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王培主治醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 胸心外科 淋巴管平滑肌瘤?。↙AM）是一種罕見的轉(zhuǎn)移性腫瘤，主要發(fā)生在育齡女性。其特征是異常平滑肌樣LAM細(xì)胞浸潤和增殖，導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)破壞和肺囊腫形成。多系統(tǒng)可受累，在中軸淋巴管中形成充滿液體的囊性結(jié)構(gòu)（例如淋巴管平滑肌瘤）和腹部受累（腎血管平滑肌脂肪瘤（AML））。LAM可散發(fā)（S-LAM）或也可與結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）相關(guān)（TSC-LAM）。過去認(rèn)為多達(dá)30%患者合并TSC，但最近的研究結(jié)果表明，LAM并發(fā)囊性改變的發(fā)病率更高并且隨著年齡的增長而增加（多達(dá)80%的受試者年齡>40歲）。TSC是一種顯性遺傳性疾病，與皮膚、眼睛、大腦、心臟、肺、肝臟和腎臟的多種良性腫瘤以及罕見的惡性腫瘤有關(guān)，分別由編碼hamartin和tuberin的TSC1或TSC2基因的功能缺失突變引起。這導(dǎo)致雷帕霉素（mTOR）信號通路的機(jī)理靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)性激活，導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)腖AM細(xì)胞生長和增殖，以及LAM細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。根據(jù)器官受累情況，患者可能出現(xiàn)在勞力性進(jìn)行性呼吸困難、氣胸、乳糜性胸腔積液或腹部腫塊，包括AML和淋巴管平滑肌瘤。通常，肺部癥狀最多見，但往往被誤診為其他呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘、肺氣腫或COPD，進(jìn)而導(dǎo)致診斷和治療延遲。LAM是一種罕見的疾病，在全球女性中患病率為（3.4~7.8）/100萬。然而，由于大多研究是回顧性的，而且往往包括TSC-LAM病例，因此實(shí)際的總體患病率可能被低估。臨床癥狀顯著的S-LAM幾乎只發(fā)生于女性患者。盡管如此，經(jīng)放射學(xué)和/或組織學(xué)證實(shí)的LAM在男性中仍有報道，在一項研究中，高達(dá)10%的男性TSC患者有肺囊性改變，盡管很少出現(xiàn)體征。30-80%的女性TSC患者會出現(xiàn)LAM的臨床表現(xiàn)。三分之二發(fā)病患者是絕經(jīng)前30-40之間的女性，但年齡范圍可以從青春期前延伸到老年人。只有一項研究表明種族差異，表明S-LAM在社會經(jīng)濟(jì)地位較高的白人女性中發(fā)病率更高；然而，這一點(diǎn)尚未得到確鑿的證明而且該分析可能存在偏倚。LAM是一種復(fù)雜的疾病，隨著對疾病潛在分子驅(qū)動因子的了解越來越多，僅部分了解其病理生理學(xué)。簡而言之，不明來源的平滑肌樣腫瘤細(xì)胞在血液和淋巴管中循環(huán)，并在肺部沉積，并導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)破壞和囊性疾病。腫瘤抑制基因TSC1和TSC2的突變通過mTOR途徑導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)男盘杺鲗?dǎo)，在S-LAM和TSC-LAM均可發(fā)生。這些通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能（包括生長、運(yùn)動和存活方面）發(fā)揮作用。LAM細(xì)胞還表達(dá)淋巴管生成生長因子（血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）-C和VEGF-D），它們參與LAM細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散[15,16]，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）對細(xì)胞外基質(zhì)的破壞可能有助于囊腫的形成；在肺囊性區(qū)域的組織中發(fā)現(xiàn)MMP-2和MMP-9。