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朱小東副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 最近幾年，肝細胞癌（HCC）系統(tǒng)治療取得了巨大進步，這也推動了肝癌指南的更新。近期，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）也更新了肝癌診療指南，全稱是《Hepatocellularcarcinoma:ESMOClinicalPracticeGuidelinefordiagnosis,treatmentandfollow-up》（ESMO肝細胞癌診斷、治療和隨訪臨床實踐指南）。雖然我們的臨床實踐與歐洲并不完全相同，但不少觀點值得借鑒。這里將該指南的推薦意見做了羅列，并將一些重要觀點使用粗體字標(biāo)注，另外增加了一些個人評論。發(fā)病率和流行病學(xué)考慮到肝癌發(fā)病與慢性肝病相關(guān)，推薦嬰兒在出生時普遍接種乙肝疫苗[II,A]。乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)感染者應(yīng)盡早抗病毒治療[III,A]。所有伴有活動性HBV感染的肝癌患者均推薦抗病毒治療[II,A]。對合并活動性HCV感染的肝癌患者，通常推薦接受直接抗病毒藥的治療，但時機應(yīng)個體化[IV,B]。前陣子，一些回顧性研究提示，在肝癌根治術(shù)后馬上開始抗HCV治療，可能會增加肝癌的復(fù)發(fā)率，但該觀點存在很多爭議。篩查如果肝功能和合并癥允許抗腫瘤治療，建議對所有肝硬化患者進行HCC監(jiān)測，無論其病因如何[II,A]。言下之意，如果肝功能失代償了，即使診斷了肝癌也無法抗腫瘤治療。對于這樣的患者，肝癌篩查的意義不太大。但個人覺得，這部分病人如果診斷了肝癌，可以增加肝移植優(yōu)先性，因此還是有必要進行定期肝癌篩查的。建議對HCC風(fēng)險評分（例如PAGE-B評分系統(tǒng)）中、高風(fēng)險的乙肝患者在開始抗病毒治療時，進行HCC監(jiān)測[II,A]。HCC監(jiān)測應(yīng)包括每半年一次肝臟超聲檢查（如果可行，也可以CT或磁共振檢查），聯(lián)合或不聯(lián)合甲胎蛋白（AFP）檢查[II,A]。液體活檢和循環(huán)腫瘤DNA分析目前不推薦用于HCC監(jiān)測[IV,D]。診斷、病理學(xué)和分子生物學(xué)診斷HCC的診斷應(yīng)包括病史、體檢、實驗室、影像學(xué)和組織學(xué)檢查[III,A]。HCC的診斷應(yīng)基于組織學(xué)檢查和/或增強影像檢查（包括增強CT、增強MRI和超聲造影）[III,A]。對于HCC高風(fēng)險患者，通過CT或MRI進行診斷時，可以結(jié)合腫瘤大小、非邊緣動脈期強化、外周廓清、包膜強化和腫瘤外形等影像學(xué)特征[IV,B]。對于HCC高風(fēng)險患者，通過超聲造影（CEUS）進行診斷時，可以結(jié)合非邊緣動脈期強化和延遲（＞60秒）且輕度廓清等影像學(xué)特征[IV,B]。病理學(xué)對于沒有肝硬化、低風(fēng)險或沒有已知HCC風(fēng)險因素的患者，建議進行組織病理學(xué)確認（通過從肝臟或轉(zhuǎn)移灶獲取組織活檢）進行診斷[IV,A]。晚期HCC患者開始系統(tǒng)治療前建議進行組織病理學(xué)診斷[III,A]。這是非常重要的改變。對于肝細胞-肝內(nèi)膽管混合型肝癌，應(yīng)進行基因檢測[IV,A]。這點跟肝內(nèi)膽管癌的推薦保持一致了。為促進生物標(biāo)志物研究，建議對參加臨床試驗的所有患者進行腫瘤活檢[IV,A].同上，這也是非常重要的改變。事實上，已經(jīng)有不少臨床試驗做這樣的要求了。但可惜的是，穿刺活檢仍然不能充分排除混合型肝癌或者碰撞癌的可能。除了罕見的家族性HCC病例或在遺傳咨詢后懷疑有遺傳性肝病的情況[IV,B]，不常規(guī)推薦在診斷時進行系統(tǒng)的種系遺傳檢測[IV,D]。不推薦液體活檢和ctDNA分析用于HCC的常規(guī)臨床診斷[IV,D]。分期和風(fēng)險評估建議進行HCC分期以優(yōu)化治療方案，應(yīng)包括腫瘤范圍、肝功能、門脈高壓、AFP和PS評分[III,A]。不推薦FDG-PET作為常規(guī)分期方式[III,D]，但在某些情況下可能適合進一步評估CT或MRI上的發(fā)現(xiàn)[IV,C]。近期，一項來自于法國的前瞻性研究進一步證實了這個觀點。增加PET/CT檢查可以改變部分肝癌病人的腫瘤分期，但只有2%的病人的治療方案在增加PET/CT檢查后會發(fā)生改變，因此可以認為，PET/CT檢查用于肝細胞癌的分期價值比較有限。應(yīng)通過Child-Pugh和/或ALBI評分系統(tǒng)評估肝功能[III,A]。MELD-Na應(yīng)用于確定接受肝移植排隊時的優(yōu)先級[IV,A]。應(yīng)根據(jù)BavenoVII標(biāo)準(zhǔn)，通過間接測量或通過經(jīng)頸靜脈途徑以侵入性方式評估門靜脈高壓[III,A]。推薦使用BCLC分期系統(tǒng)來預(yù)測患者預(yù)后和確定治療方案[IV,A]。下圖是使用BCLC分期系統(tǒng)來決定治療策略：早期（BCLC0和A期）和中期（B期）肝癌的治療強烈建議對早期和中期肝癌患者進行多學(xué)科團隊(MDT)管理[II,A]。肝切除對于單個腫瘤＞2厘米且無門靜脈高壓的患者（BCLC0-A期），建議進行肝切除[II,A]。建議對Child-PughA級肝功能且無明顯門靜脈高壓或其他禁忌癥的患者進行肝切除[III,A]對于穩(wěn)定的Child-PughB級肝功能和/或輕度門靜脈高壓的患者，可以考慮進行肝切除，但要仔細評估肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險[III,B]。對于不適合介入治療的中期肝癌(BCLCB期)，手術(shù)切除可以作為可選擇的治療[II,A]。對于合并肝硬化的肝癌患者，手術(shù)建議采用微創(chuàng)切除術(shù)[III,A]。對于極早期肝癌（BCLC0）（單發(fā)腫瘤，直徑不超過2cm），推薦使用微波消融（MWA）或射頻消融（RFA）[II,A]。對于早期肝癌（BCLCA）中，MWA或RFA可以作為手術(shù)切除的替代方案[II,A]。切除或消融的選擇應(yīng)考慮技術(shù)限制，并應(yīng)由MDT討論[III,A]。對于不適合手術(shù)切除或作為肝移植（OLT）橋接治療，可推薦使用MWA或RFA治療直徑3-5厘米的孤立性腫瘤或多灶性疾?。ā?枚腫瘤，且直徑≤3厘米）（BCLCA期）[II,B]。輔助治療不建議在手術(shù)切除或消融后使用靶向治療或基于免疫治療的聯(lián)合治療作為術(shù)后輔助治療[I,E]。隨著IMbrave050研究進一步隨訪后RFS獲益無法維持，藥物治療作為肝癌術(shù)后輔助治療，又回到了無藥可推薦的狀態(tài)。肝移植后不建議進行輔助治療[IV,E]。肝移植當(dāng)預(yù)計復(fù)發(fā)率＜10%且5年生存率達到70%時，建議對符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者進行肝移植[II,A]。對于超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者，也可以考慮使用UCSF標(biāo)準(zhǔn)來選擇肝移植的受者[III,B]。在預(yù)期5年生存率＞50%的患者中，肝移植的推薦度優(yōu)于局部治療[II,B]。當(dāng)預(yù)計肝移植等待時間較長（＞3個月）時，可以為患者提供局部高劑量近距離放射治療、立體定向放療（SBRT）、肝動脈化療栓塞（TACE）、肝動脈放療栓塞（TARE）或熱消融作為肝移植的橋接治療[III,B]。在等待肝移植的小腫瘤患者，TARE的推薦度高于TACE[II,A]。對于接受了全身治療（包括免疫治療）且腫瘤情況符合移植條件的患者，可考慮肝移植，盡管末次用藥的時間離肝移植越近，急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險越大[IV,C]。不建議肝癌肝移植的患者常規(guī)轉(zhuǎn)換為mTOR抑制劑[I,D]。肝移植術(shù)后1年以上發(fā)生的孤立性轉(zhuǎn)移的患者，建議進行手術(shù)切除[IV,A]。也可以根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的大小和位置推薦局部治療[IV,B]。肝移植后發(fā)生多灶性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，可以推薦小分子靶向藥物（TKI）作為一線全身治療[IV,B].對于AFP≥400ng/ml的患者，可以考慮在TKI后使用雷莫西尤單抗[IV,B;僅歐洲藥品管理局(EMA)和食品和美國藥監(jiān)局(FDA)批準(zhǔn)索拉非尼一線治療后使用]。放療在早期HCC中，對于不適合消融或在消融后復(fù)發(fā)的腫瘤（BCLCA期），可以考慮使用SBRT、質(zhì)子治療和高劑量近距離放療作為熱消融的替代方案[II,B]。血管內(nèi)治療對于單發(fā)的直徑≤8厘米的腫瘤，如果不適合手術(shù)切除，選擇性或節(jié)段性TARE可以作為一種替代選擇（BCLCA期）[III,B]。對于中期HCC（BCLCB期），推薦使用藥物洗脫微球（DEB）-TACE或傳統(tǒng)的碘油TACE，DEB-TACE可以最大限度地減少化療的全身副作用[I,B]。在中期肝細胞癌(BCLCB期)中，TARE[II,B]或單純栓塞[II,C]可被視為TACE的替代治療。在中期肝細胞癌(BCLCB期)患者中，可考慮使用TACE聯(lián)合度伐利尤單抗和貝伐珠單抗或TACE聯(lián)合帕博利珠單抗和侖伐替尼的聯(lián)合治療，但這些聯(lián)合治療的長期獲益尚不確定[I,C；未經(jīng)EMA或FDA批準(zhǔn)]。還是要等待LEAP-012和EMERALD-1研究長期隨訪后看OS的獲益情況，才能最終確定中期肝癌是否需要在TACE的基礎(chǔ)上增加系統(tǒng)治療。不推薦TACE與TKI聯(lián)用[I,E]。如果在第二次TACE治療后未達到實質(zhì)性的腫瘤壞死，應(yīng)停止TACE治療[III,A]。在臨床試驗之外，不能推薦基于未知預(yù)測價值的預(yù)后評分算法來選擇患者進行首次或重復(fù)TACE[III,D]。沒有接受up-to-7或6-and-12等標(biāo)準(zhǔn)來分層預(yù)測TACE治療療效，有些意外。應(yīng)使用改良的RECIST(mRECIST)標(biāo)準(zhǔn)來評估中期肝癌局部治療的療效[III,A]。下圖是不可切除/晚期肝癌的系統(tǒng)治療策略：晚期肝癌的治療一線系統(tǒng)治療對于肝功能良好且ECOGPS0-1分的患者（BCLCB-C期）：建議使用阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（T+A方案）[I,A；ESMO臨床獲益量表(ESMO-MCBS)v1.1評分：5]或度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗（STRIDE方案）[I,A；ESMO-MCBSv1.1評分：5]。對于門靜脈高壓的患者，強烈建議在開始使用T+A方案之前進行靜脈曲張篩查[IV,A]?？梢酝扑]卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（雙艾組合）[I,B；未經(jīng)EMA或FDA批準(zhǔn)]或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（O+Y方案）[I,B；未經(jīng)EMA或FDA批準(zhǔn)]。對免疫聯(lián)合療法有禁忌的患者，應(yīng)考慮使用度伐利尤單抗[I,A；ESMO-MCBSv1.1評分：4；EMA批準(zhǔn)，未獲FDA批準(zhǔn)]或替雷利珠單抗[I,A；未經(jīng)EMA或FDA批準(zhǔn)]單藥治療。對免疫治療有禁忌癥的患者，建議使用侖伐替尼[I,A；通過ESMO-MCBSv1.1確定了與索拉非尼的非劣效性]或索拉非尼[I,A；ESMO-MCBSv1.1評分：3]。國內(nèi)藥廠開發(fā)雙艾組合和替雷利珠單抗開展了全球多中心的臨床試驗，終于獲得了歐洲指南的認可。對于肝功能不佳和/或ECOGPS≥2分的患者（BCLCD期），建議采取最佳支持治療，包括SBRT治療疼痛[III,A]。二線系統(tǒng)治療接受了至少一種系統(tǒng)療法后進展且肝功能良好且ECOGPS0-1分的患者：應(yīng)考慮使用瑞戈非尼[I,A；ESMO-MCBSv1.1評分：4；EMA和FDA批準(zhǔn)用于一線索拉非尼治療后]或卡博替尼[I,A；ESMO-MCBSv1.1評分：3；EMA和FDA批準(zhǔn)用于一線索拉非尼治療后]。對于AFP≥400ng/ml的患者，可以考慮使用雷莫西尤單抗[I,B；ESMO-MCBSv1.1評分：1；EMA和FDA批準(zhǔn)用于一線索拉非尼治療后]。在一線侖伐替尼治療后，應(yīng)考慮使用索拉非尼[IV,A；ESMO-MCBSv1.1評分：3]。在一線免疫治療后，應(yīng)考慮使用侖伐替尼[IV,A；未經(jīng)EMA或FDA批準(zhǔn)用于二線使用]。在一線免疫治療后，可考慮使用索拉非尼[IV,B；ESMO-MCBSv1.1評分：3]。化療全身化療尚未在隨機試驗中顯示出對生存的改善，因此不建議使用[II,D]。治療順序建議在免疫聯(lián)合治療或侖伐替尼后按順序使用已獲批上市的藥物[III,A]。放療外放射治療（EBRT）可應(yīng)用于治療骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛[III,A]或因HCC負荷高引起的肝臟疼痛[II,A]。臨床試驗的終點選擇主要病理緩解（MPR）應(yīng)作為新輔助治療的II期研究的主要終點，OS作為次要終點[V,A]。無復(fù)發(fā)生存期（RFS）應(yīng)作為新輔助治療的III期研究的主要終點，MPR和OS作為次要終點[V,A]。RFS應(yīng)作為輔助治療的隨機對照試驗（RCT）的主要終點，OS作為次要終點[V,A]。OS應(yīng)作為中期肝癌RCT的主要終點[V,A]。OS和無進展生存期（PFS）的共同主要終點也可以推薦，盡管不那么強烈[V,B]。OS應(yīng)作為晚期肝癌RCT的主要終點，PFS作為次要終點[V,A]，不推薦作為共同主要終點[V,D]。療效的評估和隨訪存活的腫瘤應(yīng)使用CT或MRI進行評估，并應(yīng)定義為動脈期對比劑的攝取[III,A]。mRECIST可推薦用于評估局部治療后的緩解或進展[III,B]。在日常臨床實踐中，可以推薦使用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)來評估病灶活性，以幫助治療決策[III,B]。對于接受過根治性治療（手術(shù)或熱消融）的患者，無論是否接受過輔助治療，隨訪應(yīng)包括對肝臟失代償?shù)呐R床評估，并通過增強CT或增強磁共振來及早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。在手術(shù)后的2年內(nèi)，每3個月進行一次復(fù)查；5年之內(nèi)，每半年進行一次復(fù)查[III,A]。對于接受過局部治療和/或全身藥物治療的晚期HCC患者，隨訪應(yīng)包括對肝臟失代償?shù)呐R床評估，并通過增強CT或增強磁共振每3-4個月進行一次腫瘤評估，以指導(dǎo)治療決策[III,A]。02月23日
