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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 溶瘤病毒（oncolyticvirus，OV）是一類天然或經(jīng)基因改造的病毒，能選擇性地感染并殺傷腫瘤細胞，對正常細胞損傷較小。與傳統(tǒng)免疫治療比，具有靶向性好、殺傷腫瘤途徑多、可基因編輯方向多樣等優(yōu)勢。2025年1月發(fā)表在《細胞》上的NDV-GT研究則展現(xiàn)了中國科學(xué)家的驚人創(chuàng)造力。NDV-GT的作用機制堪稱“三重殺手锏“：①首先是通過直接溶瘤作用，病毒在腫瘤內(nèi)大量復(fù)制，引發(fā)細胞凋亡；②誘發(fā)血管栓塞，受損的腫瘤血管釋放血小板活化因子(PAF)，形成血栓切斷腫瘤血供；③激活免疫系統(tǒng)，抗Gal抗體與αGal結(jié)合，觸發(fā)補體風暴直接溶解腫瘤細胞，同時激活T細胞和NK細胞等免疫效應(yīng)細胞。在臨床前研究中，NDV-GT展現(xiàn)出驚人的效果。食蟹猴原發(fā)性肝癌模型（與人類肝癌高度相似）實驗顯示，NDV-GT治療組（5只）在12周后腫瘤完全消失，生存率達到100%，而對照組平均僅存活4個月?；趧游飳嶒灥某晒Γ瑘F隊開展了針對多種晚期癌癥的臨床試驗。在23名參與試驗的患者（包括肝癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、食管癌、直腸癌和乳腺癌等多種類型）中，20名可評估患者的結(jié)果顯示疾病控制率(DCR)高達90%，其中1例完全緩解(CR)，6例部分緩解(PR)，11例病情穩(wěn)定(SD)。安全性方面：大多數(shù)患者僅出現(xiàn)1-2級不良事件(AE)，無嚴重副作用或明顯的免疫中和抗體生成。這一技術(shù)具有“見效快、低毒性、成本效益高“的特點，真正實現(xiàn)了“讓老百姓治得起病“的目標。這兩項突破性研究代表了中國在溶瘤病毒領(lǐng)域的全球領(lǐng)先地位，不僅為癌癥治療提供了全新思路，更讓“用病毒治愈癌癥“從科幻走進現(xiàn)實。近期，全球頂級期刊Nature正式發(fā)表了一項溶瘤病毒VG161的臨床研究數(shù)據(jù)。這項研究首次證實了溶瘤病毒VG161在晚期肝細胞癌（HCC）中的臨床潛力，為難治性肝細胞癌困境帶來“破冰”曙光。該研究旨在評估溶瘤病毒VG161在難治性肝細胞癌患者中的安全性、藥代動力學(xué)及初步療效。結(jié)果顯示：在37例可評估的患者中，疾病控制率（DCR）為64.86%（24/37例病情穩(wěn)定）；客觀緩解率（ORR）為18.92%（7/37例腫瘤顯著縮?。?；中位無進展生存期（mPFS）為2.9個月，總生存期（mOS）為12.4個月。對于既往接受免疫檢查點抑制劑治療失敗大于3個月的患者效果更佳，中位總生存期翻倍（17.3個月vs.7.4個月）。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，非注射區(qū)病灶的壞死和縮小程度優(yōu)于注射區(qū)病灶，這提示了VG161可能通過激活全身免疫產(chǎn)生“遠隔效應(yīng)”。溶瘤病毒VG161優(yōu)勢：1.免疫荒漠變綠洲：溶瘤病毒治療后腫瘤內(nèi)殺傷性T細胞增加了5倍；2.“遠攻”優(yōu)于“近戰(zhàn)”：非注射區(qū)病灶的免疫反應(yīng)更活躍，腫瘤的壞死和縮小程度優(yōu)于注射區(qū)病灶；3.耐藥逆轉(zhuǎn)機制：重塑免疫微環(huán)境，使“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”。臨床試驗入組患者中，77%為乙肝相關(guān)肝癌。本研究還證實，抗乙肝病毒藥物不影響VG161的療效，這為中國肝癌患者提供了重要的治療選擇，更為解決腫瘤耐藥性問題開辟了新途徑。除了上述研究外，溶瘤病毒藥物YH01注射液也傳來喜訊。近日，天津醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院臨床試驗中心傳來消息，由映輝醫(yī)藥自主研發(fā)的溶瘤病毒藥物YH01注射液，在Ⅱ期臨床試驗中取得里程碑進展：首例入組的69歲高危膀胱癌患者經(jīng)治療后評估達CR（完全緩解），腫瘤病灶完全消失。目前該研究仍在進行中項目名稱：YH01注射液膀胱灌注用于卡介苗（BCG）灌注治療無效或失敗的中高危非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者的多中心的Ⅱ期臨床試驗。適應(yīng)癥：非肌層浸潤性膀胱癌簡單入排標準①首次給藥前8周內(nèi)經(jīng)臨床膀胱鏡檢、尿液細胞學(xué)和病理組織學(xué)確診為中?