女性性激素也與LAM的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，表現(xiàn)為LAM在女性中發(fā)病率高，并且在暴露于女性性激素激增期間，即懷孕、激素避孕和月經(jīng)期間LAM惡化；并觀察到在絕經(jīng)后，LAM患者的病情通常會穩(wěn)定。育齡期女性出現(xiàn)不明原因呼吸困難的應(yīng)懷疑LAM，而患有原發(fā)性自發(fā)性氣胸的女性應(yīng)強(qiáng)烈懷疑LAM。然而，由于呼吸困難在一系列呼吸系統(tǒng)疾病中很常見，LAM患者經(jīng)常被誤診為哮喘、肺氣腫或COPD。此外，三分之一患有LAM的女性有可逆性氣流受限，導(dǎo)致診斷延遲。彌漫性肺囊腫的出現(xiàn)表明可能存在LAM，但許多疾病可模擬LAM，包括肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）、肺氣腫、濾泡性細(xì)支氣管炎、淋巴間質(zhì)性肺炎、Birt–Hogg–Dubé綜合征（BHD）、輕鏈沉積病和晚期間質(zhì)性肺病。應(yīng)完整記錄所有患者的吸煙史和職業(yè)史。體格檢查通常正常，但可能會出現(xiàn)與臨床表現(xiàn)相關(guān)的喘息、裂紋、腹部腫塊或TSC的特征。建議進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查，以發(fā)現(xiàn)TSC的皮膚體征（包括面部血管纖維瘤、毛綠色斑塊、甲周纖維瘤和視網(wǎng)膜星形細(xì)胞瘤），BHD的特征（面部頂索和毛盤瘤），以及結(jié)締組織疾病的體征（機(jī)械手、雷諾氏現(xiàn)象和指甲變化）。在LAM中，三分之二的患者出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難，而25%的患者出現(xiàn)咳嗽、感染和胸痛等呼吸道癥狀。也出現(xiàn)不同程度地咯血、乳糜瀉（由于乳糜從中心軸淋巴管回流到肺淋巴管回路）和疲勞。氣胸三分之一的患者以氣胸為首發(fā)癥狀，LAM患者氣胸發(fā)病率是普通女性的1000倍。此外，50-80%的患者在病程中會出現(xiàn)氣胸。復(fù)發(fā)率很高，在一項人群研究中發(fā)現(xiàn)的累積發(fā)作氣胸平均數(shù)為4次。胸腔積液10-30%的LAM患者會并發(fā)胸腔積液。最常見的是乳糜積液（乳糜胸），由腫瘤性LAM細(xì)胞破壞或阻塞胸導(dǎo)管或其分支之一引起或經(jīng)膈流入的乳糜腹水。單側(cè)（76%）和右側(cè)（63.2%）最常見，但也可能發(fā)生雙側(cè)積液。在生化方面，積液是滲出性的，特征是富含淋巴細(xì)胞并且蛋白質(zhì)含量高于乳酸脫氫酶?？梢娙槊訚B出物的標(biāo)志：高甘油三酯、膽固醇和乳糜微粒。LAM的臨床過程中，胸腔積液可變，但隨著時間推移可逐步穩(wěn)定。腎AMLs30%的S-LAM患者和高達(dá)80%的TSC-LAM患者發(fā)生AML。在S-LAM中，AML通常是單側(cè)且無癥狀的。如果是雙側(cè)，則通常與TSC有關(guān)。繼發(fā)于AML的出血是一小部分LAM患者的主訴，當(dāng)出現(xiàn)癥狀時，患者報告可觸及腫塊或腹痛。AML是通過腹部CT平掃確定的。很少需要活檢，因為良性腫瘤包含平滑肌、血管和脂肪，并且脂肪的存在使CT表現(xiàn)具有特征性。在10%的患者中，散發(fā)性腎臟AML可能與先前未診斷的LAM相關(guān)，臨床醫(yī)生以較低的閾值掃描此類患者。淋巴表現(xiàn)淋巴管平滑肌瘤是一種充滿液體的結(jié)構(gòu)，在16–38%的LAM患者中可見，可以是無癥狀的或與具有與位置相關(guān)的癥狀（疼痛、下肢水腫和腹脹）。淋巴結(jié)?。ㄈ缬校┮娪诠桥杌蚋鼓ず?，見于25–77%的LAM患者，可能與更嚴(yán)重的疾病有關(guān)。其他表現(xiàn)，如乳糜胸、乳糜尿和乳糜胸，也會出現(xiàn)，但概率要低得多。越來越多的LAM患者在出現(xiàn)癥狀之前就被診斷出來，在針對另一種適應(yīng)癥進(jìn)行的高分辨率計算機(jī)斷層掃描(HRCT)中偶然發(fā)現(xiàn)特征性囊腫。對于TSC患者和淋巴管異常或AML患者，需要仔細(xì)評估以排除LAM。某些血液檢查，包括α1-抗胰蛋白酶和結(jié)締組織疾病篩查（抗Ro/La、抗環(huán)瓜氨酸肽、類風(fēng)濕因子和抗核抗體），將有助于識別肺囊性病變的其他病因，但為了以最小的侵入性手段對LAM做出可靠的診斷，建議采用結(jié)合臨床，放射和血清學(xué)檢測的逐步法。肺功能肺功能檢測（PFT）在LAM中是非特異性的，但有助于確定肺部疾病嚴(yán)重程度的基線，以便長期監(jiān)測。常見特征包括氣流首先（25-66%）、限制性/混合性（<25%）和高達(dá)60%的無異常。