治療方法,如胸膜粘連術(shù)和手術(shù)等。LAM患者在第一次發(fā)生氣胸后很可能會(huì)再次發(fā)生氣胸,在恢復(fù)后需要注意預(yù)防。因?yàn)榉尾繌V泛的囊腔存在,是非常容易反復(fù)發(fā)生氣胸的。主要的預(yù)防措施包括減少呼吸系統(tǒng)感染(感冒、咽炎和肺炎),避免舉重物,保持大便通暢,不要突然起立等。2.乳糜胸和胸腔積液首先,在飲食方面,禁食和胃腸外營(yíng)養(yǎng)可消除乳糜液的來(lái)源,有利于胸導(dǎo)管修復(fù)。高蛋白高熱量無(wú)脂飲食可以降低乳糜液流量。為了化驗(yàn)或減輕呼吸困難癥狀,醫(yī)生通過胸腔穿刺的方法抽取胸液。多數(shù)患者通過簡(jiǎn)單的治療胸液逐漸吸收。如果效果不好,也可考慮胸膜粘連和結(jié)扎胸導(dǎo)管(胸腔內(nèi)的淋巴引流導(dǎo)管)等治療手段。3.血管肌脂瘤血管肌脂瘤(AMLs)是一種主要發(fā)生在腎臟的良性腫瘤,腎臟外的血管肌脂瘤比較罕見,可見于肝臟、子宮、淋巴管和血管等部位。許多患者的AML并無(wú)癥狀,通過腹部超聲檢查和CT有助于診斷。不同患者AML增長(zhǎng)的速度是不一樣的。在治療方面,如果腫瘤小于4厘米而沒有癥狀,可通過CT或超聲隨訪了解其增長(zhǎng)速度;如果小于4厘米同時(shí)有后背疼痛、血尿等癥狀,應(yīng)該立即就診,需要考慮采取何種治療,如栓塞或手術(shù);對(duì)于大于5厘米的腫瘤,應(yīng)該考慮經(jīng)導(dǎo)管栓塞或手術(shù)切除。4.骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松在LAM很常見,有一些治療,如孕激素、吸入皮質(zhì)激素、卵巢切除也可以增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。所以,LAM患者需要行骨質(zhì)疏松測(cè)定,如果出現(xiàn)骨質(zhì)疏松應(yīng)給予相應(yīng)的治療,如:補(bǔ)充鈣、維生素D和雙膦酸鹽等。生活中的一些細(xì)節(jié)有助于改善骨質(zhì)疏松。如戒煙、避免過量飲酒。少喝咖啡和碳酸飲料,注意營(yíng)養(yǎng)平衡,補(bǔ)充牛奶或豆?jié){。增加含鈣多的食品,如:深綠色蔬菜、蝦、等。運(yùn)動(dòng)起來(lái),比較簡(jiǎn)單的方法是跑步或走路,如:每天30分鐘運(yùn)動(dòng)。運(yùn)動(dòng)量和方式應(yīng)根據(jù)患者身體狀況而定,不要做超出自己能力的運(yùn)動(dòng)。2022年02月25日
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 流行病學(xué) LAM是一種肺部的罕見病,主要患者為育齡期女性,每1百萬(wàn)女性中就有2~5位女性患有此病。LAM是一種罕見的疾病,它可以散發(fā)或與遺傳病結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)有關(guān)。成年女性散發(fā)的LAM發(fā)病率大約1400,000;成年女性TSC患者LAM的發(fā)病率大約是30-40%。男性和兒童TSC患者中幾乎沒有LAM的報(bào)道。 病理學(xué) 該疾病主要表現(xiàn)為異常生長(zhǎng)的平滑肌細(xì)胞侵入肺部組織(包括氣管、血管和淋巴管腔),引起肺部損傷,進(jìn)而導(dǎo)致氣流阻塞及供氧障礙。 臨床表現(xiàn) 1、逐漸加重的呼吸困難和復(fù)發(fā)性氣胸、乳糜胸和偶爾咯血。 2、淋巴管平滑肌瘤(肺外淋巴結(jié)腫大和中軸淋巴管囊性腫塊)可導(dǎo)致腹腔和盆腔淋巴管阻塞。 3、有的患者出現(xiàn)腎血管肌脂瘤、腦膜瘤發(fā)病率升高。 診斷 診斷需要組織活檢(通常從肺,偶爾從淋巴結(jié)或淋巴管平滑肌瘤)和/或結(jié)合病史與胸部HRCT 影像學(xué)特點(diǎn) HRCT是包括LAM在內(nèi)的彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病的診斷、評(píng)估、隨訪的推薦影像學(xué)檢查方法。 肺部囊性病變是LAM病變的主要特征。其外形、大小、輪廓變化很大,多數(shù)直徑在2-5mm,偶爾可達(dá)到30mm。囊通常是圓形,均勻分布在全肺,肺實(shí)質(zhì)正常。大多數(shù)囊壁厚度2020年07月07日