；蚋呶７羌咏櫺园螂装òǜ呒墑eTa，任何T1或CIS）患者；②TURBT手術(shù)（經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)）后至少一個療程的卡介苗（BCG）灌注治療失敗（包括難治、無反應(yīng)及不耐受）或治療后復(fù)發(fā)，且不適合或不愿接受根治性膀胱切除術(shù)。③首次給藥2個月前至首次給藥2周前（-60天至14天）接受了TURBT（必要時可行二次切除），且所有腫瘤均不可見。截止到目前全球已批準上市的溶瘤病毒包括：Latima公司開發(fā)的ECHO-7（商品名：Rigvir）用于治療黑色素瘤；H101（柯瑞）在中國獲得批準，用于治療鼻咽癌和頭頸部癌；T-VEC（商品名：Imlygic）在美國獲得批準，用于治療黑色素瘤，隨后該產(chǎn)品在歐盟也獲得批準；Delytact在日本獲批，用于治療惡性膠質(zhì)瘤。同時，近年來我國批準的用于各類惡性腫瘤臨床試驗的溶瘤病毒產(chǎn)品數(shù)量也迅速增加。溶瘤病毒獲批情況近日，TheLancetOncology發(fā)表LOKON001研究結(jié)果，顯示LOAd703（溶瘤病毒）聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（NAB-P）+吉西他濱治療晚期胰腺導(dǎo)管癌安全可行。該研究是一項非隨機、1/2期研究，納入了2016年至2019年年齡在18歲及以上既往接受過治療或未經(jīng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管癌患者21例，均接受標準28天NAB-P（125mg/m2）+吉西他濱（1000mg/m2，最多12個周期）+LOAd703（每2周1次）。21例患者接受500μL的LOAd703，分別每次注射5×1010（劑量1，3例）、1×1011（劑量2，4例）或5×1011（劑量3，14例）的病毒顆粒到胰腺腫瘤或轉(zhuǎn)移灶中，共注射6次。主要研究終點為至少接受過1劑LOAd703患者的安全性和治療后免疫應(yīng)答情況。在2016年12月2日至2019年10月17日期間，21名患者的安全性可評估。中位隨訪時間為6個月(IQR4-10)，數(shù)據(jù)截止日期為2023年1月5日。LOAd703最常見的不良事件是發(fā)熱(21例患者中14例[67%])、疲勞(8例[38%])、發(fā)冷(7例[33%])和肝酶升高(5例[24%]、4例[19%]、4例[19%])，除了在劑量3時出現(xiàn)短暫的3級轉(zhuǎn)氨酶升高外，所有不良事件均為1-2級。沒有達到最大耐受劑量，因此確定劑量3是nab-紫杉醇加吉西他濱聯(lián)合使用時評價最高的安全劑量。在16例可進行T細胞檢測的患者中，15例(94%)注射LOAd703后CD8+效應(yīng)記憶細胞和腺病毒特異性T細胞的比例增加。18例可評估活動性的患者中有8例(44%，95%CI25-66)有客觀反應(yīng)。研究初步結(jié)論LOAd703聯(lián)合nab-紫杉醇+吉西他濱治療晚期胰腺導(dǎo)管腺癌是可行且安全的。為了建立這種新的化學(xué)免疫治療方法，LOKON001的第2組正在進行中，該組結(jié)合了LOAd703、nab-紫杉醇加吉西他濱和atezolizumab。2022年，一項研究溶瘤病毒pelareorep與PD-L1抑制劑和化療的組合療法作為一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者的1/2期臨床試驗結(jié)果顯示，該聯(lián)合療法在晚期/轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管癌患者中的客觀緩解率（ORR）達到70%，幾乎為歷史對照試驗中平均客觀緩解率（25%）的三倍。除胰腺癌以外，溶瘤病毒在其他實體瘤方面也取得了良好的療效。黑色素瘤T-VEC的首個人體1期臨床試驗旨在評估其安全性，并確定給藥方案。30名標準治療后疾病進展的乳腺癌、黑色素瘤、頭頸癌或結(jié)直腸癌患者被納入研究，T-VEC總體耐受性良好。1～2級疲勞、惡心、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和注射部位疼痛是最常報告的不良反應(yīng)。試驗確定的有效治療方案為先給予患者初始劑量106PFU/ml，3周后提升劑量至108PFU/ml，每兩周一次，所有病灶單次注射總劑量不得超過4ml。一項開放標簽的2期多中心臨床試驗納入50例不可切除晚期黑色素瘤患者，主要終點為客觀緩解率（ORR）。ORR為26%，完全緩解（CR）率為16%，部分緩解（PR）率為10%。OPTiM是一項隨機、開放標簽、3期臨床試驗，共納入436例ⅢB/C～Ⅳ期黑色素瘤患者，比較T-VEC與GM-CSF的療效，主要終點為持續(xù)緩解率（DRR）。初步分析表明T-VEC達到主要終點，DRR顯著改善（16.3%vs.2.1%；P＜0.001）。T-VEC組ORR為26.4%，GM-CSF組為5.7%。同時，T-VEC相比于GM-CSF顯著延長患者至治療失敗時間（TTF），T-VEC組和GM-CSF組中位TTF分別為8.2個月和2.9個月（HR，0.42；95%CI，0.32～0.54）。