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黃志亮副主任醫(yī)師 武漢市第五醫(yī)院 胸心血管外科 一、概述肺泡蛋白沉著癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一種原因不明的肺泡腔內(nèi)彌漫性蛋白沉積，由肺泡腔和遠端氣道內(nèi)積聚大量富含磷脂蛋白質(zhì)樣物質(zhì)為特征的罕見疾病。原發(fā)性PAP能夠產(chǎn)生對抗粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的抗體，證實PAP是一種自身免疫性疾病。1.病因：PAP分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型。原發(fā)性PAP好發(fā)于嬰幼兒及兒童。病因未明。近年來認識到粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）抗體在原發(fā)性PAP發(fā)病機制中起重要作用。繼發(fā)性PAP多見于以下三種情況：①某些化學物質(zhì)或礦物質(zhì)的呼吸道吸入可誘發(fā)PAP，如大量粉塵吸入（鋁、二氧化硅白陶土、鈦等）；②肺部感染，如肺部結(jié)核分枝桿菌、諾卡茵、真菌和肺孢子菌感染有時與PAP合并存在；③惡性腫瘤或其他免疫功能低下疾病，如淋巴瘤、急慢性白血病、HIV感染或艾滋病患者等均有同時合并PAP的報道。但值得注意的是，有時很難區(qū)分原發(fā)性抑或繼發(fā)性。2.發(fā)病機制：PAP的發(fā)病機制尚不明確，大多認為本病可能由于機體內(nèi)、外因素作用引起肺泡表面活性物質(zhì)的產(chǎn)生、代謝、清除過程的某一些環(huán)節(jié)異常所致。3.病理生理：巨檢顯示肺臟有多發(fā)性淡黃或灰白色堅實結(jié)節(jié)，明顯變硬，重量增加，肺的切面有黃白色液體流出。肺實變與代償性肺氣腫并存。光鏡下肺泡結(jié)構(gòu)基本正常，肺泡內(nèi)充滿細顆粒狀、無結(jié)構(gòu)的PAS染色陽性的蛋白樣物質(zhì)，在終末呼吸性細支氣管腔內(nèi)也可見到，但間質(zhì)內(nèi)不出現(xiàn)。肺泡Ⅱ型細胞增生、肥大，肺泡巨噬細胞呈泡沫狀。除非繼發(fā)感染很少出現(xiàn)炎癥細胞。電鏡下見肺泡Ⅱ型細胞胞漿內(nèi)有特征性的呈同心圓排列的板層小體結(jié)構(gòu)。二、臨床表現(xiàn)1.癥狀體征：PAP可發(fā)生于各個年齡段，10～50歲多見。男女之比約2～4:1。起病十分隱匿，約1/3患者可無任何臨床癥狀，僅在體檢時發(fā)現(xiàn)。最常見的臨床表現(xiàn)為漸進性的呼吸困難、輕中度干咳或咳白黏痰、團塊狀痰。乏力、胸痛、體重減輕也較常見。緩慢進展成為呼吸衰竭。發(fā)熱偶見。體檢很少有體征發(fā)現(xiàn)，有時肺底可聞及少量捻發(fā)音。臨床癥狀與胸部X線表現(xiàn)不平衡是本病的特征之一。病程較長患者可見杵狀指、發(fā)紺。2.并發(fā)癥：可并發(fā)肺部感染和呼吸衰竭等。三、醫(yī)技檢查1.X線檢查：典型的胸部X線表現(xiàn)為兩側(cè)肺門向外擴散的彌漫性邊緣模糊的細小結(jié)節(jié)陰影，常融合成片狀，但無肺水腫的Kerley B線，病灶間有代償性肺氣腫或小透亮區(qū)。可見縱隔增寬。2.CT檢查：胸部高分辨CT（HRCT）對PAP有診斷價值，主要表現(xiàn)為兩肺斑片狀陰影，致密影中可見支氣管充氣征，邊緣清晰，銳利，病灶與周圍正常肺組織形成鮮明的對照，形成一種“地圖”狀改變；有時呈毛玻璃樣改變，小葉間隙和間隔不規(guī)則增厚，表現(xiàn)為多角形態(tài)的“鋪路石”或“碎石路樣”（crazy pavlng appearance，CPA）征象，該征象被認為是PAP的特征性改變。