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韓大力副主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 放療科 原創(chuàng)：JMCM腫瘤綜合治療電子雜志12月4日引用本文:曹彥碩, 陳學(xué)愚. 晚期肝細(xì)胞癌治療進(jìn)展[J]. 腫瘤綜合治療電子雜志, 2019, 5(4): 22-27.晚期肝細(xì)胞癌治療進(jìn)展曹彥碩1，陳學(xué)愚2（1．北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科，北京 100142；2．多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)院 大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò) 瑪格麗特公主醫(yī)院 腫瘤與血液內(nèi)科，多倫多 加拿大 M5G 1Z5）【摘要】世界范圍內(nèi)，肝細(xì)胞癌的發(fā)病率逐年升高。此前，晚期肝細(xì)胞癌治療中獲批的藥物僅有索拉非尼和瑞戈非尼。在過去的幾年中，不同作用機(jī)制的新藥在肝細(xì)胞癌中顯示出對生存期的顯著改善。此篇綜述主要總結(jié)肝細(xì)胞癌的病因，并著重闡述晚期肝細(xì)胞癌的治療進(jìn)展。【關(guān)鍵詞】肝細(xì)胞癌；藥物治療；免疫治療1 引言肝細(xì)胞癌的發(fā)病率在全球位居第6位，在中國則位居第4位。同時，肝細(xì)胞癌的死亡率較高，在全球位居第4位，而在中國則位居第3位。全球每年約有80萬患者因罹患晚期肝細(xì)胞癌死亡，而在中國，每年有近40萬新診斷的肝癌患者，并且有約36.8萬的患者因肝癌死亡[1]。肝細(xì)胞癌發(fā)生的危險因素包括飲酒、乙型肝炎病毒（viral hepatitis type B，HBV）感染、丙型肝炎病毒（viral hepatitis type C，HCV）感染、非酒精性脂肪性肝病以及其他較為罕見的因素[2]。不同地域及社會經(jīng)濟(jì)群體間存在著截然不同的危險因素。在歐洲及北美，32%～53%的肝癌發(fā)生與飲酒相關(guān)，29%～44%由HCV感染導(dǎo)致；而在東亞，HBV感染為首要危險因素，約占所有肝癌發(fā)生的40%，HCV感染則僅占9%?？傮w來講，男性肝細(xì)胞癌的發(fā)病率高于女性，特別是在疾病的高發(fā)地區(qū)。HCV相關(guān)肝癌與HBV相關(guān)肝癌兩者間存在許多不同特征。HBV相關(guān)肝癌的病理類型多為低分化，同時患者的血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）水平明顯升高，更易發(fā)生血管侵犯，且患者的預(yù)后更差。HCV相關(guān)肝癌則多為中-高分化，患者血清AFP水平較低、較少出現(xiàn)血管侵犯，患者預(yù)后與HBV相關(guān)肝癌患者相比稍好。多項研究表明，治療或清除HBV或HCV可以降低但并不能完全消除肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險。然而，在中國，絕大多數(shù)存在HBV感染的患者自己并不知情，因此僅有很少一部分患者會接受規(guī)律復(fù)查。能夠接受規(guī)律隨訪對于這些患者來講至關(guān)重要。大部分指南建議，存在HBV或HCV感染且肝功能較好的患者應(yīng)該接受針對肝細(xì)胞癌的規(guī)律篩查，特別是對于同時存在危險因素的患者。危險因素包括活動性乙型肝炎病毒感染、有肝細(xì)胞癌家族史、≥40歲的男性或≥50歲的女性。常規(guī)篩查包括每6個月的血清AFP檢測及腹部超聲檢查。與對照組相比，規(guī)律篩查使這部分人群的死亡率降低了37%[83.2/100 000∶131.5/100 000，RR＝0.63（95%CI：0.41～0.98）][3]。2 治療肝細(xì)胞癌的治療需要綜合多個學(xué)科與專業(yè)的專家意見，參與專業(yè)包括肝病科、肝膽外科、介入科、腫瘤內(nèi)科、放療科以及影像科。因此在條件允許的情況下，建議每一例新診斷的肝細(xì)胞癌病例均應(yīng)在多學(xué)科治療團(tuán)隊的會診中進(jìn)行討論并決定最佳的治療選擇。其治療主要包括局部治療和系統(tǒng)性全身治療。絕大多數(shù)患者的肝癌發(fā)生于肝硬化背景上，因此在制定治療方案前需對肝癌患者進(jìn)行肝臟功能的評估。目前常用的評估工具為Child-Pugh評分系統(tǒng)。該評分系統(tǒng)包括血清膽紅素水平、血清白蛋白水平、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、是否存在腹腔積液及肝性腦病[4,5]。2.1 局部治療傳統(tǒng)的AJCC/UICC分期系統(tǒng)對于絕大多數(shù)肝細(xì)胞癌的患者都不適用，臨床工作中應(yīng)用最多的是巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期系統(tǒng)?