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殷子副主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 肝膽外科 替你肝癌術(shù)后服用這種輔助的靶向，用輪發(fā)替你了，這種叫做術(shù)后輔助的一個(gè)靶向治療啊，術(shù)后輔助的靶向治療，那么這種情況下呢，一個(gè)是要注意兩點(diǎn)，一個(gè)是這個(gè)藥物的副作用啊，我們都知道輪發(fā)替尼他是有副作用的啊，很多病人他吃了會(huì)不耐受，第二個(gè)就是要那個(gè)注意密切的隨訪啊，觀動(dòng)態(tài)觀察，建議，呃，定期的向你的主管醫(yī)生門診做一個(gè)CT，來(lái)對(duì)這種術(shù)后監(jiān)測(cè)啊，早發(fā)現(xiàn)早治療。 安諾化，先玩。2022年11月04日
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杜佳航醫(yī)師 中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院（深圳） 放射科 今日閱讀一篇腫瘤介入的文獻(xiàn)，來(lái)自《Nature》的ScientificReports。標(biāo)題是《DEB?TACEcombinedwithhepaticarteryinfusionchemotherapymightbeanafordabletreatmentoptionforadvancedstageofHCC》《D-TACE聯(lián)合HAIC是治療中晚期肝癌患者的可供選擇方案》?通訊作者之一SoichiroMinami，來(lái)自日本仙臺(tái)厚生醫(yī)院肝膽外科。???通訊作者之二YasuhitoTanaka，來(lái)自日本熊本大學(xué)醫(yī)院胃腸病科。???Abstract：由于分子靶向藥物（MTA）和/或免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在HCC患者中的低應(yīng)答率和不適應(yīng)性，尋求替代治療是有必要的。因此，我們分析了DEB-TACE聯(lián)合低劑量FP(Ultra-FP，DEB-TACE聯(lián)合弱栓塞+5-FU)治療能否提高難治性HCC患者的療效和安全性，特別是晚期HCC患者。?Methods：從2017年11月至2021年4月，本研究連續(xù)納入了118例不可切除的難治性HCC患者。所有患者均接受Ultra-FP治療。在DEB-TACE手術(shù)后給予低劑量FP2周，然后暫停4周。Results：Ultra-FP治療導(dǎo)致CR/PR/SD/PD的HCC患者分別為36/52/17/13例(mRECIST)。Ultra-FP治療的ORR為74.6%（88/118例）。81.4%(96/118例)的患者腫瘤標(biāo)志物降低。肝癌合并PVTT患者的ORR為75%(18/24例)。所有納入的HCC患者的中位總生存期(mOS)為738天。PVTT(?)/PVTT(+)的HCC患者mOS為816天/718天。?Conclusions：?基于ALBI分級(jí)系統(tǒng)的患者在3個(gè)療程Ultra-FP治療前后的比例無(wú)顯著差異。對(duì)于難治性晚期肝癌，Ultra-FP療法可能是一種可行的治療選擇。與MTA和ICIs等各種全身治療相比，接受Ultra-FP治療后患者的ORR和總生存期引人關(guān)注。?Text：?肝細(xì)胞癌（HCC）是全球第六大最常見(jiàn)的惡性癌癥，也是癌癥死亡的第二大原因。除了TACE和/或肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）外，分子靶向藥物（MTA）、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ici）和放療均可提高晚期HCC患者的治療效果。然而，對(duì)于使用單一藥物治療的晚期HCC患者，治療效果還不夠。ICIs和/或MTA，包括索拉非尼、侖伐替尼、瑞格非尼和卡博替尼等，是當(dāng)前國(guó)際指南標(biāo)準(zhǔn)治療方法。然而由于MTA和ICIs在現(xiàn)實(shí)世界中的低應(yīng)答率和不適應(yīng)性，需要替代的治療方式。?在部分研究中，DTEB-TACE相比c-TACE，具有更高的完全緩解率、客觀緩解率和總生存時(shí)間，不良事件更少。（Zou,J.H.,Zhang,L.,Ren,Z.G.&Ye,S.L.EfcacyandsafetyofcTACEversusDEB-TACEinpatientswithhepatocellularcarcinoma:Ameta-analysis.J.Dig.Dis.17,510–517.https://doi.org/10.1111/1751-2980.12380(2016).?Bargellini,I.etal.DurationofresponseaferDEB-TACEcomparedtolipiodol-TACEinHCC-na?vepatientsApropensityscorematchinganalysis.Eur.Radiol.https://doi.org/10.1007/s00330-021-07905-x(2021).）?然而，另一研究報(bào)告了DEB-TACE和cTACE具備同樣的療效和安全性，DEB-TACE的優(yōu)點(diǎn)是術(shù)后腹痛的發(fā)生率更低。（Golferi,R.etal.Randomisedcontrolledtrialofdoxorubicin-elutingbeadsvsconventionalchemoembolisationforhepatocellularcarcinoma.Br.J.Cancer111,255–264.https://doi.org/10.1038/bjc.2014.199(2014).）?HAIC的藥代動(dòng)力學(xué)是基于“首過(guò)效應(yīng)”和“局部濃度增加”理論。HAIC是將高濃度的化療藥物經(jīng)肝動(dòng)脈注入肝腫瘤及其周圍區(qū)域。腫瘤部位高濃度的化療藥物可誘導(dǎo)有效的抗腫瘤效應(yīng)。此外，由于肝臟的"首過(guò)效應(yīng)"，全身性副作用較少。?近年來(lái)，許多研究，尤其是來(lái)自亞洲，報(bào)道了HAIC治療晚期HCC患者的療效。與索拉非尼相比，HAIC治療晚期HCC可能具有更好的療效，尤其是伴有門靜脈癌栓(PVTT)的患者。（Guo,W.etal.Efcacyandsafetyofhepaticarterialinfusionchemotherapycombinedwithtransarterialembolizationforunresectablehepatocellularcarcinoma:Apropensityscore-matchingcohortstudy.JGHOpen4,477–483.https://doi.org/10.1002/jgh3.12285(2020).?Hsu,S.J.etal.HepaticarterialinfusionchemotherapywithmodifedFOLFOXasanalternativetreatmentoptioninadvancedhepatocellularcarcinomapatientswithfailedorunsuitabilityfortransarterialchemoembolization.Acad.Radiol.https://doi.org/10.1016/j.acra.2021.01.024(2021).?Kawaoka,T.etal.Comparisonofhepaticarterialinfusionchemotherapybetween5-fuorouracil-basedcontinuousinfusionchemotherapyandlow-dosecisplatinmonotherapyforadvancedhepatocellularcarcinoma.Hepatol.Res.Of.J.Jpn.Soc.Hepatol.48,1118–1130.https://doi.org/10.1111/hepr.13232(2018).?Moriya,K.etal.Efcacyofbi-monthlyhepaticarterialinfusionchemotherapyforadvancedhepatocellularcarcinoma.J.Gastrointest.Oncol.9,741–749.https://doi.org/10.21037/jgo.2018.05.13(2018).?Ni,J.Y.etal.TranscatheterhepaticarterialinfusionchemotherapyvssorafenibinthetreatmentofpatientswithhepatocellularcarcinomaofBarcelonaClinicLiverCancerstageC:Ameta-analysisofAsianpopulation.OncoTargetsTer.11,7883–7894.https://doi.org/10.2147/ott.S156844(2018).）