3.其他輔助檢查：肺功能表現(xiàn)為輕度限制性通氣功能障礙和彌散障礙。大多數(shù)患者血清LDH和表面活性蛋白-A（SP-A）或表面活性蛋白-D（SP-D）升高。近來研究發(fā)現(xiàn)癌胚抗原（CEA）約半數(shù)在PAP患者中也有增高，并與疾病的嚴重程度相關(guān)，灌洗治療后的CEA值均有下降。四、容易誤診的疾病應(yīng)與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化，肺泡癌，粟粒性肺結(jié)核，肺實質(zhì)性疾病如病毒性肺炎、支原體肺炎、衣原體肺炎等疾病鑒別。五、治療原則主要針對如何清除沉著于肺泡內(nèi)蛋白樣物質(zhì)，近年來用雙腔氣管導(dǎo)管（Carlen導(dǎo)管）或纖支鏡作一側(cè)肺或肺葉的生理鹽水灌洗，定期交替進行，近期療效顯示患者呼吸困難和肺功能均有改善，半數(shù)患者X線胸片可變清晰，遠期效果則多數(shù)保持緩解狀態(tài)，少數(shù)患者復(fù)發(fā)，常在6－24個月內(nèi)，可再作肺灌洗。六、預(yù)后該疾病總體預(yù)后差。兒童大多在發(fā)病的數(shù)年內(nèi)死亡，成人中雖有自愈病例報道，但時有復(fù)發(fā)，且約半數(shù)以上患者因為病情逐步進展，直至呼吸衰竭死亡，一般病程5—10年。2019年04月28日
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沈凌主任醫(yī)師 杭州市第一人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 老王曾在一個化工廠上班有十幾年了，幾年前出現(xiàn)咳嗽以及間斷痰中帶血，拍個胸片醫(yī)生說得了支氣管肺炎，于是抗感染止血鎮(zhèn)咳藥治療后，癥狀好了一些，老王沒有復(fù)查。這幾年來老王咳嗽仍持續(xù)不停，并且出現(xiàn)了活動耐力下降的情況，同樣的活現(xiàn)在常常感覺疲倦。于是他到了筆者的醫(yī)院，肺部CT顯示兩肺散在斑片狀低密度影，呈現(xiàn)出類似的鋪路石樣改變。臨床上考慮是肺泡蛋白沉積癥，于是給予行肺泡灌洗，洗出類似牛奶樣的物質(zhì)，行特殊的PAS染色陽性。后來繼續(xù)進行多次的肺泡灌洗后，患者的癥狀明顯好轉(zhuǎn)。肺泡蛋白沉著癥（PAP）是一種原因未明的少見疾病，其特點是肺泡內(nèi)有不可溶性磷脂蛋白沉積，臨床癥狀主要表現(xiàn)為氣短、咳嗽和咳痰。該病于1958年首次報道，年發(fā)病率約百萬之四，本院每年會診斷2~3例，但由于不少病人被漏診估計實際病人數(shù)會更高。PAP根據(jù)病因可有特發(fā)性、繼發(fā)性和先天性之分。特發(fā)性PAP現(xiàn)在又稱為自身免疫性的肺泡蛋白沉積癥，主要是由于體內(nèi)存在某種自身抗體--抗GM-CSF中和性抗體，這占所有PAP的90%；由其他系統(tǒng)的疾病并發(fā)形成的，比如血液系統(tǒng)的疾病，這種類型叫繼發(fā)性的肺泡蛋白沉積癥；也有少部分與遺傳因素有關(guān)，叫做先天性的肺泡蛋白沉積癥。為了簡單說明這個疾病的發(fā)病機制，我們要先了解肺的最基本的組織--肺泡是如何運作的。我們先將將肺泡想象成肥皂泡，肥皂泡有大有小，為什么肥皂泡能變得那么大，是由于泡沫的表面有一種張力叫表面張力。同樣人體內(nèi)的肺泡為了保證其在通氣過程中始終保持球形狀態(tài)也需要表面張力，而能維持表面張力的物質(zhì)叫表面活性蛋白。