；诟蝺?nèi)病灶的大小和數(shù)量、是否存在門脈受侵及肝外轉(zhuǎn)移、肝功能以及患者的體力狀況，BCLC系統(tǒng)分為5個分期，分別為最早期（0）、早期（A）、中期（B）、晚期（C）及終末期（D）[6]。對于BCLC 0或A期[單個病灶≤2 cm（0）或不超過3個病灶且病灶均≤3 cm（A），沒有腹水的Child-Pugh A，且ECOG PS 0]的肝細(xì)胞癌患者，治療的目標(biāo)為根治。治療選擇包括手術(shù)切除、射頻消融和肝臟移植。對于肝內(nèi)病灶較為廣泛但仍局限于肝臟的患者（中期），在肝功能Child-Pugh A且ECOG PS 0的前提下，經(jīng)動脈化學(xué)栓塞（transarterial chemo-em-bolization，TACE）可作為一種治療選擇。TACE治療中應(yīng)用的化療藥物、治療頻率及技術(shù)均存在廣泛的地域差異。多柔比星是TACE中最常選擇的化療藥物，采用藥物洗脫聚乙烯醇微球可以在維持療效的前提下降低治療的副作用，因此在目前的臨床工作中應(yīng)用較為廣泛。雖然通常認(rèn)為TACE對于存在門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombi，PVTT）的患者作用有限，但有一些臨床研究評估了存在PVTT的患者接受TACE治療的效果。一項薈萃分析顯示，與保守治療相比，對于存在PVTT的患者，TACE可以顯著延長6個月生存率（HR＝0.41；95%CI：0.32～0.53；Z＝6.28；P＝0.000）、1年生存率（HR＝0.44；95%CI：0.34～0.57；Z＝6.22；P＝0.000）及總生存[7]。目前，沒有數(shù)據(jù)支持肝細(xì)胞癌患者在接受根治性治療（包括手術(shù)切除及消融）后應(yīng)該接受輔助治療。STORM研究是一項國際多中心、Ⅲ期、隨機(jī)、對照臨床研究，該研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，索拉非尼作為輔助治療，并沒有帶來總生存、復(fù)發(fā)時間及無復(fù)發(fā)生存的改善[8]。立體定向放射治療（SBRT）越來越多的被作為病灶較為局限的肝細(xì)胞癌的治療手段，然而，此治療通常僅限于有治療經(jīng)驗的中心。2.2 晚期肝細(xì)胞癌的治療2.2.1 一線治療 過去認(rèn)為，肝細(xì)胞癌對傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療耐藥。首個在隨機(jī)研究中顯示出生存獲益的藥物為索拉非尼。索拉非尼是一種口服的多激酶抑制劑，主要作用靶點包括血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板源性生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）以及RAF激酶。SHARP研究是一項Ⅲ期、隨機(jī)、對照臨床研究，對比索拉非尼和安慰劑在晚期肝細(xì)胞癌患者一線治療中的作用。研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長了患者的總生存（分別為10.7個月∶7.9個月，HR＝0.69，95%CI：0.55～0.87，P＜0.001）（表1）。無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）在兩組間較為相似，分別為4.1個月∶4.9個月，P＝0.77。索拉非尼常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、體重下降、手足皮膚反應(yīng)以及低磷血癥。SHARP研究是在北美及歐洲進(jìn)行的，入組患者中，HCV相關(guān)的肝癌患者占27%～29%，飲酒相關(guān)的占26%，而HBV相關(guān)患者僅占18%～19%[9]。一項與SHARP研究相似的Sorafenib Asia-Pacific研究入組的患者來自中國和韓國。與安慰劑相比，索拉非尼達(dá)到了總生存的邊緣性獲益（分別為6.5個月∶4.2個月，HR＝0.68，95%CI：0.50～0.93，P＝0.014）[10]。與預(yù)期的情況相同，這項研究中超過70%的入組患者為HBV相關(guān)肝癌患者。肝細(xì)胞癌的病因差別可能能夠解釋在Asia-Pacific研究中索拉非尼帶來的生存獲益的減少。在這兩項研究中，僅入組了肝功能相對較好（Child-Pugh A）的患者。SHARP研究中，超過95%的入組患者肝功能評分為Child-Pugh A，而在Sora-f-enib Asia-Pacific研究中，此部分患者超過入組人群的97%?；谶@兩項研究的結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局在2009年批準(zhǔn)并推薦其作為肝功能評分為Child-Pugh A或B的患者的一線治療。對于TACE與索拉非尼的聯(lián)合治療目前尚存在爭議。在一項日本-韓國研究中，研究者發(fā)現(xiàn)TACE后應(yīng)用索拉非尼對于腫瘤進(jìn)展時間和總生存均沒有明確改善[11]。與之相似，一項在歐洲進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究未能證明TACE后應(yīng)用索拉非尼能夠帶來任何獲益[12]。