高達(dá)90%的病例的肺一氧化碳（DLCO）彌散能力降低，如果單獨(dú)出現(xiàn)年輕患者中，則是可能診斷LAM是更有用的指標(biāo)。30%的患者存在可逆性氣流受限，且與預(yù)后有關(guān)。放射學(xué)胸片不能診斷LAM。在臨床過程的早期，胸片通常正?；蝻@示胸膜受累的非特異性特征。隨后，可能出現(xiàn)網(wǎng)狀或結(jié)節(jié)狀陰影、肺氣腫、氣胸或淋巴結(jié)病。胸部HRCT是首選的檢查方式，顯示薄壁囊腫；其特征是，這些囊腫呈雙側(cè)彌漫性（非局限于一葉）、圓形、邊界清晰、缺乏內(nèi)部結(jié)構(gòu)。CT特征也可用于區(qū)分LAM與其他導(dǎo)致肺囊性病變的原因，如LCH或肺氣腫。盡管對診斷LAM顯示出高度的敏感性和特異性，但單獨(dú)使用HRCT不能確診LAM。目前指南推薦，確診LAM，胸部HRCT需有多個特征性囊腫，并具備以下情況任何一種：腎AML、胸腔或腹腔乳糜積液、淋巴管平滑肌瘤或LAM累及淋巴結(jié)、TSC以及VEGF-D升高（800pg/ml）VEGF-DVEGF-D是一種與VEGF受體3結(jié)合的生長因子，70%的LAM患者(尤其是淋巴管受累的患者)VEGF-D水平升高.目前指南提倡對所有疑似LAM的患者測量血清VEGF-D。當(dāng)VEGF-D濃度>800pg·mL時,在HRCT上出現(xiàn)特征性肺囊腫時，診斷LAM的特異性接近100%。此外，VEGF-D可以可靠地將LAM與其它導(dǎo)致肺囊性改變的病因區(qū)分開來。肺活檢綜合臨床、放射學(xué)和血清學(xué)數(shù)據(jù)，使活檢率降低了60-80%。盡管進(jìn)行了上述檢查仍仍無確診，則可考慮進(jìn)行活檢以明確診斷。應(yīng)由熟悉LAM患者治療和管理的機(jī)構(gòu)做出活檢的決定，并考慮獲得診斷的益處和風(fēng)險。對于病情輕微且體征輕微的患者，如果LAM的確診不會改變治療方案，則通過對其進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測可能就足夠了。組織學(xué)上，肺LAM的標(biāo)志性特征是肺囊腫和LAM細(xì)胞，雌激素受體陽性，人黑色素瘤黑（HMB）-45抗體陽性。先前認(rèn)為外科肺活檢（SLB）是金標(biāo)準(zhǔn)，但最近，重點(diǎn)放在通過微創(chuàng)手段獲得診斷。估計經(jīng)支氣管鏡肺活檢（TBLB）對LAM的診斷率>50%，LAM嚴(yán)重程度的指標(biāo)，如DLCO異常，能夠增加診斷率。到目前為止，尚無前瞻性研究，并發(fā)癥的真實(shí)發(fā)生率尚不清楚?；仡櫺圆±龍蟾婧筒±盗刑峁┑淖C據(jù)有限，因此，SLB仍然是金標(biāo)準(zhǔn)。SLB有高診斷率（接近100%），但也與并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率相關(guān)。其它檢查應(yīng)進(jìn)行腹部-盆腔成像以評估AML，因33%的S-LAM患者存在AML。這可以通過CT或磁共振成像(MRI)來實(shí)現(xiàn)。這可能有助于發(fā)現(xiàn)淋巴管平滑肌瘤、腹部或腹膜后淋巴結(jié)病或其他淋巴表現(xiàn)。LAM通常在30-40多歲被診斷出來；然而，許多患者在確診前兩年內(nèi)已經(jīng)有癥狀。肺部疾病的臨床表現(xiàn)和進(jìn)展速度在個體之間存在很大差異。西羅莫司治療前的觀察數(shù)據(jù)顯示，患者出現(xiàn)進(jìn)行性氣流受限，但肺功能下降率1秒用力呼氣量（FEV1）是不同的，從40到120毫升/年不等，但肺功能也可能迅速惡化。LAM是一種無法治愈的進(jìn)展性疾病，盡管西羅莫司等治療能夠減緩FEV1下降的速度和呼吸障礙。隨著進(jìn)行性呼吸困難和FEV1下降，一些患者會出現(xiàn)呼吸相關(guān)并發(fā)癥（氣胸）、乳糜和如前所述非呼吸性并發(fā)癥。預(yù)期10年生存率差異較大，但超過90%，比以往認(rèn)為的更長。無移植患者中位生存期>20年，15年和20年無移植生存率分別為75%和64%。一些患者迅速進(jìn)展為呼吸衰竭，盡管考慮到臨床過程的可變性，很難準(zhǔn)確預(yù)測何時以及是否會發(fā)生呼吸衰竭。為了進(jìn)一步確定病情惡化更快或可從干預(yù)中獲益的患者的特征，研究集中于潛在的預(yù)后因素。沒有單一的臨床或血清學(xué)因素可以預(yù)測預(yù)后。然而，某些因素或生物標(biāo)志物與肺功能的加速下降有關(guān)，其他因素也被認(rèn)為具有保護(hù)作用。先前認(rèn)為以勞累性呼吸困難為癥狀的LAM患者的死亡率增加。繁殖，以氣胸患者為首發(fā)癥狀的患者預(yù)后更為良好。