兩組中位OS分別為23.3個月和18.9個月（HR，0.79；95%CI，0.62～1.00）。與之前的研究結(jié)果類似，T-VEC顯示出可耐受的安全性。基于OPTiM結(jié)果，T-VEC于2015年被FDA批準用于晚期黑色素瘤患者治療，隨后在澳大利亞和以色列也獲得類似批準。但是T-VEC在歐洲獲批用于Ⅲ～ⅣM1a期患者，因為該亞組患者DRR和ORR獲益更為顯著。膠質(zhì)瘤2018年，NEJM發(fā)表了美國杜克大學(xué)利用改造的脊髓灰質(zhì)炎病毒（PVSRIPO）進行的成人復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤OV治療的2期臨床試驗，其結(jié)果表明21%的患者在治療后生存時間超過24個月，并出現(xiàn)了生存期平臺現(xiàn)象，提示這部分患者有可能長期生存。該研究展現(xiàn)了OV治療在成人惡性膠質(zhì)瘤的良好應(yīng)用前景。2021年，NEJM發(fā)表OV治療兒童高級別膠質(zhì)瘤患者的研究結(jié)果。研究人員通過對1型單純皰疹病毒（HSV-1）進行遺傳改造以去除其神經(jīng)毒性和在正常細胞中的復(fù)制能力，提高了治療安全性。該研究采用“3+3”的1期臨床試驗設(shè)計，共入組12例復(fù)發(fā)幕上高級別膠質(zhì)瘤（10例膠質(zhì)母細胞瘤，1例間變星型細胞瘤和1例高級別膠質(zhì)瘤），均為IDH野生型和難治型病例（至少兩次治療失敗）。結(jié)果顯示：治療具有較高的安全性，治療相關(guān)不良反應(yīng)輕微，未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)的3~4級不良反應(yīng)或病毒在體內(nèi)復(fù)制征象；患者接受治療后的中位生存時間為12.2月，明顯長于歷史對照組的5.6個月，提示該治療可能具有良好的治療效果。膀胱癌目前，多種OV治療卡介苗難治性NMIBC的臨床研究正在開展。CG0070是一種基于腺病毒血清型的OV，編碼GM-CSF，已經(jīng)在一項1/2期試驗中進行了評估。結(jié)果顯示，接受一次或多次膀胱內(nèi)灌注的35例患者中，完全緩解率為48.6%，中位緩解時間為10.4個月。2期試驗納入45例卡介苗難治性NMIBC患者，CG0070的6個月完全緩解率達47%。CG0070的耐受性良好；最常報告的治療相關(guān)不良事件包括膀胱痙攣、血尿和排尿困難。尿路感染是最常見的治療相關(guān)感染性事件（16%），其他可能與OV相關(guān)的事件包括流感樣癥狀和疲勞。目前，CG0070聯(lián)合帕博利珠單抗治療類似患者的試驗正在進行中，期中分析報告了很有前景的結(jié)果（NCT04387461）。nadofaragenefiradenovec是一種復(fù)制缺陷的、非溶瘤腺病毒，能夠?qū)⒒騻髦聊蚵飞掀ぜ毎?，特別是編碼人類IFNA2B基因的cDNA。多中心3期試驗納入157例患者，單次膀胱內(nèi)灌注nadofaragenefiradenovec。在沒有高級別復(fù)發(fā)的情況下，允許在3、6和9個月內(nèi)重復(fù)用藥，主要終點是在任何時候原位癌（有或沒有高級別Ta或T1腫瘤）患者的完全緩解?？傮w而言，53.4%的患者在第一次用藥后3個月內(nèi)獲得完全緩解，45.5%的患者在12個月內(nèi)保持緩解。最常見的3級不良事件是兩名患者的尿急（1%）?；谶@些數(shù)據(jù)，美國食品藥品管理局批準nadofaragenefiradenovec膀胱內(nèi)灌注治療卡介苗無反應(yīng)的NMIBC。三陰性乳腺癌三陰性乳腺癌（TNBC）是一種侵襲性較強的乳腺癌類型，與其他預(yù)后良好的乳腺癌類型不同，三陰性乳腺癌極易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，5年生存率較低（三陰性乳腺癌為77%，乳腺癌整體為90%）。2023年，發(fā)表在Nature的研究指出，溶瘤病毒療法在三陰性乳腺癌新輔助治療領(lǐng)域也有著出色的表現(xiàn)。37名三陰性乳腺癌患者在手術(shù)前接受T-VEC溶瘤病毒聯(lián)合標準化療，治療后使用殘余腫瘤負荷（RCB）來評估治療效果，揭示溶瘤病毒療法提高了乳腺癌的完全切除率，近90%的患者在手術(shù)進行后的兩年沒有疾病復(fù)發(fā)，45.9%的患者（17/37）在治療后獲得完全緩解（腫瘤中沒有發(fā)現(xiàn)存活的癌細胞）。與此形成鮮明對比的是，僅化療的患者在手術(shù)進行后的兩年沒有疾病復(fù)發(fā)的概率僅約60%。04月15日