樂伐替尼是另一種口服酪氨酸激酶抑制劑，其作用靶點包括血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、纖維母細(xì)胞生長因子受體以及PDGFR。REFLECT研究是一項針對肝細(xì)胞癌一線治療的隨機(jī)、對照、非劣效性研究，該研究在亞洲開展，入組患者為初治晚期肝細(xì)胞癌患者，其研究結(jié)果顯示，在亞洲患者中樂伐替尼療效不劣于索拉非尼（中位總生存分別為13.6個月和12.3個月，HR＝0.92，95%CI：0.79～1.06），研究結(jié)果達(dá)到了預(yù)設(shè)的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。樂伐替尼組最常見的不良反應(yīng)包括高血壓（42%）、腹瀉（39%）、食欲減退（34%）以及體重下降（31%）[13]。樂伐替尼組發(fā)生高血壓，特別是3/4級高血壓的比例顯著高于索拉非尼組（42%∶30%，所有級別），而索拉非尼組發(fā)生手足綜合征的比例更高（52%∶27%，所有級別）。其他不良反應(yīng)兩組間未見顯著差異。2.2.2 二線及以上治療 對于接受索拉非尼或樂伐替尼一線治療后進(jìn)展、但肝功能及體力狀況仍較好的患者，近期一些藥物顯示出了較好的療效。瑞戈非尼是一種口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其靶點包括血管生成、間質(zhì)以及致癌受體酪氨酸激酶。RESORCE研究是一項隨機(jī)、Ⅲ期臨床研究，比較了瑞戈非尼對比安慰劑在索拉非尼進(jìn)展后的肝細(xì)胞癌患者中的作用。瑞戈非尼組的中位總生存為10.6個月（95%CI：9.1～12.1），而安慰劑組為7.8個月（95%CI：6.3～8.8）（HR＝0.63，95%CI：0.50～0.79）（表1）[14]?；诖搜芯康慕Y(jié)果，瑞戈非尼被推薦為肝細(xì)胞癌患者的二線治療選擇。另有多項臨床研究評估了作用于VEGF通路的其他藥物。雷莫盧單抗是一種全人源化的單克隆抗體（IgG1），REACH研究比較了雷莫盧單抗與安慰劑在晚期肝細(xì)胞癌中的作用。雷莫盧單抗組的中位總生存為9.2個月（95%CI：8.0～10.6），而安慰劑組為7.6個月（95%CI：6.0～9.3）（HR＝0.87，95%CI：0.72～1.05，P＝0.14）[15]。亞組分析提示血清AFP升高的患者可能獲得更多的生存獲益，因此后續(xù)的REACH-2研究比較了雷莫盧單抗對比安慰劑在AFP≥400 ng/ml的患者中的作用。雷莫盧單抗可以帶來生存獲益，中位總生存分別為8.5個月∶7.3個月（HR＝0.71，P＝0.0 199），雷莫盧單抗組疾病控制率為59.9%（53.1%～66.7%）[16]（表1）?；谶@兩項研究的結(jié)果，雷莫盧單抗獲批用于索拉非尼治療進(jìn)展且AFP≥400 ng/ml的患者?？ú┨婺嵋种贫喾N酪氨酸激酶，其中包括血管內(nèi)皮生長因子1、2、3、MET以及AXL。Celestial研究是一項Ⅲ期臨床研究，比較了卡博替尼與安慰劑在至少接受了一種系統(tǒng)性治療的肝細(xì)胞癌患者中的作用?？ú┨婺峤M的中位總生存為10.2個月，安慰劑組則為8.0個月（HR＝0.76，95%CI：0.63～0.92，P＝0.005）[17]（表1）。2.2.3 免疫治療 雖然在其他實體瘤中，免疫檢查點抑制劑顯示出了令人振奮的療效，但其在肝細(xì)胞癌中的作用仍未明確。CheckMate040是一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，該研究入組了應(yīng)用索拉非尼進(jìn)展或無法耐受治療的肝功能Child-Pugh A或B的晚期肝細(xì)胞癌患者，研究結(jié)果顯示納武單抗可以帶來較好的療效。納武單抗3 mg/kg組劑量擴(kuò)展階段的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為20%（95%CI：15～26），而劑量遞增階段為15%（95%CI：6～28）[18]。令人失望的是，納武單抗對比索拉非尼應(yīng)用于晚期肝細(xì)胞癌一線治療的Ⅲ期、隨機(jī)研究——CheckMate459研究，并沒有達(dá)到預(yù)設(shè)的以總生存為主要研究終點的統(tǒng)計學(xué)顯著性（HR＝0.85，95%CI：0.72～1.02，P＝0.0752）[19]。與此相似，KEYNOTE-224研究了在索拉非尼治療后進(jìn)展的肝細(xì)胞癌患者中應(yīng)用帕博利珠單抗的作用。所有入組患者的肝功能分級為Child-Pugh A。帕博利珠單抗治療的ORR為17%（95%CI：11～26），而在PD-L1表達(dá)陽性的患者中，ORR更是達(dá)到了32%[20]。然而，后續(xù)進(jìn)行的二線治療對比索拉非尼的KEYNOTE-240研究也沒有達(dá)到預(yù)設(shè)的主要研究終點（HR＝0.78，95%CI：0.611～0.998）[21]。2.2.4 正在進(jìn)行中的晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究 由于肝細(xì)胞癌患者人數(shù)龐大，且缺乏令人滿意的治療選擇，目前有很多藥物正在進(jìn)行臨床研究，筆者篩選了部分研究進(jìn)行討論。