然而，隨后的研究并未顯示氣胸與長期預(yù)后之間存在任何關(guān)聯(lián)。先前認(rèn)為TSC-LAM患者的病程較輕。然而，研究表明S-LAM與TSC-LAM患者的肺功能下降率沒有差異，相比之下，S-LAM與較差的預(yù)后（死亡/移植）無關(guān)。激素狀態(tài)與妊娠幾項研究表明，絕經(jīng)前比絕經(jīng)后女性肺功能下降速度更快。在西羅莫司的國際多中心淋巴管平滑肌瘤病療效試驗（MILES）中，安慰劑組中絕經(jīng)前女性的肺功能下降速度是絕經(jīng)后患者的五倍。最新的研究表明絕經(jīng)后的參與者FEV1下降較慢（74ml/年vs118毫升/年），而且這種下降速度隨著診斷年齡的增加而降低。早期的一項研究也表明，年齡的增長與死亡率的下降有關(guān)。LAM患者在妊娠期間發(fā)生氣胸、乳糜胸和肺功能喪失的風(fēng)險增加。女性患者應(yīng)咨詢懷孕風(fēng)險，但不幸的是，目前還沒有可靠預(yù)測風(fēng)險的已知因素。外源性雌激素與LAM的惡化有關(guān)。應(yīng)盡量減少并盡可能避免使用這些藥物，含雌激素的避孕藥應(yīng)謹(jǐn)慎使用。黃體酮的使用也與較差的預(yù)后相關(guān)，有限的回顧性研究顯示，接受黃體酮治療的患者DLCO下降幅度更大，死亡風(fēng)險增加。肺功能作為預(yù)后指標(biāo)肺功能異常（FEV1<70%預(yù)測值）是一個消極的預(yù)后因素。FEV1下降率與初始DLCO和年齡呈負(fù)相關(guān)（DLCO較高的患者下降率較低）。美國國家心臟、肺和血液研究所（NHLBI）LAM注冊中心提供的證據(jù)表明，更好的基線肺功能（FEV1）與更好的總體預(yù)后相關(guān)。需要氧療的異常氣體交換也與較差的預(yù)后有關(guān)。有證據(jù)表明可逆性氣流受限可以預(yù)測疾病的進(jìn)展。在最近的NHLBILAM登記縱向研究中，支氣管擴(kuò)張劑反應(yīng)性與進(jìn)展至死亡或移植的風(fēng)險增加相關(guān)；但在MILES試驗的分析中，可逆性氣流阻塞不影響安慰劑組的疾病進(jìn)展速度或西羅莫司組的治療反應(yīng)。VEGF-D作為預(yù)后指標(biāo)MILES試驗的分析表明，血清VEGF-D水平升高與肺部疾病的嚴(yán)重程度、運(yùn)動耐受性降低和更高的氧氣需求有關(guān)。VEGF-D水平也與氣流受限的標(biāo)志物有關(guān)，如過度充氣和使用支氣管擴(kuò)張劑。血清VEGF-D水平也與治療反應(yīng)相關(guān)，血清VEGF-D>600pg/mL可以識別在安慰劑組中更可能出現(xiàn)肺功能下降和對西羅莫司治療有反應(yīng)的患者亞組。盡管如此，尚未證明VEGF-D水平可以預(yù)測LAM患者的死亡或肺移植，因此需要進(jìn)一步的研究來評估其作為生物標(biāo)志物的作用。患者應(yīng)該了解自己的疾病、其影響和潛在的治療方法。建議在適用的情況下減肥、進(jìn)行體育鍛煉、戒煙和接種季節(jié)性疫苗。由于存在創(chuàng)傷和出血的風(fēng)險，患有大AML的患者應(yīng)避免接觸性運(yùn)動。藥物治療確診為LAM且FEV1<70%測預(yù)值的患者應(yīng)開始使用mTOR抑制劑（西羅莫司或依維莫司）治療。在其他選定的組中，即肺功能正常但其他嚴(yán)重程度標(biāo)志物（FEV1迅速降低、殘氣量升高、彌散能力降低、運(yùn)動引起氧飽和度下降和或靜息低氧血癥）的患者，應(yīng)考慮mTOR治療。在MILES試驗中，89名患者被分配接受西羅莫司或安慰劑治療1年。與安慰劑組相比，西羅莫司組肺功能穩(wěn)定，生活質(zhì)量改善。在MILES試驗中，分配至西羅莫司組的患者使西羅莫司血藥濃度維持在5-15ng/mL。劑量維持在低至5ng/mL的谷底水平可能有效并提高耐受性。療程尚不明確；超過3.5年的隨訪結(jié)果證明該藥的安全性。絕經(jīng)后患者肺功能下降較慢，可能不需要mTOR抑制劑治療。VEGF-D水平可用于監(jiān)測治療反應(yīng)，據(jù)此調(diào)整用藥劑量。雖然西羅莫司大部分耐受性良好，但常見的副作用包括粘膜炎、胃腸道癥狀、高膽固醇、痤瘡和下肢水腫。罕見的副作用包括卵巢囊腫形成、痛經(jīng)、蛋白尿、肝功能紊亂、藥物性肺炎和感染風(fēng)險。高達(dá)30%的患者表現(xiàn)出肺功能受限可逆性；這些患者應(yīng)該接受吸入β-激動劑的試驗，但對吸入療法的反應(yīng)差異很大。在服用西羅莫司的患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用吸入療法，因為在該領(lǐng)域中有關(guān)其在接受mTOR抑制治療的患者中的使用數(shù)據(jù)主要是的回顧性的，因此在可逆性氣流阻塞患者中使用β受體激動劑應(yīng)個體化。