?HAIC減少肝內(nèi)腫瘤顯著延長(zhǎng)了患者的生存期，無(wú)論是否存在PVTT或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（Sung,P.S.etal.Reductionofintrahepatictumourbyhepaticarterialinfusionchemotherapyprolongssurvivalinhepatocellularcarcinoma.AnticancerRes.39,3909–3916.https://doi.org/10.21873/anticanres.13542(2019).）?除了傳統(tǒng)的HAIC方法外，新的HAIC方法已經(jīng)被許多研究小組提出。?Nagamatsu等報(bào)道5-氟尿嘧啶(5-FU)HAIC聯(lián)合碘油順鉑混懸液(New-FP)可能對(duì)合并PVTT的HCC患者有效。（Nagamatsu,H.etal.Intra-arterialtherapywithcisplatinsuspensioninlipiodoland5-fuorouracilforhepatocellularcarcinomawithportalveintumourthrombosis.Aliment.Pharmacol.Ter.32,543–550.https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2010.04379.x(2010).）?此外，通過(guò)傾向性評(píng)分匹配，有研究表明與索拉非尼相比，New-FP可以延長(zhǎng)患者的總生存期(OS)。（Iwamoto,H.etal.Survivalbeneftofhepaticarterialinfusionchemotherapyoversorafenibinthetreatmentoflocallyprogressedhepatocellularcarcinoma.Cancers(Basel)https://doi.org/10.3390/cancers13040646(2021).）?為了進(jìn)一步提高DEB-TACE和HAIC治療中晚期HCC的療效，我們對(duì)上述治療方案進(jìn)行了修改。在本研究中，我們分析了Ultra-FP療法(聯(lián)合弱栓塞DEB-TACE(CDDP)和HAIC(低劑量FP:CDDP和5-FU))是否可以提高治療難治性HCC患者的療效和安全性，特別是晚期HCC。?Methods：Studydesignandinclusioncriteria.?本研究為單中心回顧性研究。從2017年11月至2021年5月，198名患者接受HAIC治療。80名患者被排除在研究之外，包括存在肝轉(zhuǎn)移瘤、PS評(píng)分3-4分、BCLCD期、未進(jìn)行D-TACE的低劑量FP、其他類型的肝癌如膽管細(xì)胞癌。?本研究納入118例不可手術(shù)切除的難以治療的HCC患者(TACE難治性HCC、MTA治療反應(yīng)為PD、巨大HCC伴肝內(nèi)/肝外多發(fā)轉(zhuǎn)移、超過(guò)up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)的多發(fā)HCC、血管侵犯的HCC)。??納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)?通過(guò)腫瘤活檢或放射學(xué)評(píng)估確診HCC。影像學(xué)診斷：使用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT和/或增強(qiáng)MRI，結(jié)合腫瘤標(biāo)記物，甲胎蛋白（AFP）和des-γ-羧基凝血酶原（DCP）；(2)?年齡>20歲；(3)?進(jìn)展性HCC多學(xué)科治療患者。?臨床資料包括年齡、性別、HCC病因、Child-Pugh評(píng)分、白蛋白-膽紅素(ALBI)評(píng)分、HCC治療史、部分脾栓塞(PSE)治療史、有無(wú)大體血管侵犯(MVI)和肝外播散(EHS)。采用日本肝癌研究組TNM分期、國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)分期、巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期及BCLC分期Kinki標(biāo)準(zhǔn)對(duì)HCC進(jìn)行分類。???Dataevaluation：(1)?接受Ultra-FP治療后的OS。(2)?采用改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)和RECIST1.1版評(píng)價(jià)Ultra-FP治療3個(gè)療程后的腫瘤緩解率。(3)?根據(jù)CTCAE5.0版不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估Ultra-FP所致不良事件。如果患者在Ultra-FP后接受了ICI治療，則將其截尾，以避免ICI的影響。?TreatmentprotocolofUltra-FP：?所有患者均采用Hepasphere微球聯(lián)合順鉑進(jìn)行弱栓塞（HCC的最大栓塞率為30%）。在DEB-TACE術(shù)中進(jìn)行血管造影評(píng)估栓塞區(qū)域。D-TACE術(shù)后即刻置入導(dǎo)管。部分患者需要行胃十二指腸動(dòng)脈和(或)胃右動(dòng)脈彈簧圈栓塞，以避免胃十二指腸潰瘍或胰腺炎的發(fā)生。將5-F導(dǎo)管插入肝動(dòng)脈或靶向更特殊的肝動(dòng)脈。?第1天行弱DEB-TACE（CDDP）+小劑量FP(5-FU250mg+CDDP2~8mg)。小劑量FP治療2周，共10次，休息4周。以上是Ultra-FP的療程。重復(fù)治療方案直至出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、腫瘤進(jìn)展或治療效果顯著轉(zhuǎn)為根治性治療(肝切除或射頻/微波消融)。?Statisticalanalysis：?采用JMP統(tǒng)計(jì)分析軟件(JMPProversion15,SASInstituteInc.，Cary,NC,USA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存時(shí)間，采用Log-rank檢驗(yàn)分析。?ResultBaselinecharacteristicofpatientstreatedwithUltra-FPtherapy：共118例患者。平均年齡72歲。大多數(shù)HCC的病因是非HBV和/或非HCV相關(guān)的HCC（分別為71例/118例）。?71例患者有肝細(xì)胞癌治療史，包括手術(shù)切除、TACE、RFA/MWA消融、MTA(表1)。根據(jù)原發(fā)性肝癌臨床病理研究通則I期、II期、III期、IVa期、IVb期患者分別為0、25、45、26、22例。II期患者均為TACE抵抗。?BCLCA、B、C、D期患者分別為15、47、56、0例。15例BCLCA期患者采用Ultra-FP方案治療。15例患者中3例術(shù)后復(fù)發(fā)，這3例患者均行TACE聯(lián)合RFA治療，然而，這些患者患均為TACE抵抗。15例患者中10例TACE或TACE聯(lián)合RFA治療無(wú)效。?15例患者中2例為低分化肝癌，腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。16例BCLCB1期患者采用Ultra-FP方案治療，有10例為TACE抵抗患者。?TreatmenteffectofUltra-FPtherapyandadverseevents：?Ultra-FP治療3個(gè)療程后，采用改良RECIST和RECIST?1.1進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。?CR/PR/SD/PD(mRECIST)分別為36/52/17/13例。Ultra-FP方案的客觀有效率(ORR)為74.6%(88/118例)，疾病控制率(DCR)為89.0%(105/118例)。在81.4%(96/118例）患者中觀察到腫瘤標(biāo)志物減少（AFP或DCP）。合并PVTT患者的ORR為75%（18/24例）。