阿帕替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，其選擇性的抑制VEGFR2。在一項二線治療的Ⅱ期臨床研究中，阿帕替尼組的中位總生存時間為9.8個月[22]。目前正在進(jìn)行一項Ⅲ期隨機(jī)臨床研究（NCT02329860）。另一項正在進(jìn)行的研究是KEYNOTE-394（NCT03062358），該研究在亞洲患者中比較帕博利珠單抗聯(lián)合最佳支持治療（best supportive care，BSC）與BSC在二線治療中的作用。SHR-1210是一個處于研究階段的PD-1抗體。一項Ⅱ期隨機(jī)研究（NCT02989922）比較了SHR-1210 3 mg/kg Q2w與SHR-1210 3 mg/kg Q3w在晚期肝細(xì)胞癌二線治療中的作用。該研究的初步結(jié)果顯示ORR為13.8%。更重要的是，對于SHR-1210治療有反應(yīng)的患者其療效持續(xù)時間較長，6個月的生存率為74.7%[23]。也有許多研究評估了聯(lián)合治療在晚期肝細(xì)胞癌中的價值。例如一項Ⅰ期臨床研究就將阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗應(yīng)用于未經(jīng)治療的實體瘤患者，其中包括晚期肝細(xì)胞癌患者。在已經(jīng)接受治療的103例患者中，由獨立評審評估的ORR為27%，疾病控制率為77%，有26%的患者達(dá)到了中位緩解時間（≥12個月）[24]。目前，采用同樣方案的Ⅲ期、隨機(jī)的IMbrave150研究正在進(jìn)行中（NCT03434379）[25]。KEYNOTE-524探索了帕博利珠單抗聯(lián)合樂伐替尼作為肝細(xì)胞癌一線治療的作用。應(yīng)用此聯(lián)合方案的Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示ORR為26.9%（95%CI：11.6～47.8）[26]。3 結(jié)論在經(jīng)歷了索拉非尼獲批后長達(dá)10年內(nèi)多項令人失望的研究后，有6個新的藥物在近2～3年獲批用于晚期肝細(xì)胞癌的治療，其涵蓋了晚期肝細(xì)胞癌治療的一線到二線/三線。每一種藥物單獨應(yīng)用帶來的獲益都比較有限。而當(dāng)將這些藥物聯(lián)合應(yīng)用時，其帶來了在晚期肝細(xì)胞癌治療中前所未有的多樣選擇。索拉非尼和樂伐替尼被推薦作為晚期肝細(xì)胞癌的初始治療。而在二線/三線治療中，可以選擇瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫盧單抗、納武單抗及帕博利珠單抗[27]。如何選擇這些藥物治療的順序且將毒性降到最低并獲益最大是腫瘤學(xué)家在晚期肝細(xì)胞癌治療中面臨的全新挑戰(zhàn)。參考文獻(xiàn)（略）2019年12月22日
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黃成主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 我國是肝癌大國，全球近一半的肝癌患者都在中國；然而近80%的患者確診的時候為晚期，無法進(jìn)行手術(shù)根治，5年的生存率仍然只有12%，因此肝癌一直是中國患者心中的夢魘。最近幾年，隨著多款重磅抗癌藥物的上市，肝癌患者迎來曙光。其中，侖伐替尼是近十年來肝癌一線治療的重要突破，對于一線治療手術(shù)不可切除的肝細(xì)胞肝癌，侖伐替尼組總生存期較索拉非尼組有延長；無進(jìn)展生存期侖伐替尼是索拉非尼的2倍。免疫治療的PD-1抗體也在肝癌治療中取得不俗戰(zhàn)績，Pembrolizumab（俗稱K藥）用于索拉非尼治療進(jìn)展后晚期肝細(xì)胞癌患者，整體緩解率達(dá)到16.3%，中位無進(jìn)展生存時間4.8個月。一旦起效，部分患者可以長期生存。更為重要的是：聯(lián)合用藥，可以取得1+1>2的治療效果。靶向藥侖伐替尼+K藥，最新的研究針對肝癌一線治療的數(shù)據(jù)：100位患者，客觀緩解率46.3%，腫瘤控制率96.7%；甚至有10個病人腫瘤消失！給予了患者巨大希望。我們也進(jìn)行了這方面的探索和治療，目前多個國產(chǎn)的PD1抗體上市，價格較進(jìn)口K藥便宜很多，但同樣取得了非常好的療效。初步結(jié)果顯示大約有三分之一的患者腫瘤壞死縮小或消失，70%患者的腫瘤得到明顯控制，甚至有患者獲得了再次根治手術(shù)切除的機(jī)會！更有意思的是，除了常見的肝細(xì)胞癌，肝內(nèi)膽管癌一樣效果顯著。下面一例本來門靜脈都是癌栓的晚期患者用藥2月后，腫瘤獲得了根治性手術(shù)切除：2019年11月25日6023