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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 一、肝癌術(shù)后輔助治療的研究背景對于肝細胞癌（HCC）患者，根治性治療（肝切除術(shù)或消融治療）后仍面臨50%~70%的高復(fù)發(fā)率。因此，如何通過術(shù)后輔助治療降低復(fù)發(fā)風險并延長生存期（OS），一直是研究的重點。然而，目前針對根治性術(shù)后HCC患者的輔助治療是否能顯著提高總生存期（OS）仍存在較大爭議。二、IMbrave050研究：免疫+抗血管輔助治療的失敗IMbrave050是一項多中心、隨機對照的III期臨床試驗，研究阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（TA方案）在HCC患者根治性切除或消融術(shù)后的輔助治療效果。1.研究設(shè)計入組患者：HCC患者，在接受肝切除或消融治療后，屬于高復(fù)發(fā)風險（如腫瘤>5cm、多發(fā)病灶、微血管侵犯）。研究分組：實驗組：術(shù)后接受阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）+貝伐珠單抗（VEGF抑制劑）。對照組：僅接受術(shù)后隨訪（主動監(jiān)測）。主要終點：無復(fù)發(fā)生存期（RFS）。次要終點：總生存期（OS）、安全性、健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）。2.研究結(jié)果：2024年ESMO年會更新IMbrave050的期中分析曾顯示，TA方案在RFS方面具有初步優(yōu)勢，但最新的2024年ESMO年會數(shù)據(jù)表明：RFS優(yōu)勢未能隨時間持續(xù)：HR＝0.90（95%CI:0.72~1.12），說明RFS的改善幅度有限，并且隨著隨訪時間延長，優(yōu)勢趨于消失。OS無改善趨勢：術(shù)后輔助免疫+抗血管治療未能顯著延長患者的總生存期（OS），未達到臨床意義上的長期獲益。風險-效益評估不支持TA方案用于術(shù)后輔助治療：高不良事件發(fā)生率（98%），9%患者因副作用停藥，導(dǎo)致患者長期治療依從性下降。HRQOL（生活質(zhì)量）未改善，患者需頻繁就診、接受影像檢查及管理副作用，可能影響長期健康狀態(tài)。三、Storm研究失敗后，IMbrave050的失敗進一步加深術(shù)后輔助治療的困境IMbrave050的失敗并非孤例，在此之前，Storm研究（索拉非尼作為HCC術(shù)后輔助治療的III期研究）同樣未能證明術(shù)后靶向治療能延長RFS或OS。1.Storm研究（Sorafenib術(shù)后輔助治療）研究目的：評估索拉非尼（Sorafenib）在HCC術(shù)后輔助治療中的價值。研究結(jié)果：RFS無顯著改善（HR=0.94，P=0.26）。OS無顯著延長，且索拉非尼組的副作用明顯，導(dǎo)致患者耐受性差，最終未能改變臨床實踐。Storm研究的失敗，使得靶向治療作為術(shù)后輔助治療方案的希望破滅。IMbrave050的最新結(jié)果表明，即使是免疫+抗血管治療的聯(lián)合策略，也未能帶來生存獲益，進一步驗證了術(shù)后輔助治療在HCC中的復(fù)雜性。四、為什么術(shù)后免疫+靶向治療未能帶來OS獲益？復(fù)發(fā)模式與HCC生物學(xué)特性HCC的復(fù)發(fā)機制復(fù)雜，術(shù)后復(fù)發(fā)可能來自殘存的微小病灶（微血管侵犯），也可能是新生腫瘤（去新生癌），免疫+抗血管治療可能無法全面抑制所有復(fù)發(fā)途徑。術(shù)后患者與晚期患者的治療生物學(xué)差異免疫+靶向治療在晚期HCC患者中有效，但術(shù)后患者的腫瘤負荷較低，免疫微環(huán)境可能不同，導(dǎo)致療效受限。后續(xù)治療的影響術(shù)后復(fù)發(fā)患者可接受靶向、免疫或局部治療，降低了早期輔助治療的必要性。不良反應(yīng)影響治療依從性近98%患者發(fā)生不良事件，其中9%因副作用停藥，影響長期治療效果。五、肝癌術(shù)后輔助治療的未來方向隨著IMbrave050和Storm研究的失敗，現(xiàn)階段不推薦免疫+抗血管或靶向治療作為肝癌術(shù)后標準輔助治療。但術(shù)后輔助治療的探索仍然重要，未來研究可能關(guān)注以下方向：精準分層治療生物標志物篩選（如ctDNA、腫瘤免疫微環(huán)境分析）以甄別真正高復(fù)發(fā)風險且可能從免疫治療獲益的患者?；蚪M學(xué)分析，明確術(shù)后復(fù)發(fā)風險高的特定患者群體。個體化輔助治療策略結(jié)合動態(tài)影像學(xué)監(jiān)測和ctDNA檢測，僅對有明確復(fù)發(fā)信號的患者進行干預(yù)，而非對所有術(shù)后患者進行盲目治療。研究新輔助治療（術(shù)前治療）是否優(yōu)于術(shù)后輔助治療。探索更優(yōu)化的聯(lián)合治療方案研究PD-1/PD-L1+CTLA-4聯(lián)合治療是否能增強免疫效應(yīng)。