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李廣欣主治醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 放射治療科 現(xiàn)有的肝癌卡T臨床試驗療效怎么樣？有治愈的案例或明顯延長呃生命周期的案例嗎？門脈癌栓能加入嗎？呃，是這樣的啊，就是單純卡T的療效，我剛才已經提到了，呃，血液血腫，血液腫瘤的這個卡體治療的效果是最好的，現(xiàn)在實體瘤的卡T的療效，呃，目前正在大量的臨床實驗的開展的過程中啊，現(xiàn)在是這么一個階段，沒有得到一個確確切的一個定論，但是從前期的數(shù)據來看，實體瘤相對于血液血腫瘤要相對要差一些啊，相對要差一些，呃，我們科未來開展的門外，呃，應該是門外癌栓好像是排除掉的，我印象里是這樣啊，我印象里是這樣的，呃，確實有個別的患者會有。 生命的延長，但是完全治愈的，目前我沒有經歷，我沒有經歷過啊，我如實說啊，就是這么個情況，如果您是有門靜脈癌栓的情況下，呃，我的建議是您看看能不能做放射治療，因為門脈癌栓放療的效果很好，呃，我不太了解您之前做過哪些治療啊，呃，整體來說，如果有門靜脈癌栓的話，一般是全身治療，聯(lián)合著局部的放射治療，就能達到一個相對比較好的一個結果啊，供您參考。 呃，下一個問題。2021年09月07日
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高福磊副主任醫(yī)師 江陰市人民醫(yī)院 介入科 摘 要我國肝細胞癌（以下簡稱肝癌）發(fā)病率高，且確診時多為中晚期，常規(guī)治療手段療效欠佳。尋求新的有效治療手段，采取合理的多學科綜合治療策略，是提高中晚期肝癌療效的關鍵。近年來，中國學者創(chuàng)新性地將以奧沙利鉑為基礎的FOLFOX方案應用于肝動脈灌注化療（HAIC），顯著提高了腫瘤反應率和病人生存率，受到越來越多的關注，應用也越來越廣泛?！陡蝿用}灌注化療治療肝細胞癌中國專家共識（2021版）》凝聚中國專家采用HAIC治療肝癌的經驗，旨在以此為藍本，求同存異，將HAIC更合理、有效地應用于肝癌的治療中。關 鍵 詞肝細胞癌；肝動脈灌注化療；轉化治療；聯(lián)合治療；共識據統(tǒng)計，我國肝癌年發(fā)病人數(shù)約37.0萬，位居我國惡性腫瘤發(fā)病率第4位（26.92/10萬），年死亡人數(shù)約32.6萬，位居我國惡性腫瘤死亡率第二位（23.72/10萬）。我國肝癌病人數(shù)量占全世界50%以上，肝細胞癌（以下簡稱肝癌）占85%左右，病人確診時多為中晚期，常規(guī)治療手段的中位生存時間僅約10個月［1］。因此，尋求新的有效治療手段，以及采取合理的多學科綜合治療策略，對中晚期肝癌進行有效治療是改善肝癌總體生存的關鍵。近年來，國內學者對肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）進行創(chuàng)新性改革，將以奧沙利鉑為基礎的FOLFOX方案應用于肝癌的灌注化療中，顯著提高腫瘤反應率和病人生存率，操作簡單易于普及，受到越來越多的關注，應用也越來越廣泛。然而，HAIC在國內普及應用時間尚短，在操作規(guī)范、適應證、聯(lián)合應用等方面尚存在較大差異，有必要進行統(tǒng)一和規(guī)范。因此，中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會聯(lián)合國內肝癌診斷與治療相關外科、介入科、腫瘤科等各專業(yè)專家，在循證醫(yī)學和臨床實踐經驗的基礎上，反復討論并結合我國實際情況，制訂《肝動脈灌注化療治療肝細胞癌中國專家共識（2021版）》，供臨床參考，期望以此為藍本，求同存異，將HAIC更合理、有效的應用在肝癌的治療中。一、HAIC的適用人群參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》和《中國肝癌多學科綜合治療專家共識》中有關肝癌介入治療適應證的描述，HAIC的適應證主要為：肝功能分級為Child-Pugh A級或B級且美國東部腫瘤協(xié)作組體能評分標準（ECOG））評分為0~2分的下列腫瘤情況：（1）中國肝癌分期系統(tǒng)（CNLC）Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期病人。（2）因各種原因無法手術的CNLC分期Ⅰb期和Ⅱa期病人。（3）肝癌切除術后高危復發(fā)病人，可考慮行輔助性HAIC預防復發(fā)［2-3］。HAIC的禁忌證主要有：（1）肝功能嚴重障礙（Child-Pugh C級），或明顯黃疸、肝性腦病、難治性腹腔積液或肝腎綜合征。（2）凝血功能嚴重減退，且無法糾正。（3）合并活動性肝炎或嚴重感染且不能同時治療。（4）腫瘤遠處廣泛轉移，估計生存時間<3個月。（5）惡病質或多器官功能衰竭。（6）外周血WBC和PLT顯著減少，WBC<3.0×109/L（非絕對禁忌證，如脾功能亢進者，與化療性WBC減少不同），PLT<50×109/L。（7）腎功能障礙：肌酐>2 mg/dL或者肌酐清除率<30 mL/min。重點強調：HAIC的適應證與傳統(tǒng)的TACE治療有較大重疊，但是兩者之間可以互為補充。相對于傳統(tǒng)的TACE，HAIC具有以下優(yōu)勢：（1）不良反應發(fā)生率較低，適應證更廣。HAIC不用任何栓塞劑，可以杜絕栓塞綜合征及異位栓塞等不良事件的發(fā)生，具有更好的安全性，減少栓塞所致的不良反應［4-5］；同時對于合并門靜脈主干癌栓，動靜脈瘺的病人，HAIC也同樣適用。（2）對后續(xù)手術操作影響小。HAIC通常不會造成腫瘤與鄰近器官如膈肌、膽囊、胃腸等的粘連，減少后續(xù)手術的操作困難及出血風險。（3）易操作，易普及。HAIC多數(shù)只需置管于肝右動脈或肝左動脈，超選要求較低，在各級別醫(yī)院都可按照統(tǒng)一標準執(zhí)行。（4）對巨大肝癌的客觀有效率和手術轉化率更高［6-7］。在以下情況時，可以優(yōu)先考慮TACE治療或者TACE聯(lián)合HAIC治療：（1）腫瘤負荷小，比如腫瘤最大徑+腫瘤數(shù)目<6，TACE通常能夠獲得良好療效。（2）腫瘤數(shù)目多且位于肝臟不同葉。（3）腫瘤血供來源于多條動脈，可考慮對非主要供血動脈行TACE，置管于主要供血動脈行HAIC。（4）多次HAIC后大部分腫瘤壞死，殘留部分活性腫瘤。（5）腫瘤血供異常豐富，可先行部分栓塞（不完全去血管化），再聯(lián)合HAIC。二、HAIC的操作方法、化療方案、常見不良反應及其處理（一）HAIC的操作方法與常規(guī)的TACE相似，HAIC通常采用Seldinger方法，即經皮穿刺股動脈（或其他動脈如橈動脈、鎖骨下動脈等）置管，將導管插入并分別在腹腔干和腸系膜上動脈進行動脈造影；注意尋找腫瘤的側支供血動脈，必要時加做其他動脈造影，如膈動脈、肋間動脈、右腎動脈及右側胸廓內動脈等，以全面了解腫瘤的供血動脈情況。根據腫瘤的供血動脈情況，超選擇性地將導管置入腫瘤的主要供血動脈。如果腫瘤同時接受腹腔干和腸系膜上動脈的供血，或有其他來源的供血動脈，可將部分非主要供血動脈進行栓塞處理，再將導管置于腫瘤最主要供血動脈；或者分次灌注不同的供血動脈。導管放置完成后，以100∶1的肝素液（10000單位肝素溶于100 mL 0.9%氯化鈉溶液稀釋）5~10 mL團注沖管防止導管堵塞。導管外露部分用無菌醫(yī)用紗布覆蓋，用透明敷貼固定在周邊皮膚上。然后，病人臥床接受持續(xù)的化療藥物動脈灌注，期間置管側肢體應避免彎曲、用力，以免導管移位。嚴格按照化療方案的劑量和時間注入化療藥物，藥物全部輸注完畢后，拔除鞘組、導管等，穿刺點加壓包扎，無出血后病人可下床活動。目前國內HAIC多采用常規(guī)置管至合適位置，注入藥物后拔管，需要反復插管，操作較繁瑣，費用較高，但每次能調整導管位置達到最佳的治療［6，9-11］。不同學者施行上述方案時，在奧沙利鉑的劑量、5氟尿嘧啶團注是否保留、5氟尿嘧啶持續(xù)灌注的維持時間長短等方面有差異，這是否會對治療的療效及不良反應產生影響，尚有待觀察研究。建議臨床應用時，可根據腫瘤情況（尤其是腫瘤血供情況）、病人一般狀況、體表面積、各醫(yī)學中心實際情況或習慣等進行調整。也有學者探索其他方案用于HAIC，報道數(shù)量較少，療效尚待觀察。與TACE不同，F(xiàn)OLFOXHAIC必需每3周重復1次，治療間隔不宜超過4周；每次均應重新行動脈造影檢查、插管及固定等操作，如果腫瘤血供情況有變化，應重新置管于腫瘤的主要供血血管中。（三）HAIC的常見不良反應及其處理HAIC的不良反應與常規(guī)TACE治療基本相似［9-10，12-13］。特殊不良反應有以下6項：（1）化療藥物持續(xù)動脈灌注引起的動脈痙攣等導致腹上區(qū)疼痛。通常較輕微，較嚴重者可暫?；熕幬锕嘧⒒虿捎媒獐d、止痛等對癥處理，多可緩解。部分病人無法耐受可暫停灌注，并給予利多卡因2 mL經導管緩慢注射，待疼痛緩解后再恢復給藥。（2）導管脫落移位。置管操作時需保證無菌操作，導管外露部分用透明敷貼仔細固定于穿刺點周圍皮膚，X光顯影檢查確定導管位置無誤之后再返回病房；確有導管脫落移位者，需留意脫出導管的完整性，并在DSA下重新置管。（3）導管堵塞。導管放置完成后，應立即注入100∶1的肝素液5~10 mL團注沖管，防止導管凝血堵管。輸注過程中若輸液泵報警、懷疑有導管堵塞時，可再次用肝素液團注沖管，確有堵管且不能復通時，應重新置管。