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陳友鵬主任醫(yī)師 中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院（深圳） 感染性疾病科 2019騰訊醫(yī)學(xué)ME大會，朱秀軒教授告訴大家，在世界范圍內(nèi)，肝癌從發(fā)病率角度高居第六位，死亡也排在世界的第四位，中國的肝癌的發(fā)病占據(jù)全世界一半以上。根據(jù)最新的報道，肝癌與中風(fēng)、缺血性心臟病、肺癌、慢性阻塞性肺病同時成為中國五大疾病死因。我們要問一個非常重要的問題，肝癌可以預(yù)防嗎？肝癌有很多致病因素——乙型肝炎、丙型肝炎、過度的酒精攝入，還有脂肪肝，我們已經(jīng)有很好的辦法來阻斷每一個病因。（本人加注：這就是根除病因，對于病毒性肝炎來說，如丙型肝炎目前可以治愈，部分乙型肝炎也可以臨床治愈，或許今后也可以達(dá)到治愈。而酒精性肝炎則必須戒酒；而脂肪肝呢，就必須少吃多動，改變不良生活方式，控制體重啦。）肝癌可以治愈嗎？可以明確的是，早期診斷的肝癌治愈率非常非常高，射頻消融、手術(shù)切除都是對早期肝癌治愈非常好的手段。如果進(jìn)入多發(fā)性肝癌階段，可以考慮介入治療，目前已經(jīng)有一些非常有效的肝內(nèi)局部治療。而一旦腫瘤出現(xiàn)了肝外轉(zhuǎn)移，就要依賴全身治療，到現(xiàn)在為止，已經(jīng)有5個靶向藥物2個PD1抗體。他表示，通過有效的、系統(tǒng)的化療，靶向藥物、免疫治療的開發(fā)，醫(yī)生可以把病人的總存活期逐漸延長。值得高興的是， 免疫檢查點抑制劑在肝癌中具有抗腫瘤活性，并已成為治療標(biāo)準(zhǔn)，也可以用抗血管生成抑制劑和靶向檢查點抑制劑進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，并達(dá)成了藥物史、肝癌史上從未有過的緩解率。盡管所有靶向藥在一定時間內(nèi)都會出現(xiàn)抗藥性，但最新開發(fā)的第二代FGFR抑制劑是擁有非常高選擇性的、不可逆的廣譜抑制劑，可以產(chǎn)生更好的療效。最后，朱教授表示，肝癌在早期是完全可以治愈的，即使肝癌被診斷在晚期，也要充滿希望。目前，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和靶向治療已經(jīng)在腫瘤領(lǐng)域開始有很好的應(yīng)用，現(xiàn)在已經(jīng)成功探索出抗血管生成抑制劑，這對于提高肝癌總存活期有實際意義。通過對耐藥機(jī)制和控制耐藥機(jī)制的新策略的研究，能夠使肝癌患者受益。（本人加注：重視自己的健康，定期來醫(yī)院篩查，普通病人半年檢查一次，目前費用就是500元左右，大約相對于大中城市一家?guī)卓谠诓宛^聚餐費用）2019年11月04日1861
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李威主任醫(yī)師 北京同仁醫(yī)院 腫瘤中心 從目前觀察研究來看，局部放療引起遠(yuǎn)位效應(yīng)僅在少數(shù)腫瘤患者中出現(xiàn)，但放療聯(lián)合應(yīng)用免疫治療可有效增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。在許多惡性腫瘤的治療中，局部放療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療可以增強(qiáng)局部療效和遠(yuǎn)位效應(yīng)。與單純放療相比，放療同步抗PD-1或PD-L1單抗均可顯著提高腫瘤控制率。還有動物實驗發(fā)現(xiàn)，乳腺癌動物模型中，多種放療分割模式聯(lián)合抗CTLA-4抗體均可觀察到遠(yuǎn)位效應(yīng)。有1例個案報道了1名廣泛轉(zhuǎn)移肺鱗癌患者，化療后疾病進(jìn)展，因其PD-L1陰性，所以使用4次PD-L1抑制劑后腫瘤繼續(xù)進(jìn)展，后對胸腔腫瘤給予3 Gy 10次的姑息性放療，出人意料的是，放療部位及轉(zhuǎn)移瘤皆明顯縮小，這說明即使PD-L1表達(dá)陰性的患者，放療聯(lián)合PD-L1抑制劑治療仍可起到較好的效果。DSR-29133是一種特定的Toll樣受體7激動劑，能激活急性免疫反應(yīng)，Dovedi等發(fā)現(xiàn)DSR-29133與低劑量分割放療的結(jié)合可顯著提高治療效果，此過程依賴于CD8＋T細(xì)胞的活性，但不依賴于CD4＋T細(xì)胞和NK細(xì)胞。以往認(rèn)為，對于弱免疫原性的頭頸部腫瘤，免疫治療可能效果不佳，但在頭頸部腫瘤的小鼠模型中，放療聯(lián)合抗PD-L1單抗相比單一治療手段，可以顯著提高腫瘤控制率。無獨有偶，有臨床研究證明，全腦放療同步抗PD-1單抗相比單一放療或單一免疫治療可以提高腦轉(zhuǎn)移患者的局部控制率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。同樣，對于非轉(zhuǎn)移性頭部腫瘤－復(fù)發(fā)性高級別腦膠質(zhì)瘤，放療聯(lián)合抗PD-1單抗可提高其治療效果。近日，在AACR年會上，中國專家吳一龍教授做了關(guān)于CheckMate-078試驗研究結(jié)果的臨床口頭報告。該試驗為免疫檢查點抑制劑二線治療晚期NSCLC的臨床研究，結(jié)果顯示PD-1抑制劑Nivolumab對比多西他賽，顯著延長患者總生存期，且可有效降低死亡風(fēng)險。該試驗該實驗研究對象以東亞人群，特別是中國人群為主，得益于此，Nivolumab成為國內(nèi)首個獲批的PD-1抑制劑。2019年10月31日2220