合并肝外轉(zhuǎn)移患者的ORR為64.7%（11/17例）。??????所有納入的HCC患者的中位總生存期（mOS）為738天。???13例PD患者中9例接受了后續(xù)治療。9例患者中4例接受侖伐替尼治療。3例行TACE+RFA+放療。2例行放射治療。完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的患者中，1例患者行肝切除術(shù)，其余患者均在腫瘤縮?。ǎ?cm）后行RFA或MWA治療。根據(jù)3個(gè)療程的療效、不良反應(yīng)和耐受性，考慮繼續(xù)使用Ultra-FP。68例患者接受了3~5個(gè)療程的Ultra-FP治療。21例患者接受了6~8個(gè)療程的Ultra-FP治療。18例患者接受了8~10個(gè)療程的Ultra-FP治療。11例患者接受了超過(guò)11個(gè)療程的Ultra-FP治療。部分患者經(jīng)Ultra-FP方案治療達(dá)CR后復(fù)發(fā)，接受了多個(gè)療程的Ultra-FP方案治療。?分析Ultra-FP初始治療后1/2級(jí)不良反應(yīng)（按CTCAE5.0標(biāo)準(zhǔn)）。部分患者出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱、不適、惡心和/或嘔吐、納差、腹瀉、高血壓、肌酐升高、貧血、血小板減少等癥狀。?部分患者出現(xiàn)腫瘤溶解引起的3~4級(jí)不良事件(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、血膽紅素升高、GGT升高和低白蛋白血癥)，均為一過(guò)性。沒(méi)有出現(xiàn)可能導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重不良事件。????SubgroupanalysisofmOSduetothetumorconditionandliverfunctionalreserve：?首先，我們根據(jù)不同的腫瘤分期系統(tǒng)對(duì)HCC患者進(jìn)行了亞組分析。mOS分期依據(jù)LCSGJTNM分期（I/II/III/IVA/IVB期）分別為NA/1065/764/718/280天。???UICC分期：IB/II/IIIA/IIIB/IVA/IVB期mOS分別為未達(dá)到/1065/384/738/NA/280天。????BCLCA、B、C期的mOS分別為未達(dá)到、816、585天。??BCLC(Kinki標(biāo)準(zhǔn))A期、B1期、B2期、B3期、C期的mOS分別為未達(dá)到、1065、764、596、585天。????然后，根據(jù)肝臟儲(chǔ)備功能對(duì)HCC患者進(jìn)行亞組分析。Child-PughA、B、C級(jí)患者的mOS分別為1065、350、NA天。???此外，ALBI分級(jí)為1/2a/2b/3級(jí)的HCC患者的mOS分別為NA/1065/476/212天。????最后，我們根據(jù)PVTT的存在對(duì)HCC患者進(jìn)行亞組分析。經(jīng)Ultra-FP治療后，合并PVTT的HCC患者CR/PR/SD/PD(改良RECIST)分別為2/16/5/1例。???合并門靜脈癌栓肝癌患者的有效率為75%。伴或不伴PVTT的HCC患者生存曲線基本相同。。??門靜脈癌栓(?)/門靜脈癌栓(+)HCC患者的mOS分別為816d/718d。?下圖顯示了Ultra-FP對(duì)肝癌患者Vp2,Vp3和Vp4的治療反應(yīng)。????經(jīng)Ultra-FP治療后，伴Vp4PVTT的HCC患者的治療反應(yīng)CR/PR/SD/PD(改良RECIST)分別為0/5/1/1。?Vp2、Vp3、Vp4表達(dá)的肝癌患者的mOS分別為718、未達(dá)到、458天。?????AnalysisofliverfunctionalreserveduringUltra-FPtherapy：?對(duì)比3個(gè)療程Ultra-FP治療前后的ALBI評(píng)分(圖4A)。???在3個(gè)療程的Ultra-FP治療中，ALBI評(píng)分顯著升高(p=0.02)。然而，平均得分的變化是0.1(前=?2.23；后=?2.13)。?基于治療前ALBI分級(jí)體系1/2a/2b/3的患者數(shù)量分別為34/28/44/12例。Ultra-FP治療3個(gè)療程，1/2a/2b/3按ALBI分級(jí)系統(tǒng)計(jì)算的患者數(shù)分別為38/20/42/18例?；贏LBI分級(jí)系統(tǒng)的患者比例在Ultra-FP治療3個(gè)療程前后無(wú)顯著差異。?????Discussion：?除TACE和/或HAIC外，MTA、ICIs和放射治療可提高晚期HCC和難以治療的中期HCC患者的治療效果。然而，單一藥劑的治療效果還不充分。包括我們?cè)趦?nèi)的一些研究開(kāi)發(fā)了改進(jìn)的HAIC方法，有助于更好的治療反應(yīng)，減少肝損傷和不良事件。?在本研究中，我們開(kāi)發(fā)了結(jié)合D-TACE弱栓塞和低劑量FPHAIC的Ultra-FP治療。?與SHARP試驗(yàn)、REFLECT試驗(yàn)和IMbrave150試驗(yàn)相比，本研究中涉及的HCC患者具有更重的腫瘤病情和較差的肝儲(chǔ)備，因?yàn)槲覀兗{入了Child-PughB的患者和有MTA和/或TACE/RFA/肝切除術(shù)治療史的患者。?因此，當(dāng)我們分析Child-PughA肝儲(chǔ)備的HCC患者時(shí)，Ultra-FP治療的患者的mOS為1065天。Child-PughB組的mOS為350天。這些結(jié)果表明，接受Ultra-FP治療的Child-BHCC患者的mOS與接受MTA治療的Child-pughA?HCC患者的mOS相似。?此外，我們使用BCLC分期和Kinki標(biāo)準(zhǔn)分析了HCC的生存情況，這也許能更很好地區(qū)分BCLCB期患者。?在我們的數(shù)據(jù)中，接受Ultra-FP治療的HCC患者在BCLCB1、B2和B3中生存率不同。BCLC-B2期可能包括多種HCC。25例患者中9例為單純D?-TACE抵抗患者。25例患者中有3例為初次接受肝切除術(shù)后的D-TACE抵抗患者。我們之所以納入TACE抵抗患者，是因?yàn)槲覀冋J(rèn)為弱D?-TACE聯(lián)合HAIC能夠減少TACE抵抗患者的腫瘤體積，弱D?-TACE可能通過(guò)阻斷腫瘤血供而導(dǎo)致腫瘤部分壞死。?部分壞死的腫瘤可誘導(dǎo)腫瘤免疫力，增強(qiáng)HAIC的免疫效果。但在HAIC前進(jìn)行DEB-TACE可能會(huì)阻斷輸注的藥物進(jìn)入腫瘤末端血管，在一定程度上降低HAIC的治療效果。對(duì)于TACE抵抗的患者，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估HAIC聯(lián)合DEB-TACE的療效。?25例患者中有12例從未接受治療，均為巨大肝癌和(或)多發(fā)肝癌。25例患者中1例再次TACE后出現(xiàn)肝臟儲(chǔ)備功能下降。我們認(rèn)為這些患者難以單獨(dú)接受DEB-TACE治療。在BCLC-B2的Ultra-FP治療組中，我們不能在相同條件的HCC中選擇單純DEB-TACE，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者不適合單獨(dú)DEB-TACE。因此，我們無(wú)法比較Ultra-FP組和單純DEB-TACE組的結(jié)果。?BCLCB3期HCC患者接受Ultra-FP治療后的生存情況與之前的報(bào)道相比顯示出更好的預(yù)后。因此，Ultra-FP治療對(duì)于肝臟儲(chǔ)備功能低下的晚期HCC患者是有效的。?既往研究表明，伴有門靜脈癌栓的HCC患者接受索拉非尼治療預(yù)后不良。然而，Ultra-FP治療肝癌合并PVTT患者的療效顯著。Ultra-FP治療可以縮小腫瘤體積，減少門靜脈癌栓，改善肝血供，從而維持肝臟儲(chǔ)備功能。?據(jù)報(bào)道，在Vp3/4的HCC中，索拉非尼聯(lián)合HAIC治療的mOS為16.3個(gè)月。此外，He等報(bào)道了一項(xiàng)比較索拉非尼聯(lián)合HAIC(FOLFOX)和索拉非尼治療HCC合并PVTT患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。據(jù)報(bào)道，索拉非尼聯(lián)合HAIC組的mOS為13.7個(gè)月，而索拉非尼組為7.13個(gè)月。?在本研究中，14例VP3/4陽(yáng)性的HCC患者使用Ultra-FP的mOS為24.6個(gè)月。