（4）插管導致的血管閉塞、狹窄、夾層、假性動脈瘤、皮下血腫或淤血等。應注意操作動作輕柔，規(guī)范。下肢長時間制動有可能出現(xiàn)靜脈血栓等問題，應注意觀察，必要時給予利伐沙班等抗凝藥物治療。（5）化療相關的不良反應，如骨髓毒性、肝腎毒性等。FOLFOX-HAIC引起的化療相關不良反應較全身化療輕，通常對癥處理后可好轉，如升WBC和（或）PLT、退熱、止嘔、護肝、抗過敏、補充Alb等。（6）腎毒性。部分病人由于治療期間攝入過少或腫瘤細胞大量崩解壞死可能出現(xiàn)少尿或腎功能損害，故每次HAIC治療第1~2天需注意水化，保證尿量>2 000 mL/d，促進化療藥物排泄，減少化療藥物對正常組織的毒性而引起不良反應。對于HAIC相關不良反應的處理原則：1~2級不良事件，對癥處理，無需調整劑量；3級或4級不良事件，終止當次灌注并進行積極對癥處理，下1個療程治療時應相應調整化療藥物劑量，必要時終止HAIC治療。三、HAIC的療效評價肝癌HAIC治療常規(guī)每3周重復1次，建議每2~3次HAIC后復查影像學進行療效評估。療效評估首選實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1標準），建議行肝臟動態(tài)MRI檢查和胸部CT檢查。目前研究結果顯示：FOLFOXHAIC的中位顯效時間為4個療程，首次評價病灶沒有明顯進展的情況下，建議HAIC治療維持至少4個療程以上；如果在肝內病灶獲得控制的同時，肝外病灶進展，建議在維持HAIC治療的基礎上聯(lián)合系統(tǒng)性治療。如果肝內病灶明顯進展，或者出現(xiàn)不可耐受的不良反應，建議停止HAIC治療。影響HAIC療效的主要因素有：（1）肝硬化程度和（或）肝功能狀態(tài)。肝功能差者，不良反應大，療效欠佳。（2）腫瘤的體積和負荷量。腫瘤負荷過大>3/4肝臟，或合并多器官轉移者，通常治療效果欠佳。（3）門靜脈、肝靜脈、膽道系統(tǒng)是否有癌栓，合并脈管主干癌栓通常效果較差。（4）腫瘤類型，巨塊型腫瘤通常療效較好而彌漫型腫瘤療效較差。（5）腫瘤供血動脈是否多來源，多血供來源的腫瘤通常效果較差。（6）是否接受過栓塞等影響腫瘤血供的治療。四、以HAIC為基礎的聯(lián)合治療依靠單一的治療手段通常難以獲得滿意的療效，多學科聯(lián)合治療是目前肝癌治療的主要模式。以HAIC為基礎的聯(lián)合治療包括HAIC+系統(tǒng)性藥物（靶向、免疫）、HAIC+TACE、HAIC+放療等。（一）HAIC聯(lián)合系統(tǒng)性藥物治療既往以順鉑為基礎的HAIC聯(lián)合靶向藥物未能表現(xiàn)出明顯獲益［8，14］。而近期基于FOLFOX方案的HAIC聯(lián)合靶向藥物顯示出明顯優(yōu)勢［10，15］。研究結果顯示：HAIC聯(lián)合索拉非尼治療在總體生存時間（13.37個月比7.13個月，P<0.001）、無進展生存時間（7.03個月比2.60個月，P<0.001）、客觀緩解率（40.8%比2.5%，P<0.001）以及手術轉化率（12.8%比0.8%，P<0.001）方面均明顯優(yōu)于單純靶向藥物治療［10］。目前臨床應用的靶向藥物均有與HAIC聯(lián)合應用的報道，均體現(xiàn)出不同的療效［16-17］。初步研究結果顯示在HAIC的基礎上，聯(lián)合免疫治療［主要是抗程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）和（或）程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）治療］，可以進一步提高HAIC效果：中位總體生存時間從14.6個月提高至18.0個月（P=0.018）；中位無進展生存時間從5.6個月提高至10.0個月（P=0.006）；疾病控制率從66%提高至83%（P=0.006）［16］。還有研究結果顯示：對于局部晚期、潛在可切除的肝癌病人，采取HAIC聯(lián)合PD-1的治療方案，可實現(xiàn)更高的客觀緩解率和手術轉化率，延長病人生存時間［17］。HAIC聯(lián)合靶向和免疫治療的三聯(lián)方案，也顯示出良好的安全性和優(yōu)異療效［18-20］。已有的研究結果顯示：采取HAIC+侖伐替尼+PD1的三聯(lián)方案治療組較標準的單純靶向藥物侖伐替尼組獲得了更長的無進展生存時間（11.1個月比5.1個月，P<0.001）和總體生存時間（未達到比11個月，P<0.001）；更高的疾病控制率（90.1%比72.1%，P=0.005）和客觀緩解率［RECIST1.1標準：59.2%比9.3%，P<0.001；實體瘤療效評價新標準（mRECIST標準）：67.6%比16.3%，P<0.001］；此外，三聯(lián)方案治療組中有14.1%病人達到mRECIST標準的完全緩解［19］。（二）HAIC聯(lián)合TACE對于腫瘤數(shù)目多且位于不同肝葉的病人，可采取TACE聯(lián)合HAIC的治療方案；如果腫瘤動脈有多血供來源，可以行TACE栓塞非主要供血動脈，HAIC灌注主要供血動脈；如果腫瘤血供異常豐富，可先行TACE栓塞部分供血動脈（不完全去血管化），再聯(lián)合HAIC；若多次行HAIC后，仍殘留部分活性腫瘤，可聯(lián)合TACE行栓塞治療。研究結果顯示：對于不可切除的肝癌，TACE聯(lián)合HAIC的治療方案較單純TACE具有更高的手術轉化率（48.8%比9.5%，P<0.001）和客觀緩解率（RECIST1.1標準：14.6%比2.4%，P=0.107；mRECIST標準：65.9%比16.7%，P<0.001）；更長的無進展生存時間（未達到比9.2個月，P=0.003）和總體生存時間（未達到比13.5個月，P=0.132）；而3級和（或）4級不良反應發(fā)生率無明顯差異［21］。（三）HAIC聯(lián)合放療對于合并門靜脈癌栓的肝癌病人，HAIC聯(lián)合放療可以改善療效。已有的研究結果顯示：HAIC聯(lián)合放療的手術轉化率為13.5%~26.5%，病人總體生存時間明顯延長［22-23］。建議在HAIC治療控制肝內主要病灶的同時，可針對門靜脈癌栓或部分肝外轉移灶（如淋巴結、骨轉移等）進行放射治療。越來越多的研究采取HAIC聯(lián)合多種治療手段（包括靶向藥物、免疫治療、消融治療、放療等）的模式，雖然組合方式各不相同，但是均獲得較好療效。綜上，已有的研究結果顯示：聯(lián)合治療基本安全、可耐受，嚴重不良反應發(fā)生率低；其次，聯(lián)合治療多數(shù)可以提高短期療效，但遠期療效還有待觀察。因此，以HAIC為基礎的聯(lián)合治療方案，有可能成為中晚期肝癌的主流治療模式之一。五、HAIC在圍術期的應用（一）轉化治療肝癌不可切除原因可分為外科學原因和腫瘤學原因。外科學原因是指不能實施安全的手術切除；而腫瘤學原因是指切除后的療效不能超越其他治療方式。轉化治療的目標是消除上述原因，實現(xiàn)從不可切除肝癌向可切除肝癌轉化。中山大學腫瘤防治中心在前期臨床研究的基礎上，提出肝癌轉化治療的“中腫標準”（SYSU Criterion），優(yōu)先推薦符合以下標準的肝癌病人進行以FOLFOX-HAIC為主的轉化治療：（1）單發(fā)腫瘤，或多發(fā)腫瘤但位于肝臟一葉。（2）無門靜脈主干或下腔靜脈癌栓，無肝外轉移。（3）ECOG PS評分為0~1分，Child-Pugh為A級。合并以下情況的病人通常轉化成功率較低，不作為優(yōu)先推薦：（1）嚴重肝硬化和（或）肝功能情況不佳。（2）彌漫型肝癌和（或）多發(fā)腫瘤分散于肝臟各葉。（3）門靜脈主干或下腔靜脈有癌栓。（4）肝外轉移。1.轉化治療的評估：轉化治療過程中建議每2~3次HAIC后進行評估，達到以下標準時，可考慮行手術切除：（1）療效評估為完全緩解或部分緩解，或腫瘤無增大的穩(wěn)定狀態(tài)持續(xù)>3個月。（2）殘留肝臟體積達到手術要求。（3）可達到R0切除。（4）無其他手術禁忌證。重點強調，HAIC轉化后手術可行性的評估應基于肝癌多學科治療團隊的討論，轉化切除僅是中晚期肝癌治療的階段性目標，實現(xiàn)長期生存才是最終目標。具體后續(xù)治療抉擇可參考《中國肝癌多學科綜合治療專家共識》［3］。2.轉化治療成功后的手術時機把握：如果僅單純行HAIC轉化治療，切除手術建議在末次HAIC治療3~4周后施行；如果HAIC聯(lián)合其他治療手段（如靶向治療、免疫治療等），尤其是安維汀等抗血管生成藥物，手術時間建議適當延長至末次聯(lián)合治療后6周以上。（二）新輔助治療對于超米蘭標準的肝癌，單純手術治療的預后仍不理想。既往新輔助治療常用的TACE可能引起栓塞后綜合征，治療后炎癥反應較大，可能增加后續(xù)手術難度和出血風險?；贔OLFOX方案的HAIC治療摒棄栓塞劑，產生的炎癥反應較小，是更理想的新輔助治療手段。已有的研究結果顯示：新輔助HAIC治療超米蘭標準的巴塞羅那臨床肝癌分期A期和（或）B期肝癌，病理學完全緩解率達到10.1%，客觀緩解率為63.6%，疾病控制率高達96.0%；與不行新輔助治療的病人比較，3年總體生存率從46.3%提高至63.5%。對于存在高危復發(fā)因素的病人，新輔助HAIC治療或許有助于降低術后復發(fā)及死亡風險［24］。（三）術后輔助治療對于合并復發(fā)高危因素（如腫瘤最大徑>5 cm、子灶、合并微血管侵犯等）的肝癌病人，需要進行術后輔助治療已逐漸成為外科學界共識。TACE是目前高危復發(fā)肝癌病人較廣泛應用的輔助治療方案。最新的研究結果顯示：在合并微血管侵犯的肝癌病人中，R0切除術后行2個療程輔助性FOLFOX-HAIC治療，也可以明顯降低復發(fā)率，延長生存時間；且無明顯的不良反應，病人耐受性和依從性良好［25］。因此，對于手術后發(fā)現(xiàn)有微血管侵犯的肝癌病人，術后輔助性HAIC治療可能有助于降低術后復發(fā)風險及延長生存時間。術后輔助性HAIC治療建議在手術后1~2個月內進行。六、HAIC的前景及展望目前HAIC在技術層面已經非常成熟，我國學者創(chuàng)新性地將FOLFOX方案應用于肝癌HAIC治療中，使HAIC的療效得到顯著提高。FOLFOX-HAIC已暫露頭角，以其為核心的聯(lián)合方案已初顯成效。研究者仍在繼續(xù)探索，將HAIC與靶向、免疫治療藥物相互組合，嘗試尋找更優(yōu)的治療方案，并對藥物種類、劑量、灌注時間等進行深入研究，力求在保證療效的同時盡量提高治療的便利性，減少不良反應。綜上，以FOLFOX-HAIC為核心的聯(lián)合治療可能延長肝癌病人生存時間、改善病人預后，但仍有待大樣本量的隨機對照研究提供更多高級別證據支持。隨著更多醫(yī)學中心的參與以及更多HAIC相關臨床研究的相繼開展，可以預見以FOLFOX-HAIC為核心的具有我國特色聯(lián)合治療方案將為全世界肝癌病人提供新的、有效的治療選擇。2021年08月18日4739