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林藝副主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)外科 腫瘤電場治療科幻班的抗癌法大家好，今天跟大家聊一聊腫瘤電場治療，這是一種非常新興的治療手段，在醫(yī)學(xué)界備受關(guān)注。腫瘤電場是一種利用電場來抑制腫瘤生長的治療方法。我們通過在腫瘤區(qū)域放置電極，產(chǎn)生低強度的電場，從而干擾癌細胞的分裂過程。 研究表明，電場可以對正在分裂的腫瘤細胞產(chǎn)生影響，使其無法正常分裂和增殖，最終導(dǎo)致癌細胞的死亡。這種治療方法相較于傳統(tǒng)的放療、化療有著副作用低和無創(chuàng)傷的一個優(yōu)勢。在接受腫瘤電場治療時，我們通常使用便攜式的電場發(fā)生器。 患者可以在日常生活中，甚至在睡覺時佩戴這些設(shè)備。 從而保證了治療的持續(xù)性。電極通常貼附在皮膚上，不會影響患者的正常活動。 這種治療方法特別適合某些類型的腦腫瘤以及其他難以手術(shù)的腫瘤，為它們提供了一種新的治療選擇。腫瘤電場作為一種新興的癌癥治療方法，已經(jīng)在實際應(yīng)用，并且有不錯的效果。通過抑制腫瘤細胞的分裂過程，與其他治療方法相配合，可以提高患者的生存率和生活質(zhì)量。2024年08月30日516
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朱小東副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 隨著?HIMALAYA（晚期肝癌一線治療：STRIDE方案vs索拉非尼）?和?CheckMate9DW（晚期肝癌一線治療：O+Y方案vs侖伐替尼或索拉非尼）?兩項研究相繼達到了主要研究終點，這兩項PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體的雙免疫治療在國內(nèi)獲批晚期肝癌一線治療的適應(yīng)證應(yīng)該是遲早的事。STRIDE方案（度伐利尤單抗+曲美木單抗）（或者叫做D+T方案或“雷管方案”）已經(jīng)在國外多個國家或地區(qū)獲批一線治療適應(yīng)證，O+Y方案（納武利尤單抗+伊匹木單抗）在美國具有二線治療的適應(yīng)證。這兩個方案雖然都是雙免疫治療，但用法差別挺大，在療效和不良反應(yīng)方面的差異也非常大。兩者用法的主要差異在于CTLA-4抗體用1個還是4個周期。STRIDE方案（D+T）：?曲美木單抗300mg+度伐利尤單抗1500mg×1周期，后續(xù)度伐利尤單抗1500mgq4w維持；O+Y方案：?伊匹木單抗3mg/kg+納武利尤單抗1mg/kgq3w×4周期，后續(xù)納武利尤單抗480mgq4w維持。目前，臨床上晚期肝癌患者的首選治療是靶向聯(lián)合免疫治療（TKI或貝伐珠單抗聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體），那雙免疫治療到來之后，晚期肝癌的治療格局會發(fā)生變化嗎？雙免疫治療的療效和安全性療效如果跨研究比較一下兩個雙免疫治療方案，可以看到，在療效方面，O+Y方案的療效會比STRIDE方案強很多。需要說明的是，因為不同的III期研究入組的患者存在差異，不同研究開展時的后線治療也存在差異，所以跨研究比較需要警惕過度分析的可能。但因為全球多中心的III期研究的數(shù)據(jù)最為可靠，因此跨研究比較依然值得去做。放在所有的晚期肝癌III期研究中，O+Y的療效數(shù)據(jù)也是目前最好的水平，包括中位OS（23.7月）、中位PFS（9.1月）和ORR數(shù)據(jù)（36%）都達到了聯(lián)合治療的最好數(shù)值。以侖伐替尼為主（占85%）的TKI單藥對照組的中位OS也達到了歷史最長（20.6月），LEAP-002研究中侖伐替尼單藥組的中位OS也有19月。對疾病進展（PD）風(fēng)險的擔(dān)心。但是跟靶向聯(lián)合免疫治療相比，雙免疫治療的PD的發(fā)生率還是偏高。O+Y方案雖然在數(shù)值上PD率20%，但是考慮到有12%的患者沒有接受影像評估（NE），這其中可能原因各異（不良反應(yīng)導(dǎo)致過早出組？新冠疫情導(dǎo)致失訪？）。但O+Y用于索拉非尼治療失敗的二線治療的ORR有40%，跟HIMALA研究中STRIDE方案用于晚期肝癌一線治療的PD發(fā)生率一致。這些數(shù)據(jù)綜合下來，晚期肝癌患者中可能存在較大的比例的患者對免疫治療原發(fā)耐藥。這些患者如果僅使用雙免疫治療，在首次影像評估的時候（往往是治療后2月左右）就出現(xiàn)了明顯的腫瘤增大，部分患者可能因此失去二線治療的機會。例如，腫瘤負荷很大的患者，可能會因為腫瘤進一步增大導(dǎo)致肝肝功能受損，失去了后線抗腫瘤治療的機會，導(dǎo)致預(yù)后不佳。不良反應(yīng)（AE）O+Y方案帶來了更好療效的同時，也帶來了更多的不良反應(yīng)，特別是致死的不良反應(yīng)發(fā)生率達到了4%，需要大劑量激素治療的免疫相關(guān)不良反應(yīng)高達29%。與之相對應(yīng)，STRIDE方案對應(yīng)的這兩個數(shù)據(jù)分別為2.3%和20.1%，顯示了CTLA-4抗體使用次數(shù)更少之后帶來了更少的不良反應(yīng)。此外，CheckMate9DW研究中，雖然數(shù)值上，3-4級治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）的發(fā)生率在O+Y組和TKI組相當(dāng)，分別是41%和42%，但含義卻不相同。TKI的大部分不良反應(yīng)可以通過減量或者停藥緩解，而免疫治療的不良反應(yīng)處理起來要繁瑣很多。免疫的不良反應(yīng)跟它的療效一樣，拖尾效應(yīng)非常明顯，部分嚴(yán)重的不良反應(yīng)需要大劑量激素沖擊并且緩慢減量，治療時間比較長，而且在國內(nèi)就意味著需要住院治療。個人推測，在O+Y方案上市之后，臨床醫(yī)生可能會因為忌憚免疫相關(guān)不良反應(yīng)或出于降低治療費用考慮，降低CTLA-4的劑量或者治療周期，從而減少免疫相關(guān)不良反應(yīng)，這種“不規(guī)范”的用法可能反而會成為臨床應(yīng)用的主流。而前期的CheckMate-040研究中，使用低劑量的伊匹木單抗（ArmB：標(biāo)準(zhǔn)劑量納武利尤單抗聯(lián)合小劑量伊匹木單抗使用4周期后納武利尤單抗維持治療），抗腫瘤活性似乎沒有明顯下降，但TRAE發(fā)生率要低得多。那該如何用？雙免疫用于一線治療不適合靶向治療的患者：不適合貝伐珠單抗的患者比例不低，但完全不適合TKI治療的比例其實相對較少。嚴(yán)重或未經(jīng)治療的食管胃底靜脈曲張的患者存在貝伐珠單抗的使用禁忌，但這些患者用侖伐替尼則相對安全一點。但如果患者近期（如一個月內(nèi)）有過各種原因引起的出血，使用侖伐替尼會擔(dān)心再出血風(fēng)險，使用免疫治療則相對安全。此外，一些不能耐受靶向治療不良反應(yīng)的患者，例如不可控制的高血壓、大量蛋白尿、血小板極低的患者，對免疫治療的耐受性應(yīng)該相對更好。不用太擔(dān)心進展后失去治療機會的患者：對于部分腫瘤負荷較小或者不太擔(dān)心腫瘤進展后威脅生命的患者（如肝外轉(zhuǎn)移），可以考慮雙免疫治療作為一線治療。如果治療有效，預(yù)期將會長期獲益，并且沒有使用靶向治療可以減少不良反應(yīng)，從而維持最好的生活質(zhì)量。雙免疫治療聯(lián)合靶向治療：因為前述對雙免疫治療較高的PD率的擔(dān)心，雙免疫聯(lián)合靶向藥物，不管是聯(lián)合貝伐還是侖伐，因為副作用不重疊，療效人群可能也相互獨立，所以可以考慮一線雙免疫的基礎(chǔ)上增加靶向治療，可能可以進一步提高ORR，降低PD率。雙免疫用于二線或更后線治療如前面的一篇文章的討論，{{晚期肝癌一線治療的選擇}}，目前使用T+A（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗）或者雙達方案（信迪利單抗+貝伐珠單抗類似物）進展的患者，還可以考慮將貝伐珠單抗更換成靶點更多的侖伐替尼或者阿帕替尼來治療。雙艾（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）進展后換用侖伐替尼，從機制上講，少數(shù)患者可能也有效；而侖伐替尼聯(lián)合PD-1抗體治療進展的患者，換用別的靶向藥往往很難奏效。對于這些患者，更換免疫可能是最為可行的選擇。這些接受過靶向聯(lián)合免疫治療的患者，可以考慮將PD-1/PD-L1抗體升級成雙免疫治療。已經(jīng)有來自韓國、中國香港和美國的小型研究顯示，一線接受過PD-1抗體治療（聯(lián)合或不聯(lián)合靶向）的患者，二線選擇伊匹木單抗聯(lián)合PD-1抗體治療，還有16-22%的ORR。這個數(shù)值雖然不高，但比其他方案的有效率卻高得多，而且免疫治療一旦起效，預(yù)期會持續(xù)獲益。同樣是出于對免疫治療原發(fā)耐藥的擔(dān)心，靶向治療建議維持到與雙免疫治療一同使用，以免出現(xiàn)停用靶向治療之后的腫瘤快速進展。STRIDE方案用于后線治療的數(shù)據(jù)還缺乏，因此這里的雙免疫特指O+Y或者伊匹木單抗聯(lián)合其他PD-1抗體。因此，可以形成這樣的后線治療方式：個人觀點，僅供參考。2024年07月06日2460
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趙建東副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 放射治療中心 摘要2022年版巴塞羅那肝癌指南沒有在任何一種臨床場景中包括肝癌外照射放療，作為對這一荒唐行徑的抗議，也是為了對肝癌患者中的消融性外照射放療EBRT進行個體患者水平的薈萃分析，北美放療界召集了一個國際專家小組，對肝細胞性肝癌的消融性外照射放療（EBRT）的參數(shù)達成了共識。根據(jù)這一國際專家共識，肝癌的消融性外照射放療（EBRT）被定義為：BED10≥80Gy，使用多相影像進行靶區(qū)勾畫，每日進行圖像引導(dǎo)照射。允許放療期間有時間中斷，但總治療療程不超過6周。用質(zhì)子治療時的等效劑量應(yīng)使用RBE=1.1的轉(zhuǎn)換因子，碳離子沒有單一的轉(zhuǎn)換因子。該共識發(fā)布于2024年1月份召開的ASCO2024年胃腸道癌癥研討會上，文章同步發(fā)表于《PracticalRadiationOncology》雜志。本文中HCC或肝癌均指肝細胞性肝癌。如無特殊說明，本文放療一律指外照射放療（EBRT）。本文四部分內(nèi)容如下：介紹形成該共識的方法和內(nèi)容該共識對肝癌外照射放療臨床實施意味著什么？增加肝癌的放療劑量不會等比例的導(dǎo)致毒性增加該共識的由來：肝癌外照射放療面臨的其他學(xué)科的競爭1、形成該共識的方法和內(nèi)容1、為什么會在現(xiàn)在制定這樣一個共識？外照射放療EBRT治療肝癌業(yè)已百年，有很多前瞻性和回顧性研究證實其作為根治性治療和姑息性治療的安全性和有效性，為什么會在這個時間節(jié)點制定這一共識呢？因為在2022年巴薩羅納肝癌指南中，任何臨床場景都沒有包括外照射放療，理由是“外照射放療臨床證據(jù)不足“，但是”僅僅根據(jù)最近的一項回顧性研究，動脈放射栓塞（TARE，即釔90這類耗材）就已被納入選擇性BCLC0-A肝癌患者的一種選擇？”。歐美放療醫(yī)生對此提出嚴(yán)正抗議，巴薩羅納委員會為了挽尊，同意和放療醫(yī)生一起，綜合現(xiàn)有數(shù)據(jù)，通過對個體患者數(shù)據(jù)的薈萃分析為這些指南提供信息。由于即將進行的薈萃分析的結(jié)果在很大程度上取決于消融性EBRT的明確定義的技術(shù)和劑量參數(shù)。此外，美國肝病研究協(xié)會AASLD指南認可EBRT作為BCLC-A肝癌消融性療法的替代療法，但沒有定義消融性外照射放療EBRT或以其他方式提供有關(guān)EBRT臨床實踐操作的具體信息（例如：處方劑量和技術(shù)細節(jié)）。因此，擬完成的薈萃分析的結(jié)果可用于將來更新美國肝病研究協(xié)會AASLD和歐洲肝臟研究協(xié)會EASL的治療指南。本文末對巴塞羅那委員會的荒唐做法和放療醫(yī)生的評論文章有詳細說明，感興趣的讀者可以閱讀。1.1形成該專家共識的方法和材料指導(dǎo)委員會一個由7名在治療肝癌方面具有專業(yè)知識的放療醫(yī)生組成的委員會召開會議，以制定一份定義消融性放療的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)（KC）清單。該委員會被指示確定消融性放療的技術(shù)參數(shù)，而不是如何選擇正確的患者群體進行治療。指導(dǎo)委員會由10人組成：7名放療醫(yī)生、2名專門研究肝癌的肝病學(xué)家和1名生物統(tǒng)計學(xué)家。初步關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)KC代表了系統(tǒng)文獻綜述中確定的研究之間的共同差異領(lǐng)域，提供給指導(dǎo)委員會。mDelphi委員會加入mDelphi委員會的邀請被發(fā)送給由40名具有肝癌放療專業(yè)知識的放療醫(yī)生組成的國際隊列，該委員會的任務(wù)是為每個關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)KC選擇答案。mDelphi委員會的候選人由指導(dǎo)委員會的每位成員提供，同時在已發(fā)表的系統(tǒng)文獻綜述較多的作者中選擇其他候選人。與所有被提名的候選人聯(lián)系，邀請他們加入，指導(dǎo)委員會的放療醫(yī)生也參加了mDelphi委員會。定義mDelphi調(diào)查的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過兩輪起草和獨立匿名投票，確定了7個定義肝癌消融性放療的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)（KC1-7），除了KC1（肝癌的α/β比）未達成共識外，其余6項均達成共識：KC1：肝癌的α/β比：未達成共識。KC2：肝癌消融性放療最低的BED10：≥80Gy。KC3：質(zhì)子使用相對生物學(xué)效應(yīng)（RBE）：1.1。KC4：碳離子使用RBE：由于碳離子的RBE因組織而異，因此不適合選擇單個RBE來比較碳離子和光子研究之間的劑量和分割方案。KC5：放療最長的總治療持續(xù)時間：不超過6周。KC6：使用每日圖像引導(dǎo)：同意。KC7：對靶區(qū)勾畫使用多相成像（CT±MRI）：同意。討論：迄今為止，在肝癌的治療中，還沒有被廣泛接受的“消融性”外照射放療EBRT的定義。消融性外照射放療EBRT通常等同于立體定向放療（SBRT），有時也稱為立體定向消融放療（SABR）。但術(shù)語“消融”意味著可以提供完全根除腫瘤的生物學(xué)效應(yīng)，而SBRT和SABR指的是一種治療技術(shù)。因此，使用這一技術(shù)本身并不意味著一定能達到消融這一治療結(jié)果。此外，SBRT和SABR在全球范圍內(nèi)都有著不同的定義。在美國，保險支付方根據(jù)治療次數(shù)限制該定義。即，一療程照射5次或更少次數(shù)可被視為SBRT，6次就不被視為是SBRT。此外，SBRT通常僅用于基于光子的放療，而不用于質(zhì)子或碳離子。在關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)KC1-4評估消融性外照射放療EBRT的生物學(xué)方面，回答中差異最大的問題是關(guān)于肝癌的α/β比。使用這種mDelphi方法無法就此問題達成共識。肝癌α/β比的文獻很少，使用細胞培養(yǎng)系的實驗揭示了一系列潛在值，而體內(nèi)人體數(shù)據(jù)非常有限。鑒于肝癌α/β比的實際值存在很大的不確定性，委員會決定在BCLC薈萃分析中使用2到10的取值范圍。委員會選擇將“劑量”定義為BED/生物等效劑量，因為這是比較不同劑量/分割方案之間生物劑量的最佳方法，這允許在不同研究中來統(tǒng)一放療的等效生物學(xué)效應(yīng)。在此定義中不要求劑量學(xué)參數(shù)（例如，最小計劃目標(biāo)體積PTV覆蓋率、最低或平均目標(biāo)劑量），因為放療計劃中劑量的處方和評估方式存在差異。預(yù)計不同研究的劑量學(xué)參數(shù)的差異不會對結(jié)果產(chǎn)生重大影響，但值得進一步研究。BED是一個數(shù)學(xué)公式，可以近似地給出給定輻射劑量的生物有效性。