結(jié)合代謝靶向藥物（如FGFR抑制劑、IDH突變抑制劑），在特定人群中評估療效。六、總結(jié)IMbrave050的最終結(jié)果顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗在肝癌術(shù)后輔助治療中的RFS優(yōu)勢未能持續(xù)，OS未見顯著延長，不支持該方案成為標準術(shù)后輔助治療策略。Storm研究的失敗+IMbrave050研究的負面結(jié)果，使得靶向+免疫作為肝癌術(shù)后輔助治療方案的前景更加渺茫。目前，不推薦在根治性手術(shù)或消融后的肝癌患者中常規(guī)使用靶向或免疫治療作為輔助治療，臨床管理應(yīng)以術(shù)后隨訪+個體化干預(yù)為主。未來研究方向應(yīng)聚焦于精準篩選受益人群（如ctDNA、腫瘤微環(huán)境分析）、新輔助治療策略及個體化治療方案，以真正實現(xiàn)改善患者長期生存的目標。總之，現(xiàn)階段免疫+靶向的術(shù)后輔助治療策略仍未能證明生存獲益，未來研究需探索更精準、更高效的治療模式，以降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)風險，提高患者生存率。02月09日53
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2022年06月15日325
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李濤主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 肝膽外科 http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202201/a01ceb75c62b486fa459e36ba0fdfdbc.shtml各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團衛(wèi)生健康委：為進一步提高原發(fā)性肝癌診療規(guī)范化水平，保障醫(yī)療質(zhì)量安全，維護患者健康權(quán)益，我委組織對《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》進行了修訂，形成了《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》?，F(xiàn)印發(fā)給你們（可在國家衛(wèi)生健康委網(wǎng)站醫(yī)政醫(yī)管欄目下載），請各地衛(wèi)生健康行政部門組織做好實施。2022年05月06日2394
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章愛斌主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 肝膽胰外科 肝癌是全球第6大常見癌癥類型，第3大癌癥死亡原因，每年確診病例大約90萬。肝細胞癌是肝癌的主要類型，大約75%的原發(fā)性肝癌都是肝細胞癌。超過半數(shù)的肝癌患者在確診時已經(jīng)處于晚期，5年生存率只有15%左右。肝臟腫瘤具有獨特的免疫環(huán)境，開發(fā)能夠增強免疫系統(tǒng)殺傷力的免疫新療法已經(jīng)被視為治療肝癌比較可行的策略。在2022年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸腫瘤研討會（2022ASCO-GI）上，一直備受業(yè)界關(guān)注的全球多中心Ⅲ期研究（HIMALAYA）數(shù)據(jù)重磅亮相。在該項研究中，不可手術(shù)切除的肝癌接受了STRIDE方案治療，即PD-L1單抗度伐利尤（Durvalumab，1500mg，每4周1次）聯(lián)合CTLA-4單抗替昔木（Tremelimumab，300mg，單次使用）。研究結(jié)果表明，接受治療的肝細胞癌（HCC）患者顯著改善患者生存，三年生存率高達30.7%，較對照組(索拉非尼治療)提高50%。作為首個且目前唯一的雙免聯(lián)合對比索拉非尼一線治療肝癌獲得總生存（OS）陽性結(jié)果的研究，HIMALAYA研究成為肝癌治療的重要里程碑，STRIDE方案有望成為新的一線標準治療選擇。HIMALAYA共納入1171例患者，按照1：1：1的比例隨機接受STRIDE方案、度伐利尤單抗或索拉非尼治療。至數(shù)據(jù)截止時，STRIDE方案降低了22%的死亡風險（HR：0.78,95%CI：0.65-0.93），中位OS為16.4個月，而索拉非尼單藥中位OS為13.8個月。STRIDE方案組3年時仍有30.7%的患者存活，較索拉非尼單藥組（20.2%）提高了50%。尤其值得注意的是，索拉非尼組患者有近22.9%的患者后續(xù)接受了免疫治療。在客觀緩解率（ORR）方面，STRIDE方案組ORR較對照組提高了3倍（20.1%vs5.1%），中位緩解持續(xù)時間長達22.3個月。