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章愛斌主任醫(yī)師 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 肝膽胰外科 肝癌的系統(tǒng)治療始于2007年索拉非尼的問世。從2017年開始，隨著K藥和O藥在肝癌治療中研究結果的公布，肝癌治療進入了免疫治療的時代。2021年NCCN指南、2021年CSCO指南、2020年CACA公布的共識，都推薦肝癌一線治療使用免疫聯(lián)合方案。隨著更多研究結果的公布，免疫治療在肝癌治療的地位不斷得到提升。從國內外指南中可以看到肝癌的一線治療方案分為三類，第一類是免疫檢查點聯(lián)合貝伐珠單抗，如T+A方案，第二類是免疫檢查點抑制劑聯(lián)合TKI方案，最后一類是TKI方案，如近年來獲批的侖伐替尼、多納非尼等。2021年NCCN指南、2021年CSCO指南、2020年CACA公布的共識，都推薦肝癌一線治療使用免疫聯(lián)合方案。從2020年第五版的NCCN指南，一線治療優(yōu)先推薦方案包括TKI和免疫聯(lián)合治療。從2021年第二版的NCCN指南來看，一線優(yōu)選推薦方案僅僅有免疫聯(lián)合貝伐方案，其余TKI的方案都在其他推薦方案里面，所以，在NCCN指南中，免疫聯(lián)合貝伐珠單抗已經成為了唯一一線優(yōu)選推薦方案。為什么中外指南里，免疫聯(lián)合方案的推薦力度在不斷的加強？接下來，我們分享兩個關鍵的臨床研究。第一個是IMbrave150，在2021年更新了的OS/PFS的數(shù)據，ITT人群的OS達到19.2m，這是首個證實OS和PFS均優(yōu)于索拉非尼的PD-L1聯(lián)合方案。國內研究者使用國產的PD-1信迪利單抗和抗血管生成藥物，同樣獲得了顯著的療效，能顯著延長肝癌患者的PFS和OS，使肝癌患者死亡風險下降達43%。因此，免疫聯(lián)合抗血管生成藥物在肝癌治療指南中的推薦得到不斷提升，是由于這些聯(lián)合方案生存獲益非常明確，是現(xiàn)在唯一PFS以及OS均優(yōu)于索拉非尼的方案，同時兩個研究都是III期隨機對照的研究，證據級別高。除了免疫聯(lián)合貝伐珠單抗外，我們可以看到國內指南還推薦免疫聯(lián)合TKI的方案，這個方案的潛力如何，指南是根據哪些研究結果進行推薦呢？首先是“可樂組合”，即是帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼，相關研究是KEYNOTE524，這是Ib期研究，入組未經治療的不可切除的肝癌患者，按RECIST1.1標準，ORR達36%。但是這相對早期的小樣本量的研究，其真實療效尚需更多的研究，尤其是III期的隨機對照研究來證實。那么在免疫時代下，TKI如侖伐替尼、多納非尼、索拉非尼，該如果重新定位他們的地位呢？以索拉非尼為研究對象的SHARP和ASIA-PACIFIC研究結果告訴我們對比安慰劑，索拉非尼一線治療HCC，OS得到了顯著延長，并且不同地區(qū)的患者亞組均有OS獲益。侖伐替尼開展了與索拉非尼頭對頭的非劣效研究，ORR顯示出顯著性優(yōu)勢，OS也顯示不劣于索拉非尼。2021年多納非尼上市，做的是非劣效轉優(yōu)效的研究，最終結果雖然PFS對比索拉非尼沒有差異，但是其OS卻是TKI中首次超越索拉非尼的，提高了1.8m。但總體而言，TKI的療效存在瓶頸，單藥的生存獲益不如免疫聯(lián)合方案。無論是指南還是多個研究的薈萃分析，都同樣證實免疫聯(lián)合方案是一線的優(yōu)選方案。肝癌的治療，正在迎來一個免疫治療的時代。2021年08月07日3891
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段斌煒主任醫(yī)師 北京佑安醫(yī)院 普通外科中心 近期，NCCN指南發(fā)布了2021年最新一期肝膽腫瘤治療指南。 不出所料，T+A方案成為不可切除晚期肝癌的一線首選治療方案。 該指南將侖伐替尼和索拉非尼從既往的“優(yōu)選方案”移到“其他推薦方案”（仍為1類推薦），目前“T+A”（1類推薦）為一線治療唯一的指南推薦優(yōu)選方案（preferred regimens）。 “T+A”方案在一線優(yōu)選方案的保留提示免疫聯(lián)合抗血管生成藥物組合已經成為肝癌系統(tǒng)性治療新標準，得到國際指南重視。 該方案已經在國內外獲批肝癌一線適應證，指南推薦是基于IMbrave150的研究結果。該III期研究得出，相比索拉非尼，“T+A”可以顯著延長不可切除肝癌患者的中位無進展生存期（PFS），為6.8 vs 4.3個月（HR 0.59，P＜0.001）。 2021年ASCO-GI（美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會）上，再次從總生存期（OS）數(shù)據上證實了“T+A”的優(yōu)效性，兩組中位OS為19.2 vs 13.4個月（HR 0.66）。 尤其對于中國人群，T+A方案對比索拉非尼的總生存期為24.0 vs11.4個月，更加適合中國人群。2021年03月18日5949
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滕月娥主任醫(yī)師 中國醫(yī)大一院 腫瘤內科 隨著時代進步和科技的發(fā)展，抗腫瘤治療的藥物也日新月異。新藥不斷問世，藥物相關的臨床試驗也就越來越多。但同時，患者及家屬對于臨床試驗的疑惑也越發(fā)顯著，臨床試驗是把患者當作小白鼠嗎？ 首先，國家對于臨床試驗的監(jiān)管是非常嚴格的，對患者開放的臨床試驗，都是在臨床試驗前經過I期及II期臨床研究，在充分保證試驗藥物的安全性和治療療效的基礎上，才大規(guī)模招募患者進行臨床試驗，所以療效和安全性是完全沒有問題的。還有部分臨床試驗的藥物是已經上市的藥物，可以通過正常途徑購買的。所以大家可以對臨床試驗相關的研究藥物放心。 其次，臨床試驗也是為了比較新藥或新的治療方案對比老藥或傳統(tǒng)方案的差別，該藥物或者該方案很大幾率會成為此領域未來的優(yōu)選方案,如果您有機會參加臨床研究，您最有可能優(yōu)先接受更優(yōu)效的，更先進的治療手段。 再者，參與臨床試驗的患者，相關治療和檢查的費用都是免費的，可以為患者及其家庭省下很大一部分開銷，并且很有可能在讓患者在免費的治療中獲得最佳的治療療效。 另外，為了保證上市藥物或治療方案的質量，國家藥監(jiān)局對臨床試驗的質量嚴格把控，保證了患者治療效果評估的準確性和嚴謹性，確?；颊咴谂R床試驗中獲得最大的利益。 最后，針對藥物可能產生的不良反應，我們有相關人員對藥物的安全性和不良反應進行全面的監(jiān)管，保證了溝通的及時性。若患者出現(xiàn)相關問題，管理人員會在第一時間和醫(yī)生進行匯報，并進行相應的處理，盡最大的努力盡早將問題解決，保證患者的及時治療和不良反應的處理。因此，臨床試驗并不是把患者當成小白鼠，而是從患者的角度出發(fā)，讓患者能夠從新藥的臨床試驗中獲得最大的利益。2021年03月14日1811