這個表面活性蛋白是由肺泡II型細胞產(chǎn)生的，但也是在不停的代謝，當表面活性蛋白衰老失去功能后就由肺泡內(nèi)的巨噬細胞吞噬消化，而巨噬細胞的功能是需要巨噬細胞集落刺激因子（簡稱GM-CSF)幫助下完成的。特發(fā)性PAP患者體內(nèi)有GM-CSF抗體，導(dǎo)致肺泡內(nèi)巨噬細胞不能有效的清除表面活性蛋白，結(jié)果是大量衰老失活的表面活性蛋白在肺泡內(nèi)堆積，這些異常堆積的物質(zhì)在顯微鏡下看著是蛋白質(zhì)樣的，因此命名為肺泡蛋白沉積癥。該病發(fā)病年齡主要在20—50歲之間，大部分患者較年輕，男女比例相當。本病發(fā)展非常隱匿和緩慢，剛開始患者和醫(yī)生都很難意識到是這種病。當肺泡里 面堆積了越來越多不應(yīng)該存在的物質(zhì)時，患者逐漸出現(xiàn)活動后喘息甚至呼吸困難等癥狀，部分癥狀輕微的患者是因為長期咳嗽不愈來就診。還有些患者是偶然發(fā)現(xiàn)的，比如由于感冒或者肺炎拍胸片，片子顯示肺部有異常，再細致檢查后發(fā)現(xiàn)是這種病。不過本病的影像學表現(xiàn)具有特征性，因此診斷并不難，本病需要進行肺部CT，尤其是高分辨的CT。PAP的CT檢查結(jié)果的特點如下：第一，雙肺同時出現(xiàn)不清晰陰影，呈地圖狀分布，跟 世界地圖一樣板塊結(jié)構(gòu)非常明顯，一塊一塊的；第二，肺部有鋪路石樣改變，就跟院子里面細石子或者小方磚一樣。確診本病需要進行支氣管鏡檢查，嚴格意義上講需要經(jīng)過支氣管鏡取肺泡內(nèi)組織做病理活檢才能明確；但現(xiàn)在越來越多的醫(yī)院通過支氣管鏡下肺泡灌洗獲取沉淀物行PAS染色也可以臨床診斷。正常人的肺泡灌洗液非常清亮透明，但肺泡蛋白沉積癥患者的肺泡灌洗液會比較渾濁，像米湯或者石灰水，而且這種灌洗液放置一段時間后會產(chǎn)生沉淀。至于PAP的治療，要根據(jù)病情嚴重程度而定，如果患者的呼吸功能基本正常，可以繼續(xù)觀察病情的變化，定期復(fù)查；如果患者的呼吸功能下降，應(yīng)及時治療。治療的方法主要是肺泡灌洗治療，所需的液體量非常大，一般是全肺灌洗，需要在手術(shù)室全麻狀態(tài)下，把肺里的臟東西洗干凈。經(jīng)過一次肺泡灌洗后大部分患者在相當長的時間里能夠維持正常的呼吸功能， 但是有的患者還是會復(fù)發(fā)，就需要重復(fù)灌洗。肺泡灌洗后的患者仍需要每隔三到六個月需要復(fù)查評估呼吸功能，內(nèi)容包括血氣分析，患者步行六分鐘的活動能力以及影像學CT檢查。如果呼吸功能下降比較明顯，就要再灌洗。本文系沈凌醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2014年12月12日6857
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張映銘主任醫(yī)師 南京市胸科醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 肺泡蛋白沉積癥(pulmonaryalveolar proteinosis, PAP) 是一種少見疾病，以肺泡和細支氣管腔內(nèi)充滿過碘酸雪夫(pedodicacid Schiff,PAS)染色陽性的富磷脂蛋白物質(zhì)為特征的慢性肺疾病。目前認為粒細胞原巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor, GM-CSF）功能障礙導(dǎo)致巨噬細胞清除肺泡表面活性物質(zhì)的能力下降是特發(fā)性PAP的可能發(fā)病機制【1】。