BED取決于α/β、總的物理輻射劑量和基于以下公式的單次照射劑量：較高的BED值與更好的腫瘤控制有關(guān)。BED≥100Gy已被用作定義其他癌癥組織類型消融的閾值。然而，臨床數(shù)據(jù)表明，對比其他腫瘤類型，肝細胞性肝癌可能對輻射更為敏感。值得注意的是，BED與腫瘤局控之間存在連續(xù)關(guān)系，沒有明確的閾值劑量。盡管嚴(yán)格的閾值有些武斷，但消融性外照射放療EBRT必須定義最低劑量參數(shù)。最終，在第二輪mDelphi中，35名參與者中有26名（74%）同意80Gy（例如SBRT~43Gy/5次）是比較合適的肝癌消融性放療的最低BED閾值。圖1.立體定向放療SBRT后1年局控率和總劑量（BEDGy，α/β=10Gy）的函數(shù)。ChangWang和MatthewSchipper分析了來自密歇根大學(xué)和瑪格麗特公主癌癥中心的先前參與臨床試驗的212名患者。該曲線代表劑量和1年局控的關(guān)系，當(dāng)然了，時間維度越長，高BED對局控的正面影響越顯著。虛線表示關(guān)系的95%置信區(qū)間?？s寫：BED=生物有效劑量。根據(jù)投票結(jié)果，委員會接受了質(zhì)子的RBE為1.1，并計劃在未來的薈萃分析中使用該值；同意為碳離子選擇單一RBE是不合適的。由于無法選擇碳離子的RBE，因此BCLC薈萃分析將檢查單獨使用碳離子的每篇文章。文章審稿人將審查每篇出版物的方法，以確定使用哪種生物等效模型來選擇劑量，并考慮一系列RBE值，以確定質(zhì)子重離子照射的BED是否為＞80GyE。關(guān)鍵參數(shù)5-7評估了消融性EBRT的技術(shù)方面（KC5-7）KC5的目的是為可稱為消融性放療的療程總持續(xù)時間提供定義。該問題的提出是因為相對于傳統(tǒng)的每日照射一次或隔天照射一次的時間表，肝癌的一些分割方案是在更長的時間內(nèi)進行的，并且關(guān)于延長治療間隔如何影響腫瘤控制概率的數(shù)據(jù)有限，盡管現(xiàn)有數(shù)據(jù)并未表明腫瘤控制會隨著治療時間的延長而下降。KC6達成共識，即應(yīng)使用每日成像進行目標(biāo)配準(zhǔn)，包括適當(dāng)?shù)奶娲铮ɡ?，植入的?biāo)記點）。KC7指出，靶區(qū)輪廓的勾畫應(yīng)依賴于多相增強對比成像。在多期成像中，病變最好在動脈、門靜脈或延遲期上看到，并且被認為最準(zhǔn)確地定義腫瘤范圍的一個或多個時相被用作輪廓勾畫的主要圖像集。需要注意的是，在一些情況下，由于組織密度的固有差異，非造影成像也可以提供病變的適當(dāng)解剖邊界。盡管在一些獨特的病例中，腫瘤可以與肝臟背景區(qū)分開來，例如在一些非酒精性脂肪肝患者中，但這并不能消除對多相成像的需要，以確保精準(zhǔn)的靶區(qū)勾畫。需要注意的是，如果不使用多相成像，血管浸潤可能會被漏診，尤其是在無法進行MRI檢查的情況下。根據(jù)這一國際專家共識，肝癌的消融性外照射放療（EBRT）被定義為：BED10≥80Gy，使用多相影像進行靶區(qū)勾畫，每日進行圖像引導(dǎo)照射。允許放療期間有時間中斷，但總治療療程不超過6周。用質(zhì)子治療時的等效劑量應(yīng)使用RBE=1.1的轉(zhuǎn)換因子，碳離子沒有單一的轉(zhuǎn)換因子。2、該共識對肝癌放療的臨床實施（尤其劑量分割）意味著什么？肝癌消融性外照射放療EBRT的共識定義“BED10≥80Gy，具有每日進行圖像引導(dǎo)和使用多相影像進行靶區(qū)勾畫。允許放療期間有時間間隔，但總治療時間應(yīng)不超過6周……“滿打滿算照滿6周，每工作日一次，最多30次照射。意味著需要在≤30次的照射中給予BED10≥80Gy的劑量。根據(jù)對肝癌消融性放療這一最低劑量要求，只有高劑量的大分割放療和SBRT才有可能做到。因為常規(guī)分割（單次照射1.8Gy-2.2Gy）能給予的最高劑量（30次2.2Gy/次=66Gy，其BED10=80.5Gy）也就剛剛能達到這一最低要求。根據(jù)上述BED的計算公式，不超過6周照射BED10≥80Gy，意味著如下公式：解這個方程式，很容易得到不同照射次數(shù)下，達到BED1080Gy的最低劑量要求：從理論上來講，放療技術(shù)上做到80Gy以上并非難事，尤其是SBRT技術(shù)。但是在真實世界里，原發(fā)性肝癌放療都在二線、三線甚至四線，放療前絕大多數(shù)患者都是在多個其他科室接受多線治療后復(fù)發(fā)/進展的患者，大多數(shù)患者都伴有肝硬化、（手術(shù)切除后）正常肝體積小、腫瘤大等特點，放療醫(yī)生治療的早期小肝癌非常少見（小肝癌SBRT比較容易實施高BED照射）。這種情況下，如何權(quán)衡腫瘤劑量和關(guān)鍵臟器OAR的劑量，是擺在放療醫(yī)生面前的一道難題。而對于大肝癌來講（例如直徑大于15cm），可能上述技術(shù)都無法都實現(xiàn)消融性劑量的放療，LATTICE/SBRTPATHY等技術(shù)，也許是潛在的解決方案。3、該共識引申討論：肝癌消融性放療的劑量增加會導(dǎo)致毒性增加嗎？肝癌的消融性外照射放療EBRT被定義為BED10≥80Gy，這意味著低于這個閾值將不被認為是根治性/消融性放療。那么，增加肝癌消融性劑量會導(dǎo)致毒性增加嗎，尤其是放療醫(yī)生一直擔(dān)憂的放射性肝炎等肝毒性？根據(jù)2021年Shanker等人發(fā)表的肝癌立體定向消融放療SABR的系統(tǒng)回顧和薈萃分析＜Stereotacticablativeradiotherapyforhepatocellularcarcinoma:Asystematicreviewandmeta-analysisoflocalcontrol,survivalandtoxicityoutcomes＞，增加肝癌消融性劑量，對患者局控率和生存帶來的正面影響，遠遠大于毒性的微小增幅。根據(jù)這一薈萃分析：在EQD240–83.3Gy的范圍內(nèi)（相當(dāng)于SBRT處方劑量30Gy/5次–50Gy/5次區(qū)間），放療劑量每增加10Gy，1年局控率/2年局控率/3年局控率分別提升2.4%/1.4%/3.6%，1年OS%/2年OS%/3年OS%分別提升0.7%/1.4%/3.9%，但3級或以上的肝毒性/胃腸道毒性僅增加0.3%。當(dāng)SBRT的放療劑量從30Gy/5次（EQD2劑量為40Gy）增加到50Gy/5次（EQD2劑量為83.3Gy）時，EQD2劑量增加了43.3Gy，即4.33個10Gy的增加。根據(jù)文中EQD2每增加10Gy劑量對局控、OS%和毒性增加的影響，進行換算，當(dāng)SBRT的放療劑量從30Gy/5次（EQD2劑量為40Gy）增加到50Gy/5次時：1年局控率和3年局控率分別增加了10.4%和15.6%1年OS%和3年OS%分別增加3.0%和16.9%3級毒性的發(fā)生率僅僅增加了1.4%劑量增加對局控和OS的提升是驚人的（15.6%和16.9%）,而3級毒性僅增加了1.4%，這還不值得努力去增加劑量嗎?增加肝癌放療劑量不會等比例增加、更加不會指數(shù)級別的增加毒性，否則談?wù)摳鞣N放療技術(shù)就毫無意義了。安全的增加劑量依賴放療醫(yī)生使用合適的影像手段、呼吸運動管理、精準(zhǔn)的靶區(qū)勾畫、合理的劑量處方，以及和物理師的良好合作。從根本上來看，無論是為了提升患者獲益還是面對其他治療方式的競爭，安全的提升放療劑量是放療發(fā)展的永恒主題和立足根本。不獨肝癌放療如此，其他癌癥的放療也是如此。近期發(fā)表的兩項研究分別通過SBRTboost或SBRT聯(lián)合IMRT來治療局部晚期非小細胞肺癌前瞻性II期研究的陽性結(jié)果也證實了這一點：其目的都是通過各種技術(shù)手段安全地將局部晚期肺癌的放療劑量增加到BED10≥100Gy這一閾值以上。4、該共識的由來：背后的故事和肝癌放療的競爭肝細胞性肝癌（HCC）是全球第六大常見癌癥，也是癌癥死亡的第三大原因。有許多可用的局部/區(qū)域治療方法，包括外照射放療（EBRT）。巴塞羅那診所肝癌（BCLC）分期系統(tǒng)是世界上用于選擇患者首選治療方案的最常用分期系統(tǒng)，并得到歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）和美國肝病研究協(xié)會（AASLD）的認可。但是在最近的指南更新中（2021年11月份發(fā)布），2022版BCLC治療指南沒有提供任何有關(guān)使用外照射放療EBRT的建議，理由是外照射放療缺乏足夠的前瞻性數(shù)據(jù)。放療醫(yī)生對于這個指南更新當(dāng)然是大吃一驚的，因為外照射放療用于肝癌的治療已有近百年的歷史，有很多回顧性和前瞻性的臨床數(shù)據(jù)。美國梅奧診所的ChristopherLeighHallemeier醫(yī)生，華盛頓大學(xué)附屬醫(yī)院的SmithApisarnthanarax醫(yī)生，以及加拿大瑪格麗特公主癌癥中心的LauraAnnDawson醫(yī)生在2022年1月聯(lián)合就該指南更新發(fā)表文章評論：“巴塞羅那2022年更新：重要的進展，但是缺失了外照射放療”。（“BCLC2022update:Importantadvances,butmissingexternalbeamradiotherapy”）在這篇評論中，三位放療醫(yī)生指出，僅僅只是根據(jù)最近的一項回顧性研究，動脈放射栓塞（TARE）就已被納入選擇性BCLC0-AHCC患者的一種選擇，然而，值得注意的是，2022年更新的指南竟然沒有將外照射放療（EBRT）作為HCC指南中的一種治療選擇。除了許多回顧性研究外，來自多個大洲的多項前瞻性研究已經(jīng)證明了外照射放療EBRT的安全性和有效性，包括立體定向放療SBRT和質(zhì)子放療，適用于所有BCLC分期。自2018年版BCLC指南更新以來，放療學(xué)界已經(jīng)發(fā)表了一些重要的外照射放療的隨機對照試驗。例如，對于復(fù)發(fā)性BCLCA-B肝癌患者，將質(zhì)子放療PBT與射頻消融術(shù)（RFA）進行比較的III期非劣效性隨機對照試驗表明，質(zhì)子放療與較低的嚴(yán)重毒性和肝臟失代償風(fēng)險以及相似的局部無進展生存率和生存率（4年生存率約為75%）相關(guān)。對于有大血管浸潤的肝癌患者，對比單獨使用索拉非尼，經(jīng)動脈化療栓塞TACE+外照射放療EBRT的III期隨機對照試驗顯示出更高的生存率。對于可接受手術(shù)切除的大血管侵犯患者，III期隨機對照試驗顯示，與單獨切除相比，術(shù)前接受外照射放療EBRT的患者生存率更高。這些2018年以來發(fā)表的III期隨機對照試驗的結(jié)果證實了此前非隨機研究的結(jié)果，也證實了外照射放療的安全性和有效性。最后這三位醫(yī)生在評論文章中指出，他們認為有足夠的證據(jù)支持將外照射放療（EBRT）納入BCLC指南，特別是當(dāng)肝癌患者“一線治療方案”不可行或不合適時，或者在一線治療后出現(xiàn)進展。對于BCLC指南的未來更新，他們建議根據(jù)ASTRO指南的建議納入外照射放療EBRT，具體建議如下：對于BCLC0-A肝癌患者，應(yīng)將外照射放療EBRT和RFA消融或TACE栓塞一樣被視為一種替代性非手術(shù)治療，作為根治性治療或移植前橋接治療。對于BCLCB-C肝癌患者，外照射放療EBRT是一種治療選擇，結(jié)合或不結(jié)合TACE栓塞或全身治療。對于BCLCD肝癌患者，外照射放療EBRT應(yīng)被視為腫瘤相關(guān)疼痛等的姑息治療。在上述荒唐背景下，BCLC和肝癌放療領(lǐng)域的國際專家發(fā)起擬合力進行系統(tǒng)的文獻綜述，并從合格研究中獲得個體患者水平的數(shù)據(jù)以進行薈萃分析，以更好地了解外照射放療EBRT在肝癌治療中的作用。對于這種類型的綜述，首先需要達成共識來定義構(gòu)成消融性EBRT的參數(shù)，消融性的治療目的是在目標(biāo)區(qū)域完全根除腫瘤。在確定消融性放療時，需要考慮EBRT的治療意圖、技術(shù)和質(zhì)量。例如，外照射放療的目的可能是根治性的，或者外照射放療EBRT可以用作肝移植前的橋接治療；放療模式可以包括光子、質(zhì)子或重離子；可以使用具有不同劑量學(xué)目標(biāo)、靶區(qū)勾畫和運動管理的各種劑量分割方案。為了獲得評估EBRT在BCLC個體數(shù)據(jù)薈萃分析中有意義的信息，需要首先定義肝癌治療環(huán)境中使用的放療參數(shù)的最低技術(shù)要求。為了制定消融性EBRT的定義，專家組遵循了用于生成EASL臨床實踐指南的做法。具體來說，專家組召集了具有肝癌治療專業(yè)知識的國際委員會，并使用改進的Delphi（mDelphi）方法就EBRT被認為是消融所需的一組最低參數(shù)達成共識。這些信息對于BCLC個體數(shù)據(jù)薈萃分析至關(guān)重要，但也通用于所有考慮EBRT治療HCC的場景。這個關(guān)于肝癌消融性放療的定義共識，是為了解決肝癌臨床放療的醫(yī)療競爭壓力。對于肝癌放療來說，這個共識也算開創(chuàng)風(fēng)氣之先，能起到正本清源的作用。無論是小同行（放療醫(yī)生）還是大同行（其他腫瘤醫(yī)生），在溝通肝癌的根治性放療/消融性放療的時候，至少有了一個最低的標(biāo)準(zhǔn)，而不是各說各話，將肝癌姑息性放療的結(jié)果/技術(shù)/劑量和根治性/消融性放療混淆在一起。參考文獻：1.MReig,AForner,JRimola,etal.BCLCstrategyforprognosispredictionandtreatmentrecommendation:The2022update.JHepatol,76(2022),pp.681-6932.HallemeierCL,ApisarnthanaraxS,DawsonLA.BCLC2022update:Importantadvances,butmissingexternalbeamradiotherapy.JHepatol.202276(5):1237-12393.YanagiharaTK,etal.DefiningMinimumTreatmentParametersofAblativeRadiationTherapyinPatientsWithHepatocellularCarcinoma:AnExpertConsensus.PractRadiatOncol.2023Nov14:S1879-8500(23)00276-X4.Shanker,M.D,etal.Stereotacticablativeradiotherapyforhepatocellularcarcinoma:Asystematicreviewandmeta-analysisoflocalcontrol,survivalandtoxicityoutcomes.J.Med.ImagingRadiat.Oncol.2021,65,956–9682024年03月31日333
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2023年09月08日332
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趙暢主治醫(yī)師 湖南省直中醫(yī)醫(yī)院 肝膽外科 原發(fā)性肝癌，主要包括肝細胞癌、肝內(nèi)膽管癌、混合型肝細胞癌-膽管癌三種病理類型，其中肝細胞癌占75-85%一、高危因素乙肝、丙肝、酗酒、非酒精性脂肪性肝炎、各種原因所引起肝硬化等情況二、篩查辦法至少：上腹部彩超、甲胎蛋白其他：乙肝病毒DNA定量、丙肝RNA定量及基因分型、異常凝血酶原、甲胎蛋白異質(zhì)體，CT，核磁共振，PET-CT，PET-MRI等，必要時考慮穿刺活檢三、檢查頻率有高危因素者，至少半年復(fù)查一次四、以手術(shù)為主的綜合治療手術(shù)切除【能手術(shù)的應(yīng)該盡量首選手術(shù)】、消融、介入栓塞化療、肝移植、放射治療+系統(tǒng)治療（抗病毒、靶向藥、免疫抑制劑、中醫(yī)藥等綜合治療）五、治療后定期隨訪如有復(fù)發(fā)不等于沒有治療了，繼續(xù)評估綜合治療延長帶瘤生存期。2023年08月28日67