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高志強主任醫(yī)師 鄭大一附院 肝膽胰外科 在2018年，肝癌的總體發(fā)病率位居惡性腫瘤排名第六，死亡率位居第四，發(fā)生在東亞及非洲沙哈拉區(qū)域的肝癌患者主要由乙型肝炎病毒感染和食物中黃曲霉素B污染所引發(fā)。在歐美日發(fā)達國家，丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝是引發(fā)肝癌的最主要病因。 肝癌的主要治療手段包括：外科手術切除，肝移植，射頻消融，經肝動脈栓塞化療，全身性治療。大多數(shù)進展期肝癌患者因腫瘤分期需要接受全身性治療。全身性治療藥物包括作用于細胞脫氧核糖核酸(DNA)結構的細胞毒性化療藥物和靶向治療藥物。 2007年索拉非尼成為第1個治療進展期肝癌有效的靶向藥物，此后靶向藥物治療進展期肝癌的作用逐漸獲得認可。根據作用靶點的不同，靶向藥物分為：抑制癌基因和促癌信號激活的腫瘤靶向藥物，如索拉非尼；以調控宿主腫瘤免疫應答功能加強腫瘤抗原反應、促進T細胞浸潤殺傷的免疫靶向藥物，如免疫檢查點抑制劑。靶向藥物的治療開創(chuàng)了進展期肝癌的治療新理念，為延長進展期肝癌患者生存和改善治療效果帶來新希望。本文對近年來靶向藥物治療肝癌的進展進行總結。 一、肝癌發(fā)生分子機制及信號通路 通過對臨床肝癌組織的全基因組測序發(fā)現(xiàn)，肝癌發(fā)生的主要信號通路包括：端粒酶逆轉錄酶(TERT)啟動子信號通路，Wnt/β-catenin信號通路，P53信號通路，氧化應激信號通路，PI3K/AKT/mTOR和RAS/MAPK信號通路以及組蛋白甲基化和染色質重建的表觀遺傳學修飾突變。 最常見突變基因包括TERT啟動子，TP53, CTNNB1,富含AT的相互作用域2(ARID2)，Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關蛋白-1(KEAP1),表皮生長因子受體(EGFR)，血管內皮生長因子受體(VEGFR)等基因。這些基因及所在信號通路參與了細胞穩(wěn)態(tài)維持、周期調控以及衰老死亡的過程。TERT突變通過影響OTX2表達誘導EGFR表達，調節(jié)核因子κB(NF-κB)，通過ATR穩(wěn)定ETV1調控P53缺乏細胞的增殖。KEAP1通過與核因子E2相關因子-2(NRF2)基因參與氧化應激反應，當發(fā)生突變后抑制氧自由基的損傷，促進肝癌的生長。VEGF在血管生成、內皮細胞增殖、細胞遷徙中發(fā)揮重要作用，促進肝癌細胞發(fā)生和進展。這些信號通路的突變或持續(xù)性激活，還可影響腫瘤細胞與周圍微環(huán)境的互動方式。例如當腫瘤細胞高表達程序性死亡受體-配體1(PD-L1)分子時，可結合淋巴細胞表面受體，引發(fā)機體對腫瘤的免疫耐受。這些肝癌病理進程中特異性分子改變構成了靶向藥物的設計基礎。 (一)腫瘤靶向藥物 1．血管生成抑制劑： 藥物以血管生成通路VEGFR、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)和RET為作用位點。 (1)索拉非尼：2007年SHARP試驗證明索拉非尼較對照組延長了肝癌患者的生存時間，實現(xiàn)了進展期肝癌的治療突破。在2009年亞洲人群為主體的乙肝相關性進展期肝癌的3期臨床試驗中索拉非尼同樣有效。這兩項研究中，不同病理特征的進展期肝癌患者均可從索拉非尼中獲益。在SPACE研究和索拉非尼聯(lián)合經導管動脈化療栓塞術(TACE)的平行對照試驗中，巴塞羅那(BCLC)中期肝癌患者使用索拉非尼并未獲得生存獲益。 2014年進行的索拉非尼與釔90樹脂微球肝癌內照射3期臨床試驗(SARAH)中，使用索拉非尼的患者與使用釔90內照射組作用相當。在與外科切除或者消融結合的序貫性治療3期臨床試驗(STORM)中，使用索拉非尼并不能改善患者的無病生存率。在TACE聯(lián)合外照射與索拉非尼治療進展期肝癌(STAT)試驗中，TACE聯(lián)合外照射治療發(fā)生大血管轉移的肝癌患者在無病生存時間、總體生存時間方面顯著優(yōu)于單獨使用索拉非尼。 (2)侖伐替尼：侖伐替尼是口服的VEGFRs、RET、KIT、PDGFRα75以及FGFR1-FGFR4抑制劑，與索拉非尼共同構成了進展期肝癌的一線用藥。在侖伐替尼2期臨床試驗中，80%的患者出現(xiàn)腫瘤體積縮小，34%的患者改良實體瘤療效評估標準(mRECIST)證實有效。在不可切除的進展期肝癌患者3期隨機臨床試驗中，侖伐替尼可以提升次要終點療效，延長中位無進展時間、提升客觀緩解率(ORR )等指標，而在改善總體生存時間上與索拉非尼效果相當。目前正在進行的3期臨床試驗包括侖伐替尼與TACE聯(lián)合應用于預防進展期肝癌復發(fā)(NCT03838796)，侖伐替尼與索拉非尼經肝動脈化療治療進展期肝癌(NCT03775395)。侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療進展期肝癌2期臨床試驗(NCT03713593)也正在進行中。 (3)瑞戈非尼：瑞戈非尼結構與索拉非尼相近，具有更強的拮抗VEGFR激酶和抑制TIE2、KIT和RET激酶作用。2016年完成的RESORCE 3期臨床試驗中，對索拉非尼治療期間腫瘤仍繼續(xù)發(fā)展的肝癌患者，瑞戈非尼將總體生存時間由7.8個月延長至10.6個月，提升了次要終點療效，延長了中位疾病無進展時間，ORR亦明顯高于安慰劑組。作為二線肝癌靶向藥物，其他一線全身性治療后序慣使用索拉非尼與瑞戈非尼治療進展期肝癌的3期臨床試驗(NCT03644511)，瑞戈非尼在大規(guī)模進展期肝癌患者應用的臨床試驗(NCT03289273)以及瑞戈非尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療進展期肝癌的2期臨床試驗(NCT03347292)正在進行中。 (4)卡博替尼：卡博替尼是應用于進展期肝癌的針對TKI、VEGFRS、AXL、MET的小分子抑制劑。CELESTIAL3期臨床試驗中，卡博替尼延長索拉非尼治療無效的進展期肝癌患者的生存時間從8.0個月延長至10.2個月，中位無進展生存時間則由1.9個月延長至5.2個月，ORR由不到1%提升至4%。針對先期全身性治療無效的進展期肝癌患者的2期治療研究正在日本進行(NCT03586973)?？ú┨婺崧?lián)合阿特朱單抗與索拉非尼治療進展期肝癌的3期臨床試驗(COSMIC-312，NCT03755791)，那武單抗聯(lián)合索拉非尼或卡博替尼治療進展期肝癌患者的1、2期臨床試驗(CheckMate040，NCT01658878)目前正在進行。 (5)雷莫蘆單抗：雷莫蘆單抗是IgG 1型VEGFR2的單克隆抗體拮抗劑，REACH3期臨床試驗中，BCLC B和C級無法進行肝切除的進展期肝癌患者，索拉非尼治療疾病進展序貫使用雷莫蘆單抗與對照安慰劑相比較中位生存時間分別為9.2個月和7.6個月，生存期的延長差異無統(tǒng)計學意義。2017年在日本患者中進行的REACH試驗顯示使用雷莫蘆單抗患者的中位生存時間由8個月提升到12.9個月，中位腫瘤無進展期時間由1.7個月提升至4.1個月，ORR由2%提升至11%。 在另一項關于REACH臨床研究的分析中，Child-Pugh分級5～6分的患者，血漿AFP高于400 ng/ml時，中位生存周期可以在使用雷莫蘆單抗時顯著獲益。研究表明AFP水平與微血管浸潤和VEGFA表達水平正性相關，基于此種原因可能導致雷莫蘆單抗在AFP超過400 ng/ml的患者中具有更好的療效。目前高表達AFP患者使用索拉非尼疾病進展后序貫使用雷莫蘆單抗聯(lián)合支持治療的3期臨床試驗(NCT02435433)正在進行中。 (6)布立尼布：布立尼布具有VEGFR和FGFR抑制劑的雙重功效。在與索拉非尼治療對進展期肝癌患者療效比較的3期臨床試驗中(BRISK FL)，使用布立尼布與索拉非尼的中位生存期分別為9.5個月和9.9個月，至腫瘤進展期(TTP)分別為4.2個月和4.1個月。在索拉非尼治療失敗的進展期肝癌患者使用布立尼布聯(lián)合TACE治療(BRISK PS)，使用組的中位生存時間是9.4個月，而對照組是8.2個月，并無顯著性差異，在TTP時間方面，分別為4.2個月和2.7個月。在聯(lián)合TACE治療進展期肝癌的3期臨床試驗(BRISK TA，NCT00908752)和在中國進展期肝癌患者中進行的布立尼布2期臨床試驗(NCT03516071)正在進行中。 2．增殖代謝抑制劑： (1)成纖維細胞生長因子(FGF)通路抑制劑：FGF家族既是肝臟細胞重要表達結構，也是腫瘤生長過程中重要的作用位點。在肝臟腫瘤，F(xiàn)GF19結合FGFR4后被認為參與了腫瘤的發(fā)生過程，是肝癌發(fā)生的重要機制。FGF19/FGFR4激活參與了肝癌細胞對索拉非尼的耐藥性作用。目前針對FGFR4位點的抑制藥物如BLU-554(NCT02508467)、INCB062079(NCT03144661)、FGF401(NCT02325739)的1期臨床試驗目前正在進行中，目前尚無明確臨床效果結論。 (2)c-MET抑制劑：MET是FGF的受體酪氨酸激酶，在正常肝臟細胞和肝癌的生長中發(fā)揮著重要的作用。Tivantinib是針對MET的小分子抑制劑，在2013年完成的針對c-MET高表達的進展期肝癌患者2期臨床試驗中，使用Tivantinib的患者TTP由1.4個月延長至2.7個月。在2018年完成的治療進展期肝癌的三期臨床試驗(METIV-HCC)，使用Tivantinib患者中位生存周期為8.4個月，相對于對照組9.1個月未明顯提升臨床生存效果。在進展期肝癌的療效試驗(NCT02029157)以及和PD-L1抗體的聯(lián)合應用試驗(NCT02795429)正在進行中。 (3)mTOR抑制劑：mTOR是參與肝癌進程中信號通路多個酪氨酸激酶的下游作用位點。在以索拉非尼治療失敗的進展期肝癌患者使用依維莫司治療的3期臨床試驗(EVOLVE-1)，治療組和對照組中位生存期為7.6個月和7.3個月，中位TTP為3.0個月和2.6個月，對生存預后無明顯改善作用。依維莫司與帕瑞肽聯(lián)合應用治療轉移性肝癌2期臨床試驗(NCT01488487)，依維莫司與TACE聯(lián)合應用治療局部不可切除性肝癌2期臨床試驗(TRACER，NCT01379521)和新一代mTOR抑制劑SF1126聯(lián)合歐狄沃治療進展期肝癌臨床試驗(NCT03059147)目前仍在進行中。 (二)免疫檢查點靶向藥物 肝癌的免疫逃逸是腫瘤進展的重要原因，目前的機制學說包括：抗原提呈缺陷，效應T細胞功能失調，免疫檢查點分子異常，效應T細胞功能異常等。免疫檢查點是細胞表面的糖蛋白向T細胞和NK等細胞傳遞抑制信號，廣泛表達于腫瘤細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等，作用于腫瘤免疫耐受過程。目前腫瘤免疫靶向藥物中研究的作用位點為細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)和程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)。 CTLA-4表達于活化T細胞、調節(jié)性T細胞(Treg)和DC細胞表面，通過對抗CD28在抗原提呈過程中的作用直接抑制效應T細胞激活，或者通過調節(jié)T細胞和DC細胞發(fā)育及分化功能對效應T細胞實現(xiàn)間接免疫抑制功能。PD-1是另一種調控T細胞免疫反應的調控蛋白，廣泛表達于固有、適應性免疫細胞及間質細胞，PD-L1及PD-L2為PD-1配體，當結合于T細胞表面配體時，阻滯T細胞受體(TCR)和CD28對CD8＋和CD4＋效應T細胞的激活功能，抑制免疫反應。當阻滯PD-1和CTLA-4免疫檢查點時，將會增強效應T細胞功能，抑制Treg細胞功能和分化，增強T細胞腫瘤免疫功能。 1．CTLA-4抑制劑： 研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4抑制劑通過抑制效應T細胞和調節(jié)T細胞的作用發(fā)揮抗腫瘤作用。在進展期肝癌患者中，藥物對腫瘤的部分緩解率17.6%，疾病控制率76.4%，TTP中位時間為6.48個月。在Tremelimumab聯(lián)合射頻消融或者TACE治療進展期肝癌的研究中，聯(lián)合使用Tremelimumab有效地升高腫瘤內CD8＋細胞數(shù)目，降低其中丙肝患者的病毒載量。肝切除前伊匹單抗(ipilimumab)與PD-1抑制劑那武單抗(Nivolumab)聯(lián)合應用治療肝癌患者的臨床試驗(PRIME-HCC，NCT03682276)、(NCT03510871)、(NCT03222076)正在進行中。 2．PD-1抑制劑： 那武單抗是一種IgG4型PD-1單克隆抗體，在CheckMate 040針對進展期肝癌患者的臨床試驗研究中，那武單抗治療組ORR為20%，中位反應時間(DOR)為9.9個月，9個月內生存率為74%。在亞洲既往有索拉非尼治療歷史的肝癌患者中，那武單抗的總體ORR為15%，無肝炎感染患者、乙肝感染患者、丙肝感染患者ORR分別為21%、13%和14%，反應期中位數(shù)為9.7個月，生存周期中位數(shù)為14.9個月。那武單抗聯(lián)合索拉非尼治療無法切除肝癌或者轉移性肝癌(NCT03439891)、(NCT03939975)、那武單抗聯(lián)合腫瘤局部熱消融治療肝癌臨床試驗(NCT03939975)正在進行中。 帕博麗珠單抗同屬PD-1抑制劑，在使用那武單抗或者帕博麗珠單抗治療進展期肝癌患者腫瘤的全球多中心臨床研究中，治療總體反應率為12%，總體控制率為49%，中位TTP為5.5個月，中位生存周期為11個月。帕博麗珠單抗用于治療索拉非尼失敗后肝癌患者(NCT03163992)及聯(lián)合立體定向放療治療進展期肝癌的臨床試驗(NCT03316872)目前正在進行中。 二、提高靶向療效的策略方向 (一)基于患者特征的靶向治療 目前對肝癌的分子機制研究已經揭示了絕大多數(shù)在肝癌進程中的驅動突變、染色體突變及信號通路改變。但是肝癌靶向治療臨床試驗效果仍然不令人滿意。在研究最為深入的肝癌靶向治療藥物中，除近期完成的REACH-2外，對肝癌患者的AFP的表達水平進行分級，分層比較不同AFP間的療效差異，其他已完成的腫瘤靶向3期臨床藥物試驗中并沒有根據患者腫瘤病理靶點特征進行區(qū)分組別。在免疫檢查點靶向藥物使用上，則更多依賴于病理檢測對靶向標記點的表達水平評估，進而確定其適應證。 近期一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，通過檢測腫瘤周圍基因表達譜、腫瘤突變負荷、炎性因子可以預測腫瘤抗原反應及T細胞活化，從而更好地預測PD-1和PD-L1抑制適應證和治療效果?；诨颊吣[瘤基因序列測序結果選擇合適的藥物，結合現(xiàn)有療效評估體系并對治療前后的基因變化進行監(jiān)測，將有助提高肝癌的治療效果。 (二)聯(lián)合方案治療 靶向藥物治療過程的耐藥反應，一方面來自于藥物直接對腫瘤細胞的影響，造成靶點表達水平的下降，另一方面腫瘤細胞可以在初始藥物反應基礎上激活耐藥性機制。由于腫瘤發(fā)生及免疫逃逸機制的多樣性，針對腫瘤的聯(lián)合靶向藥物或者靶向藥物聯(lián)合其他方案治療成為可行的方案。 1．免疫靶向藥物聯(lián)合應用： 免疫檢查點蛋白PD-1和CTLA-4蛋白調節(jié)淋巴細胞與腫瘤細胞間的相互作用。免疫細胞通過結合相應的配體，從而引起腫瘤免疫耐受。在前期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用CTLA-4拮抗劑(ipilimumab)和PD-1/PD-L1拮抗劑(那武單抗)顯著改善了轉移性黑色素瘤的預后效果，當單獨抑制PD-1/PD-L1通路后并沒有像預期的那樣促進CD8＋T細胞進入腫瘤組織，而同時予以CTLA-4抗體聯(lián)合阻斷B7-CTLA-4時則能夠顯著增加淋巴結和腫瘤組織內CD8＋T細胞，強化腫瘤免疫反應。 ipilimumab與那武單抗聯(lián)合應用治療肝癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(Checkmate 40, NCT01658878)、Durvalumab(PD-L1抗體)與tremelimumab(CTLA-4抗體)聯(lián)合應用治療肝癌Ⅰ/Ⅱ期(NCT028211754)及Durvalumab與tremelimumab聯(lián)合治療對比索拉非尼治療肝癌的Ⅲ期臨床試驗(NCT03298451)目前正在進行中。 2．免疫靶向藥物與腫瘤靶向藥物聯(lián)合應用： 在肝癌的腫瘤微環(huán)境中，免疫細胞與腫瘤細胞共同促進了免疫抑制狀態(tài)。因此將腫瘤靶向抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯(lián)合應用以改變肝癌腫瘤微環(huán)境的免疫耐受狀態(tài)。治療腫瘤主要常用的聯(lián)合應用方式包括(1)MAPK通路抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用(NCT02039674)；(2)VEGF通路抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用。在肝癌的臨床前期研究中目前亦有多個免疫檢查點抑制劑和腫瘤靶向藥物的聯(lián)合應用的Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗目前正在開展。 三、結論 腫瘤的靶向治療為肝癌的治療領域帶來了令人振奮的福音，我們回顧了目前在肝癌治療領域所使用的腫瘤靶向及免疫靶向治療藥物的種類及臨床應用情況。肝癌的發(fā)病機制是多因素的協(xié)同作用，因此治療的方案也應具有個體化性和多樣性，現(xiàn)有的肝癌靶向治療研究證據為未來肝癌精準治療提供了更多的可能性。2021年03月13日2314
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楊玲主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 消化內科 陳敏山教授：IMbrave150研究再放重磅結果，中國亞群OS突破24個月！ 原創(chuàng) 醫(yī)脈通 醫(yī)脈通腫瘤科 1周前 收錄于話題 #T+A最新研究結果發(fā)布 5個 隨著醫(yī)療科技的發(fā)展，肝癌治療領域百花齊放。尤其是免疫聯(lián)合療法的問世，為晚期肝癌患者帶來了新的選擇和希望。在最新公布的IMbrave150研究中，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（簡稱“T+A”方案）可降低死亡風險34%，中位總生存期（OS）達到19.2個月，中國亞群患者的中位OS更是突破了24.0個月！無進展生存期（PFS）、客觀有效率（ORR）等與早期分析結果一致，其安全性也與此前單獨用藥已知安全性特征一致，未發(fā)現(xiàn)任何新的安全信號。對此，醫(yī)脈通有幸采訪到中山大學腫瘤防治中心肝臟外科主任、中山大學肝癌研究所所長陳敏山教授，為我們介紹免疫聯(lián)合療法在肝癌治療中的優(yōu)勢以及未來方向。 陳敏山教授：近年來，隨著醫(yī)學的發(fā)展，免疫治療已成為目前腫瘤治療領域的熱點。尤其是免疫聯(lián)合療法的出現(xiàn)，給肝細胞癌（HCC）患者的治療帶來了更多選擇?！癟+A”方案作為免疫聯(lián)合治療時代的先行者和探索者，是國際上首個被證實治療HCC效果優(yōu)于索拉非尼的免疫聯(lián)合方案。 