近年研究發(fā)現(xiàn)【2】，GM-CSF是肺表面活性物質(zhì)重要的調(diào)節(jié)因子，在先天性免疫系統(tǒng)及肺內(nèi)的宿主防御中也具有至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。因此，PAP患者易并發(fā)肺部感染，繼發(fā)感染也是導(dǎo)致PAP死亡的重要原因。我們回顧性分析我院2001-2011年確診的PAP伴感染的病例16例，同時以未伴發(fā)感染的PAP患10例作為對照研究，分析PAP繼發(fā)感染患者的臨床特征及診療過程，先報到如下：1.對象與方法1.1入選對象：入選的所有患者根據(jù)病史、體征、胸片或胸部CT檢查，并結(jié)合支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolarlavage fluid，BALF）及肺組織學活檢結(jié)果符合PAP診斷標準。其中16例PAP繼發(fā)感染的患者經(jīng)痰涂片、痰培養(yǎng)、血清學檢查或支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)確診的病原體感染。16例PAP繼發(fā)感染的患者中，男性13例，女性3例，年齡：34-65歲，所以患者肺部均有感染病灶，其中1例伴有淋巴結(jié)結(jié)核，1例為支氣管-肺泡化膿性感染。另外，10例PAP患者結(jié)合臨床表現(xiàn)及痰培養(yǎng)、涂片或肺泡灌洗液培養(yǎng)等檢查均未發(fā)現(xiàn)合并肺部感染依據(jù)，作為病例對照研究。1.2 方法：回顧性分析16例PAP繼發(fā)感染患者的流行病學資料、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療措施及臨床轉(zhuǎn)歸等；并以10例未繼發(fā)感染的PAP患者為對照，分析PAP繼發(fā)感染患者的臨床所特有的特征。2統(tǒng)計方法采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)以平均值±標準差(X±S)表示，兩組間臨床變量比較用t檢驗，若方差不齊，采用Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。3結(jié)果3.1臨床特征:16例PAP患者中，平均年齡為：46.6±7.6歲，平均病程約為：38.7±30月。男性占絕大數(shù)，比例為：81%，其中男性吸煙患者占總病例的比例為：69%。肺部感染的病原體多為機會性感染，其中結(jié)核分支桿菌最常見（7例），其次真菌感染（6例）；細菌感染以G-桿菌多見，僅一例合并支氣管-肺化膿性感染患者出現(xiàn)G+球菌及厭氧菌感染。在確診病原體診斷上，主要以痰及BALF培養(yǎng)為主，結(jié)核分枝桿菌多能從痰涂片中找到抗酸桿菌確診。16例繼發(fā)肺部感染患者中，僅2例患者出現(xiàn)白細胞增高，且兩例感染患者分別為白色念珠菌及霉菌感染，其中霉菌感染患者（WBC:15.8*109/L）近期接受過激素治療。12例（75%）患者接受大容量全肺灌洗術(shù)，4例未行全肺灌洗患者中2例死亡。詳見表1。3.2 PAP繼發(fā)感染與疾病的嚴重性血清LDH及腫瘤標志物、動脈血氧分壓、肺功能均可反映出PAP患者的疾病嚴重程度【3-5】。與未感染的PAP患者相比較，PAP繼發(fā)感染患者血清LDH為60±110U/LVS 201±76U/L，PO2為61±11.6mmHgVS 86±12.4mmHg，具有顯著性差異（P<0.05）；而在腫瘤標志物及肺功能參數(shù)間，兩者無統(tǒng)計學差異。