氣胸管理如果已知LAM患者出現(xiàn)氣胸，應(yīng)按照繼發(fā)氣胸管理標(biāo)準(zhǔn)指南進(jìn)行管理。高達(dá)70%的LAM患者在一生中會發(fā)生氣胸，并且復(fù)發(fā)的風(fēng)險非常高；因此，建議在第一次氣胸后進(jìn)行胸膜固定術(shù)。關(guān)于化學(xué)胸膜固定和外科胸膜固定哪一個是最佳，目前缺乏明確的指導(dǎo)，但盡早讓專業(yè)的胸外科醫(yī)生參與進(jìn)來很重要，因為從長遠(yuǎn)來看，一些患者可能需要肺移植。歐洲呼吸學(xué)會LAM指南[8]和美國胸科學(xué)會/日本胸科學(xué)會指南[36]分別推薦化學(xué)胸膜固定術(shù)和外科手術(shù)治療首次氣胸。以前的胸膜手術(shù)并不是未來肺移植的禁忌癥，但中心各不相同；因此，如果存在潛在肺移植的問題，咨詢移植醫(yī)生是很重要的。腎AML的管理盡管大多數(shù)AMLs是偶然發(fā)現(xiàn)并不會導(dǎo)致癥狀，但建議所有患者在診斷為LAM時進(jìn)行橫斷面成像，對于腫瘤<3cm的患者，每1-2年進(jìn)行一次監(jiān)測成像對于較大腫瘤患者或有癥狀（出血、血尿、動脈瘤擴(kuò)張或疼痛）的患者，建議進(jìn)行MRI檢查，必要時進(jìn)行選擇性栓塞或保留腎單位的手術(shù)。研究表明，AML隨著mTOR抑制劑的使用而消退，但在停止治療后再次增大。乳糜胸的處理LAM的乳糜胸管理必須個體化，只有在試用西羅莫司（可導(dǎo)致積液完全消退）后才應(yīng)考慮侵入性治療。通常需要幾個月的治療，在停止治療后有再次累積的風(fēng)險。如果醫(yī)療管理或觀察不充分，不能耐受mTOR抑制劑，則胸膜固定術(shù)加或不加胸導(dǎo)管結(jié)扎均可有效，或者需要間歇性引流則需侵入性干預(yù)或者考慮留置引流管。避孕和激素替代不建議對LAM患者進(jìn)行激素治療，因為已知該疾病會隨著雌激素的暴露而惡化，并在絕經(jīng)后改善。禁止使用雌激素類避孕藥，建議患者謹(jǐn)慎使用屏障法、宮內(nèi)銅圈節(jié)育器或僅使用孕酮的療法。如果患者在診斷時正在服用含雌激素的產(chǎn)品，則應(yīng)停止服用。、妊娠與未患有LAM的女性相比，患有LAM的患者計劃懷孕的可能性較小，理由是晚期疾病和專業(yè)人士的建議是避免懷孕的。據(jù)悉，與一般人群相比，患有LAM的女性受孕的可能性低，生育的孩子也較少。懷孕的人有更高的妊娠并發(fā)癥風(fēng)險，包括氣胸、乳糜積液、呼吸困難惡化或AML出血。LAM可在妊娠期首次出現(xiàn)氣胸或呼吸困難加重。目前尚不清楚這是否是由于懷孕期間激素變化引起的疾病進(jìn)展，或者是否由于懷孕期間經(jīng)歷的生理變化導(dǎo)致疾病暴露。建議晚期LAM患者應(yīng)避免懷孕，并開始服用西羅莫司，而不是推遲。西羅莫司在妊娠期的安全性尚不清楚。肺移植一旦以肺移植作為唯一治療選擇的致命疾病，mTOR抑制劑已被證明可減緩LAM的肺功能下降。然而，晚期LAM和呼吸衰竭患者最終可能需要肺移植，而LAM患者接受肺移植比肺部其它疾病的移植效果更好。對于即將接受移植的患者，西羅莫司可以幫助他們在移植前優(yōu)化病情，而在移植后，使用西羅莫司可以防止乳糜滲出等并發(fā)癥的復(fù)發(fā)。雖然在LAM方面取得了重大進(jìn)展，但關(guān)于疾病的致病機(jī)制和自然病程，仍有很多需要了解的地方。目前尚不清楚何時是開始mTOR治療的最佳時機(jī)，目前正在進(jìn)行試驗，以確定其在較輕疾病中的作用。雖然VEGF-D是一個很好的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物，但在臨床上達(dá)30%的患者正常的；因此，需要采取其他措施。其中包括替代的基于血液的生物標(biāo)記物，以及改進(jìn)使用CT成像技術(shù)來確定肺功能正?；颊叩募膊∵M(jìn)展。最近的研究表明，LAM細(xì)胞可能起源于子宮，與之相關(guān)的特定蛋白質(zhì)可能是新的生物標(biāo)記物。這些在分子發(fā)病機(jī)制理解方面的持續(xù)進(jìn)展將確定潛在的更好的治療選擇，并揭示更強(qiáng)大的臨床意義的生物標(biāo)志物。2022年05月15日