然而，本研究的樣本量相對(duì)較小。?部分研究表明HAIC聯(lián)合放療可提高伴pvtt33,34的HAIC的治療反應(yīng)，據(jù)此可以推測(cè)對(duì)于伴有門靜脈癌栓的肝癌，Ultra-FP聯(lián)合放療可能也是一種好的選擇。?據(jù)報(bào)道，與索拉非尼相比，阿替利珠單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合治療具有更好的治療反應(yīng)和OS。然而，多種irAEs和肝臟儲(chǔ)備不足可能限制阿替利珠單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合治療的應(yīng)用。包括阿替利珠單抗在內(nèi)的ICIs可能將激活腫瘤免疫的功能維持?jǐn)?shù)月。因此，作為阿替利珠單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合治療后的后處理方案，由于Ultra-FP療法的細(xì)胞毒性作用相當(dāng)強(qiáng)，可以作為增強(qiáng)腫瘤免疫的候選治療方案。鐵死亡、壞死性凋亡和焦亡誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡可增強(qiáng)ICIs治療患者的抗腫瘤免疫。?在本研究中，Ultra-FP療法除了具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用外，還可以維持肝臟儲(chǔ)備功能。如果患者在Ultra-FP后接受了ICIs治療，則將其刪失，以避免本研究中ICIs的影響。?56例BCLC-C期患者經(jīng)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)治療評(píng)估后，9例接受了Ultra-FP治療。56例患者中，29例在Ultra-FP方案誘導(dǎo)治療后接受TKIs治療(侖伐替尼23例，索拉非尼14例，雷莫蘆單抗2例)。?然而，由于所有納入患者的不良事件，Ultra-FP治療后的TKIs治療時(shí)間和/或持久性有限。對(duì)于肝臟儲(chǔ)備良好的HCC患者，TKIs和ICIs聯(lián)合Ultra-FP治療值得進(jìn)一步研究。?一些研究表明，MTA和ICIs聯(lián)合治療可能比單藥治療更有效。然而，MTA聯(lián)合ICIs治療需要足夠的肝臟儲(chǔ)備。?對(duì)缺乏導(dǎo)管治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行Ultra-FP技術(shù)培訓(xùn)是必要的。本研究為單中心、回顧性觀察性研究。因此，我們需要在多個(gè)中心分析Ultra-FP治療是否優(yōu)于單獨(dú)DEB-TACE或HAIC。?有研究報(bào)道多種生物標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)HAIC治療晚期肝癌的預(yù)后。之前，我們報(bào)道了髓系來(lái)源的抑制細(xì)胞(MDSCs)可能參與HCC的免疫發(fā)病機(jī)制，并影響HCC的復(fù)發(fā)。Mizukoshi等報(bào)道治療前MDSCs的水平是HAIC治療HCC的預(yù)后因素。生物標(biāo)志物的免疫學(xué)分析很重要，包括ICIs、MTA、放療和Ultra-FP治療等多學(xué)科聯(lián)合方案可能能夠改善HCC患者的預(yù)后。?總之，Ultra-FP療法可能是難治性晚期肝癌的一種可行的治療選擇。與MTA、ICIs等全身治療相比，Ultra-FP治療的ORR和OS顯著提高。維持肝臟儲(chǔ)備功能有助于腫瘤治療。我們需要確定使用Ultra-FP的最佳聯(lián)合治療，因?yàn)樵赨ltra-FP治療后或期間的許多系統(tǒng)性治療可能有助于HCC病情的穩(wěn)定。????2022年10月20日850
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鄧振忠主治醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 腫瘤科 根據(jù)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì).指定的肝細(xì)胞癌免疫治療中國(guó)專家共識(shí)（2021版），對(duì)于器官移植，ICI使用可能導(dǎo)致移植排斥和致死性風(fēng)險(xiǎn)增加。器官移植通常為ICI臨床研究的排除標(biāo)準(zhǔn)，目前相關(guān)報(bào)道多數(shù)為回顧性分析和個(gè)案。一項(xiàng)回顧性分析中，肝移植的死亡率高達(dá)76.5%（13/17），因此不推薦使用，特別是有較高排斥風(fēng)險(xiǎn)的病人。2022年10月17日104
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朱小東副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 因?yàn)楦伟┎∪硕鄶?shù)會(huì)合并乙肝、肝硬化，這些病人本來(lái)就存在肝功能不全的基礎(chǔ)，在這些肝臟上又新長(zhǎng)出來(lái)了腫瘤，會(huì)導(dǎo)致肝功能進(jìn)一步受損。一些病人在發(fā)現(xiàn)肝癌時(shí)已經(jīng)是晚期，而肝功能又不好，表現(xiàn)成黃疸、腹水、低蛋白血癥、凝血功能不佳等，就不敢再接受抗腫瘤治療了。因?yàn)榭鼓[瘤藥物一旦再出現(xiàn)肝臟毒性，病人可能會(huì)有肝功能失衰竭，甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)。在醫(yī)學(xué)上，這些病人的肝功能被評(píng)估為Child-PughB級(jí)或更差。膽紅素升高是“肝功能不全”最常見(jiàn)的表現(xiàn)之一，但是肝癌病人的膽紅素升高的原因需要仔細(xì)鑒別。對(duì)于臨床上直接膽紅素占總膽紅素一半以上的患者，要高度懷疑梗阻性黃疸的存在。因?yàn)楦蝺?nèi)的腫瘤可能壓迫膽管，阻止膽汁流向腸管中，會(huì)導(dǎo)致梗阻性黃疸形成；另外，膽管癌栓，就是腫瘤長(zhǎng)大膽管里去了，也會(huì)形成的梗阻性黃疸。如果臨床上懷疑梗阻性黃疸，可以借助穿刺引流（PTCD）或膽管支架的方法，使膽汁的引流重新變通暢，從而將緩解黃疸，及早讓病人用上抗腫瘤治療，以免延誤病情。值得一提的是，黃疸的鑒別需要求助于?？漆t(yī)生。那肝功能不全的病人該該選擇什么樣的抗腫瘤治療呢？因?yàn)榇笮偷呐R床試驗(yàn)中，為了研究的可執(zhí)行性，往往會(huì)排除肝功能不佳的病人進(jìn)入研究，所以很少有專門針對(duì)肝功能不全的肝癌病人開(kāi)展的臨床試驗(yàn)。換句話說(shuō)，在這方面還沒(méi)有成熟的經(jīng)驗(yàn)。但目前的證據(jù)顯示：免疫治療應(yīng)該是目前肝功能不全肝癌病人抗腫瘤治療的做穩(wěn)妥選擇。CheckMate-040研究的一個(gè)隊(duì)列（隊(duì)列5）（KudoM,etal.JHepatol2021）專門入組了49例B級(jí)肝功能的肝癌病人，這些病人接受納武利尤單抗（一種PD-1抗體）治療。這些病人在治療期間肝功能基本上保持穩(wěn)定，最終的不良反應(yīng)發(fā)生率和抗腫瘤療效跟肝功能健全的病人差別不大。HIMALAYA研究的事后分析中（VogelA,etal.WCGIC2022），在ALBI2-3分（也算是肝功能不全，但比Child-PughB級(jí)的肝功能稍好一些）的肝癌患者中，接受{{durvalumab度伐利尤單抗}}（一種PD-L1抗體）單藥或者聯(lián)合替西木單抗（一種CTLA-4抗體）治療的病人生存時(shí)間比索拉非尼更長(zhǎng)，病人在治療期間肝功能也基本保持穩(wěn)定。因此，基于這些有限的研究結(jié)果，免疫單藥或者聯(lián)合免疫治療應(yīng)該是肝功能不全肝癌病人的抗腫瘤治療穩(wěn)妥選擇。2022年10月15日417