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朱小東副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 FNH是個什么樣的毛??？FNH是肝局灶性結(jié)節(jié)性增生（focalnodularhyperplasia）（有時也叫做“結(jié)節(jié)性局灶性增生”）的縮寫。FNH一般好發(fā)于年輕人，女性比男性多見。隨著入學(xué)、入職和職工體檢越來越普遍，F(xiàn)NH的發(fā)病率看起來有上升的趨勢。FNH是肝臟里第二常見的良性腫瘤，僅次于肝血管瘤。典型的FNH具有中央瘢痕，沿著瘢痕分布的纖維把肝細胞分隔開，形成條索樣的結(jié)構(gòu)。FNH的病因并不清楚，可能跟肝臟在發(fā)育過程中的血管畸形相關(guān)，女性的性激素可能會刺激FNH的生長。FNH如何診斷？絕大多數(shù)FNH都沒有癥狀，常常是在體檢時偶然發(fā)現(xiàn)。增強CT或增強磁共振檢查可以將FNH和肝癌區(qū)別開來。在片子上，F(xiàn)NH跟肝癌有一些不同。但這些差異并不是絕對的，不典型的FNH和不典型的肝癌之間常常沒有絕對的界限，F(xiàn)NH跟肝腺瘤等良性腫瘤有時也難以兼別，因此有一定誤診的可能。如果沒有乙肝攜帶或肝硬化，肝癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物（包括甲胎蛋白、癌胚抗原、糖鏈抗原199和異常凝血酶原）都是陰性的，那可以幫助提高FNH診斷的信心。近年來，隨著肝特異性造影劑（例如普美顯）增強磁共振的應(yīng)用，對FNH的診斷會更有把握。FNH需要治療嗎？確診的FNH可以不用治療。但如果具備這些條件中的一種，還是建議手術(shù)切除：使用目前的影像學(xué)檢查方法，診斷仍不明確者；隨訪過程中持續(xù)生長的FNH；肝癌高危人群（例如乙肝病毒攜帶者）的FNH也應(yīng)積極處理，因為誤診的可能性會更高。FNH如何治療？手術(shù)切除幾乎是FNH唯一的治療手段。筆者處理的絕大部分FNH都可以在腹腔鏡下微創(chuàng)切除，避免了開腹手術(shù)帶來的巨大創(chuàng)傷。腹腔鏡手術(shù)后恢復(fù)比較快，手術(shù)后1月也基本上可以上班或上學(xué)。其他治療方法，包括射頻消融和介入栓塞都沒法徹底處理FNH，因此都不推薦。如果您還有別的問題，可以通過好大夫平臺發(fā)起問診。2023年08月11日779
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2023年08月11日311
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陸朝陽主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 肝臟外科 原創(chuàng)?中華消化外科雜志?中華消化外科雜志?2023-03-2717:25?發(fā)表于重慶中華消化外科雜志推薦搜索指南與共識院士論壇述評專家論壇菁英論壇綜述引用本文國際肝膽胰協(xié)會中國分會,?中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會肝臟外科學(xué)組,?中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)肝癌專家委員會.?肝細胞癌免疫聯(lián)合治療多學(xué)科中國專家共識（2023版)[J].?中華消化外科雜志,2023,22(3):293-315.DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20230310-00103.作者國際肝膽胰協(xié)會中國分會?中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會肝臟外科學(xué)組?中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)肝癌專家委員會通信作者陳孝平，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院肝臟外科中心，武漢夏鋒，陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，重慶摘?要基于免疫節(jié)點抑制劑（ICIs）的肝細胞癌免疫聯(lián)合治療在臨床研究和臨床實踐中已取得了顯著的療效，且已成為目前不可切除肝細胞癌治療的最常用和最主要的療法。為了更好地幫助臨床醫(yī)師合理、有效、安全地應(yīng)用免疫聯(lián)合治療藥物和方案，編委會組織了本領(lǐng)域的多學(xué)科專家團隊共同進行研討，采用“德爾菲（Delphi）”共識形成方法，在2021版基礎(chǔ)上修訂完成了《肝細胞癌免疫聯(lián)合治療多學(xué)科中國專家共識（2023版）》。該共識主要聚焦于ICIs聯(lián)合療法臨床應(yīng)用的原則和方法，結(jié)合最新的研究進展和專家經(jīng)驗，總結(jié)歸納出臨床應(yīng)用的推薦意見，旨在為肝癌治療專業(yè)人員提供臨床應(yīng)用依據(jù)。關(guān)?鍵?詞肝細胞癌；免疫治療；?聯(lián)合治療；免疫節(jié)點抑制劑；多學(xué)科診療；共識原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一。國家癌癥中心最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計表明原發(fā)性肝癌的發(fā)病率位列我國常見惡性腫瘤的第四位、病死率的第二位［1］。肝細胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）占原發(fā)性肝癌的75%~85%（本共識中的“肝癌”僅指HCC）。乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染引起的肝硬化是我國肝癌最為重要的危險因素，但近年來非酒精性脂肪性肝病導(dǎo)致的肝癌呈逐漸上升趨勢。目前，外科根治性治療仍然是肝癌最有效的治療手段，早期肝癌患者適合于手術(shù)切除、局部消融、肝移植等根治性治療，中位生存期可超過5年。然而由于肝癌起病隱匿，導(dǎo)致我國肝癌患者初診時70%以上已處于中晚期，失去了外科根治的機會。并且，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，5年內(nèi)總復(fù)發(fā)率高達70%左右，復(fù)發(fā)后大多失去再次手術(shù)治療機會。因此，目前系統(tǒng)抗腫瘤治療，尤其是基于免疫節(jié)點抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）的聯(lián)合治療，已成為不可切除肝癌最常用和最主要的治療手段［2］。2007年，索拉非尼成為肝癌首個獲批的一線治療靶向藥物。自2018年后，更多靶向藥物如侖伐替尼、阿帕替尼和多納非尼等陸續(xù)上市。近年來，隨著對腫瘤免疫學(xué)的深入探索，ICIs的臨床應(yīng)用開辟了腫瘤治療新局面。以ICIs為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療模式在肝癌治療中不斷獲得新的突破，進一步提升了肝癌患者的臨床獲益［3］。ICIs包括程序性死亡［蛋白］-1（programmeddeath?1，PD?1）抗體、程序性死亡［蛋白］配體-1（PD?L1）抗體、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxicTlymphocyte?associatedantigen?4，CTLA?4）抗體等。其中PD?1抗體包括納武利尤單克隆抗體（簡稱單抗，Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、信迪利單抗（Sintilimab）、卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）、替雷利珠單抗（Tislelizumab）、特瑞普利單抗（Toripalimab）、派安普利單抗（Penpulimab）等；PD?L1抗體包括阿替利珠單抗（Atezolizumab）、度伐利尤單抗（Durvalumab）、恩沃利單抗（Envafolimab）等；CTLA?4抗體包括伊匹木單抗（Ipilimumab）和替西木單抗（Tremelimumab）。《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［2］和2022版中國臨床腫瘤學(xué)會（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）《原發(fā)性肝癌診療指南》［4］中均對肝癌免疫治療進行了推薦。然而，因篇幅所限，論述相對簡略，難以完全滿足臨床應(yīng)用的需要。《肝細胞癌免疫聯(lián)合治療多學(xué)科中國專家共識（2023版）》（以下簡稱本共識）以ICIs為核心，聚焦于ICIs聯(lián)合療法的肝癌臨床應(yīng)用原則與方法，包括治療方案選擇、圍手術(shù)期應(yīng)用、轉(zhuǎn)化治療、適宜/禁用人群選擇、療效評估及不良反應(yīng)管理等方面。在《基于免疫節(jié)點抑制劑的肝細胞癌免疫聯(lián)合治療多學(xué)科中國專家共識（2021版）》［5］的基礎(chǔ)上，結(jié)合最新研究進展和專家經(jīng)驗，總結(jié)歸納出翔實的臨床應(yīng)用細則，最終修訂完成了本共識，旨在為ICIs在肝癌治療中的全程管理提供參考。一、方法學(xué)本共識參考國家衛(wèi)生健康委員會《原發(fā)性肝癌診療指南（2022版）》［2］，采用GRADE（GradingofRecommendations，Assessment，DevelopmentandEvaluation）證據(jù)評價和推薦意見分級系統(tǒng)，分為5個證據(jù)級別（1~5）和3個推薦強度［強推薦（A級）、中等強度推薦（B級）和弱推薦（C級）］。同時針對目前缺乏臨床研究證據(jù)，但臨床實踐中經(jīng)常遇到和亟待解決的問題使用Delphi法得出專家共識強度來確定推薦意見。Delphi法，又名專家意見法，采用函詢調(diào)查的形式，依據(jù)系統(tǒng)的程序，采用匿名發(fā)表意見的方式，通過多輪次調(diào)查專家關(guān)于共識有關(guān)問題的看法，再反復(fù)征詢、歸納、修改和統(tǒng)計處理，最后匯總成專家意見作為結(jié)果［6］。本共識Delphi法流程如下：（1）匯總共識草案中缺乏臨床證據(jù)的問題。（2）組建專家團隊。（3）第一輪討論：確定爭議問題（電子郵件等方式）。（4）第二輪討論：回顧匯總問題，開始形成共識；前兩輪討論通過定性分析，為后續(xù)討論提供依據(jù)，并通過開放式問題或李克特量表對問題進行澄清。（5）第三輪討論：要求專家組修正/回顧判斷，在本輪討論后形成共識。（6）第四輪討論（視前三輪討論結(jié)果而定該議題是否進行第四輪討論）：要求專家小組對前述討論中的異議做出最終判斷，并說明理由。（7）得出最后結(jié)論：使用標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計分析工具進行分析，總結(jié)共識結(jié)果。有效性受到應(yīng)答率影響，一致意見的程度應(yīng)≥75%，最終形成共識結(jié)論［7］。此外，本共識針對專家關(guān)于臨床實踐的偏好進行了補充調(diào)研，調(diào)研采用選擇題形式。二、肝癌的ICIs治療方案（一）免疫治療一線方案1.免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物：IMbrave150研究是一項國際多中心Ⅲ期臨床研究，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗中位總生存期（medianoverallsurvival，mOS）可達到19.2個月，中位疾病無進展生存期（medianprogress?freesurvival，mPFS）達到6.9個月，客觀緩解率（overallresponserate，ORR）為30%［8］。在中國亞組人群更具療效優(yōu)勢，聯(lián)合治療組OS達到24.0個月（表1）［9］。基于該研究，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）和國家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministrationofChina，NMPA）分別于2020年5月和10月批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除HCC［10］。目前該方案為CSCO、美國肝病學(xué)會（AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases，AASLD）、歐洲腫瘤學(xué)會（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）、《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［2］等各大學(xué)會和指南的優(yōu)先一線系統(tǒng)治療推薦（證據(jù)等級2，推薦A）。ORIENT?32研究是一項國內(nèi)開展的多中心Ⅲ期臨床研究。信迪利單抗聯(lián)合IBI305（貝伐珠單抗類似物）的mOS雖尚未達到，但mOS顯著優(yōu)于索拉非尼組，mPFS達到4.6個月，ORR為21%（RECIST1.1）［11］（表1）?；谠撗芯?，NMPA于2021年6月批準(zhǔn)信迪利單抗聯(lián)合IBI305一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC，該聯(lián)合治療方案被《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［2］、2022版CSCO《免疫檢查點抑制劑臨床應(yīng)用指南》［12］以及2022版CSCO《原發(fā)性肝癌診療指南》［4］納入一線治療推薦（證據(jù)等級2，推薦A）。目前，亦有多項HCC一線免疫聯(lián)合治療的Ⅲ期臨床研究正在開展，詳見附錄1。2.免疫治療聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors，TKI）：多項免疫聯(lián)合靶向治療組合在肝癌一線治療中開展臨床探索。Study117研究［13］（侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗）及Keynote524研究［14］（侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗）均證實ICIs聯(lián)合侖伐替尼在一線治療中有較好的腫瘤應(yīng)答。Keynote524研究結(jié)果顯示，基于mRECIST和RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)的客觀緩解率分別達到46.0%和36.0%，mPFS分別為9.3個月和8.6個月，mOS為22個月，基于此研究進一步開展了該聯(lián)合治療策略的Ⅲ期確證性探索（Leap?002研究）［15］，2022年ESMO會議Leap?002結(jié)果公布，未達到預(yù)設(shè)的主要研究終點OS和PFS。COSMIC?312研究發(fā)現(xiàn)，卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗治療相較于索拉非尼可顯著延長肝癌患者的mPFS（6.8個月與4.2個月，HR=0.63，P=0.0012），而mOS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.90，P=0.438）（證據(jù)等級3，推薦C）［16］。Ⅲ期SHR?1210?Ⅲ?310研究證實，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對比索拉非尼一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC，達到主要終點，2022年ESMO會議公布基于RECIST1.1評估的mOS和PFS分別為22.1個月和5.6個月，ORR為25.4%，均明顯優(yōu)于對照組，同時正在中國及美國同步申請相關(guān)適應(yīng)證（證據(jù)等級2，推薦A）。