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2019年12月24日
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胡曉文主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 胡曉文 徐凱峰肺有多種功能,如呼吸功能、內(nèi)分泌功能、代謝功能等,但臨床所指的肺功能測(cè)定一般是指肺的通氣和換氣功能測(cè)定。對(duì)于LAM病病友,一般主要包括肺通氣功能、彌散功能、支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)(也叫可逆試驗(yàn))三個(gè)主要方面的內(nèi)容。肺功能檢查是一項(xiàng)無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確可靠的反映肺的功能狀態(tài)的檢查。肺功能檢查均以受試者的呼吸信號(hào)作為信號(hào)源進(jìn)行檢查,因此不可避免地受到受試者的影響,尤其是用力肺活量檢查,受試者的配合是成功檢查的最關(guān)鍵一環(huán)。肺功能的數(shù)值通常需要重復(fù)檢查三次以上,以獲取準(zhǔn)確可靠的結(jié)果。所有的測(cè)量值(Act一欄)都是與個(gè)人正常預(yù)計(jì)值(也就是Pred一欄)比較,個(gè)人正常預(yù)計(jì)值根據(jù)個(gè)人年齡、性別、身高、體重等計(jì)算確定,在正常預(yù)計(jì)值的80~120% (Act/Pred%) 屬于正常范圍。肺功能可用于評(píng)價(jià)LAM病對(duì)肺功能的損害程度和類型,了解病情的變化以及治療效果,但不能用于診斷LAM病,定期檢查肺功能可以評(píng)價(jià)疾病是否進(jìn)展。LAM病患者初期肺功能檢查可以正常。以后由于肺過度充氣,肺總量增加,逐漸出現(xiàn)阻塞性或混合性通氣功能障礙,以及彌散功能下降。(一)肺通氣功能可以測(cè)量吸入或者呼出多少氣體,以及以多快速度呼出。其中最重要的有三個(gè)參數(shù)(FEV1、FVC和FEV1/FVC)。FEV1即第一秒用力呼出氣量,代表一秒鐘內(nèi)盡最大努力能呼出的氣體量。FVC即用力呼出氣量,是指用力吸氣后盡最大力氣、最快速度呼氣所能呼出的氣體量。FEV1/FVC值非常重要,代表個(gè)人用力呼出總量中第一秒用力呼出氣體的比例,正常值是70~85%,F(xiàn)EV1/FVC值小于70%可以確定氣道阻塞。FEV1是一項(xiàng)評(píng)價(jià)氣道是否存在氣道阻塞的主要指標(biāo),LAM病患者FEV1通常減低,根據(jù)FEV1來(lái)評(píng)價(jià)其嚴(yán)重程度,定期復(fù)查可以判斷預(yù)后和評(píng)估療效(見表1)。FVC是另一項(xiàng)評(píng)價(jià)通氣功能的指標(biāo)。LAM病患者FVC通常正?;驕p低。呼吸時(shí)究竟有多少氣體進(jìn)出肺及多少氣體殘留在肺內(nèi)?為了回答這個(gè)問題就要在體描箱進(jìn)行肺容積檢查。其中比較重要的有:殘氣量(RV)---用力呼氣后殘留在肺內(nèi)的氣體量;和肺總量(TLC)--- 最大努力深吸氣后肺能達(dá)到的容量。LAM病患者一般肺總量正?;蛏栽黾?,殘氣量明顯增加。通常,RV/TLC(%)≤35,36-45屬于輕度肺氣腫,46-55為中度肺氣腫,而≥56為重度肺氣腫。但有的病友可能由于氣胸行胸膜粘連術(shù)等影響,她的肺功能可能會(huì)出現(xiàn)限制性通氣功能障礙,具體表現(xiàn)是FEV1/FVC正常,但FEV1、FVC和TLC均可以減低。