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彭吉潤(rùn)主任醫(yī)師 世紀(jì)壇醫(yī)院 肝膽腫瘤外科(普外科一病區(qū)) 近期，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院肝膽腫瘤外科首次成功地完成了一例晚期巨大肝癌的冷凍消融治療，進(jìn)一步豐富了肝癌治療手段，使我院醫(yī)院的肝臟惡性腫瘤綜合治療水平上了一個(gè)新臺(tái)階。黑龍江的周先生5個(gè)月前因右上腹部脹痛不適，行腹部B超檢查，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)有多個(gè)腫瘤，同時(shí)還伴有門靜脈主干及分支癌栓形成，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮是晚期肝癌，建議到上級(jí)醫(yī)院治療。于是，周先生來(lái)到北京世紀(jì)壇醫(yī)院，找到了肝膽腫瘤外科主任彭吉潤(rùn)教授。彭教授和同事詳細(xì)詢問(wèn)了患者病史，仔細(xì)閱讀了患者的影像學(xué)等輔助檢查資料，考慮患者診斷很明確，但是由于腫瘤多發(fā)，并且合并大血管如門靜脈以及肝靜脈內(nèi)的癌栓，腫瘤還轉(zhuǎn)移到了左側(cè)腎上腺，因此不能做根治性手術(shù)切除了（圖1）。圖1.右肝巨塊型肝癌伴門靜脈和肝靜脈癌栓目前肝癌已進(jìn)入綜合治療時(shí)代，包括消融治療、靶向藥物治療、免疫治療在內(nèi)的各種新療法層出不窮，日新月異，使許多以往被迫放棄治療的晚期肝癌患者，也能獲得良好的治療效果。針對(duì)周先生的疾病，彭吉潤(rùn)教授團(tuán)隊(duì)為其制定了局部病灶治療加全身藥物治療相結(jié)合的個(gè)體化治療方案：首先在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行肝腫物活檢，明確其病理學(xué)診斷。然后采用“肝動(dòng)脈化療栓塞+靶向藥物+免疫治療”的方案進(jìn)行綜合治療。在此基礎(chǔ)上，為了進(jìn)一步增強(qiáng)前期的治療效果，再對(duì)肝內(nèi)的巨大腫瘤行冷凍消融治療。2022年7月13日，在完成前期治療后，經(jīng)過(guò)周密術(shù)前準(zhǔn)備，在麻醉科和手術(shù)室的精心配合下，彭吉潤(rùn)教授和團(tuán)隊(duì)成員成功地完成了這例晚期大肝癌患者的冷凍消融手術(shù)。術(shù)中，彭吉潤(rùn)教授和團(tuán)隊(duì)成員根據(jù)患者腫瘤巨大、多發(fā)的病灶特點(diǎn)，結(jié)合實(shí)時(shí)超聲掃查結(jié)果，制定了多針穿刺和多點(diǎn)布針的方案。在超聲科醫(yī)生的協(xié)助下，彭主任使用我院新引進(jìn)的康博刀，運(yùn)用液氮冷凍技術(shù)，對(duì)患者的肝內(nèi)腫瘤病灶盡可能適形、全面地進(jìn)行了消融治療。術(shù)后，周先生的病情得到了顯著緩解，右上腹的脹痛癥狀消失了，術(shù)后復(fù)查磁共振掃描，證實(shí)肝臟的絕大部分病灶都已滅活（圖2）；行PET-CT檢查顯示肝靜脈和門靜脈內(nèi)的癌栓竟然也失去了活性；而且，病人的血清腫瘤標(biāo)志物甲胎球蛋白（AFP）也從5500ng/ml驟降到了13ng/ml。目前，周先生一般狀況良好，仍在按照彭教授團(tuán)隊(duì)制定的治療計(jì)劃，按期用藥，并接受定期隨訪。圖2.冷凍消融聯(lián)合介入治療、靶向藥物和免疫治療后的效果上述病例中，肝膽腫瘤外科團(tuán)隊(duì)所使用是北京世紀(jì)壇醫(yī)院新引進(jìn)的多模態(tài)冷熱消融治療設(shè)備——康博刀，這是一種具有國(guó)際原創(chuàng)性知識(shí)產(chǎn)權(quán)、由我市科技企業(yè)生產(chǎn)的自主創(chuàng)新類醫(yī)療設(shè)備(圖3)。手術(shù)中，醫(yī)生首先在B超等影像設(shè)備引導(dǎo)下，將消融針穿刺到腫瘤中。治療程序開(kāi)啟后，儀器便將液氮經(jīng)內(nèi)部的精密管路泵入消融針桿，使針尖部位的溫度急劇降低到-196℃，從而在消融針周圍形成一個(gè)4.5×4.5×5.5厘米的橢圓形超低溫冰球，將腫瘤組織包裹，從而凍死腫瘤細(xì)胞以及腫瘤內(nèi)的微血管。之后，該設(shè)備會(huì)通過(guò)另一個(gè)并行的密閉管路將加熱的無(wú)水乙醇注入消融針桿中，使超低溫冷凍組織迅速升溫至80℃，從而徹底破壞腫瘤；針桿加熱還能起到防止穿刺針道出血，以及防止腫瘤經(jīng)穿刺針道種植轉(zhuǎn)移的作用。此外，經(jīng)歷“冰與火”之間將近300度巨大溫差，被二重殺傷的腫瘤細(xì)胞崩解后，還能釋放大量的腫瘤抗原，形成原位腫瘤疫苗，誘導(dǎo)特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，聯(lián)合使用PD-1單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑后，可對(duì)局部殘留腫瘤細(xì)胞以及遠(yuǎn)隔部位的轉(zhuǎn)移性腫瘤病灶起到持久的殺傷作用。北京世紀(jì)壇醫(yī)院開(kāi)展的復(fù)合式液氮實(shí)體腫瘤消融治療，不但有助于首都創(chuàng)新醫(yī)療器械的高質(zhì)量發(fā)展和臨床推廣工作，也給廣大肝癌患者帶來(lái)新生的希望。圖4康博刀及其形成的深低溫冰球2022年10月14日978
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沈露俊副主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 微創(chuàng)介入治療科 目前肝癌的分期系統(tǒng)應(yīng)用于國(guó)內(nèi)醫(yī)療圈的主要為CNLC分期系統(tǒng)，而國(guó)外方面，巴塞羅那分期系統(tǒng)（BCLC）分期應(yīng)用更廣。BCLC分期于1999年提出，獲得了全球的認(rèn)可，其特點(diǎn)在于它是最早考慮了肝內(nèi)腫瘤的大小，數(shù)目，血管/膽管侵犯情況的同時(shí)兼顧了肝功能（Child評(píng)分）以及全身狀況（PS評(píng)分）的分期系統(tǒng)，并且針對(duì)每個(gè)分期推薦了相應(yīng)的治療方案。BCLC分期是美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)以及歐洲肝臟病學(xué)會(huì)推薦的分期系統(tǒng)，重要性可見(jiàn)一斑。近年來(lái)肝癌領(lǐng)域的治療進(jìn)展，特別是靶向治療、免疫治療、介入治療進(jìn)步迅速，為此2022年，BCLC分期進(jìn)行了一次大更新。它描述了HCC確診后的三個(gè)步驟：1.明確初始分期；2.確定首選治療方案；3.依據(jù)MDT，TSM，UTP等原則概念動(dòng)態(tài)調(diào)整治療方案。以下就更新內(nèi)容簡(jiǎn)要介紹一下1.對(duì)于肝功能的重新定義現(xiàn)在放棄Child-Pugh評(píng)分來(lái)評(píng)估肝功能，轉(zhuǎn)而采用Child-Pugh評(píng)分，MELD評(píng)分，肝臟失代償（黃疸、腹水、腦?。?，以及ALBI評(píng)分來(lái)綜合。肝功能被分為保留的（preserved）以及非保留的（non-preserved）兩種。肝功能失代償（非保留的）：MELD≥18分；ALBI3級(jí)；ChildPughC級(jí)；黃疸（BILI＞2倍正常上限）、腹水、肝性腦病。MELD評(píng)分：9.57×Ln（CRE）+3.78Ln(BILI)+11.2Ln(INR)+6.43×（膽汁性或酒精性0，其他1）優(yōu)勢(shì)：MELD分級(jí)中無(wú)腹水、肝性腦病等主觀性指標(biāo)。MELD分級(jí)中的二個(gè)指標(biāo)均以客觀的實(shí)驗(yàn)室檢查作為依據(jù)，惟一需人為解釋的指標(biāo)是病因，但去掉病因后，對(duì)MELD分級(jí)的功能并無(wú)明顯影響。ALBI分級(jí)：根據(jù)ALB和TB水平進(jìn)行計(jì)算：ALBI=0.66×log10[TB（μmol/L）]－0.085×[ALB(g/L)]。分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：1級(jí)，ALBI≤-2.60；2級(jí)，-2.60＜ALBI評(píng)分≤-1.39；3級(jí)，ALBI評(píng)分＞-1.39。優(yōu)勢(shì)：計(jì)算方法簡(jiǎn)單，并且效果優(yōu)于Child-Pugh評(píng)分。2.關(guān)于PS評(píng)分的重新申明PS評(píng)分指的是腫瘤的相關(guān)癥狀，并非腫瘤診斷前基礎(chǔ)病的癥狀；有時(shí)候體力下降是由于肝功能失代償引起的，這個(gè)時(shí)候有可能和腫瘤負(fù)荷有關(guān)，也可能無(wú)關(guān)，因此很難進(jìn)行PS評(píng)分。3.