2022年CSCO肝癌指南將阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗作為晚期HCC一線治療推薦，將侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗或納武利尤單抗作為Ⅲ級專家推薦［4］。以上一線免疫聯(lián)合治療Ⅰ期/Ⅱ期研究/小樣本臨床研究的療效數(shù)據(jù)詳見附錄2。3.雙免疫聯(lián)合治療：HIMALAYA研究是全球多中心、開放Ⅲ期研究，既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除肝癌受試者接受替西木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗雙免疫治療，ORR為20.1%（基于RECIST1.1），mPFS達到3.8個月，OS達到16.4個月［17］（表1）。2022CSCO肝癌指南將度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗（STRIDE方案）作為Ⅰ級專家推薦（證據(jù)等級2，推薦B）［4］。Ⅲ期RATIONALE301研究證實，在不可切除HCC一線治療中替雷利珠單抗OS不劣于索拉非尼，mOS分別為15.9、14.1個月（HR=0.85，P=0.0398），OS未滿足優(yōu)效性檢驗，mPFS分別為2.1、3.4個月，ORR分別為14.3%、5.4%［18］。4.系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療：局部治療是中晚期肝癌治療的重要手段。多項指南推薦局部治療聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療，包括分子靶向藥物、免疫治療等，以進一步提高臨床療效。現(xiàn)已達成共識（89.32%），認為中晚期不可切除肝癌患者一線治療推薦選擇系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療。目前，多項以ICIs為基礎(chǔ)、聯(lián)合局部治療的研究正在開展，可大致分為3類：（1）免疫治療單藥聯(lián)合局部治療。（2）免疫治療、靶向治療聯(lián)合局部治療。（3）雙免疫聯(lián)合局部治療（詳見附錄1）。推薦意見1：免疫藥物聯(lián)合抗血管生成藥物，如阿替利珠單抗+貝伐珠單抗/信迪利單抗+IBI305/卡瑞利珠單抗+阿帕替尼聯(lián)合方案可作為不可切除HCC的一線治療方案（證據(jù)等級2，推薦A）；雙免疫療法替西木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗可作為備選方案（證據(jù)等級2，推薦B）；帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼可作為替代方案（證據(jù)等級3，推薦C）。中晚期不可切除肝癌患者也可以系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療作為一線治療，如經(jīng)動脈插管化療栓塞術(shù)（tanscatheterarterialchemoembolization，TACE）+系統(tǒng)治療（專家共識度97.83%）和肝動脈灌注化療（hepaticarteryinfusionchemotherapy，HAIC）+系統(tǒng)治療（專家共識度83.70%）。（二）免疫治療二線及后線方案1.肝癌系統(tǒng)治療已獲批二線方案：目前，國內(nèi)外已獲批的肝癌二線靶向藥物有：瑞戈非尼、卡博替尼、阿帕替尼、雷莫西尤單抗［2］。在ICIs二線治療方案中，基于Ⅱ期臨床研究，卡瑞利珠單抗在我國被批準(zhǔn)用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期HCC患者（證據(jù)等級4，推薦A）［20］?；赗ATIONALE208研究，替雷利珠單抗被批準(zhǔn)用于至少經(jīng)過一次系統(tǒng)抗腫瘤治療肝癌患者的治療（證據(jù)等級4，推薦A）［21］?；贙eynote224研究，F(xiàn)DA于2018年11月附條件批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于晚期HCC的二線治療（證據(jù)等級3，推薦B）［22］。隨后的確證性Ⅲ期研究Keynote240，OS和PFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但從療效和安全性數(shù)據(jù)看，帕博利珠單抗治療在Keynote240和Keynote224保持了較好的一致性，仍具有一定的臨床意義［23］。且Ⅲ期研究Keynote394證實帕博利珠單抗在亞洲人群中相較于安慰劑可顯著延長患者的mOS［24］。綜合以上數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA保留帕博利珠單抗用于HCC二線治療的適應(yīng)證獲批決定。同時，2022年10月基于Keynote394研究的結(jié)果，NMPA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗單藥用于既往接受過索拉非尼或含奧沙利鉑化療的HCC患者的治療（證據(jù)等級3，推薦A）。CheckMate040研究中，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗亞組數(shù)據(jù)顯示：該聯(lián)合方案為肝癌患者帶來明顯的生存獲益，F(xiàn)DA附條件批準(zhǔn)該聯(lián)合治療方案用于既往索拉非尼治療后進展或無法耐受索拉非尼的肝癌患者（證據(jù)等級4，推薦B）［25］。以ICIs為基礎(chǔ)，現(xiàn)有的二線治療臨床研究匯總見表2。此外，多項免疫聯(lián)合靶向和雙免疫聯(lián)合的肝癌二線治療研究正在開展，包括納武利尤單抗聯(lián)合瑞戈非尼（GOING研究）［26］、替雷利珠單抗聯(lián)合Sitravatinib（BGB?900?104研究）［27］及信迪利單抗聯(lián)合IBI310（Ⅰb期研究）［28］等。2.二線治療調(diào)研結(jié)果：一線免疫聯(lián)合治療方案失敗的患者，二線臨床方案的選擇目前尚無大型Ⅲ期臨床試驗證據(jù)，現(xiàn)有的Ⅰ/Ⅱ期二線系統(tǒng)治療相關(guān)臨床研究入組標(biāo)準(zhǔn)多為一線索拉非尼或FOLFOX4治療進展后的患者。隨著免疫聯(lián)合治療臨床研究和臨床實踐的開展，以及患者OS的不斷延長，需要區(qū)別對待疾病進展的方式以及可能的免疫分型，在多學(xué)科會診（multi?disciplinarytreatment，MDT）模式下個體化地實施后線治療方案，在兼顧后線治療療效的同時，還應(yīng)考慮二線治療方案的安全性和耐受性。目前，還沒有明確的免疫治療療效預(yù)測的生物標(biāo)志物，部分肝癌患者在一線治療中未能獲得良好的療效甚至出現(xiàn)超進展的情況，對于這部分患者，應(yīng)調(diào)整治療思路，但超進展患者后續(xù)應(yīng)避免ICIs治療，更換其他方案。既往接受ICIs聯(lián)合TKI方案的患者可考慮選擇系統(tǒng)化療；既往接受ICIs聯(lián)合抗血管生成治療藥物的患者可考慮使用侖伐替尼或瑞戈非尼。對于緩慢進展的病例，建議根據(jù)治療后進展的方式區(qū)別對待：（1）肝外病灶穩(wěn)定，僅肝內(nèi)病灶進展，建議針對肝內(nèi)病灶行局部治療，如TACE、HAIC、射頻消融等。（2）肝內(nèi)出現(xiàn)新病灶或肝外病灶進展，建議調(diào)整為二線治療方案，選擇作用機制不同的組合或單藥方案。（3）新出現(xiàn)門靜脈或肝靜脈癌栓或原有脈管癌栓進展，而其他靶病灶穩(wěn)定，建議針對門靜脈癌栓進行放療。肝癌疾病演進過程復(fù)雜，且進展較快，因此，對二線治療的患者可縮短評估間隔時間、密切隨訪，同時注意患者癥狀、一般狀況、肝功能指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物等的變化。如條件允許，患者在一線治療后可考慮行肝活檢，明確腫瘤性質(zhì)變化，有利于判斷前線治療失敗的原因及二線方案的選擇。推薦意見2：對于肝癌二線治療方案的選擇，在一線免疫聯(lián)合治療失敗后，需區(qū)別對待疾病進展的方式以及一線具體方案的應(yīng)用，在兼顧二線治療方案的抗癌機制和療效證據(jù)以及安全性和耐受性的前提下合理選擇相應(yīng)的新方案（專家共識度100%）。3.后線治療：目前，對于肝癌后線治療，尚無大樣本Ⅲ期臨床試驗證據(jù)，肝癌診療指南中對于二線以后的治療策略仍缺乏明確推薦。目前的機制研究表明，治療方式與腫瘤的生物學(xué)特征和免疫微環(huán)境變化呈現(xiàn)相互影響相互演化的關(guān)系，后線治療可能面臨更為復(fù)雜的局面。對于病情緩慢進展的患者，在二線免疫聯(lián)合治療失敗后，需區(qū)別對待疾病進展方式、一線和二線具體方案構(gòu)成，在MDT模式下按照HCC不同治療方式的協(xié)同機制合理選擇后線治療策略仍可使患者獲益。根據(jù)目前肝癌治療方案中的作用機制，若前線治療未使用免疫聯(lián)合抗血管治療策略或雙免疫聯(lián)合治療策略，可考慮選擇既往未曾使用過的聯(lián)合治療方案；若前線治療已充分接受免疫聯(lián)合治療，可考慮使用侖伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼等（既往未曾使用）的靶向治療或奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療（既往未曾使用）；此外，對于部分符合要求的后線治療患者可考慮參與肝癌新藥臨床試驗。肝癌后線治療的目標(biāo)，在盡可能保證患者生活質(zhì)量的基礎(chǔ)上，最大程度地使患者臨床獲益。同時，也可以考慮行基因檢測，發(fā)現(xiàn)有意義的基因突變，以便應(yīng)用相應(yīng)的治療藥物。推薦意見3：各肝癌指南對于二線以后的治療策略仍缺乏明確推薦，需區(qū)別對待疾病進展方式、一線和二線具體方案構(gòu)成，在MDT模式下按照肝癌不同治療方式的協(xié)同機制合理選擇后線治療策略（專家共識度100%）。（三）免疫治療在肝癌轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用1.轉(zhuǎn)化治療概念：轉(zhuǎn)化治療是指對評估為不可切除HCC患者經(jīng)干預(yù)手段轉(zhuǎn)化為可切除，既包括將外科學(xué)意義上的不可切除轉(zhuǎn)化為可切除，也包括將切除后療效較差的患者［中國肝癌分期（Chinalivercancerstaging，CNLC）Ⅱb和Ⅲa期］轉(zhuǎn)化為切除后療效可能更好的患者（即腫瘤學(xué)意義上的轉(zhuǎn)化）［35］。2.HCC轉(zhuǎn)化治療存在爭議：目前，轉(zhuǎn)化治療的研究多為小樣本臨床試驗，多數(shù)轉(zhuǎn)化治療的回顧性研究存在較大的選擇偏倚，對不可切除肝癌的定義、轉(zhuǎn)化治療方案、轉(zhuǎn)化治療周期、手術(shù)切除的時機選擇等未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，從而影響生存數(shù)據(jù)及轉(zhuǎn)化切除率的可比性。因此，轉(zhuǎn)化治療適宜人群的選擇、轉(zhuǎn)化治療方式、不同治療策略及藥物組合對肝臟和后續(xù)手術(shù)安全性的影響、可能出現(xiàn)的并發(fā)癥、風(fēng)險獲益比及轉(zhuǎn)化治療后后續(xù)治療方案等還有待進一步臨床研究的探索。3.轉(zhuǎn)化治療方案：根據(jù)《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）》［35］，轉(zhuǎn)化治療領(lǐng)域已有相關(guān)證據(jù)支持及經(jīng)驗累積，在臨床實踐中可綜合患者情況進行轉(zhuǎn)化治療。建議采取高強度、多模式的抗腫瘤治療策略進行肝癌的轉(zhuǎn)化治療，系統(tǒng)性抗腫瘤治療是轉(zhuǎn)化治療的主要方式之一。多項回顧性及真實世界研究發(fā)現(xiàn)靶向治療聯(lián)合免疫治療作為肝癌轉(zhuǎn)化治療方式，轉(zhuǎn)化切除率可達到10.2%~15.9%［36?38］。一項單中心、單臂、開放的Ⅱ期研究中，信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼作為轉(zhuǎn)化治療方案，ORR達到38%（RECIST1.1），轉(zhuǎn)化切除率達到34%［39］。另外一項Ib期研究使用卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗轉(zhuǎn)化治療，轉(zhuǎn)化切除率達到80%［40］。系統(tǒng)治療聯(lián)合TACE、HAIC等局部治療手段也可為初始不可切除的肝癌患者創(chuàng)造潛在的手術(shù)切除機會，并改善患者的生存獲益。系統(tǒng)性抗腫瘤治療聯(lián)合局部治療有望獲得更高的腫瘤緩解率及更高的轉(zhuǎn)化切除率。兩項回顧性研究結(jié)果提示，系統(tǒng)性抗腫瘤治療聯(lián)合局部治療的ORR分別達到59.2%和84.0%（RECIST1.1），轉(zhuǎn)化切除率分別為12.7%和56.0%［41?42］。一項前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)侖伐替尼與抗PD?1抗體聯(lián)合TACE的ORR可達到84.2%（mRECIST），轉(zhuǎn)化切除率達到50.0%［43］。目前，已有多項以免疫治療為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)化治療研究正在開展，詳見附錄3。4.轉(zhuǎn)化治療調(diào)研結(jié)果：臨床實踐中，針對潛在可切除肝癌患者轉(zhuǎn)化治療的方案選擇尚無定論。從目前肝癌一線系統(tǒng)治療的臨床研究數(shù)據(jù)分析，侖伐替尼較索拉非尼具有更高的ORR；而以侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗、貝伐珠單抗類似物聯(lián)合信迪利單抗、阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗為代表的靶免疫聯(lián)合方案，治療不可切除肝癌時ORR>20%，較單藥治療具有更好的轉(zhuǎn)化潛力（轉(zhuǎn)化治療相關(guān)研究療效數(shù)據(jù)詳見附錄3）。目前，缺乏不同藥物組合之間的比較研究，并且由于入組標(biāo)準(zhǔn)、手術(shù)時機等偏倚，導(dǎo)致現(xiàn)有研究缺乏可比性。在挑選轉(zhuǎn)化治療方案時，一方面需要考慮縮瘤的效果，另一方面也要考慮其在安全性和可及性上的特點。在潛在可切除肝癌患者中進行轉(zhuǎn)化治療現(xiàn)已達成共識（99.03%）。推薦意見4：對潛在可切除肝癌患者，通過免疫聯(lián)合方案轉(zhuǎn)化治療后行根治性手術(shù)，可使患者生存獲益。推薦對于潛在可切除肝癌患者進行轉(zhuǎn)化治療（專家共識度99.03%）。目前，對于潛在可切除患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)、轉(zhuǎn)化治療的潛在優(yōu)勢方案、手術(shù)時機的選擇以及后續(xù)輔助治療建議等，需經(jīng)MDT共同討論決策，以O(shè)S為主要終點指標(biāo)進行合理選擇。