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付圣靈副主任醫(yī)師 武漢同濟(jì)醫(yī)院 胸外科 淋巴管肌瘤?。↙AM）是一種比較罕見的疾病，幾乎所有的病例均發(fā)生于女性，以育齡期女性為主，平均年齡30～40歲。LAM主要累及肺臟，典型表現(xiàn)為彌漫性囊性改變，嚴(yán)重影響患者肺功能，而且病情逐漸加重，逐漸出現(xiàn)呼吸困難甚至呼吸衰竭，預(yù)后很差，而目前尚缺乏有效的治療方法。2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，淋巴管肌瘤病被收錄其中。常見癥狀自發(fā)性氣胸、乳糜胸、呼吸困難、咯血和胸痛等外文名lymphangiomyomatosis病因：LAM以不典型平滑肌細(xì)胞的過度增生為特征，病因不明。由于LAM發(fā)生于育齡期女性，推測其與雌激素有一定的關(guān)系。臨床表現(xiàn)：LAM常見呼吸系統(tǒng)癥狀包括自發(fā)性氣胸、乳糜胸、呼吸困難、咯血和胸痛等。通常起病隱匿，在臨床出現(xiàn)癥狀前可能已經(jīng)有活動耐力差等表現(xiàn)，隨疾病發(fā)展出現(xiàn)呼吸困難癥狀，并進(jìn)行性加重。氣胸和乳糜胸常為LAM的首發(fā)癥狀，并可反復(fù)發(fā)生。在整個病程中，超過一半的患者會出現(xiàn)氣胸，乳糜胸見于20%～30%的患者。LAM還可有肺外受累，例如，可有腹脹和腹痛等癥狀。腹部和盆腔CT檢查可發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、腹膜后淋巴管肌瘤、腎血管肌脂瘤。部分患者可出現(xiàn)乳糜腹水。檢查：最具診斷價值的檢查為胸部高分辨CT（HRCT）。HRCT的典型改變?yōu)殡p肺彌漫性薄壁囊性改變。直徑在數(shù)毫米至數(shù)厘米。如果有氣胸、乳糜胸、淋巴結(jié)腫大及心包積液等，在CT上也會有相應(yīng)的表現(xiàn)。肺功能檢查在初期無明顯異常，以后出現(xiàn)阻塞或混合性通氣功能障礙，殘氣量增加，彌散功能下降。LAM的確診有賴于病理學(xué)檢查。獲取病理標(biāo)本的途徑有經(jīng)支氣管鏡肺活檢及手術(shù)肺活檢（小開胸或胸腔鏡下肺活檢）。診斷：在臨床上，并非所有的患者均需要病理確診，有典型臨床綜合征和表現(xiàn)特征即可做出診斷。臨床醫(yī)師在遇到女性患者，特別是育齡期女性，發(fā)生自發(fā)性氣胸或乳糜胸（兩者可以反復(fù)發(fā)生）時，或者是年輕女性出現(xiàn)慢性進(jìn)展的呼吸困難或低氧血癥時，會想到LAM的可能。特別是女性患者同時出現(xiàn)氣胸（或乳糜胸）與雙肺彌漫性囊性病變時，高度懷疑LAM的可能。治療：LAM細(xì)胞的細(xì)胞核雌激素受體和孕激素受體常為陽性。理論上，可以針對雌激素進(jìn)行治療，但實(shí)際應(yīng)用并沒有足夠的證據(jù)。近年來，一些新的研究為LAM的治療帶來了新希望。其中較為矚目的是雷帕霉素和多西環(huán)素。目前美國已經(jīng)開始雷帕霉素治療LAM的臨床研究。多西環(huán)素也將進(jìn)入臨床試驗。可以預(yù)見，隨著對LAM研究的深入，新的治療手段一定會在臨床應(yīng)用。病情嚴(yán)重的病例可以考慮肺移植治療。肺移植：在比較嚴(yán)重的LAM患者，肺移植是一項有效的治療手段。1.氣胸治療上包括兩個方面，一方面使萎陷的肺重新復(fù)張，另一方面預(yù)防氣胸復(fù)發(fā)。少量氣胸可觀察，讓它自行吸收。臥床休息和吸氧有助于氣胸的吸收。另外，如果有咳嗽癥狀，需要用鎮(zhèn)咳藥物。在觀察過程中，應(yīng)注意觀察癥狀變化，并復(fù)查胸片。胸管引流是治療氣胸的有效方法，它通過一根管道將胸腔內(nèi)的氣體排出。胸管引流術(shù)在局麻下進(jìn)行，除了疼痛，常見的并發(fā)癥有胸膜反應(yīng)、出血和感染等。經(jīng)胸管排氣通過接單向閥、水封瓶或負(fù)壓吸引等多種方法進(jìn)行。大部分患者通過以上治療獲得好轉(zhuǎn)。在以上簡單方法無效，或反復(fù)發(fā)生氣胸時，需要采取一些復(fù)雜的治療方法，如胸膜粘連術(shù)和手術(shù)等。LAM患者在第一次發(fā)生氣胸后很可能會再次發(fā)生氣胸，在恢復(fù)后需要注意預(yù)防。因為肺部廣泛的囊腔存在，是非常容易反復(fù)發(fā)生氣胸的。主要的預(yù)防措施包括減少呼吸系統(tǒng)感染（感冒、咽炎和肺炎），避免舉重物，保持大便通暢，不要突然起立等。2.乳糜胸和胸腔積液首先，在飲食方面，禁食和胃腸外營養(yǎng)可消除乳糜液的來源，有利于胸導(dǎo)管修復(fù)。高蛋白高熱量無脂飲食可以降低乳糜液流量。為了化驗或減輕呼吸困難癥狀，醫(yī)生通過胸腔穿刺的方法抽取胸液。多數(shù)患者通過簡單的治療胸液逐漸吸收。如果效果不好，也可考慮胸膜粘連和結(jié)扎胸導(dǎo)管（胸腔內(nèi)的淋巴引流導(dǎo)管）等治療手段。3.血管肌脂瘤血管肌脂瘤（AMLs）是一種主要發(fā)生在腎臟的良性腫瘤，腎臟外的血管肌脂瘤比較罕見，可見于肝臟、子宮、淋巴管和血管等部位。許多患者的AML并無癥狀，通過腹部超聲檢查和CT有助于診斷。