在最新公布的IMbrave150研究中，我們欣喜地看到，晚期HCC患者接受“T+A”方案后，全球人群的中位OS可達19.2個月；在中國亞群中，中位OS更是突破了24個月，這提示“T+A”方案對于中國患者的療效更好。同時，研究還發(fā)現(xiàn)，“T+A”方案的客觀有效率（ORR）達30%，并且與索拉非尼相比，“T+A”方案的副反應大大減少，患者耐受性較好。另外，“T+A”方案用藥也很簡便，每3周靜脈注射一次即可，無需每日服藥，患者依從性較好。因此，該研究結果堪稱為一個里程碑式的改變，是肝癌治療領域取得的巨大突破，令人備受鼓舞。未來我們也期待更多臨床數(shù)據能夠進一步證實“T+A”方案的獲益，并將這些亮眼的研究結果寫入指南，從而更好地指導基層醫(yī)院進行診療工作。 醫(yī)脈通：基于IMbrave150全球和中國人群的積極結果，作為一名肝外科專家，根據您的臨床實踐經驗，您認為，“T+A”方案在未來是否有更多值得進一步探索的新方向？ 陳敏山教授：在肝癌治療領域，未來的探索方向還有很多。其中，針對肝癌手術后的輔助治療，目前已有全球研究正在開展中，并且中山大學附屬腫瘤醫(yī)院也參與了這項全球研究，我很有幸成為中國主要的PI之一。由于肝癌患者接受手術治療后容易復發(fā)，因此我們嘗試采用“T+A”方案對患者進一步治療，觀察患者獲益情況。希望通過臨床試驗能夠找出藥物最佳的適應癥，篩選出更適合該療法的患者，以及怎樣聯(lián)合才能發(fā)揮最佳效果，這些需要臨床經驗的不斷總結和積累，同時我們也對臨床結局充滿期待。 此外，多學科治療對于肝癌治療也具有重要意義：一、由于單一的治療方式（如單純手術、單純介入治療等）存在局限性，無法獲得理想的治療效果，因此需要多學科綜合治療。二、患者采用的單一治療手段可能并不是最合適的選擇，因此往往也達不到最佳療效。三、多學科治療不僅有助于提高患者療效，還可以降低治療費用。由于治療選擇更多，因此也更容易找到最佳方案，這樣可以避免單一手段反復治療，從而使患者獲益更多。在最新發(fā)布的《中國肝癌多學科綜合治療專家共識》中，“T+A”方案也赫然在列，這證明了該療法在多學科治療中的地位和作用。眾所周知，當腫瘤處于局部病變時，可采用局部治療手段如外科、介入、消融等。而當局部病變發(fā)生轉移、擴散、產生全身病變時，則可以采用全身治療手段及“局部+全身”聯(lián)合治療手段。尤其是“T+A”方案的使用，大大豐富了“局部+全身”的治療模式，讓患者有機會獲得更加確切的療效。2021年01月30日27552
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陳建飛主任醫(yī)師 世紀壇醫(yī)院 肝膽腫瘤外科(普外科一病區(qū)) 在2020 ESMO大會上，一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝細胞癌（RESCUE）：開放標簽、多中心、Ⅱ期研究的結果在壁報專場發(fā)表，備受矚目！今日，AACR雜志公布了這項研究的完整數(shù)據，下面就跟小編一起來看看吧！ “雙艾”組合征戰(zhàn)肝癌一二線，實力不容小覷 研究設計 這項非隨機、開放、多中心、II期研究納入了190例未經治療（n=70）的或一線靶向治療難治（n=120）的晚期HCC患者。該試驗在中國25個中心進行。所有患者均接受卡瑞利珠單抗單抗靜脈注射200 mg(適用于體重≥50 kg)或3 mg/kg(適用于體重＜50 kg)每2周一次，聯(lián)合阿帕替尼250 mg/天，4周為一個周期。研究的主要終點為獨立審查委員會（IRC）根據RECIST v1.1標準（IRC per RECIST v1.1）評估的客觀反應率（ORR），次要終點包括研究者根據RECIST標準評估的ORR和IRC根據mRECIST標準評估的ORR；疾病控制率（DCR）；持續(xù)反應時間（DOR）；無進展生存期（PFS）；總生存期（OS）以及9個月、12個月、18個月生存率。 研究結果 截至數(shù)據截止日期2020年1月10日，一線和二線治療隊列的中位隨訪時間分別為16.7個月和14.0個月。70例一線隊列患者中有14例(20.0%)仍在接受治療，120例二線隊列患者中有32例(26.7%)仍在治療。 1、ORR：一線治療ORR為34.3% ，二線治療ORR為23.8%。 2、DCR：一線治療DCR為77.1% ，二線治療DCR為75.8%。 3、mDOR：一線治療為14.8個月，在二線治療DOR暫未達到。 4、mPFS：一線治療為5.7個月，二線治療為5.5個月。 5、mOS：暫未成熟，一線治療9個月OS率為86.7%，12個月OS率為74.7%，18個月OS率為58.1%；二線治療9個月OS率為79.1%，12個月OS率為68.2%，18個月OS率為56.5%。 對于完全/部分緩解、病情穩(wěn)定或病情進展的患者，一線治療組（圖E）和二線治療組（圖F）12個月生存率相似。最佳的整體反應與OS呈正相關，說明高DCR可能是長期生存的潛在預測因子。 6、安全性：≥3級不良反應發(fā)生率為77.4%，28.9%的患者出現(xiàn)嚴重治療相關不良反應。 據研究人員所知，本試驗是在高HBV感染比例人群中進行的規(guī)模最大的評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期HCC療效和安全性的研究。這項研究在一線和二線隊列中都達到了主要終點。此外，這也是首次報道抗PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合抗HCC血管生成藥物作為肝癌二線治療方案，這一組合表現(xiàn)出較高的ORR、持久的應答、較長的生存期以及可管理的安全性。這項研究表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼可能適合作為一線或二線治療的新選擇。 四款進口國產靶免組合一線治療晚期肝癌，誰能更勝一籌？ 除了上述國產“雙艾”組合外，達伯舒聯(lián)合達攸同的靶免組合一線治療晚期肝癌也亮相了2020 ASCO會議，療效同樣可觀。一線治療晚期肝癌ORR最高為33.3%，DCR最高為83.3%，中位PFS暫未達到。 既然都說到這了，當然不可以忘記進口的“T+A”組合和“可樂”組合： 1、“T+A”聯(lián)合療法已獲FDA批準，一線治療肝癌患者的mOS暫未達到，mPFS為6.8個月，ORR為27.3%，共有18例（5.5%）患者達到完全緩解（CR）；DCR為73.6%。 2、“可樂”組合：KEYNOTE-524/Study 116研究在2020 ASCO會議上更新了數(shù)據，中位OS為22.0個月，mPFS：8.6個月，ORR：36%，CR達1%。 從客觀反應率層面來說，在4種聯(lián)合療法中，“可樂”、“雙艾”和信迪利單抗+IBI305組合的客觀反應率均在30%以上，但是值得注意的是，“T+A”組合中的完全緩解率是最高的！那在其余三個組合中，又以信迪利單抗+IBI305療效更低一些?！半p艾”組合的研究作為II期研究，較“可樂”組合的Ib期研究會更加成熟，更有可信度，因此，“雙艾”組合占據優(yōu)勢地位；但從PFS來看，達伯舒聯(lián)合達攸同mPFS數(shù)據暫不成熟，未納入比較，在余下的三款方案中，以“可樂”組合無進展生存最長，而“雙艾”組合最短，但這兩項研究都屬于I/II期研究，存在一定的局限性。綜合看來，目前首屈一指的肝癌一線靶免聯(lián)合方案非“T+A”莫屬，當然，我們也期待兩大國產組合能乘勝追擊，用更大規(guī)模的研究來證實其療效！2021年01月23日11922
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高志強主任醫(yī)師 鄭大一附院 肝膽胰外科 原發(fā)性肝癌是一種惡性度極高、預后較差的惡性疾病，多數(shù)患者診斷確診時為進展期階段，常失去手術指征或者只能行姑息性手術治療，遠期預后差。作為一種對化療不敏感的腫瘤，長時間以來全身性治療肝癌一直處于發(fā)展緩慢的狀態(tài)。本文對目前靶向藥物在肝癌臨床治療領域的研究進展進行總結。 在2018年，肝癌的總體發(fā)病率位居惡性腫瘤排名第六，死亡率位居第四，發(fā)生在東亞及非洲沙哈拉區(qū)域的肝癌患者主要由乙型肝炎病毒感染和食物中黃曲霉素B污染所引發(fā)。在歐美日發(fā)達國家，丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝是引發(fā)肝癌的最主要病因。 肝癌的主要治療手段包括：外科手術切除，肝移植，射頻消融，經肝動脈栓塞化療，全身性治療。大多數(shù)進展期肝癌患者因腫瘤分期需要接受全身性治療。全身性治療藥物包括作用于細胞脫氧核糖核酸(DNA)結構的細胞毒性化療藥物和靶向治療藥物。 2007年索拉非尼成為第1個治療進展期肝癌有效的靶向藥物，此后靶向藥物治療進展期肝癌的作用逐漸獲得認可。根據作用靶點的不同，靶向藥物分為：抑制癌基因和促癌信號激活的腫瘤靶向藥物，如索拉非尼；以調控宿主腫瘤免疫應答功能加強腫瘤抗原反應、促進T細胞浸潤殺傷的免疫靶向藥物，如免疫檢查點抑制劑。靶向藥物的治療開創(chuàng)了進展期肝癌的治療新理念，為延長進展期肝癌患者生存和改善治療效果帶來新希望。本文對近年來靶向藥物治療肝癌的進展進行總結。 