（四）肝癌免疫治療圍手術(shù)期方案目前，肝癌新輔助和輔助治療高級別證據(jù)有限，新輔助及輔助治療在肝癌患者選擇標(biāo)準(zhǔn)方面仍然存在爭議，在多個指南中對肝癌的新輔助及輔助治療的免疫療法方案未有明確推薦?，F(xiàn)階段進行了多項新輔助治療及輔助治療的初步探索，具體內(nèi)容見附錄4。新輔助治療的目標(biāo)是降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長術(shù)后生存期。結(jié)合中國指南及具體國情，對于初始可切除（包括CNLCⅠa~Ⅲa期/BCLCA期，或超出BCLC標(biāo)準(zhǔn)但仍可切除），同時存在術(shù)后高危復(fù)發(fā)因素的患者，在術(shù)前均可考慮行新輔助治療。高危復(fù)發(fā)風(fēng)險因素需符合以下任一定義：（1）有以下2個或以上特征：最大腫瘤直徑>5cm；≥3個病灶；血管侵犯；病理低分化；術(shù)前血清甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）≥400μg/L。（2）有癌栓。由于目前肝癌新輔助治療高級別證據(jù)有限，CNLCⅠa期、Ⅰb期和部分Ⅱa期可直接實現(xiàn)R0切除的患者不建議在臨床實踐中進行新輔助治療。對于可行手術(shù)切除但存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險的肝癌患者是否進行新輔助治療仍存在爭議，52.43%的專家認為在該群肝癌患者中應(yīng)行新輔助治療，45.63%的專家認為根據(jù)臨床研究結(jié)果可選擇性地進行，另外，有1.94%的專家反對在可行手術(shù)切除但存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險的肝癌患者中行新輔助治療。因此，若綜合考慮患者情況后（明確術(shù)后高危復(fù)發(fā)因素、無法保證R0切除）可行新輔助治療，建議通過倫理審查后于臨床試驗中開展。CNLCⅡb期、Ⅲa期技術(shù)可切除患者因存在明確高危復(fù)發(fā)因素，建議新輔助治療后行手術(shù)治療，以達到減少術(shù)后復(fù)發(fā)的目的。一項隨機、開放的Ⅱ期研究，探索了圍手術(shù)期（包括新輔助及輔助治療）使用納武利尤單抗單藥（n=13）或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（n=14）（NCT03222076），聯(lián)合治療組mPFS為19.5個月，單藥治療組為9.4個月。20例患者接受手術(shù)切除，其中9例單藥治療患者中有3例（33%）出現(xiàn)主要病理緩解，而11例聯(lián)合治療患者中有3例（27%）出現(xiàn)主要病理緩解；這些患者與未出現(xiàn)主要病理緩解的患者相比，無復(fù)發(fā)生存率顯著提高［44］。輔助治療通常是手術(shù)后給予的治療，以消滅體內(nèi)任何殘余的腫瘤細胞，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能性。然而隨著STORM研究的失敗，肝癌的術(shù)后輔助治療一直缺乏公認的治療手段。對于STORM研究失敗的原因分析，該研究入組患者的基線情況僅53%~55%為中高風(fēng)險，而早期肝癌患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率偏低，因而STORM研究得出索拉非尼與安慰劑對根治性手術(shù)或消融術(shù)后肝癌患者的無復(fù)發(fā)生存期相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果并不意外［45］。CSCO指南結(jié)合我國肝癌診療現(xiàn)狀，明確提出肝癌術(shù)后輔助治療以減少復(fù)發(fā)為主要目標(biāo)。對于具有高危復(fù)發(fā)因素的患者，臨床上應(yīng)給予高度重視，常采取積極的輔助治療措施?，F(xiàn)已達成共識（96.12%），認為肝癌切除術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者需行輔助治療。對于具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，兩項隨機對照研究證實術(shù)后TACE治療具有減少復(fù)發(fā)、延長生存期的效果［46?47］。對于HBV感染的肝癌患者，核苷（酸）類似物抗病毒治療不僅能夠控制基礎(chǔ)肝病，還有助于降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率。術(shù)后用免疫治療、靶向藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、HAIC單獨或聯(lián)合應(yīng)用的策略正在積極探索中［2］。以免疫治療為基礎(chǔ)的肝癌相關(guān)輔助治療研究詳見附錄4。推薦意見5：肝癌新輔助及輔助治療的療效目前仍缺乏高級別臨床研究證據(jù)，尚無明確推薦方案。對于術(shù)后高危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者推薦行輔助治療（專家共識度96.12%）。免疫治療作為肝癌術(shù)后高危復(fù)發(fā)患者的新輔助/輔助治療尚無成熟的Ⅲ期臨床試驗證據(jù)，建議肝癌術(shù)后高危復(fù)發(fā)患者的免疫新輔助/輔助治療方案于臨床試驗中開展。三、肝癌ICIs治療的全程管理（一）免疫治療的優(yōu)勢人群肝炎病毒感染是肝癌最重要的病因，在世界范圍內(nèi)導(dǎo)致肝癌的病因類型中，HBV占54%，丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）占31%。而我國HBV相關(guān)性肝癌患者占總體肝癌的63.9%~90.0%［48-49］。在肝癌系統(tǒng)性治療的臨床研究中，根據(jù)病因?qū)W分層，多項研究顯示ICIs治療在HBV和/或HCV感染人群中具有療效優(yōu)勢。ORIENT32研究OS亞組分析顯示，信迪利單抗聯(lián)合IBI305治療在HBV相關(guān)人群中有更好的生存獲益（HR=0.58，95%CI為0.43~0.76）［11］。Imbrave150研究OS亞組分析顯示，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗的聯(lián)合治療策略在HBV（HR=0.51，95%CI為0.32~0.81）及HCV（HR=0.43，95%CI為0.22~0.87）相關(guān)人群中均有更好的OS獲益［10］。HIMALAYA研究OS亞組分析，替西木單抗與度伐利尤單抗的雙免疫聯(lián)合治療策略在HBV相關(guān)人群中有更好的生存獲益（HR=0.64，95%CI為0.48~0.86）［17，50］?；谝陨涎芯康膩喗M分析，ICIs在HBV或HCV感染人群中可能具有療效優(yōu)勢，但對于肝炎病毒感染是否為免疫治療的優(yōu)勢人群，還有待進一步臨床數(shù)據(jù)的驗證。目前，已經(jīng)開展了多項針對肝炎病毒感染相關(guān)肝癌的臨床研究，詳見附錄5。對于合并肝炎病毒感染的肝癌患者，臨床管理中需定期監(jiān)測病毒學(xué)指標(biāo)，在抗腫瘤治療的同時抗病毒治療應(yīng)貫穿治療全過程。HBV再激活是HBV相關(guān)肝癌患者常見并發(fā)癥，合理的抗病毒治療及定期監(jiān)測同樣有助于預(yù)防免疫治療導(dǎo)致的HBV再激活。同時，從患者特征和疾病情況分析，Imbrave150研究OS亞組分析也顯示，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗的聯(lián)合治療策略在男性（HR=0.64，95%CI為0.49~0.83）、BCLCC期（HR=0.63，95%CI為0.48~0.82）、AFP<400μg/L（HR=0.58，95%CI為0.42~0.81）、大血管侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移（HR=0.64，95%CI為0.49~0.85）、PD?L1表達陽性（HR=0.52，95%CI為0.32~0.87）和既往未接受過局部治療（HR=0.61，95%CI為0.44~0.86）相關(guān)人群也有更好的OS獲益［9］。目前，尚未發(fā)現(xiàn)明確的生物標(biāo)志物能夠預(yù)測肝癌免疫治療療效。PD?L1表達、腫瘤突變負荷、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性/錯配修復(fù)缺陷等在其他腫瘤類型中作為ICIs治療優(yōu)勢人群的選擇依據(jù)已有相關(guān)報道和臨床應(yīng)用，但在肝癌中的研究較少或者因發(fā)生頻率較低等原因而并不具備很好的臨床轉(zhuǎn)化價值，肝癌中對于ICIs治療的優(yōu)勢人群仍需進一步研究和臨床試驗的探索。推薦意見6：ICIs在HBV感染的肝癌患者中具有療效優(yōu)勢（專家共識度95.15%），對于HCV感染、男性、BCLCC期、AFP<400μg/L、大血管侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移等特征的優(yōu)勢傾向仍有待進一步臨床試驗數(shù)據(jù)的驗證。（二）ICIs治療的適宜人群目前，ICIs治療主要應(yīng)用于無外科手術(shù)指征的晚期肝癌患者，隨著臨床試驗的進一步探索，免疫治療在可手術(shù)切除且伴有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的肝癌患者中也可能被應(yīng)用于新輔助及輔助治療，并且在潛在可切除患者中作為轉(zhuǎn)化治療手段。ICIs同樣適用于肝癌患者的后線治療，多個ICIs單藥已獲批用于肝癌二線治療（NMPA或FDA）。結(jié)合免疫治療臨床研究入組標(biāo)準(zhǔn)及近來的臨床研究和應(yīng)用成果，并且參考目前的肝癌診療指南，建議計劃采用ICIs治療的肝癌患者應(yīng)滿足以下條件（專家共識度90.29%）：（1）經(jīng)組織學(xué)/細胞學(xué)確診，或經(jīng)詢問病史、影像學(xué)、血液生物化學(xué)檢查后被臨床確診的局部晚期或晚期肝癌患者。（2）無法實施根治性治療（如手術(shù)、消融或移植）。（3）具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的肝癌切除患者可考慮免疫治療相關(guān)的新輔助治療或輔助治療。（4）具有良好的肝功能和體能評分。（5）治療前甲狀腺功能基本正常，促甲狀腺激素（thyroid?stimulatinghormone，TSH）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═3）或游離T3和游離甲狀腺素（T4）在正常范圍內(nèi)或接近正常。（6）血液學(xué)和臟器功能良好（表3）。推薦意見7：ICIs的臨床應(yīng)用主要針對無外科手術(shù)指征的晚期HCC患者，并同時具備良好的肝臟功能和體能評分。治療前應(yīng)盡可能完善相關(guān)血液生物化學(xué)指標(biāo)、心肺功能的檢測和評估，以預(yù)防藥物不良反應(yīng)的發(fā)生（專家共識度95.21%）。（三）ICIs治療的慎用、禁用人群根據(jù)ICIs的臨床應(yīng)用文獻報道和專家經(jīng)驗，結(jié)合機制研究的推論，總結(jié)歸納了具有以下情況的患者應(yīng)慎用、禁用ICIs：1.對計劃接受或已接受器官移植或骨髓移植的患者，優(yōu)先使用分子靶向治療等其他治療方式，ICIs的應(yīng)用應(yīng)作為“最后的選擇”。接受過肝移植的患者建議進行肝活檢，檢測PD?L1的表達量，高表達者應(yīng)禁用PD?1/PD?L1抑制劑。使用過程中應(yīng)逐步降低免疫抑制藥物的使用量，同時進行密切監(jiān)測。2.罹患自身免疫性疾病，包括但不限于重癥肌無力、肌炎、自身免疫性肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、抗磷脂抗體綜合征、韋格納肉芽腫、Sj?gren綜合征、格林?巴利綜合征或多發(fā)性硬化等，正處于活動期或正在接受治療的患者不建議使用ICIs。疾病控制良好的患者可在密切觀察下謹(jǐn)慎使用，但其疾病一旦復(fù)發(fā)后可導(dǎo)致嚴(yán)重后果的患者仍不建議使用。3.伴隨出血或有高出血風(fēng)險的未經(jīng)治療或未完全治療的胃底靜脈曲張患者，在使用免疫聯(lián)合抗血管生成治療前，必須接受食管胃十二指腸鏡檢評估胃底靜脈曲張的情況，并依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)進行預(yù)處理，待病情穩(wěn)定后方可使用（專家共識度95.15%）。4.建議老年患者慎用CTLA?4抑制劑進行單藥或聯(lián)合治療；近期的一項多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡組（<65、65~74、≥75歲）的晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者經(jīng)PD?1抗體和/或CTLA?4抗體治療后，不良事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但薈萃分析的結(jié)果顯示，老年患者（≥65歲）經(jīng)CTLA?4抑制劑治療后的生存獲益更少，而經(jīng)PD?1和PD?L1抑制劑治療后不同年齡組的生存獲益相似［51］?？紤]到CTLA?4抑制劑有較高的3~4級毒性，因此，建議老年患者慎重選擇CTLA?4抑制劑治療［52］。5.超進展指標(biāo)陽性的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用ICIs；MDM2/MDM4擴增和血管內(nèi)皮生長因子受體突變可能是潛在的預(yù)測超進展發(fā)生的分子標(biāo)志物。但這些超進展相關(guān)指標(biāo)目前尚處于研究階段，仍需大量的臨床數(shù)據(jù)驗證［53］。6.特發(fā)性肺纖維化、機化性肺炎（例如閉塞性細支氣管炎）、藥物性肺炎或特發(fā)性肺炎，或在近期胸部計算機斷層掃描（CT）圖上可見活動性肺炎證據(jù)的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用ICIs。7.重大心腦血管疾?。ㄈ缭陂_始治療之前3個月內(nèi)有紐約心臟學(xué)會Ⅱ級或更嚴(yán)重心臟病、心肌梗死或腦血管意外），不穩(wěn)定型心律失常或不穩(wěn)定型心絞痛的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用ICIs。8.曾對嵌合或人源化抗體或融合蛋白出現(xiàn)重度變態(tài)/過敏反應(yīng)的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用ICIs。9.中、重度腹水患者和嚴(yán)重感染患者建議治療改善后再酌情使用。10.針對人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染者，在近來發(fā)表的資料中顯示HIV感染者無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，也未明顯影響其療效的產(chǎn)生，建議在密切隨訪的情況下可謹(jǐn)慎使用［54］。11.初步報道提示非酒精性脂肪性肝病患者和高表達Wnt/β?catenin的HCC患者可能療效不佳，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。推薦意見8：基于臨床經(jīng)驗和ICIs的作用機制，ICIs臨床應(yīng)用需特別關(guān)注慎用人群和禁用人群，防止以上患者在使用過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件（專家共識度100%）。