不同患者AML增長的速度是不一樣的。在治療方面，如果腫瘤小于4厘米而沒有癥狀，可通過CT或超聲隨訪了解其增長速度；如果小于4厘米同時有后背疼痛、血尿等癥狀，應(yīng)該立即就診，需要考慮采取何種治療，如栓塞或手術(shù)；對于大于5厘米的腫瘤，應(yīng)該考慮經(jīng)導(dǎo)管栓塞或手術(shù)切除。4.骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松在LAM很常見，有一些治療，如孕激素、吸入皮質(zhì)激素、卵巢切除也可以增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險。所以，LAM患者需要行骨質(zhì)疏松測定，如果出現(xiàn)骨質(zhì)疏松應(yīng)給予相應(yīng)的治療，如：補(bǔ)充鈣、維生素D和雙膦酸鹽等。生活中的一些細(xì)節(jié)有助于改善骨質(zhì)疏松。如戒煙、避免過量飲酒。少喝咖啡和碳酸飲料，注意營養(yǎng)平衡，補(bǔ)充牛奶或豆?jié){。增加含鈣多的食品，如：深綠色蔬菜、蝦、等。運(yùn)動起來，比較簡單的方法是跑步或走路，如：每天30分鐘運(yùn)動。運(yùn)動量和方式應(yīng)根據(jù)患者身體狀況而定，不要做超出自己能力的運(yùn)動。2022年02月25日827
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 流行病學(xué) LAM是一種肺部的罕見病，主要患者為育齡期女性，每1百萬女性中就有2～5位女性患有此病。LAM是一種罕見的疾病,它可以散發(fā)或與遺傳病結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)有關(guān)。成年女性散發(fā)的LAM發(fā)病率大約1400,000;成年女性TSC患者LAM的發(fā)病率大約是30-40%。男性和兒童TSC患者中幾乎沒有LAM的報道。 病理學(xué) 該疾病主要表現(xiàn)為異常生長的平滑肌細(xì)胞侵入肺部組織（包括氣管、血管和淋巴管腔），引起肺部損傷，進(jìn)而導(dǎo)致氣流阻塞及供氧障礙。 臨床表現(xiàn) 1、逐漸加重的呼吸困難和復(fù)發(fā)性氣胸、乳糜胸和偶爾咯血。 2、淋巴管平滑肌瘤(肺外淋巴結(jié)腫大和中軸淋巴管囊性腫塊)可導(dǎo)致腹腔和盆腔淋巴管阻塞。 3、有的患者出現(xiàn)腎血管肌脂瘤、腦膜瘤發(fā)病率升高。 診斷 診斷需要組織活檢(通常從肺,偶爾從淋巴結(jié)或淋巴管平滑肌瘤)和/或結(jié)合病史與胸部HRCT 影像學(xué)特點(diǎn) HRCT是包括LAM在內(nèi)的彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病的診斷、評估、隨訪的推薦影像學(xué)檢查方法。 肺部囊性病變是LAM病變的主要特征。其外形、大小、輪廓變化很大,多數(shù)直徑在2-5mm,偶爾可達(dá)到30mm。囊通常是圓形,均勻分布在全肺,肺實(shí)質(zhì)正常。大多數(shù)囊壁厚度2020年07月07日6930
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2019年12月24日1287
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胡曉文主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 胡曉文 徐凱峰肺有多種功能，如呼吸功能、內(nèi)分泌功能、代謝功能等，但臨床所指的肺功能測定一般是指肺的通氣和換氣功能測定。對于LAM病病友，一般主要包括肺通氣功能、彌散功能、支氣管擴(kuò)張試驗（也叫可逆試驗）三個主要方面的內(nèi)容。肺功能檢查是一項無痛、無創(chuàng)、準(zhǔn)確可靠的反映肺的功能狀態(tài)的檢查。肺功能檢查均以受試者的呼吸信號作為信號源進(jìn)行檢查，因此不可避免地受到受試者的影響，尤其是用力肺活量檢查，受試者的配合是成功檢查的最關(guān)鍵一環(huán)。肺功能的數(shù)值通常需要重復(fù)檢查三次以上，以獲取準(zhǔn)確可靠的結(jié)果。所有的測量值(Act一欄)都是與個人正常預(yù)計值（也就是Pred一欄）比較，個人正常預(yù)計值根據(jù)個人年齡、性別、身高、體重等計算確定，在正常預(yù)計值的80~120% (Act/Pred%) 屬于正常范圍。肺功能可用于評價LAM病對肺功能的損害程度和類型，了解病情的變化以及治療效果，但不能用于診斷LAM病，定期檢查肺功能可以評價疾病是否進(jìn)展。LAM病患者初期肺功能檢查可以正常。