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李威主任醫(yī)師 北京同仁醫(yī)院 腫瘤中心 癌癥中的肝癌一直是惡性度和發(fā)病率很高的一種。肝癌發(fā)病率高、預(yù)后差，患者5年生存率僅 14.1%。我中心在大肝癌（直徑＞10cm）、多發(fā)肝癌、肝癌伴靜脈癌栓等各種中晚期肝癌，還有手術(shù)切除術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌、膽管細(xì)胞癌、和高危部位肝癌的治療方面，做了大量的工作。我們發(fā)揮微創(chuàng)介入、消融和免疫靶向相結(jié)合的綜合治療方式的優(yōu)勢，個性化的針對患者情況選擇治療方案，有效的提高了這些類型的難治性肝癌患者的生存期和生活質(zhì)量。在全國乃至世界上都在很多方面具有領(lǐng)先優(yōu)勢。相關(guān)研究成果發(fā)表在眾多有影響力的學(xué)術(shù)雜志上。微創(chuàng)介入治療屬于局部治療，效果雖然顯著，但也要聯(lián)系免疫靶向治療，才能發(fā)揮最大的療效。雖然分子靶向藥物的應(yīng)用顯著改善了患者預(yù)后，但中位生存期不足1年，遠(yuǎn)不能滿足臨床需求。免疫治療無疑為肝癌的治療掀起了一場新的風(fēng)暴，目前PD-1抑制劑已獲國內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦作為二線治療，這讓我們更加期待免疫治療能夠在肝癌的一線治療中開花結(jié)果。CheckMate-459研究是一項III期、隨機(jī)、多中心臨床研究，旨在評估納武利尤單抗對比索拉非尼一線治療不可切除肝細(xì)胞癌(HCC)患者的療效，主要終點為總生存期（OS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）、無進(jìn)展生存期（PFS）以及不同PD-L1表達(dá)狀態(tài)與療效的關(guān)系。今年的ESMO會議上公布的研究結(jié)果顯示，CheckMate-459研究未達(dá)到其預(yù)設(shè)的主要終點，納武利尤單抗中位OS為 16.4個月，對照組 索拉非尼為14.7個月（HR=0.85 [95% CI: 0.72-1.02]; p=0.0752 ）。但相較于目前的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物索拉非尼，接受納武利尤單抗治療的患者呈現(xiàn)出明確的OS延長趨勢，并且隨著隨訪時間的延長，納武利尤單抗的生存優(yōu)勢逐漸增大，納武利尤單抗未出現(xiàn)新的安全性信號。同時亞組分析顯示，亞洲患者、AFP≥200的患者以及HBV和HCV感染的患者更能從納武利尤單抗一線治療中獲益。我們知道，亞洲患者尤其是中國肝癌患者大多數(shù)來源于HBV感染，AFP普遍較高，因此對于我們中國人來說免疫治療還是非常有意義的。雖然該研究沒有達(dá)到主要終點，這可能與試驗設(shè)計以及入組患者有一定關(guān)系，因此不能片面的認(rèn)為該試驗是失敗的，對于中國肝癌患者來說仍然是一個利好的消息。2019年10月31日2385
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 2019.09.18-2019.09.22在廈門舉行的CSCO腫瘤年會，真的是百花齊放，白藥爭鳴。其中免疫治療無疑是熱點中的熱點。2015年08月，美國前總統(tǒng)卡特被診斷為惡性黑色素瘤。當(dāng)時已經(jīng)發(fā)生了肝臟、腦部轉(zhuǎn)移，是一位晚期腫瘤患者?；颊呤褂昧嗣庖咧委烱藥 ，2016年腫瘤完全消失。從此，免疫治療成了“神藥”進(jìn)入普通大眾的視野。2018年首個PD-1抗體Opdivo（納武利尤單抗，也稱：歐狄沃、O藥）在中國的獲批上市，我國正式打開了免疫治療的大門，跨入了免疫治療的新時代。緊隨其后的還有默沙東的“可瑞達(dá)”（帕博利珠單抗，也稱：K藥）、國產(chǎn)君實的“拓益”（特瑞普利單抗）、信達(dá)的“達(dá)伯舒”（信迪利單抗）以及近期上市的恒瑞的“艾立妥”（卡瑞麗珠單抗），目前國內(nèi)已經(jīng)上市的PD-1抑制劑一共有五個，此外還有一大波PD-1/PD-L1正在審批的路上，對于廣大癌癥病友而言，絕對是重磅的好消息。國產(chǎn)藥物1、特瑞普利單抗2018.12.17君實的“拓益”（特瑞普利單抗）獲批用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。作為首個國產(chǎn)上市的PD-1單抗，開啟了國產(chǎn)免疫治療的新篇章。除了黑色素瘤，在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移淋巴瘤、晚期或頑固性軟組織肉瘤、晚期食管鱗狀細(xì)胞癌、晚期胃腺癌、晚期鼻咽癌中，特瑞普利單抗的臨床試驗也在進(jìn)行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分?jǐn)?shù)據(jù)。