以上ICIs臨床慎用和禁用指征是近年來臨床應(yīng)用的經(jīng)驗總結(jié)，及結(jié)合ICIs作用機制可能導(dǎo)致潛在不良事件的推論，仍有待更多臨床研究證據(jù)的支持。（四）ICIs療程中的評估和隨訪ICIs阻斷T淋巴細胞負性調(diào)控信號解除免疫抑制、增強T淋巴細胞抗腫瘤效應(yīng)的同時，也可能同時異常放大自身的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，累及到正常組織時表現(xiàn)出自身免疫病樣的炎癥反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-relatedadverseevents，irAEs）。在開始ICIs藥物治療前，臨床醫(yī)師必須進行基線檢查以評估患者發(fā)生irAEs的易感性和可能性，并對接受治療的患者進行irAEs相關(guān)的患者教育。參考CSCO《免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》［55］，推薦進行以下項目的基線檢查：1.病史詢問：詢問患者有無自身免疫性疾病、內(nèi)分泌疾病及感染性疾?。℉BV、HCV或HIV等感染）病史以及既往接受抗腫瘤治療的情況和基線用藥情況，此外，還應(yīng)了解患者的吸煙史、家族病史、妊娠狀況和排便習(xí)慣。2.體格檢查，包括心、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等重要臟器、系統(tǒng)的功能檢查。3.影像學(xué)檢查：包括胸、腹和盆腔CT檢查，及心電圖和心臟彩色多普勒超聲檢查；若有癥狀，也應(yīng)對特定部位進行檢查，如胰腺影像學(xué)檢查、腦MRI、全身骨掃描和24h動態(tài)心電圖等。4.血液學(xué)檢查：包括血常規(guī)，生物化學(xué)指標(biāo)（包括血糖、血脂、心肌酶譜等），感染性疾病指標(biāo)篩查［HBVDNA、HCVRNA、HIV抗體和HIV抗原（p24）等］；巨細胞病毒抗體、T細胞斑點、心肌梗塞標(biāo)志物（如肌鈣蛋白I或T等）、腦鈉肽或氨基末端B型腦鈉肽前體；如果血糖升高，可行糖化血紅蛋白檢測?；驒z測目前在部分中心已有開展，但相關(guān)指標(biāo)的臨床意義尚不明確，有條件的情況下可以開展，作為臨床決策參考并有利于臨床研究的資料收集。5.皮膚黏膜檢查：尤其針對有自身免疫性皮膚病史患者。6.甲狀腺、垂體和腎上腺功能檢查：包括TSH、游離甲狀腺素、T3和T4、早晨8點血漿皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素等垂體功能指標(biāo)（Ⅰ級推薦）；黃體生成素、卵泡刺激素和睪酮等激素，如果TSH高，查抗甲狀腺過氧化物酶抗體，如果TSH低，查促甲狀腺激素受體抗體。7.肺功能：既往有肺部疾病的患者，可行肺功能檢查和6min步行試驗，以及靜息或活動時血氧飽和度。8.類風(fēng)濕性/骨骼肌檢查：對既往有相關(guān)疾病的患者，酌情行關(guān)節(jié)檢查/功能評估；對懷疑有自身免疫性疾病患者，行自身抗體、紅細胞沉降率等檢查。推薦意見9：ICIs每個周期治療前的相關(guān)病史、體征、血液生物化學(xué)指標(biāo)、基本臟器功能評估應(yīng)作為必要條件。根據(jù)患者的癥狀和體征定期和不定期復(fù)查實驗室指標(biāo)和評估臟器功能，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生（專家共識度100%）。9.肝炎病毒載量監(jiān)測：我國HCC患者大多數(shù)都存在基礎(chǔ)肝病，其中病毒性肝炎是我國HCC的主要病因，大多數(shù)是HBV感染引起，少數(shù)是HCV。因此，同一患者往往同時存在HCC以及基礎(chǔ)肝病，在治療時需要統(tǒng)籌兼顧、全程管理。在做好抗腫瘤治療的同時，做好基礎(chǔ)肝病的管理，其中肝炎患者的抗病毒治療是重要環(huán)節(jié)。對HBsAg陽性患者，無論HBVDNA是否陽性，均建議抗病毒治療，首選恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯或富馬酸丙酚替諾福韋片。如規(guī)范抗病毒治療24周HBVDNA>2000IU/mL，須及時請肝病科醫(yī)師會診，調(diào)整抗病毒治療方案。HBsAg陰性、抗?HBc陽性患者，若HBVDNA陽性，需要積極抗病毒治療；若HBVDNA陰性，可每1~3個月監(jiān)測HBVDNA和HBsAg，一旦HBVDNA或HBsAg轉(zhuǎn)為陽性，應(yīng)立即啟動抗病毒治療［56?63］。對抗?HCV陽性患者，應(yīng)采用靈敏度高的實時定量PCR試劑檢測HCVRNA（檢測下限<15IU/mL），如果高敏的HCVRNA檢測不可及，可使用非高敏HCVRNA檢測（檢測下限≤1000IU/mL）。如果基線HCVRNA陽性，建議檢測HCV基因型并在肝病科醫(yī)師指導(dǎo)下應(yīng)用無干擾素方案的直接抗病毒藥物（directanti?virusagents，DAAs）抗病毒治療。如病情允許，建議在抗病毒治療2周后或HCVRNA檢測陰性后開始ICIs的治療。DAAs治療期間定期監(jiān)測HCVRNA和肝功能，在第4周、治療結(jié)束時、治療結(jié)束后12或24周檢測HCVRNA。如果基線HCVRNA陰性，建議ICIs起始治療后每12或24周檢測HCVRNA［64］。推薦意見10：對于合并HBV感染的肝癌患者進行ICIs治療，最好在肝癌系統(tǒng)性治療前1周，或至少同時開始抗病毒治療，并定期監(jiān)測HBVDNA、HBsAg和抗-HBc（專家共識度95.15%）。對于合并HCV感染者進行ICIs治療，HCVRNA應(yīng)<103拷貝/mL，需在ICIs治療的同時接受DAAs或干擾素抗病毒治療，但仍需定期監(jiān)測HCVRNA水平（專家共識度97.09%）。10.腫瘤影像學(xué)評估：建議開始治療后每6~8周評估1次；1年后可每12~24周評估1次，直至出現(xiàn)影像學(xué)疾病進展，或不再有臨床獲益。在使用ICIs治療期間，建議每3~6周隨訪1次，以及時發(fā)現(xiàn)并評估ICIs藥物引起的不良反應(yīng)。推薦意見11：用藥后患者的監(jiān)測和隨訪是必要的方案，建議設(shè)立隨訪電話隨時與患者溝通不良反應(yīng)發(fā)生的情況；常規(guī)隨訪檢查間隔可為3~6周1次，影像學(xué)療效評估建議6周1次。（五）ICIs治療相關(guān)irAE及其處理ICIs帶來的irAEs為免疫系統(tǒng)激活所導(dǎo)致，irAEs常累及皮膚、結(jié)腸、內(nèi)分泌器官、肝臟和肺臟等。大多數(shù)irAEs為G1/2，但極少數(shù)情況下比較嚴(yán)重，甚至危及生命（<1%），如間質(zhì)性肺炎和免疫性心肌炎等。免疫治療常見不良反應(yīng)主要包括以下幾個方面：（1）皮膚：皮疹、黏膜炎。（2）心血管：血壓升高、免疫性心肌炎。（3）消化道：惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、腸炎。（4）內(nèi)分泌異常：甲狀腺炎、甲狀腺功能異常、腎上腺功能異常、腦垂體炎。（5）肺部：免疫性肺炎。（6）腎臟：腎功能異?；虿蝗?。（7）肝臟：轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高、肝功能異常。HCC患者ICIs治療后irAEs的整體發(fā)生率與其他腫瘤患者無明顯的差異，但免疫性肝炎發(fā)生率有所增加。irAEs的處理原則：關(guān)于免疫治療相關(guān)毒性的管理，目前已有多個國內(nèi)外指南和共識，包括CSCO《免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》［55］、NCCN《免疫療法相關(guān)毒性管理》［65］、ESMO《免疫治療毒性管理》［66］等。對于irAEs，針對累及的器官、不良事件的等級及嚴(yán)重程度，對ICIs治療進行分級劑量調(diào)整，包括劑量暫停、減量或終止，并給予對應(yīng)的治療措施。糖皮質(zhì)激素是大部分irAE治療的主要手段，在需要使用時應(yīng)早期給予，延遲使用（>5d）可能會影響部分irAEs的轉(zhuǎn)歸。為了防止irAEs的反復(fù)，激素減量需緩慢進行，一般需>4周，有時持續(xù)6~8周或更長。對于心臟、肺、肝和神經(jīng)系統(tǒng)毒性，有時來勢兇險，則首先使用高劑量糖皮質(zhì)激素。對于甲狀腺功能減退、糖尿病等一些內(nèi)分泌毒性，采用激素替代治療。G2的皮膚和內(nèi)分泌毒性可繼續(xù)ICIs治療。糖皮質(zhì)激素治療無效的情況下可考慮其他免疫抑制劑，包括麥考酚酯、他克莫司及抗胸腺細胞球蛋白等。英夫利昔單抗有潛在的肝臟毒性，在免疫性肝毒性患者中不考慮使用。不同類型irAEs的具體管理措施請參考指南，此處不做詳細陳述。推薦意見12：ICIs不良反應(yīng)發(fā)生率較高，大部分較輕微，但因目前的常用治療策略均為聯(lián)合治療方案，不良反應(yīng)相應(yīng)疊加，發(fā)生率顯著升高；發(fā)生較嚴(yán)重的不良反應(yīng)后應(yīng)盡早盡快處理，同時建議咨詢?？漆t(yī)師進行MDT診療（專家共識度100%）。對于ICIs肝癌治療相關(guān)的特殊irAE，需密切觀察和有效處理：1.ICIs所致肝炎：首次使用ICIs后的任意時間均可能發(fā)生藥物相關(guān)的肝臟毒性，其中出現(xiàn)頻率最高的時間段為用藥后8~12周。在使用ICIs對HCC患者進行治療前，確?；颊叩母喂δ芑菊＃也《镜玫接行Э刂?，治療期間需常規(guī)定期監(jiān)測患者的肝功能。對于轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高的患者，需進一步明確是肝功能失代償引起還是由肝臟腫瘤本身進展導(dǎo)致。ICIs相關(guān)的肝臟損傷通常預(yù)后良好，較少情況下可能引起肝衰竭和死亡。多數(shù)患者經(jīng)過對癥治療并停藥1~3個月后肝功能恢復(fù)至基線狀態(tài)。根據(jù)《免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》［55］，可將肝臟毒性分為4級（表4）。（1）肝臟毒性為G1的患者：建議繼續(xù)行ICIs治療，并每周監(jiān)測1次肝功能，如果肝功能穩(wěn)定，可適當(dāng)降低監(jiān)測頻率。（2）肝臟毒性為G2的患者：建議暫停ICIs治療，并口服潑尼松0.5~1.0mg/kg，如果肝功能好轉(zhuǎn)，潑尼松緩慢減量至≤10mg/d（總療程≥4周）；當(dāng)肝臟毒性≤1級，可再次啟用ICIs治療，期間每3d檢測1次肝功能，可考慮肝活檢。（3）肝臟毒性為G3的患者：建議停用ICIs治療，口服潑尼松或靜脈使用甲基潑尼松龍（1~2mg/kg），期間每1~2d檢測1次肝功能。待肝臟毒性降至G2后，可等效改換口服的潑尼松并繼續(xù)緩慢減量。若肝功能無好轉(zhuǎn)，考慮加用麥考酚酯（500~1000mg，2次/d）。潑尼松劑量減至≤10mg/d，且肝臟毒性≤G1，經(jīng)MDT討論后可再次啟用ICIs治療。如果麥考酚酯效果仍不佳，可加用他克莫司，請肝病專家會診，進行肝臟CT或超聲檢查，或考慮肝活檢。（4）肝臟毒性為G4的患者：建議永久停用ICIs治療，靜脈使用甲基潑尼松龍（1~2mg/kg），待肝臟毒性降至G2后，可等效改換口服的潑尼松并繼續(xù)緩慢減量，總療程至少4周；3d后若肝功能無好轉(zhuǎn)，考慮加用麥考酚酯（500~1000mg，2次/d），不推薦使用英夫利西單抗?？煽紤]住院治療。2.ICIs所致肺炎（immunecheckpointinhibitorsinducedpneumonitis，CIP）：其主要癥狀表現(xiàn)為ICIs治療后新出現(xiàn)的咳嗽、氣短、呼吸困難、發(fā)熱、胸痛等，或在原有癥狀的基礎(chǔ)上突然加重，其中氣促及呼吸困難最常見，其次是咳嗽，發(fā)熱和胸痛相對少見，部分患者可能沒有任何癥狀，其主要靠影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)［39］。CIP在影像學(xué)上表現(xiàn)各異，肺部CT表現(xiàn)為以靠近外周的磨玻璃和網(wǎng)格狀模糊陰影多見，也可發(fā)展成肺實變，部分患者也可出現(xiàn)肉瘤樣肉芽腫或胸腔積液。病變累及下葉較累及中葉、上葉更常見，且以多種形態(tài)混合和多部位累及為主要特點。同時符合以下3條可考慮CIP診斷：（1）患者接受過ICIs治療；（2）影像學(xué)表現(xiàn)：新出現(xiàn)的肺部陰影；（3）需排除肺部感染、肺部腫瘤進展及其他原因引起的肺間質(zhì)性疾病、肺血管炎、肺栓塞、肺水腫等。臨床中還需進一步除外CIP合并感染、腫瘤進展等復(fù)雜情況。ICIs所致肺炎按嚴(yán)重程度分為5級：G1：無癥狀，僅為胸部CT發(fā)現(xiàn)炎癥局限于一個肺葉或不超過肺實質(zhì)25%。治療方案：無需治療，考慮在3~4周后復(fù)查胸部CT及肺功能。如影像學(xué)好轉(zhuǎn)，密切隨訪并恢復(fù)治療；如影像學(xué)進展，升級治療方案，暫停ICIs治療；如影像學(xué)無改變，考慮繼續(xù)治療并密切隨訪直至出現(xiàn)新的癥狀。G2：出現(xiàn)新的癥狀/或癥狀惡化，包括呼吸短促、咳嗽、胸痛、發(fā)熱和缺氧。涉及多個肺葉且達到25%~50%的肺實質(zhì)，影響日常生活，需要使用藥物干預(yù)治療。治療方案：暫停ICIs治療，直至降至≤G1。靜脈滴注甲基潑尼松龍，1~2mg/（kg·d），治療48~72h后，如癥狀改善，激素在4~6周內(nèi)按照每周5~10mg逐步減量；若癥狀無改善，按照G3~G4反應(yīng)治療；如不能完全排除感染，需考慮加用經(jīng)驗性抗感染治療。3~4周后復(fù)查胸部CT，臨床癥狀和影像學(xué)緩解至≤G1，免疫藥物可在評估后使用。G3：嚴(yán)重的新發(fā)癥狀；累及所有肺葉或超過50%肺實質(zhì)；日常生活不能自理；低氧血癥，需要吸氧，需要住院治療。治療方案：永久停用ICIs，住院治療。如果尚未完全排除感染，需經(jīng)驗性抗感染治療，必要時請呼吸科或感染科醫(yī)師會診；靜脈滴注甲基潑尼松龍2mg/（kg·d），酌情行肺通氣治療；激素治療48h后，若臨床癥狀改善，繼續(xù)治療至癥狀改善至≤G1，然后4~6周逐步減量；若無明顯癥狀改善，考慮接受英夫利西單抗（5mg/kg），靜脈滴注（在14d后可重復(fù)給藥），或嗎啡麥考酚1~1.5g/次、2次/d，或靜脈注射免疫球蛋白。G4：危及生命的呼吸困難、急性呼吸窘迫綜合征；需要氣管切開或插管等緊急治療。G5：死亡。3.ICIs相關(guān)心肌炎：其發(fā)病率不高，但嚴(yán)重心肌炎的預(yù)后較差，病死率較高。在用藥后出現(xiàn)的疑似心肌炎體征或癥狀，如呼吸困難、胸痛、心悸、疲勞、運動耐量下降或暈厥等的任何患者，均應(yīng)該首先擬診有免疫相關(guān)心肌炎。免疫相關(guān)心肌炎需與病毒感染、缺血事件、原有心律失常、原有心臟狀況加重或惡性腫瘤進展所致心肌炎進行區(qū)分。ICIs所致心肌炎按嚴(yán)重程度分為4級：G1：僅心臟損傷生物標(biāo)志物升高，無心血管癥狀、心電圖、超聲心動圖改變。治療策略：主動監(jiān)測策略、心血管科會診并完善心臟損傷指標(biāo)檢查。若心臟損傷生物標(biāo)志物輕度異常且保持穩(wěn)定，可繼續(xù)ICIs治療；若心臟損傷生物標(biāo)志物進行性升高，應(yīng)暫停ICIs治療，必要時給予糖皮質(zhì)激素治療。G2：輕微心血管癥狀，伴心臟損傷生物標(biāo)志物和/或心電圖異常。治療策略：立即停用ICIs治療，臥床休息、心血管科醫(yī)師會診、心電監(jiān)護并完善心臟損傷指標(biāo)檢查。立即給予甲基潑尼松龍（初始劑量1~4mg/（kg·d），連續(xù)3~5d，后逐漸減量，恢復(fù)基線水平后繼續(xù)激素治療2~4周。若糖皮質(zhì)激素治療不敏感，酌情加予其他免疫抑制劑，恢復(fù)基線水平后慎重再次使用ICIs。G3~G4：明顯的心血管癥狀或危及生命，需要住院緊急處理。