一、肝癌發(fā)生分子機制及信號通路 通過對臨床肝癌組織的全基因組測序發(fā)現(xiàn)，肝癌發(fā)生的主要信號通路包括：端粒酶逆轉錄酶(TERT)啟動子信號通路，Wnt/β-catenin信號通路，P53信號通路，氧化應激信號通路，PI3K/AKT/mTOR和RAS/MAPK信號通路以及組蛋白甲基化和染色質重建的表觀遺傳學修飾突變。 最常見突變基因包括TERT啟動子，TP53, CTNNB1,富含AT的相互作用域2(ARID2)，Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關蛋白-1(KEAP1),表皮生長因子受體(EGFR)，血管內皮生長因子受體(VEGFR)等基因。這些基因及所在信號通路參與了細胞穩(wěn)態(tài)維持、周期調控以及衰老死亡的過程。TERT突變通過影響OTX2表達誘導EGFR表達，調節(jié)核因子κB(NF-κB)，通過ATR穩(wěn)定ETV1調控P53缺乏細胞的增殖。KEAP1通過與核因子E2相關因子-2(NRF2)基因參與氧化應激反應，當發(fā)生突變后抑制氧自由基的損傷，促進肝癌的生長。VEGF在血管生成、內皮細胞增殖、細胞遷徙中發(fā)揮重要作用，促進肝癌細胞發(fā)生和進展。這些信號通路的突變或持續(xù)性激活，還可影響腫瘤細胞與周圍微環(huán)境的互動方式。例如當腫瘤細胞高表達程序性死亡受體-配體1(PD-L1)分子時，可結合淋巴細胞表面受體，引發(fā)機體對腫瘤的免疫耐受。這些肝癌病理進程中特異性分子改變構成了靶向藥物的設計基礎。 (一)腫瘤靶向藥物 1．血管生成抑制劑： 藥物以血管生成通路VEGFR、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)和RET為作用位點。 (1)索拉非尼：2007年SHARP試驗證明索拉非尼較對照組延長了肝癌患者的生存時間，實現(xiàn)了進展期肝癌的治療突破。在2009年亞洲人群為主體的乙肝相關性進展期肝癌的3期臨床試驗中索拉非尼同樣有效。這兩項研究中，不同病理特征的進展期肝癌患者均可從索拉非尼中獲益。在SPACE研究和索拉非尼聯(lián)合經導管動脈化療栓塞術(TACE)的平行對照試驗中，巴塞羅那(BCLC)中期肝癌患者使用索拉非尼并未獲得生存獲益。 2014年進行的索拉非尼與釔90樹脂微球肝癌內照射3期臨床試驗(SARAH)中，使用索拉非尼的患者與使用釔90內照射組作用相當。在與外科切除或者消融結合的序貫性治療3期臨床試驗(STORM)中，使用索拉非尼并不能改善患者的無病生存率。在TACE聯(lián)合外照射與索拉非尼治療進展期肝癌(STAT)試驗中，TACE聯(lián)合外照射治療發(fā)生大血管轉移的肝癌患者在無病生存時間、總體生存時間方面顯著優(yōu)于單獨使用索拉非尼。 (2)侖伐替尼：侖伐替尼是口服的VEGFRs、RET、KIT、PDGFRα75以及FGFR1-FGFR4抑制劑，與索拉非尼共同構成了進展期肝癌的一線用藥。在侖伐替尼2期臨床試驗中，80%的患者出現(xiàn)腫瘤體積縮小，34%的患者改良實體瘤療效評估標準(mRECIST)證實有效。在不可切除的進展期肝癌患者3期隨機臨床試驗中，侖伐替尼可以提升次要終點療效，延長中位無進展時間、提升客觀緩解率(ORR )等指標，而在改善總體生存時間上與索拉非尼效果相當。目前正在進行的3期臨床試驗包括侖伐替尼與TACE聯(lián)合應用于預防進展期肝癌復發(fā)(NCT03838796)，侖伐替尼與索拉非尼經肝動脈化療治療進展期肝癌(NCT03775395)。侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療進展期肝癌2期臨床試驗(NCT03713593)也正在進行中。 (3)瑞戈非尼：瑞戈非尼結構與索拉非尼相近，具有更強的拮抗VEGFR激酶和抑制TIE2、KIT和RET激酶作用。2016年完成的RESORCE 3期臨床試驗中，對索拉非尼治療期間腫瘤仍繼續(xù)發(fā)展的肝癌患者，瑞戈非尼將總體生存時間由7.8個月延長至10.6個月，提升了次要終點療效，延長了中位疾病無進展時間，ORR亦明顯高于安慰劑組。作為二線肝癌靶向藥物，其他一線全身性治療后序慣使用索拉非尼與瑞戈非尼治療進展期肝癌的3期臨床試驗(NCT03644511)，瑞戈非尼在大規(guī)模進展期肝癌患者應用的臨床試驗(NCT03289273)以及瑞戈非尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療進展期肝癌的2期臨床試驗(NCT03347292)正在進行中。 (4)卡博替尼：卡博替尼是應用于進展期肝癌的針對TKI、VEGFRS、AXL、MET的小分子抑制劑。CELESTIAL3期臨床試驗中，卡博替尼延長索拉非尼治療無效的進展期肝癌患者的生存時間從8.0個月延長至10.2個月，中位無進展生存時間則由1.9個月延長至5.2個月，ORR由不到1%提升至4%。針對先期全身性治療無效的進展期肝癌患者的2期治療研究正在日本進行(NCT03586973)?？ú┨婺崧?lián)合阿特朱單抗與索拉非尼治療進展期肝癌的3期臨床試驗(COSMIC-312，NCT03755791)，那武單抗聯(lián)合索拉非尼或卡博替尼治療進展期肝癌患者的1、2期臨床試驗(CheckMate040，NCT01658878)目前正在進行。 (5)雷莫蘆單抗：雷莫蘆單抗是IgG 1型VEGFR2的單克隆抗體拮抗劑，REACH3期臨床試驗中，BCLC B和C級無法進行肝切除的進展期肝癌患者，索拉非尼治療疾病進展序貫使用雷莫蘆單抗與對照安慰劑相比較中位生存時間分別為9.2個月和7.6個月，生存期的延長差異無統(tǒng)計學意義。2017年在日本患者中進行的REACH試驗顯示使用雷莫蘆單抗患者的中位生存時間由8個月提升到12.9個月，中位腫瘤無進展期時間由1.7個月提升至4.1個月，ORR由2%提升至11%。 在另一項關于REACH臨床研究的分析中，Child-Pugh分級5～6分的患者，血漿AFP高于400 ng/ml時，中位生存周期可以在使用雷莫蘆單抗時顯著獲益。研究表明AFP水平與微血管浸潤和VEGFA表達水平正性相關，基于此種原因可能導致雷莫蘆單抗在AFP超過400 ng/ml的患者中具有更好的療效。目前高表達AFP患者使用索拉非尼疾病進展后序貫使用雷莫蘆單抗聯(lián)合支持治療的3期臨床試驗(NCT02435433)正在進行中。 (6)布立尼布：布立尼布具有VEGFR和FGFR抑制劑的雙重功效。在與索拉非尼治療對進展期肝癌患者療效比較的3期臨床試驗中(BRISK FL)，使用布立尼布與索拉非尼的中位生存期分別為9.5個月和9.9個月，至腫瘤進展期(TTP)分別為4.2個月和4.1個月。在索拉非尼治療失敗的進展期肝癌患者使用布立尼布聯(lián)合TACE治療(BRISK PS)，使用組的中位生存時間是9.4個月，而對照組是8.2個月，并無顯著性差異，在TTP時間方面，分別為4.2個月和2.7個月。在聯(lián)合TACE治療進展期肝癌的3期臨床試驗(BRISK TA，NCT00908752)和在中國進展期肝癌患者中進行的布立尼布2期臨床試驗(NCT03516071)正在進行中。 2．增殖代謝抑制劑： (1)成纖維細胞生長因子(FGF)通路抑制劑：FGF家族既是肝臟細胞重要表達結構，也是腫瘤生長過程中重要的作用位點。在肝臟腫瘤，F(xiàn)GF19結合FGFR4后被認為參與了腫瘤的發(fā)生過程，是肝癌發(fā)生的重要機制。FGF19/FGFR4激活參與了肝癌細胞對索拉非尼的耐藥性作用。目前針對FGFR4位點的抑制藥物如BLU-554(NCT02508467)、INCB062079(NCT03144661)、FGF401(NCT02325739)的1期臨床試驗目前正在進行中，目前尚無明確臨床效果結論。 (2)c-MET抑制劑：MET是FGF的受體酪氨酸激酶，在正常肝臟細胞和肝癌的生長中發(fā)揮著重要的作用。Tivantinib是針對MET的小分子抑制劑，在2013年完成的針對c-MET高表達的進展期肝癌患者2期臨床試驗中，使用Tivantinib的患者TTP由1.4個月延長至2.7個月。在2018年完成的治療進展期肝癌的三期臨床試驗(METIV-HCC)，使用Tivantinib患者中位生存周期為8.4個月，相對于對照組9.1個月未明顯提升臨床生存效果。在進展期肝癌的療效試驗(NCT02029157)以及和PD-L1抗體的聯(lián)合應用試驗(NCT02795429)正在進行中。 (3)mTOR抑制劑：mTOR是參與肝癌進程中信號通路多個酪氨酸激酶的下游作用位點。在以索拉非尼治療失敗的進展期肝癌患者使用依維莫司治療的3期臨床試驗(EVOLVE-1)，治療組和對照組中位生存期為7.6個月和7.3個月，中位TTP為3.0個月和2.6個月，對生存預后無明顯改善作用。依維莫司與帕瑞肽聯(lián)合應用治療轉移性肝癌2期臨床試驗(NCT01488487)，依維莫司與TACE聯(lián)合應用治療局部不可切除性肝癌2期臨床試驗(TRACER，NCT01379521)和新一代mTOR抑制劑SF1126聯(lián)合歐狄沃治療進展期肝癌臨床試驗(NCT03059147)目前仍在進行中。 (二)免疫檢查點靶向藥物 肝癌的免疫逃逸是腫瘤進展的重要原因，目前的機制學說包括：抗原提呈缺陷，效應T細胞功能失調，免疫檢查點分子異常，效應T細胞功能異常等。免疫檢查點是細胞表面的糖蛋白向T細胞和NK等細胞傳遞抑制信號，廣泛表達于腫瘤細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等，作用于腫瘤免疫耐受過程。