STRIDE方案給患者帶來了獲得了持久的免疫應(yīng)答、長久的生存獲益，具有免疫治療獨有的長拖尾效應(yīng)。安全性方面，STRIDE方案的表現(xiàn)同樣令人驚喜，研究未發(fā)現(xiàn)新的不安全信號，3級或4級治療相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率僅25.8%（索拉非尼組36.9%），未增加嚴重肝毒性和出血風險，打破了對于雙免疫治療毒性大的刻板印象。HIMALAYA獨特的劑量方案可以幫助患者在治療不良反應(yīng)最小的前提下獲得長期生存。從機制上看，PD-1和CTLA4是在T細胞上表達的兩個重要免疫檢查點蛋白，對T細胞的活性都起到“剎車”作用。腫瘤細胞會表達PD-1和CTLA4的配體，從而抑制T細胞的免疫殺傷作用。在T細胞激活階段，PD-L1單抗通過阻斷PD-L1與B7-1的結(jié)合，可以增強T細胞的啟動和活化，CTLA4單抗可以解除抑制T細胞活化的信號，維持T細胞的激活狀態(tài)。在效應(yīng)階段，PD-L1單抗通過阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合，可以激活被抑制劑的T細胞，CTLA-4單抗則可解除腫瘤微環(huán)境中Treg細胞（調(diào)節(jié)性T細胞）的免疫抑制狀態(tài)，使復(fù)活的效應(yīng)T細胞迅速殺傷腫瘤細胞。2022年02月18日4259
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朱繼業(yè)主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽外科 2022年1月8日上午，北京、上海、廣州三地同時隆重舉行了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2021版）》的發(fā)布儀式。國家衛(wèi)健委領(lǐng)導(dǎo)、數(shù)十位肝癌領(lǐng)域的頂級院士、教授參加了三地連線舉行的新聞發(fā)布會。 《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》發(fā)布兩年來，原發(fā)性肝癌的早期診斷、手術(shù)治療及系統(tǒng)治療都有了巨大進展，極大地改善了患者預(yù)后。為了讓全國醫(yī)療機構(gòu)同步規(guī)范肝癌的治療，讓患者從醫(yī)學(xué)進步中獲益，國家衛(wèi)健委及時更新發(fā)布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2021版）》，今年將通過全國宣講、培訓(xùn)，全面提升我國肝癌診療能力，使我國肝癌治療達到世界一流水平。2022年01月11日2006
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張琳副主任醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 肝膽介入科 12月24日，中國工程院院士、北京清華長庚醫(yī)院院長董家鴻領(lǐng)銜的專家團隊發(fā)布了中國首例特許準入釔[90Y]樹脂微球臨床手術(shù)治療肝癌患者的最新情況。根據(jù)術(shù)后2個多月的復(fù)查結(jié)果顯示，患者肝部腫瘤較術(shù)前明顯縮小，從原來的10.81厘米縮小到1.8厘米，縮小為原來腫瘤的十分之一大小。作為原發(fā)性肝癌特異性標志物的甲胎蛋白(AFP)，已從術(shù)前180446ng/ml降為目前的1469ng/ml，同時也獲得進一步手術(shù)機會并徹底根治的可能性。專家表示，這意味著，中國肝臟惡性腫瘤治療領(lǐng)域迎來全新國際化精準介入內(nèi)放射治療方案，具有開創(chuàng)性的里程碑意義。 沙龍現(xiàn)場 在由中國科技新聞學(xué)會健康傳播專委會主辦的“健康傳播與創(chuàng)新醫(yī)療專家匯——‘釔時代’的腫瘤治療媒體沙龍”上，中國科學(xué)院院士、香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科研究教授劉允怡，中國工程院院士、北京清華長庚醫(yī)院院長董家鴻，中國科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院院長樊嘉等臨床專家和來自生態(tài)環(huán)境部核與輻射安全中心、中國疾控中心輻射防護與核安全研究所相關(guān)專家以及來自清華大學(xué)國際環(huán)境與健康傳播研究中心專家，圍繞肝癌多學(xué)科診療、釔[90Y]內(nèi)放射對于肝癌治療的劃時代意義以及在國內(nèi)未來發(fā)展前景進行了交流和溝通。 據(jù)悉，釔[90Y]樹脂微球上市許可申請已經(jīng)獲得國家藥監(jiān)局受理，并有望在國內(nèi)獲批上市，惠及更多國內(nèi)患者。 