治療策略：永久停用ICIs，臥床休息，MDT（心血管科、危重癥醫(yī)學(xué)科等）會診，重癥監(jiān)護室級別監(jiān)護，完善心臟損傷指標(biāo)檢查。立即給予甲基潑尼松龍沖擊治療，500~1000mg/d，持續(xù)3~5d，后逐漸減量，待心功能恢復(fù)基線水平后，繼續(xù)激素治療4周左右。心律失?；颊弑匾獣r安裝起搏器，危重癥患者及時給予循環(huán)、呼吸支持。4.免疫性胰腺炎及其他不良反應(yīng)：免疫治療相關(guān)的消化道不良事件中較特殊的為免疫性胰腺炎，當(dāng)患者出現(xiàn)急性腹痛伴有淀粉酶和脂肪酶升高，需盡早明確急性胰腺炎的診斷。部分患者在使用ICIs治療期間可能出現(xiàn)內(nèi)分泌毒性，包括甲狀腺功能異常、垂體炎等。此時應(yīng)盡可能在內(nèi)分泌?？漆t(yī)師指導(dǎo)下進行干預(yù)。此外，使用ICIs（如卡瑞利珠單抗）時需加強皮膚的查體及對皮膚狀態(tài)的監(jiān)測，并在皮膚?？漆t(yī)師的指導(dǎo)下進行用藥。推薦意見13：因HCC患者大多伴有肝功能損害，ICIs使用后常?？杉又馗喂δ艿膿p傷，應(yīng)密切監(jiān)測肝功能的變化；免疫性心肌炎和肺炎的發(fā)生率雖然較低，但其預(yù)后較差，病死率高，應(yīng)引起高度重視，需持續(xù)關(guān)注患者心臟損傷生物標(biāo)志物和肺部影像學(xué)變化（專家共識度100%）。5.ICIs治療再挑戰(zhàn)：ICIs治療再挑戰(zhàn)是既往曾出現(xiàn)irAE的患者再次開啟ICIs治療。一項觀察性、橫斷面、藥物警戒隊列研究檢索了來自世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)庫VigiBase的個案安全性報告，該數(shù)據(jù)庫包含來自130多個國家的病例報告。在VigiBase中記錄的20471248例安全性事件中，有24079例（0.1%）為至少與一種ICI使用相關(guān)的irAE，其中6123例（25.4%）與ICI再挑戰(zhàn)相關(guān)。在6123例與ICI再挑戰(zhàn)相關(guān)的irAE中有452例（7.4%）記錄了復(fù)發(fā)狀態(tài)，如是否是相同irAE的復(fù)發(fā)，其中130例（28.8%，95%CI為24.8%~33.1%）為初始發(fā)生irAE的復(fù)發(fā)［67］。另一項關(guān)于因irAEs停藥再次使用ICIs的回顧性研究系統(tǒng)性地分析了2004-2011年在MSKCC接受ICIs治療的482例晚期非小細胞肺癌患者，這些患者中有68例（14%）出現(xiàn)了嚴(yán)重的irAE，需要中斷治療，對其中38例（56%）重新啟用ICIs治療，30例（44%）終止治療；結(jié)果顯示，大部分（58%）復(fù)發(fā)/新發(fā)的irAE為1~2級且其中84%可好轉(zhuǎn)或緩解至1級irAE，最初發(fā)生irAE需要住院治療的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)/新發(fā)irAE的可能性更大；在首次發(fā)生irAE前未觀察到部分緩解的患者中，重新啟用ICIs治療組的PFS和OS顯著長于終止治療組，說明在irAE發(fā)生前無治療反應(yīng)的患者重新啟用治療可能會帶來益處［68］。依據(jù)2020年NCCN《免疫療法相關(guān)毒性管理》［65］推薦，在出現(xiàn)較嚴(yán)重irAE后再次使用免疫治療需要十分謹(jǐn)慎，應(yīng)密切隨訪以監(jiān)測相關(guān)器官irAE的再次發(fā)生，如果再次發(fā)生irAE，需要永久停藥。在再次使用免疫治療前應(yīng)評估患者的腫瘤狀態(tài)。如果ICIs治療達到客觀緩解（完全或部分），鑒于毒性復(fù)發(fā)風(fēng)險不建議恢復(fù)免疫治療，醫(yī)師應(yīng)與患者討論重新開始免疫治療的風(fēng)險/獲益。此外，由一類免疫治療引起的嚴(yán)重irAE需要永久停止同種類型的免疫治療，中度irAE也需要謹(jǐn)慎。如患者由于使用伊匹木單抗治療引起3/4級irAE，在毒性恢復(fù)后可考慮使用PD?1/PD?L1抑制劑類單藥治療。除一些特殊情況外，2級irAE在毒性恢復(fù)到≤1級時，可考慮重新開始免疫治療。因為irAE而停藥的，建議在咨詢相關(guān)器官疾病專家后重新開始治療。CSCO《免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》［55］中對此部分補充說明：在此情況下，極少數(shù)患者不能完全停止服用糖皮質(zhì)激素，只要潑尼松每日使用劑量≤10mg（或等效劑量）且同時沒有服用其他免疫抑制劑，即可開始重啟ICIs治療。推薦意見14：既往出現(xiàn)過irAE的患者再次開啟ICIs治療的標(biāo)準(zhǔn)目前仍不確定。如發(fā)生G3及以上免疫不良反應(yīng)需永久終止免疫治療。若發(fā)生G2及以下的免疫不良反應(yīng)，經(jīng)治療后緩解至≤G1，可在MDT討論（從風(fēng)險和獲益兩個角度出發(fā)，結(jié)合初始免疫治療irAEs的類型、嚴(yán)重程度和療效，有無其他腫瘤替代治療方法等）后，在密切監(jiān)護和隨訪下恢復(fù)免疫治療（專家共識度90.5%）。（六）ICI治療療效評估1.影像學(xué)評估：療效評估以影像學(xué)檢測為準(zhǔn)，其他癥狀、體征、血清學(xué)檢測作為參考以及佐證。應(yīng)用動態(tài)增強CT或MRI為影像學(xué)檢查測量HCC大小、評估療效（為準(zhǔn)確評估腫瘤活性病灶大小，要求有高質(zhì)量的動脈期、門靜脈期成像，延遲期成像不強制要求）。為避免遺漏微小活性病灶，必要時可行薄層掃描或腫瘤特異性對比劑MRI檢查（專家共識度98.06%）。RECIST1.1是臨床上常用的實體腫瘤治療療效的評價標(biāo)準(zhǔn)。但由于該標(biāo)準(zhǔn)沒有區(qū)分腫瘤壞死和活性部分，對一些復(fù)雜腫瘤如HCC綜合治療后的療效評價存在缺陷。mRECIST可應(yīng)用于造影增強的影像學(xué)檢查，重點評估動脈期強化病灶（即活性腫瘤）的情況，相較于RECIST1.1可以更加有效地評估HCC治療療效，是HCC療效評估的一種有效補充標(biāo)準(zhǔn)（專家共識度98.06%）。為了更加準(zhǔn)確地測量HCC大小，評估活性，推薦根據(jù)HCC影像學(xué)表現(xiàn)的特點靈活選擇合理的療效評估標(biāo)準(zhǔn)及靶/非靶病灶：對典型動脈期強化、邊界清晰的HCC，建議優(yōu)先使用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)作為靶病灶療效評估標(biāo)準(zhǔn)并測量其活性腫瘤最長直徑（建議于動脈期測量增強部分最長直徑，避免腫瘤壞死部分；每次測量均應(yīng)尋找活性腫瘤最長直徑，而不是針對基線掃描平面最長直徑）；對于動脈期強化不典型和/或邊界模糊的HCC，可建議使用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)作為非靶病灶并測量腫瘤占位最長直徑，或使用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)作為非靶病灶評估療效。可嘗試將腫瘤體積代替腫瘤直徑作為療效評估標(biāo)準(zhǔn)。目前，大部分專家認為以下影像學(xué)特點病灶可確認為新發(fā)HCC：活性直徑>1cm且動態(tài)增強CT/MRI中表現(xiàn)為典型“快進快出”強化方式的病灶；總直徑>1cm但影像學(xué)“快進快出”不典型病灶，在隨訪中直徑至少增大1cm（該病灶確認為新發(fā)病灶后，新發(fā)病灶時間為首次發(fā)現(xiàn)時間；專家共識度99.03%）。不同免疫治療方案的HCC適應(yīng)證逐步獲批，免疫相關(guān)療效評價在HCC中越來越重要。免疫治療相較于傳統(tǒng)治療，其療效存在長拖尾效應(yīng)，此外，在免疫治療初期現(xiàn)存病灶的增大和新病灶的出現(xiàn)可能是假性進展，傳統(tǒng)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)下易誤判為疾病進展。因此，出現(xiàn)了以RECIST1.1為基礎(chǔ)的免疫治療療效評估新標(biāo)準(zhǔn)，如iRECIST（immuneRECIST）等。目前iRECIST應(yīng)用較多，在RECIST1.1基礎(chǔ)上引入了待證實的疾病進展和已證實的疾病進展概念，該標(biāo)準(zhǔn)提出了循環(huán)反復(fù)評價的模式，將免疫治療中的非典型緩解類型如假性進展考慮在內(nèi)，避免對疾病進展的誤判。推薦意見15：HCC療效評估以影像學(xué)檢測為準(zhǔn)。對于動脈期強化不典型和/或邊界模糊的HCC，可建議使用RECIST1.1作為靶病灶并測量腫瘤占位最長直徑，或使用mRECIST作為非靶病灶的療效評估；對于典型動脈期強化、邊界清晰的HCC，建議優(yōu)先使用mRECIST。由于存在HCC免疫治療假性進展可能，可考慮將iRECIST作為探索性評價標(biāo)準(zhǔn)，在mRECIST（RECIST1.1）的基礎(chǔ)上綜合iRECIST評估HCC患者療效（專家共識度99.03%）。2.ICIs治療血清學(xué)療效評估：血清學(xué)檢查結(jié)果可作為療效評價的參考佐證，不可單獨作為療效評價的依據(jù)。血清腫瘤標(biāo)志物常用于HCC患者篩查、診斷、監(jiān)測與隨訪。臨床應(yīng)用最廣泛的以及特異性最強的腫瘤標(biāo)志物主要是AFP以及AFP異質(zhì)體（alpha?fetoproteinL3，AFP?L3）、血清異常凝血酶原復(fù)合物Ⅱ（proteininducedbyvitaminKabsenceorantagonistⅡ，PIVKA?Ⅱ）。在通過腫瘤標(biāo)志物檢測進行療效評估時需確保病程中連續(xù)動態(tài)監(jiān)測，須使用同一檢測系統(tǒng)進行，以保證檢測結(jié)果的可比性。檢測頻率以1~2個月檢測1次為宜。近來研究表明標(biāo)志物水平的早期迅速下降是治療效果顯著的表現(xiàn)。推薦意見16：在AFP升高的肝癌患者中，應(yīng)將AFP和/或AFP?L3、PIVKA?Ⅱ作為療效評估的指標(biāo)進行動態(tài)監(jiān)測（每4~8周），且如果AFP水平在基線時超過正常值上限，用于評價完全緩解時必須回到正常水平，同時結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果（專家共識度92.23%）。四、ICIs療法的MDT管理ICIs治療的適應(yīng)證、禁忌證、用藥方案、療效評估、不良反應(yīng)監(jiān)測與防治等均涉及MDT的管理，MDT管理也是國家癌癥中心制訂中國肝癌診療質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的要求。MDT團隊?wèi)?yīng)及時根據(jù)最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、患者病情、意愿和醫(yī)療資源可及性，通過相關(guān)臨床專業(yè)團隊通力合作，根據(jù)不同的腫瘤學(xué)評估和治療目標(biāo)，通過分層管理，制訂最適當(dāng)?shù)闹委煵呗浴CC免疫治療MDT管理模式的推行，既是腫瘤治療的國際發(fā)展趨勢，更是有效實行HCC規(guī)范化治療、確保醫(yī)療質(zhì)量與安全的重要制度保證。因此，有必要強調(diào)HCC免疫治療臨床應(yīng)用的MDT管理要點：（1）以肝膽外科、血管介入科、腫瘤內(nèi)科、放射科、放療科為核心科室，初步評估患者一般情況、腫瘤分期，排查免疫治療的適應(yīng)證和禁忌證，建立患者免疫治療前的基礎(chǔ)檔案。（2）以腫瘤內(nèi)科、心內(nèi)科、呼吸科、內(nèi)分泌科、肝病內(nèi)科、消化內(nèi)科、皮膚科、重癥監(jiān)護室、病理科為核心科室，監(jiān)測免疫治療過程中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，并制訂治療措施。（3）建議HCCMDT醫(yī)護人員具備藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范資質(zhì)，承接以臨床需求為導(dǎo)向的臨床研究，同時在MDT框架下對涉及免疫治療的超適應(yīng)證應(yīng)用加強管理。推薦意見17：在ICIs臨床應(yīng)用中，MDT團隊?wèi)?yīng)全程參與ICIs治療的用藥方案、療效評估、不良反應(yīng)監(jiān)測與防治等。MDT團隊?wèi)?yīng)及時根據(jù)最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、患者病情和醫(yī)療資源可及性，通過相關(guān)臨床專業(yè)團隊通力合作，根據(jù)不同的腫瘤學(xué)評估和治療目標(biāo)，通過分層管理，制訂最適當(dāng)?shù)闹委煵呗裕▽＜夜沧R度99.03%）。五、展望ICIs是近年來腫瘤治療的熱點，國內(nèi)外多個劑型已經(jīng)被批準(zhǔn)用于HCC的治療?；贗CIs的聯(lián)合治療方案顯著提高了HCC患者的療效。然而，如何界定不同免疫治療方案的獲益人群，如何與其他系統(tǒng)性治療及局部治療方式聯(lián)合，以及如何預(yù)防和控制不良反應(yīng)的發(fā)生等課題仍然是未來探索的重要方向。除了針對晚期患者的治療，ICIs在肝癌圍手術(shù)期也進行了積極的探索并取得了一定的療效數(shù)據(jù)。目前，還有如抗LAG3（Relatlimab）和TIGIT的抗體等新型免疫治療藥物的聯(lián)合治療方案正處于臨床探索中。ICI聯(lián)合治療策略使得肝癌ORR有了較高的提升，也為不可切除肝癌提供了轉(zhuǎn)化治療的機會。但ORR與OS的相關(guān)性仍然存在爭議，基于生活質(zhì)量的OS必須是HCC治療的終極目標(biāo)。免疫治療打破了肝癌系統(tǒng)治療的僵局，為患者帶來了新的希望。HCC的治療需要多學(xué)科領(lǐng)域?qū)＜业纳疃群献?，?yīng)該根據(jù)肝癌患者的具體病情制訂個體化的治療方案，實現(xiàn)精準(zhǔn)治療。同時，在實現(xiàn)全病程管理、提高治療療效的同時盡可能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率、提高患者的生活質(zhì)量，以上領(lǐng)域?qū)⒊蔀镠CC治療不斷探索的方向。推薦意見18：雖然免疫聯(lián)合治療顯著提高了肝癌患者的生存獲益，但肝癌相關(guān)免疫聯(lián)合治療仍處于起步階段，有關(guān)療效預(yù)測的生物標(biāo)志物和/或臨床病理學(xué)特征，免疫聯(lián)合方案的選擇和臨床耐藥性的產(chǎn)生等的研究仍在不斷探索中，建議肝癌患者積極參加臨床研究，以獲得更好的生存獲益。2023年08月06日148
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肝癌相關(guān)科普號
張華醫(yī)生的科普號
張華 主治醫(yī)師
天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院
肺部腫瘤科
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黃小準(zhǔn)醫(yī)生的科普號
黃小準(zhǔn) 副主任醫(yī)師
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院
肝膽外科
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熊先澤醫(yī)生的科普號
熊先澤 主任醫(yī)師
四川大學(xué)華西醫(yī)院
膽道外科
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