強(qiáng)調(diào)多學(xué)科診療（MDT）臨床指南，包括BCLC模型都是根據(jù)當(dāng)前的知識(shí)水平和科學(xué)證據(jù)來(lái)制定的，最終的決定應(yīng)由主診醫(yī)生和MDT團(tuán)隊(duì)做出，需要盡可能考慮到所有的因素，制定個(gè)體化的治療策略。臨床的診療需要所有專家，包括放射科，介入科，放療科，病理科，外科醫(yī)生以及姑息治療專家的共同努力。（注：個(gè)人覺(jué)得未來(lái)還需要個(gè)性化數(shù)據(jù)分析專家）4.針對(duì)治療，提出了治療分期遷移（TSM）以及無(wú)法治療進(jìn)展（UTP）兩個(gè)概念TSM：當(dāng)患者某些指標(biāo)達(dá)到時(shí)，可以選擇更高以及分期的治療方式。（其實(shí)這也代表了目前靶免治療新證據(jù)更新太快，超越指南的推薦治療，可以提前使用）UTP：為了TACE治療設(shè)計(jì)的概念，當(dāng)采用TACE治療后進(jìn)展，但仍在該分期（如BCLCB期），應(yīng)考慮更晚分期的治療方案（比如靶向，免疫等全身治療）。5.BCLC0期的處理如果既可以移植，又可以手術(shù)，那么首選外科手術(shù)切除；如果移植不行，首選消融，因?yàn)橄诤褪中g(shù)的生存期相近。MDT討論基本框架：當(dāng)消融是首選時(shí)，推薦射頻消融或者微波消融；但由于位置和可行性原因，消融無(wú)法實(shí)現(xiàn)時(shí)，可考慮手術(shù)切除治療。當(dāng)無(wú)法手術(shù)時(shí)，TACE成為首選，也可以考慮TARE。如果TACE也無(wú)法實(shí)現(xiàn)，推薦系統(tǒng)藥物治療（這個(gè)也就是TSM原則）。6.BCLCA期的處理單發(fā)腫瘤≤3cm，如果不存在微血管侵犯以及衛(wèi)星灶，消融治療與肝切除的生存率相似，并且因?yàn)橄诘膭?chuàng)傷小，成本低，優(yōu)先考慮消融治療。另外對(duì)于存在有臨床意義的門脈高壓（Clinicalsignificantportalhypertension,CSPH）的患者，術(shù)后并發(fā)癥率較高，可優(yōu)先考慮消融或者肝移植治療。對(duì)于復(fù)合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的多發(fā)性病灶（最多三個(gè)，均≤3cm），肝移植是最佳選擇，消融和手術(shù)均有高復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，消融和手術(shù)以及TACE哪個(gè)更好均是有爭(zhēng)議的。MDT討論基本框架：對(duì)于≤2cm的肝癌來(lái)講，一般認(rèn)為射頻消融與手術(shù)切除的預(yù)期生存率相同；當(dāng)腫瘤＞2cm時(shí)，消融局部復(fù)發(fā)率高，不如切除。微波消融范圍較射頻消融大，適合≤4cm的肝癌治療；對(duì)于部分腫瘤大小可以消融，但是腫瘤位于肝臟外周，沒(méi)有正常肝臟保護(hù)，穿刺消融可能會(huì)導(dǎo)致種植或者臨近器官損傷，應(yīng)該考慮手術(shù)切除。需要特別注意，越大的腫瘤切除獲益更加明顯。只要有足夠的殘肝體積，任何腫瘤大小都不是手術(shù)禁忌。對(duì)于部分肝硬化明顯，肝切除風(fēng)險(xiǎn)大或者特殊部位不適合肝切除的患者，可考慮行肝移植治療。特別注意的是，2022指南不建議符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的多結(jié)節(jié)性肝癌做外科切除治療，而是推薦消融或者TACE治療。如果腫瘤過(guò)大存在癥狀，應(yīng)將患者歸為BCLCC期（這里僅因?yàn)榘Y狀從A期直接跳到C期，感覺(jué)并不合理）。7.BCLCB期的處理定義為多灶性病灶（超出BCLC-A的標(biāo)準(zhǔn)）。以往的指南推薦B期肝癌首選采用肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）治療，事實(shí)上這組患者異質(zhì)性大，新版的BCLC分期推薦將B期患者分為三組，第一組為符合擴(kuò)展的米蘭標(biāo)準(zhǔn)并AFP＜1000ng/ml，推薦肝移植治療；第二組為腫瘤血供好，門脈血流良好，易于超選，推薦TACE治療；最后一組指彌漫性肝癌，首選系統(tǒng)治療。（盡管中期肝癌做了進(jìn)一步細(xì)分，但是許多標(biāo)準(zhǔn)還是非常模糊，比如彌漫性肝癌如何定義等。）MDT討論基本框架：對(duì)于TACE治療的患者，膽紅素升高超過(guò)2mg/dL或存在需要利尿治療的腹水患者，TACE治療的副反應(yīng)增加，生存獲益較小，是否在遇到這類情況時(shí)采用TSM策略值得探討。TACE采用cTACE，dTACE還是bTACE（空白微球）目前仍有爭(zhēng)議，并且因?yàn)槿肱艠?biāo)準(zhǔn)的原因，很難進(jìn)行薈萃分析。米蘭標(biāo)準(zhǔn)是目前使用最廣泛的肝移植標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)超越米蘭標(biāo)準(zhǔn)的部分患者也能夠從肝移植治療中獲益，研究最多的是新輔助治療以及AFP水平等降期手段來(lái)推斷其是否能夠從肝移植中獲益。降期成功的患者其預(yù)期壽命往往與符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者的預(yù)后相當(dāng)。8.BCLCC期的處理C期患者定義為合并血管侵犯以及肝外轉(zhuǎn)移的患者，體力及肝功能儲(chǔ)備良好。這部分的治療更新最為豐富。一線治療：1）阿替利珠單抗（atezolizumab，an-PD-L1Ab）與貝伐單抗聯(lián)合，用于肝功能Child-PughA級(jí)，內(nèi)鏡檢查是沒(méi)有高風(fēng)險(xiǎn)出血點(diǎn)，并且沒(méi)有靜脈曲張出血史；2）替西木單抗（tremelimumab，an-CTLA-4Ab）聯(lián)合度伐利尤單抗（durvalumab，an-PD-L1Ab）較索拉非尼有明顯優(yōu)勢(shì)；3）對(duì)于不適合阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗治療的患者，推薦索拉非尼或者侖法替尼或度伐利尤單抗單藥治療。二線治療：對(duì)于索拉非尼無(wú)效或者使用過(guò)索拉非尼的患者，二線推薦選擇瑞戈非尼或卡博替尼或雷莫蘆單抗治療；對(duì)于其它方案進(jìn)展，可以采用臨床試驗(yàn)的方案。三線治療：目前僅推薦卡博替尼。（三線治療的高等級(jí)證據(jù)稀少，卡博替尼成為三線唯一可能有地區(qū)因素）。MDT討論基本框架：阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗以及替西木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗均證實(shí)優(yōu)于索拉非尼。對(duì)于不適合這兩種治療的患者，依然可考慮索拉非尼或侖伐替尼。對(duì)于這兩種方案的二線治療目前沒(méi)有可靠的數(shù)據(jù)，二線治療采用現(xiàn)有的二線方案還是索拉非尼/侖伐替尼也存在爭(zhēng)議。9.BCLCD期的處理特指PS＞2，和/或腫瘤負(fù)荷大導(dǎo)致肝功能差、或非腫瘤因素導(dǎo)致肝功能差無(wú)法接受肝移植的患者。如果針對(duì)肝細(xì)胞癌的治療不會(huì)改變肝病患者的預(yù)期生存，可以認(rèn)為這類患者進(jìn)行腫瘤治療并不獲益，主要進(jìn)行對(duì)癥姑息治療。10.依據(jù)進(jìn)展模式分類來(lái)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)針對(duì)治療后進(jìn)展過(guò)去的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在難點(diǎn)。為此本次更新推薦了疾病進(jìn)展分型來(lái)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的提議（圖2）。有前瞻性的研究說(shuō)明，治療過(guò)程中表現(xiàn)為原病灶增大或新發(fā)肝內(nèi)病灶的進(jìn)展方式預(yù)后明顯優(yōu)于表現(xiàn)為新發(fā)肝外轉(zhuǎn)移或血管侵犯的進(jìn)展方式。因此提出了如下預(yù)測(cè)模型：BCLCB進(jìn)展后仍在B期范圍內(nèi)，稱為BCLCp-B，BCLCC期患者原病灶增大或者肝內(nèi)新發(fā)病灶，稱為BCLCp-C1，如果出現(xiàn)新的血管浸潤(rùn)或者肝外轉(zhuǎn)移，稱為BCLCp-C2。（這種分型模式的出現(xiàn)體現(xiàn)了動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)預(yù)后以及動(dòng)態(tài)調(diào)整治療的思路，應(yīng)該是未來(lái)肝癌診療的發(fā)展方向之一。）參考文獻(xiàn)：1:FornerA,ReigM,BruixJ.Hepatocellularcarcinoma.Lancet.2018Mar31;391(10127):1301-1314.2:ReigM,FornerA,RimolaJ,Ferrer-FàbregaJ,BurrelM,Garcia-Criadoá,KelleyRK,GallePR,MazzaferroV,SalemR,SangroB,SingalAG,VogelA,FusterJ,AyusoC,BruixJ.BCLCstrategyforprognosispredictionandtreatmentrecommendation:The2022update.JHepatol.2022Mar;76(3):681-693.2022年10月11日4811