中國工程院院士、北京清華長庚醫(yī)院院長董家鴻 在沙龍上，董家鴻在介紹本例釔[90Y]樹脂微球精準介入手術(shù)患者康復(fù)情況時表示：“釔[90Y]樹脂微球肝癌精準介入手術(shù)成功實施以及患者初步良好的治療效果給予我們醫(yī)生以及肝癌患者極大的信心、力量和希望。同時也標志著中國肝臟惡性腫瘤治療領(lǐng)域迎來全新國際化精準介入內(nèi)放射治療方案，具有開創(chuàng)性的里程碑意義。我非常有信心隨著釔[90Y]樹脂微球正式進入中國，越來越多的中國的肝癌患者將會從這款創(chuàng)新性、全球領(lǐng)先藥品中受益?！? 據(jù)悉，SIRT（精準內(nèi)放射治療）是醫(yī)生將釔[90Y]樹脂微球注入肝臟血管，釋放高能量β放射線，近距離瞬時殺滅腫瘤細胞。中國科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長樊嘉，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）副理事長、南京金陵醫(yī)院腫瘤中心主任秦叔逵，北京大學(xué)第一醫(yī)院介入血管外科主任鄒英華在圓桌討論環(huán)節(jié)中分享了以患者為中心的肝癌多學(xué)科診療創(chuàng)新應(yīng)用。樊嘉對國家出臺的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2019版》進行了詳細介紹，他表示，在《規(guī)范》治療手段中引入釔[90Y]，作為肝癌治療的新手段將會對中國醫(yī)生和患者帶來積極、重要的臨床意義。 秦叔逵對全球以及中國目前肝癌治療方法進行了介紹，他認為，肝癌晚期患者失去手術(shù)治療機會時，還可以采用系統(tǒng)治療的方案，如釔[90Y]聯(lián)合其他用藥的方式。 鄒英華表示，這次由北京清華長庚醫(yī)院、陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院、海南省腫瘤醫(yī)院、博鰲超級醫(yī)院等多家醫(yī)院多個學(xué)科專家教授精誠合作為患者制定了規(guī)范化、個體化、連續(xù)化的治療方案為肝癌患者診療全過程提供了很好的保障以及未來根治的基礎(chǔ)。案例的初步成功充分顯示MDT（Multi-disciplinary Treatment多學(xué)科診療）在肝癌治療中的優(yōu)勢以及重要性，對未來整個肝癌治療有著非常好的示范推動作用。 海南博鰲樂城先行區(qū)管理局副局長嚴志表示，樂城引入國外已上市的釔[90Y]樹脂微球治療肝臟惡性腫瘤，對于積累臨床數(shù)據(jù)，提升我國腫瘤臨床診療水平具有積極意義。 海南博鰲超級醫(yī)院董事長李春助希望看到更多的肝癌患者可以接受釔[90Y]這種創(chuàng)新藥品的治療，博鰲超級醫(yī)院將全力支持配合院士團隊，為患者提供更完善，更優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)。2022年12月27日1242
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朱小東副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 肝癌領(lǐng)域使用得最多的分期系統(tǒng)不是 TNM 分期，而是巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）。BCLC 分期系統(tǒng)在1999 年提出，很快成為了肝癌領(lǐng)域最受認可的分期系統(tǒng)，因為其不光考慮到了腫瘤情況，還兼顧了肝功能和全身狀況，并且基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，給每個分期清晰地推薦了對應(yīng)的治療方案。BCLC 分期也是美國肝病學(xué)會（AASLD）和歐洲肝臟病學(xué)會（EASL）的推薦分期系統(tǒng)。在中國，對 BCLC 分期我們也經(jīng)歷了從拒絕到接受的過程，中國肝癌分期（CNLC）也脫胎于 BCLC 分期系統(tǒng)，在 BCLC 分期的基礎(chǔ)上做了一些細化和微調(diào)，更加符合國內(nèi)的肝癌診療現(xiàn)狀和更適合乙肝相關(guān)肝癌患者。 2021 年底，BCLC 分期系統(tǒng)迎來了發(fā)表以來的最大一次更新，被稱為 BCLC 2022 update，目前全文發(fā)表在 Journal of Hepatology 雜志上。精華在下圖中，這里簡要介紹一下我的閱讀體會。 這是全文鏈接：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(21)02223-6/fulltext 中期肝癌（B 期）的進一步細分。