特瑞普利單抗用于系統(tǒng)性治療失敗的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，疾病控制率(DCR)為50.9%由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院仁濟(jì)醫(yī)院黃翼然教授共同牽頭進(jìn)行的特瑞普利單抗（Toripalimab，拓益）治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的療效和安全性。研究設(shè)計 既往經(jīng)系統(tǒng)性治療失敗的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，接受特瑞普利單抗3 mg/kg，Q2W 直至疾病進(jìn)展、不可耐受的毒性或患者自主要求出組。研究采用RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)，每8周進(jìn)行1次療效評價。結(jié)果顯示特瑞普利單抗總體人群的客觀緩解率(ORR)為26.4%，疾病控制率(DCR)為50.9%，平均起效時間為9.03周。PD-L1表達(dá)陽性患者免疫治療有效率高達(dá)42.4%。2、信迪利單抗2018.12.27信迪利單抗獲批用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。除了經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，在非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、實體瘤、晚期肝癌、胃及胃食管交界處腺癌、食管癌中，信迪利單抗單抗的臨床試驗也在進(jìn)行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分?jǐn)?shù)據(jù)。PD1(信迪利單抗)聯(lián)合安羅替尼一線治療NSCLC，客觀緩解率（ORR）高達(dá)72.7%研究設(shè)計入組要求1）IIIB-IV期的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），2）未經(jīng)治療過的患者，3）驅(qū)動基因(EGFR/ALK/ROS1)陰性，4）ECOG 0～1分的18～75歲患者。給予信迪利單抗（200mg d1）和安羅替尼（12mg/d，口服，d1-14）三周為一個療程，直至疾病進(jìn)展（PD）或不可耐受的毒性。研究主要終點為客觀緩解率（ORR）和安全性，次要終點包括（疾病控制率）DCR、無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。入組人員特點，共入組了22名患者，其中包括一些相對難治療的患者，比如腦轉(zhuǎn)移的患者，PD-L1無表達(dá)及低表達(dá)的患者、TMB低表達(dá)的患者。（這些患者是醫(yī)生最頭痛的患者，因為治療有效率太低了?。┣襻t(yī)生不得不提的是下面這幅圖，太有實際意義了。因為我們臨床工作中，很多患者的PD-L1表達(dá)都是陰性，很多患者及醫(yī)生認(rèn)為PD-1對這部分患者效果不好，但是實際情況是，PD-L1表達(dá)陰性的患者和PD-L1大于50%的患者療效是一樣的，都能達(dá)到75%的客觀緩解率。（PD-L1陰性的患者，免疫治療還是可以嘗試的?。?，同樣TMB低表達(dá)的患者也是有效的。結(jié)論數(shù)據(jù)截止2019年7月3日，16例患者確認(rèn)為部分緩解（PR），6例患者疾病穩(wěn)定（SD），ORR高達(dá)72.7%（49.8%～89.3%），DCR為100% (84.6%～100%)。3、卡瑞利珠單抗2019.05.29 恒瑞醫(yī)藥宣布PD-1抑制劑卡瑞麗珠單抗（艾瑞卡）獲批用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。除了經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，在非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌、胃癌或胃食管交界處癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌、晚期實體瘤中，卡瑞利珠單抗的臨床試驗也在進(jìn)行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分?jǐn)?shù)據(jù)。PD-1（卡瑞利珠單抗）聯(lián)合化療一線治療NSCLC，疾病控制率（DCR）為87.3%上海市肺科醫(yī)院的周彩存教授牽頭的一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑一線治療中國晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者有效性和安全性的中期分析結(jié)果。研究設(shè)計入組要求1）一項開放標(biāo)簽、隨機(jī)、多中心III期研究，2）EGFR或ALK突變陰性的晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者，3）既往未接受過任何治療，4）ECOG 評分0-1分，5）≥1個可以測量的靶病灶，6）沒有腦轉(zhuǎn)移的患者。