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沈曄華主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合科 肝癌是我國(guó)第4位常見(jiàn)惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因。根據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，我國(guó)肝癌2020全年新發(fā)病例41萬(wàn)，占全世界肝癌的“半壁江山”。更為棘手的是，其中適合根治性手術(shù)的比例不到30%，近半肝癌患者初診時(shí)已是晚期。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)是中期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，然而這種療法存在腫瘤完全壞死率低、術(shù)后復(fù)發(fā)率高、遠(yuǎn)期療效仍不理想等局限性。近幾年，肝動(dòng)脈灌注化療（hepaticarteryinfusionchemotherapy，HAIC）逐漸受到關(guān)注與重視。肝動(dòng)脈灌注化療適合哪些患者？肝動(dòng)脈灌注化療是指從大腿根部的股動(dòng)脈（或手腕處的橈動(dòng)脈等）穿刺，送入鉛筆芯粗細(xì)的導(dǎo)管，通過(guò)影像設(shè)備（DSA）精準(zhǔn)引導(dǎo)導(dǎo)管至肝動(dòng)脈，將等于或小于全身化療劑量的藥物（常用奧沙利鉑、氟尿嘧啶等），經(jīng)24-48小時(shí)持續(xù)緩慢地灌注到腫瘤供血?jiǎng)用}。對(duì)于晚期肝癌，特別是腫瘤巨大、多發(fā)彌漫、合并門靜脈癌栓，動(dòng)靜脈瘺等情況，傳統(tǒng)的介入治療或療效有限、或副作用增加。而有研究指出，對(duì)這部分病人肝動(dòng)脈灌注化療的療效優(yōu)于傳統(tǒng)介入治療?！吨袊?guó)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》指出，對(duì)于合并有血管侵犯的Ⅲa期患者，肝動(dòng)脈灌注化療可作為有效的治療選擇方案。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南》將肝動(dòng)脈灌注化療推薦用于單個(gè)腫瘤大于7cm且拒絕/或不適合外科切除的IIb-IIIa期患者，肝動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合系統(tǒng)治療（包括PD-1單抗等免疫治療、或侖伐替尼/貝伐單抗等靶向藥物）用于IIIa期患者。肝動(dòng)脈灌注化療的原理肝臟不同于其他臟器，其具有肝動(dòng)脈和門靜脈雙重血供，正常肝細(xì)胞主要依賴門靜脈的供血滋養(yǎng)（75%）；狡猾的肝細(xì)胞癌卻“另辟蹊徑”，高達(dá)90%的血供來(lái)源于肝動(dòng)脈，門靜脈供血極少。聰明的科學(xué)家則“以其之道，還治其身”，采用肝動(dòng)脈灌注化療將化療藥物通過(guò)導(dǎo)管直接灌注到“肝癌生命供給線”肝動(dòng)脈中，持續(xù)緩慢的灌注使腫瘤內(nèi)藥物長(zhǎng)時(shí)間、高濃度聚集，“直搗黃龍”，發(fā)揮最大限度的殺滅作用，且不會(huì)對(duì)正常肝臟組織造成嚴(yán)重的副作用；而回流到外周靜脈的藥物濃度很低，全身其他器官的不良反應(yīng)也大大降低，可謂是“減毒增效”、一舉兩得。肝動(dòng)脈灌注化療一般需多少時(shí)間？肝動(dòng)脈灌注化療一般每3周重復(fù)一次，一般做兩個(gè)周期也就是6周左右。醫(yī)生會(huì)通過(guò)影像學(xué)（增強(qiáng)CT或MR）結(jié)合腫瘤標(biāo)記物（甲胎蛋白、異常凝血酶原等）對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估。如果腫瘤縮小或穩(wěn)定，或腫瘤活性（強(qiáng)化）減少、腫瘤標(biāo)記物下降，則證明治療有效，可以繼續(xù)2至4個(gè)周期的肝動(dòng)脈灌注化療。如果治療后腫瘤縮小達(dá)到外科手術(shù)切除或根治性消融的條件，或腫瘤失活，則可以提前中止肝動(dòng)脈灌注化療。肝動(dòng)脈灌注化療療效如何？一項(xiàng)肝動(dòng)脈灌注化療對(duì)比經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療不可切除肝癌的Ⅲ期試驗(yàn)中，與傳統(tǒng)化療栓塞相比，接受肝動(dòng)脈灌注化療的患者中位生存期和客觀緩解率均顯著提高（23.1月比16.1月，48.4%?比32.7%），嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率則明顯減少（19%比30%）。肝動(dòng)脈灌注化療的治療效果相當(dāng)于靶向聯(lián)合免疫藥物，且安全性和耐受性良好。肝動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合PD-1單抗特瑞普利及靶向藥物侖伐替尼的II期臨床研究中，晚期肝癌治療后中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到10.5個(gè)月，客觀緩解率高達(dá)63.9%，其中5例（13.9%）腫瘤完全緩解，8例腫瘤縮小后達(dá)到手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)?！癏AIC+免疫+靶向”三聯(lián)方案中，肝動(dòng)脈灌注化療“沖鋒”在前，腫瘤接受高濃度化療藥物灌注的“洗禮”后損兵折將，釋放大量抗原，激活機(jī)體免疫大軍，此時(shí)PD-1單抗和靶向藥物的加持則“如虎添翼、功力大增”，從而獲得令人驚艷的療效?？傊蝿?dòng)脈灌注化療具有微創(chuàng)、安全、高效、可重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，在晚期肝癌患者中良好的近期療效已經(jīng)被目前大量臨床研究所證實(shí)，是晚期肝癌患者治療的一個(gè)新選擇。肝動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合靶向和免疫治療模式是未來(lái)探索的重要方向，有望使晚期肝癌從“不治之癥”到“降期”，甚至部分“治愈”，為更多肝癌患者帶來(lái)生存獲益和福音。專家推薦2022年09月30日467