目前腫瘤免疫靶向藥物中研究的作用位點為細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)和程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)。 CTLA-4表達于活化T細胞、調節(jié)性T細胞(Treg)和DC細胞表面，通過對抗CD28在抗原提呈過程中的作用直接抑制效應T細胞激活，或者通過調節(jié)T細胞和DC細胞發(fā)育及分化功能對效應T細胞實現(xiàn)間接免疫抑制功能。PD-1是另一種調控T細胞免疫反應的調控蛋白，廣泛表達于固有、適應性免疫細胞及間質細胞，PD-L1及PD-L2為PD-1配體，當結合于T細胞表面配體時，阻滯T細胞受體(TCR)和CD28對CD8＋和CD4＋效應T細胞的激活功能，抑制免疫反應。當阻滯PD-1和CTLA-4免疫檢查點時，將會增強效應T細胞功能，抑制Treg細胞功能和分化，增強T細胞腫瘤免疫功能。 1．CTLA-4抑制劑： 研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4抑制劑通過抑制效應T細胞和調節(jié)T細胞的作用發(fā)揮抗腫瘤作用。在進展期肝癌患者中，藥物對腫瘤的部分緩解率17.6%，疾病控制率76.4%，TTP中位時間為6.48個月。在Tremelimumab聯(lián)合射頻消融或者TACE治療進展期肝癌的研究中，聯(lián)合使用Tremelimumab有效地升高腫瘤內CD8＋細胞數(shù)目，降低其中丙肝患者的病毒載量。肝切除前伊匹單抗(ipilimumab)與PD-1抑制劑那武單抗(Nivolumab)聯(lián)合應用治療肝癌患者的臨床試驗(PRIME-HCC，NCT03682276)、(NCT03510871)、(NCT03222076)正在進行中。 2．PD-1抑制劑： 那武單抗是一種IgG4型PD-1單克隆抗體，在CheckMate 040針對進展期肝癌患者的臨床試驗研究中，那武單抗治療組ORR為20%，中位反應時間(DOR)為9.9個月，9個月內生存率為74%。在亞洲既往有索拉非尼治療歷史的肝癌患者中，那武單抗的總體ORR為15%，無肝炎感染患者、乙肝感染患者、丙肝感染患者ORR分別為21%、13%和14%，反應期中位數(shù)為9.7個月，生存周期中位數(shù)為14.9個月。那武單抗聯(lián)合索拉非尼治療無法切除肝癌或者轉移性肝癌(NCT03439891)、(NCT03939975)、那武單抗聯(lián)合腫瘤局部熱消融治療肝癌臨床試驗(NCT03939975)正在進行中。 帕博麗珠單抗同屬PD-1抑制劑，在使用那武單抗或者帕博麗珠單抗治療進展期肝癌患者腫瘤的全球多中心臨床研究中，治療總體反應率為12%，總體控制率為49%，中位TTP為5.5個月，中位生存周期為11個月。帕博麗珠單抗用于治療索拉非尼失敗后肝癌患者(NCT03163992)及聯(lián)合立體定向放療治療進展期肝癌的臨床試驗(NCT03316872)目前正在進行中。 二、提高靶向療效的策略方向 (一)基于患者特征的靶向治療 目前對肝癌的分子機制研究已經揭示了絕大多數(shù)在肝癌進程中的驅動突變、染色體突變及信號通路改變。但是肝癌靶向治療臨床試驗效果仍然不令人滿意。在研究最為深入的肝癌靶向治療藥物中，除近期完成的REACH-2外，對肝癌患者的AFP的表達水平進行分級，分層比較不同AFP間的療效差異，其他已完成的腫瘤靶向3期臨床藥物試驗中并沒有根據患者腫瘤病理靶點特征進行區(qū)分組別。在免疫檢查點靶向藥物使用上，則更多依賴于病理檢測對靶向標記點的表達水平評估，進而確定其適應證。 近期一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，通過檢測腫瘤周圍基因表達譜、腫瘤突變負荷、炎性因子可以預測腫瘤抗原反應及T細胞活化，從而更好地預測PD-1和PD-L1抑制適應證和治療效果?；诨颊吣[瘤基因序列測序結果選擇合適的藥物，結合現(xiàn)有療效評估體系并對治療前后的基因變化進行監(jiān)測，將有助提高肝癌的治療效果。 (二)聯(lián)合方案治療 靶向藥物治療過程的耐藥反應，一方面來自于藥物直接對腫瘤細胞的影響，造成靶點表達水平的下降，另一方面腫瘤細胞可以在初始藥物反應基礎上激活耐藥性機制。由于腫瘤發(fā)生及免疫逃逸機制的多樣性，針對腫瘤的聯(lián)合靶向藥物或者靶向藥物聯(lián)合其他方案治療成為可行的方案。 1．免疫靶向藥物聯(lián)合應用： 免疫檢查點蛋白PD-1和CTLA-4蛋白調節(jié)淋巴細胞與腫瘤細胞間的相互作用。免疫細胞通過結合相應的配體，從而引起腫瘤免疫耐受。在前期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用CTLA-4拮抗劑(ipilimumab)和PD-1/PD-L1拮抗劑(那武單抗)顯著改善了轉移性黑色素瘤的預后效果，當單獨抑制PD-1/PD-L1通路后并沒有像預期的那樣促進CD8＋T細胞進入腫瘤組織，而同時予以CTLA-4抗體聯(lián)合阻斷B7-CTLA-4時則能夠顯著增加淋巴結和腫瘤組織內CD8＋T細胞，強化腫瘤免疫反應。 ipilimumab與那武單抗聯(lián)合應用治療肝癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(Checkmate 40, NCT01658878)、Durvalumab(PD-L1抗體)與tremelimumab(CTLA-4抗體)聯(lián)合應用治療肝癌Ⅰ/Ⅱ期(NCT028211754)及Durvalumab與tremelimumab聯(lián)合治療對比索拉非尼治療肝癌的Ⅲ期臨床試驗(NCT03298451)目前正在進行中。 2．免疫靶向藥物與腫瘤靶向藥物聯(lián)合應用： 在肝癌的腫瘤微環(huán)境中，免疫細胞與腫瘤細胞共同促進了免疫抑制狀態(tài)。因此將腫瘤靶向抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯(lián)合應用以改變肝癌腫瘤微環(huán)境的免疫耐受狀態(tài)。治療腫瘤主要常用的聯(lián)合應用方式包括(1)MAPK通路抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用(NCT02039674)；(2)VEGF通路抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用。在肝癌的臨床前期研究中目前亦有多個免疫檢查點抑制劑和腫瘤靶向藥物的聯(lián)合應用的Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗目前正在開展。 三、結論 腫瘤的靶向治療為肝癌的治療領域帶來了令人振奮的福音，我們回顧了目前在肝癌治療領域所使用的腫瘤靶向及免疫靶向治療藥物的種類及臨床應用情況。肝癌的發(fā)病機制是多因素的協(xié)同作用，因此治療的方案也應具有個體化性和多樣性，現(xiàn)有的肝癌靶向治療研究證據為未來肝癌精準治療提供了更多的可能性。2021年01月21日3139
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段斌煒主任醫(yī)師 北京佑安醫(yī)院 普通外科中心 2018年全球范圍內肝癌新發(fā)病例約84.1萬，死亡78.1萬。中國的人口僅占全球的1/5，但肝癌新發(fā)病率和死亡率分別占全球的54.6%和53.9%。80%的HCC患者確診時已為晚期，失去了根治性肝切除術的機會，預后差，死亡率高。NCCN臨床指南（肝膽腫瘤 2020 V4）：一線治療優(yōu)先推薦索拉菲尼、侖伐替尼，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗。隨著免疫治療的興起，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的藥物進入了肝癌治療領域，但是，臨床實踐證明，針對肝癌的免疫治療單藥有效率低。聯(lián)合免疫治療可以大大提高晚期肝癌的治療有效率。靶向聯(lián)合免疫治療可以創(chuàng)造更有利的環(huán)境，達到免疫系統(tǒng)抗擊腫瘤的潛能最大化。其中，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗可以發(fā)揮1+1>2的協(xié)同作用，對于晚期肝癌的治療具有劃時代的意義。IMbrave150 研究（阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對比索拉非尼在不可切除肝細胞癌患者中的全球III期研究）結果顯示，與索拉菲尼相比，T+A方案顯著延長了晚期肝癌的整體生存時間，總的疾病控制率達到73%。也就是說，有超過2/3的晚期肝癌患者可以達到控制腫瘤進展的目的。其中，27%的患者可以達到完全緩解（腫瘤消失）和部分緩解（腫瘤縮?。┑哪康摹＿@也使一部分不可切除的肝癌患者可以轉換為可切除，大大提高肝癌患者的長期生存。聯(lián)合治療大大提高生存獲益，將為肝癌治療帶來革命性改變。2020年11月20日5224
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