見表2。3.3 WLL治療PAP繼發(fā)感染的療效12例患者接受分期大容量全肺灌洗術(shù)，除1例出現(xiàn)病情加重外，其余癥狀均得到改善，其中一例支氣管-肺泡化膿性感染患者，經(jīng)WLL術(shù)后感染得以控制。12例患者術(shù)后動脈氧分壓平均提高8.5mmHg，LDH平均下降25U/L，見圖1。4.討論PAP是一種少見病，根據(jù)PAP的發(fā)病機制及臨床特征分為3類：先天性、特發(fā)性及繼發(fā)性PAP，其中90%以上為特發(fā)性PAP。在PAP發(fā)病機制中可以明確的是，特發(fā)性PAP為一種自身免疫性疾病，由于血清中出現(xiàn)GM—CSF自身中和性抗體，與CM—CSF特異性結(jié)合，阻斷了GM—CSF功能的發(fā)揮，導(dǎo)致肺泡巨噬細胞功能改變，使肺泡表面活性物質(zhì)清除下降所致【6】。GM-CSF通路的阻斷不僅僅影響到肺表面活性物質(zhì)的代謝，也影響巨噬細胞的趨化性、細胞黏附性、抗原識別受體的表達、吞噬能力、對微生物殺傷能力等免疫功能方面明顯受損【2】，以及肺泡腔內(nèi)蛋白樣物質(zhì)沉積宜于病原體生長。因此，容易并發(fā)肺部感染是PAP的一個重要特征。我們研究發(fā)現(xiàn)，PAP患者易繼發(fā)機會性感染，常見有結(jié)核分枝桿菌及真菌感染，此與黃慧等的研究相一致【7】，其報道的9例PAP繼發(fā)感染患者均為機會性感染，其中4例為結(jié)核分枝桿菌，3例為真菌感染，及2例奴卡菌感染，其中一例奴卡菌合并巨細胞病毒感染。而我們16例患者痰及BALF標本中均未培養(yǎng)出奴卡氏菌屬及病毒，這可能受我院檢驗技術(shù)的局限性有關(guān)。在臨床上，血清 LDH, 血氣中PaO2及PA-aO2常作為評價PAP患者疾病嚴重性的指標【5】。同時研究發(fā)現(xiàn)，血腫瘤標志物（CEA及NSE）和肺功能（VC、TLC及TLco）也與疾病的嚴重性明顯相關(guān)【3-4】。我們研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)感染的患者 LDH 明顯高于未繼發(fā)感染者，同時PaO2明顯下降，此提示感染是影響疾病嚴重性及預(yù)后的重要因素，尤其可能是機會性感染。臨床上發(fā)現(xiàn)PAP繼發(fā)的感染，由于機體全身免疫力降低及肺防御能力下降，抗感染治療效果相對較差，咳喘等癥狀改善不明顯而且易出現(xiàn)反復(fù)感染。本研究結(jié)果證實，WLL能夠有效緩解癥狀，降低病情嚴重性，既能治療原發(fā)病，也有利于肺部感染的控制。本研究中一例患者出現(xiàn)支氣管-肺化膿性感染，痰培養(yǎng)提示混合性感染（甲型、乙型鏈球菌，產(chǎn)氣球菌）且病原體對多種抗生素耐藥，反復(fù)抗感染治療病情仍進行性進展，行全肺大容量灌洗后，感染才得以控制。其可能機制為，WLL除了能機械切除支氣管及肺泡內(nèi)磷脂蛋白外，還可以恢復(fù)肺泡巨噬細胞、II型上皮細胞的功能，促進GM-CSF的分泌【8】。 PAP存在不同病原體感染的風險，既包括呼吸道普通致病原，也包括某些條件致病原，尤其是結(jié)核分枝桿菌和真菌。因此，對于影像學非典型表現(xiàn)的PAP患者，需警惕繼發(fā)肺部感染可能，及早對痰、BALF及血清學等標本進行相關(guān)檢測，早期確診病原體類型，從而更針對性的進行抗感染治療。對于感染難以控制的患者，WLL也不失為可選擇的治療方法之一。2012年08月13日4756
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