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李照主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽外科 前幾天收治了一個(gè)肝癌患者，這個(gè)患者的病史相當(dāng)復(fù)雜，既往做過(guò)手術(shù)切除，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，又經(jīng)過(guò)多次抗腫瘤治療，在我仔細(xì)詢問(wèn)病史后正想做一個(gè)記錄小結(jié)時(shí)，這個(gè)患者自己拿出手機(jī)，指著手機(jī)里的一張圖片（見(jiàn)圖），善解人意的說(shuō)道；“李大夫，你看這就是我目前整個(gè)治療經(jīng)過(guò)”。不得不說(shuō)，這張圖讓我非常清晰的了解到了患者復(fù)雜的病史，從而迅速抓住了關(guān)鍵信息，這使我由衷的敬佩這位患者，盡管受到疾病的反復(fù)折磨但他卻是一個(gè)對(duì)自己認(rèn)真負(fù)責(zé)的患者。從這張圖中我們可以清楚的看到患者經(jīng)歷了典型的肝癌“綜合治療”，手術(shù)切除、靶向治療、消融、免疫、介入栓塞、化療、放療、抗病毒治療等，每種治療方式患者都精確地記錄了時(shí)間和腫瘤大小的變化，這對(duì)于評(píng)估腫瘤治療的療效以及下一步治療方式的選擇都提供了有用的信息。今天我們就從這個(gè)患者的記錄圖說(shuō)起，簡(jiǎn)單聊一聊如何評(píng)估腫瘤治療的療效。1、腫瘤療效評(píng)價(jià)有哪些指標(biāo)？在評(píng)估腫瘤療效的指標(biāo)當(dāng)中，患者的存活時(shí)間是衡量腫瘤治療是否有效的金標(biāo)準(zhǔn)。一般來(lái)說(shuō)常用的有兩個(gè)指標(biāo)，即總生存期(overallsurvival,OS)和無(wú)病進(jìn)展生存期(progressionfreesurvival,PFS)。OS指的是從病人確認(rèn)患有疾病開(kāi)始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。該指標(biāo)常常被認(rèn)為是腫瘤臨床試驗(yàn)中最佳的療效終點(diǎn)。PFS是指為病人經(jīng)過(guò)治療，隨機(jī)選擇某個(gè)時(shí)間直到疾病進(jìn)展（包括腫瘤增長(zhǎng)，或腫瘤原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移，或發(fā)現(xiàn)新的病灶）或因各種原因出現(xiàn)死亡時(shí)病人總的生存時(shí)間，這個(gè)指標(biāo)有只反映的腫瘤的生長(zhǎng)而不受后續(xù)治療的影響的優(yōu)點(diǎn)。而如果患者經(jīng)過(guò)了腫瘤的根治性治療可以用無(wú)病生存期（diseasefreesurvival,DFS）這個(gè)指標(biāo)，它是指經(jīng)過(guò)治療后未發(fā)現(xiàn)腫瘤，結(jié)局指標(biāo)為疾病復(fù)發(fā)或死亡。中位生存期（MedianSurvivalTime）也是一個(gè)常用的指標(biāo)，它又稱半數(shù)生存期，表示恰好有半數(shù)個(gè)體尚存活的時(shí)間。請(qǐng)注意這個(gè)指標(biāo)并不是患者的平均生存時(shí)間，它比總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期取平均數(shù)的方法更自然、更準(zhǔn)確一些。5年生存率（Five-yearsurvivalrate）也是一個(gè)常用的指標(biāo)，指腫瘤經(jīng)過(guò)各種綜合治療后，生存五年以上的比例。為什么選擇5年呢，因?yàn)榇蟛糠帜[瘤根治術(shù)后如果五年內(nèi)不復(fù)發(fā)，再次復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)就很少了，故常用五年生存率表示各種腫瘤治療方法的療效。2、腫瘤療效評(píng)價(jià)有什么標(biāo)準(zhǔn)?肝癌屬于實(shí)體腫瘤，實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST，TheResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors）是一系列腫瘤治療效果的定義，目前已成為腫瘤治療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的基石。RECIST的發(fā)展已有近40年的歷史，1979年WHO確定了實(shí)體瘤雙徑測(cè)量的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；1999年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)上首次提出RECIST草案，認(rèn)為腫瘤的直徑的變化較雙徑乘積的變化能更好地反映腫瘤細(xì)胞數(shù)量的變化，2000年經(jīng)修改后頒布正式指南。2009年RECIST修訂版首次公布，腫瘤治療反應(yīng)分為：①完全緩解（CompleteResponse，CR）②部分緩解（PartialResponse，PR）③穩(wěn)定（StableDisease，SD）④疾病進(jìn)展（ProgressiveDisease，PD）?；谝陨纤姆N治療反應(yīng)可得到腫瘤治療的客觀緩解率(ORR，Objectiveresponserate)，它是指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間的病人的比例(主要針對(duì)實(shí)體瘤)，包含完全緩解（CR）和部分緩解(PR)的病例，ORR是抗腫瘤藥物II期臨床試驗(yàn)的主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。而疾病控制率(DCR，DiseaseControlRate)是指腫瘤縮小或穩(wěn)定且保持一定時(shí)間的病人的比例,包含完全緩解(CR)、部分緩解(PR)和穩(wěn)定(SD)的病例。3、在腫瘤療效評(píng)估過(guò)程中應(yīng)該注意什么？從上面介紹的評(píng)估腫瘤療效的指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)來(lái)看，定期的隨訪復(fù)查和影像學(xué)檢查在腫瘤療效評(píng)估中扮演著非常重要的角色，另外血液中的腫瘤標(biāo)記物也會(huì)動(dòng)態(tài)反映腫瘤的狀態(tài)（可參考之前的科普文章，甲胎蛋白和肝癌復(fù)發(fā)）。但是我們不要忘記治療腫瘤的目的是為了延長(zhǎng)患者存活時(shí)間，而不是為了治腫瘤而治腫瘤，不能只關(guān)注于局部腫瘤的大小變化，更要關(guān)注患者在抗腫瘤治療過(guò)程中的整體反應(yīng)，尤其是一些抗腫瘤治療相關(guān)的不良反應(yīng)。如果盲目的加大抗腫瘤治療的力度而忽視患者的整體狀態(tài)，有可能會(huì)造成腫瘤縮小了但是患者的生存期卻縮短了。我們要像文中開(kāi)頭提到的那位患者學(xué)習(xí)，做自己健康的第一責(zé)任人，詳細(xì)記錄腫瘤治療過(guò)程中的關(guān)鍵細(xì)節(jié)，對(duì)自己的生命“負(fù)責(zé)”！2022年09月17日133
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陳志剛副主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤科 好，肝癌介入手術(shù)后還需要射頻消融嗎？早期肝癌介入好還是手術(shù)好，血小板低，肝硬化，呃，肝癌介入了，其實(shí)肝癌的話，治療目前的話要看看整個(gè)肝癌的情況啊，因?yàn)樗⒉皇钦f(shuō)，呃，某一種治療。 就可以完全搞定，因?yàn)橄鄬?duì)來(lái)說(shuō)肝癌的它的愈后的還是差的啊，但雖然的話，現(xiàn)在出現(xiàn)了很多的保免粘合啊，靶山藥的一個(gè)出現(xiàn)，這比輪滑呀，這種免疫治療啊，都出現(xiàn)了以后，它療效就是不錯(cuò)，但是即使說(shuō)。 呃，新的藥物出現(xiàn)，但是目前來(lái)講肝癌的話還是在做啊，包括我們的哈，包括我們的T這種栓塞治療，包括我們的射病消融，我們都可以，因?yàn)楸旧淼脑?，如果說(shuō)做做了手術(shù)的話，這些可能基本上也不去啊，局部的像介弱啊，包括我們像射頻啊，基本上也不去做了，因?yàn)檫酪呀?jīng)開(kāi)掉了，但是這個(gè)患者的話，可能是本身具有那肝炎和肝硬化同時(shí)呢，可能有脾抗啊，還有血小板減少，那這個(gè)時(shí)候呢，做手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)更大一些，所以這個(gè)時(shí)候的話，你做局部的這個(gè)介入是可以的，同時(shí)呢，如果病灶再介入聯(lián)合消融呢，也是一個(gè)非常好的一個(gè)治療手段，是兩者可以同時(shí)協(xié)同發(fā)揮更好的作用，這是可以的。2022年09月10日113
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肝癌相關(guān)科普號(hào)
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