B 期指的是腫瘤多發(fā)、但沒有合并血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移。這一次更新將腫瘤數(shù)目不太多、腫瘤負荷不是特別大的患者，如果符合米蘭標準等衍生的肝癌肝移植擴展標準（如 UCSF 標準）的患者，則根據(jù)當?shù)氐那闆r，首選肝移植治療；而腫瘤負荷比較大的患者，如彌漫性、浸潤性肝癌，或者腫瘤分布于兩個肝葉的患者，這部分患者對 TACE 治療的獲益可能比較有限（原文說得很絕對：這些患者不能從 TACE 治療中獲益），且較容易出現(xiàn)肝損傷，所以推薦首選系統(tǒng)藥物治療。至于這個界限在哪兒，還值得討論。而其他介于這兩者之間的患者才首選 TACE 治療。所以說，在新的分期系統(tǒng)里，TACE 治療適應(yīng)癥有了一些縮窄。 晚癌肝癌的治療。 隨著 IMbrave 150 研究結(jié)果的揭曉，目前 T+A 方案（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗）已經(jīng)成為了晚期肝癌的優(yōu)選一線治療方案，只有存在治療禁忌（自身免疫性疾病或器官移植手術(shù)史）或者不符合 III 期研究的入排標準的患者一線才應(yīng)選擇侖伐替尼或索拉非尼單藥治療。另外，近期 HIMALAYA 研究也達到了主要研究終點，D+T 方案（度伐利尤單抗+ tremelimumab）的雙免疫治療預(yù)期也會成為一線治療的另一項選擇。晚期肝癌推薦使用何種藥物，還要看該患者的情況是不是符合關(guān)鍵的 III 期研究的入排標準，這樣療效和安全性才會有保障。 提出了 treatment stage migration（TSM） 的做法。某個分期的肝癌在接受該分期的標準治療后出現(xiàn)腫瘤進展或不可耐受的不良反應(yīng)時，則應(yīng)選擇更高的分期所推薦的治療，這被稱為 TSM。其中包括中期肝癌的 UnTreatable Progression（UTP）的概念，B 期患者接受介入治療后出現(xiàn)治療抵抗，但患者的腫瘤分期還停留在 B 期時，也可以考慮考慮系統(tǒng)。 局部治療手段的應(yīng)用細節(jié)： 1. 關(guān)于經(jīng)肝動脈放療栓塞（TARE）。盡管 LEGACY 研究顯示，TARE 用于直徑不超過 8 cm 的單發(fā)肝癌獲得了很高的客觀緩解率。但作者認為，這并不意味著對于直徑 8 cm 以內(nèi)的單發(fā)腫瘤就應(yīng)推薦使用 TARE，因為這項研究中，腫瘤中位直徑只有 2.6 cm，因此現(xiàn)在推薦 TARE 還為時過早，需要進一步的研究。 2. 微波消融可以推薦應(yīng)用于直徑 4 cm 以內(nèi)的腫瘤。 3. 至于選擇傳統(tǒng) TACE（cTACE） 還是使用載藥微球的 TACE（DEB- TACE），兩者的緩解率和患者生存沒有差異，因此 DEB-TACE 的優(yōu)勢仍然不算明確。 腫瘤進展后的再分期。 患者基線時是 B 期，治療后腫瘤進展，但仍然是 B 期，則被定義為 BCLCp-B。基線時是 C 期，治療后出現(xiàn)原有病灶的生長或肝內(nèi)新發(fā)病灶，則被定義為 BCLCp-C1；如果出現(xiàn)了新發(fā)的癌栓或肝外轉(zhuǎn)移，則被分類為 BCLCp-C2。2021年12月10日740
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麻勇主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 肝臟微創(chuàng)外科 肝動脈灌注化療治療肝細胞癌中國專家共識（2021版） 摘要： 我國肝細胞癌（以下簡稱肝癌）發(fā)病率高，且確診時多為中晚期，常規(guī)治療手段療效欠佳。尋求新的有效治療手段，采取合理的多學(xué)科綜合治療策略，是提高中晚期肝癌療效的關(guān)鍵。近年來，中國學(xué)者創(chuàng)新性地將以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的 FOLFOX 方案應(yīng)用于肝動脈灌注化療（HAIC），顯著提高了腫瘤反應(yīng)率和病人生存率，受到越來越多的關(guān)注，應(yīng)用也越來越廣泛?！陡蝿用}灌注化療治療肝細胞癌中國專家共識（2021版）》凝聚中國專家采用HAIC治療肝癌的經(jīng)驗，旨在以此為藍本，求同存異， 將HAIC更合理、有效地應(yīng)用于肝癌的治療中。 中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會.肝動脈灌注化療治療肝細胞癌中國專家共識（2021版）[J]. 中華消化外科雜志, 2021,20(7):754-759. DOI：10.3760/cma.j.cn115610-20210618-00288.2021年11月06日1077
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