表1 肺功能損害程度的分級(jí)判斷嚴(yán)重程度FEV1%預(yù)計(jì)值輕度≥70中度60-69中重度50-59重度35-49極重度<35(二)彌散功能檢查彌散功能檢查是測(cè)定氧氣從肺泡進(jìn)入血液及血液中二氧化碳進(jìn)入肺的交換能力,反映肺氣體交換能力的最常用檢查項(xiàng)目。一般采用吸入少量一氧化碳的方法測(cè)定,通常檢查時(shí)需要屏氣配合。一氧化碳彌散量(DLCO)是一個(gè)的更敏感的早期LAM病肺部受累的指標(biāo)。文獻(xiàn)顯示,DLCO損害程度反映病情嚴(yán)重程度,有助于預(yù)測(cè)LAM病患者預(yù)后。表2 彌散功能的異常分級(jí)級(jí)別占預(yù)計(jì)值的%正常80-120輕度下降60-79中度下降40-59重度下降20-39極重度下降<20(三)支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)支氣管舒張實(shí)驗(yàn)是通過測(cè)定患者吸入支氣管擴(kuò)張劑前后FEV1的變化來(lái)判斷氣道阻塞的可逆性,LAM病患者部分可能存在對(duì)支氣管擴(kuò)張劑有效的阻塞性通氣功能障礙或者合并慢性阻塞性肺疾病。因此,我們通常會(huì)申請(qǐng)這項(xiàng)檢查。檢查時(shí)首先先進(jìn)行普通肺通氣功能測(cè)定,一旦常規(guī)肺功能檢查提示FEV1/FVC小于70%,存在阻塞性通氣功能障礙。一般會(huì)吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑15-30分鐘后再檢測(cè)FEV1,如果與基礎(chǔ)值相比FEV1升高12%同時(shí)改善數(shù)值大于200毫升即可判斷支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性,代表支氣管擴(kuò)張劑對(duì)阻塞的氣道有舒張作用,提示臨床醫(yī)師可以試用支氣管擴(kuò)張劑幫助緩解呼吸困難。文獻(xiàn)報(bào)道,大約1/4的LAM病患者此項(xiàng)檢查陽(yáng)性,建議LAM病病友首次行肺功能檢查呈阻塞性改變需要常規(guī)檢查支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)。注意事項(xiàng):1.有肺大皰是否可以檢查肺功能?會(huì)不會(huì)發(fā)生氣胸?有肺大皰可以檢查肺功能,一般LAM病病友肺大皰檢查肺功能時(shí)氣胸發(fā)生率非常低,至少在北京協(xié)和醫(yī)院還沒有碰到過。2.LAM病病友肺功能的隨訪間隔?一般剛診斷時(shí),每3-6月復(fù)查。如果隨訪病情穩(wěn)定,1-2年以后可每年復(fù)查一次。3.肺功能檢查結(jié)果就像我們進(jìn)行百米賽跑一樣,即使每次都竭盡全力,但結(jié)果可能仍有不同。它的結(jié)果不僅受我們的客觀病情影響,也取決于我們的配合程度、檢查醫(yī)師的指導(dǎo)以及檢查機(jī)器等諸多因素影響。因此,我們?cè)陂喿x自己的肺功能結(jié)果時(shí),需要充分考慮到這一點(diǎn);定期復(fù)查動(dòng)態(tài)比較結(jié)合自己的氣喘等癥狀的變化才能更準(zhǔn)確反映病情,進(jìn)而指導(dǎo)我們的治療。4.在肺功能檢查報(bào)告單上,有這樣一些符號(hào),它們代表的是什么?如Act1、Pred% 等。Act 指實(shí)際測(cè)試結(jié)果,其中Act1指測(cè)試結(jié)果1; Pred 代表按照預(yù)計(jì)公式計(jì)算出個(gè)人的預(yù)計(jì)值;Act1/Pred 指實(shí)際測(cè)試結(jié)果1占個(gè)人預(yù)計(jì)值得百分比。2012年01月17日
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