以后由于肺過度充氣，肺總量增加，逐漸出現(xiàn)阻塞性或混合性通氣功能障礙，以及彌散功能下降。（一）肺通氣功能可以測量吸入或者呼出多少氣體，以及以多快速度呼出。其中最重要的有三個參數(shù)（FEV1、FVC和FEV1/FVC）。FEV1即第一秒用力呼出氣量，代表一秒鐘內(nèi)盡最大努力能呼出的氣體量。FVC即用力呼出氣量，是指用力吸氣后盡最大力氣、最快速度呼氣所能呼出的氣體量。FEV1/FVC值非常重要，代表個人用力呼出總量中第一秒用力呼出氣體的比例，正常值是70~85%，F(xiàn)EV1/FVC值小于70%可以確定氣道阻塞。FEV1是一項評價氣道是否存在氣道阻塞的主要指標(biāo)，LAM病患者FEV1通常減低，根據(jù)FEV1來評價其嚴(yán)重程度，定期復(fù)查可以判斷預(yù)后和評估療效（見表1）。FVC是另一項評價通氣功能的指標(biāo)。LAM病患者FVC通常正?；驕p低。呼吸時究竟有多少氣體進(jìn)出肺及多少氣體殘留在肺內(nèi)？為了回答這個問題就要在體描箱進(jìn)行肺容積檢查。其中比較重要的有：殘氣量（RV）---用力呼氣后殘留在肺內(nèi)的氣體量；和肺總量（TLC）--- 最大努力深吸氣后肺能達(dá)到的容量。LAM病患者一般肺總量正?；蛏栽黾樱瑲垰饬棵黠@增加。通常，RV/TLC（%）≤35，36-45屬于輕度肺氣腫，46-55為中度肺氣腫，而≥56為重度肺氣腫。但有的病友可能由于氣胸行胸膜粘連術(shù)等影響，她的肺功能可能會出現(xiàn)限制性通氣功能障礙，具體表現(xiàn)是FEV1/FVC正常，但FEV1、FVC和TLC均可以減低。表1 肺功能損害程度的分級判斷嚴(yán)重程度FEV1%預(yù)計值輕度≥70中度60-69中重度50-59重度35-49極重度＜35（二）彌散功能檢查彌散功能檢查是測定氧氣從肺泡進(jìn)入血液及血液中二氧化碳進(jìn)入肺的交換能力，反映肺氣體交換能力的最常用檢查項目。一般采用吸入少量一氧化碳的方法測定，通常檢查時需要屏氣配合。一氧化碳彌散量（DLCO）是一個的更敏感的早期LAM病肺部受累的指標(biāo)。文獻(xiàn)顯示，DLCO損害程度反映病情嚴(yán)重程度，有助于預(yù)測LAM病患者預(yù)后。表2 彌散功能的異常分級級別占預(yù)計值的%正常80-120輕度下降60-79中度下降40-59重度下降20-39極重度下降＜20（三）支氣管擴(kuò)張試驗支氣管舒張實(shí)驗是通過測定患者吸入支氣管擴(kuò)張劑前后FEV1的變化來判斷氣道阻塞的可逆性，LAM病患者部分可能存在對支氣管擴(kuò)張劑有效的阻塞性通氣功能障礙或者合并慢性阻塞性肺疾病。因此，我們通常會申請這項檢查。檢查時首先先進(jìn)行普通肺通氣功能測定，一旦常規(guī)肺功能檢查提示FEV1/FVC小于70%，存在阻塞性通氣功能障礙。一般會吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑15-30分鐘后再檢測FEV1，如果與基礎(chǔ)值相比FEV1升高12%同時改善數(shù)值大于200毫升即可判斷支氣管擴(kuò)張試驗陽性，代表支氣管擴(kuò)張劑對阻塞的氣道有舒張作用，提示臨床醫(yī)師可以試用支氣管擴(kuò)張劑幫助緩解呼吸困難。文獻(xiàn)報道，大約1/4的LAM病患者此項檢查陽性，建議LAM病病友首次行肺功能檢查呈阻塞性改變需要常規(guī)檢查支氣管擴(kuò)張試驗。注意事項：1.有肺大皰是否可以檢查肺功能？會不會發(fā)生氣胸？有肺大皰可以檢查肺功能，一般LAM病病友肺大皰檢查肺功能時氣胸發(fā)生率非常低，至少在北京協(xié)和醫(yī)院還沒有碰到過。2.LAM病病友肺功能的隨訪間隔？一般剛診斷時，每3-6月復(fù)查。如果隨訪病情穩(wěn)定，1-2年以后可每年復(fù)查一次。3.肺功能檢查結(jié)果就像我們進(jìn)行百米賽跑一樣，即使每次都竭盡全力，但結(jié)果可能仍有不同。它的結(jié)果不僅受我們的客觀病情影響，也取決于我們的配合程度、檢查醫(yī)師的指導(dǎo)以及檢查機(jī)器等諸多因素影響。因此，我們在閱讀自己的肺功能結(jié)果時，需要充分考慮到這一點(diǎn)；定期復(fù)查動態(tài)比較結(jié)合自己的氣喘等癥狀的變化才能更準(zhǔn)確反映病情，進(jìn)而指導(dǎo)我們的治療。4.在肺功能檢查報告單上，有這樣一些符號，它們代表的是什么？如Act1、Pred% 等。Act 指實(shí)際測試結(jié)果，其中Act1指測試結(jié)果1； Pred 代表按照預(yù)計公式計算出個人的預(yù)計值；Act1/Pred 指實(shí)際測試結(jié)果1占個人預(yù)計值得百分比。2012年01月17日11666
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