分為兩組，一組為卡瑞麗珠單抗+培美曲塞+卡鉑，一組為培美曲塞+卡鉑。均接受4~6個周期的治療，然后一組予以卡瑞麗珠單抗+培美曲塞維持治療，另一組予以培美曲塞維持治療。直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。結(jié)果顯示，與單純化療相比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療能顯著延長患者的中位PFS[11.3個月VS 8.3個月， HR=0.61，P=0.0002]。而且，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組患者的ORR（60.0% vs 39.1%）、DCR（87.3% vs 74.4%）、DoR（17.6個月 vs 9.9個月）和OS（未達(dá)到 vs 20.9個月）均顯著優(yōu)于單純化療組患者。4、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗（未上市）在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、廣泛期小細(xì)胞肺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌、晚期實體瘤中，替雷利珠單抗的臨床試驗也在進(jìn)行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分?jǐn)?shù)據(jù)。研究設(shè)計 旨在觀察替雷利珠單抗聯(lián)合含鉑化療方案一線治療中國晚期肺癌患者的臨床療效、安全性。4個隊列分別針對不同的病理類型或治療方案：非鱗NSCLC隊列：替雷利珠單抗+培美曲賽+順鉑/卡鉑；鱗狀NSCLC隊列A：雷利珠單抗+紫杉醇+順鉑/卡鉑；鱗狀NSCLC隊列B：替雷利珠單抗+吉西他濱+順鉑/卡鉑；小細(xì)胞肺癌隊列：替雷利珠單抗+依托泊苷+順鉑/卡鉑。結(jié)果顯示， 客觀緩解率（ORR）：為66.7%，中位起效時間為6.0周。各隊列患者的中位PFS分別為：非鱗NSCLC隊列：9.0個月；鱗狀NSCLC隊列A：7.0個月；鱗狀NSCLC隊列B：未達(dá)到；小細(xì)胞肺癌隊列：6.9個月。5、基石藥業(yè)PD-L1抗體CS1001（未上市）在胃腺癌或胃食管結(jié)合腺癌、非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外自然殺傷細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤、復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤中，CS1001的臨床試驗也在進(jìn)行中，前期數(shù)據(jù)非常喜人，今天給大家展示部分?jǐn)?shù)據(jù)。研究設(shè)計 入組要求1）未接受過治療的IV期NSCLC,2)鱗狀和非鱗狀細(xì)胞癌，3）具有可測量的病灶，4）檢測PD-L1表達(dá)的樣本，5）ECOG PS 0-1，6)無ROS1/ALK融合、RET突變、EGFR突變。7）腦轉(zhuǎn)移灶必須為穩(wěn)定病灶。分為兩組，一組為 CS1001單抗+培美曲塞/紫杉醇+卡鉑，一組為安慰劑+培美曲塞/紫杉醇+卡鉑。均接受4個周期的治療，然后一組予以CS1001單抗+培美曲塞（非鱗）維持治療或以CS1001單抗（鱗）維持治療，另一組予以安慰劑+培美曲塞（非鱗）維持治療或以安慰劑（鱗）維持治療。直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。這是國內(nèi)唯一一個正在進(jìn)行中的抗PD-L1抗體聯(lián)合化療一線治療非小細(xì)胞肺癌的III期臨床研究，也是在同一個研究中同時入組鱗狀和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的臨床研究。結(jié)果本次大會未公布。進(jìn)口藥物1、PD-1單抗--Nivolumab（中文名 納武利尤單抗注射液，俗稱O藥）目前國外獲批9個適應(yīng)癥包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋歐狄沃巴瘤、頭頸癌、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、胃癌。國內(nèi)獲批1個適應(yīng)癥 非小細(xì)胞肺癌。目前在我國的膀胱癌、晚期實體瘤、肝細(xì)胞癌、尿路上皮癌、食管癌或食管連接部癌、腎細(xì)胞癌、胸膜間皮瘤中進(jìn)行臨床試驗。2、PD-1單抗--Pembrolizumab（中文名 帕博麗珠單抗注射液，俗稱K藥）國外獲批10個適應(yīng)癥包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯配修復(fù)缺陷的實體瘤、胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌、宮頸癌、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、Merkel細(xì)胞癌(MCC)。國內(nèi)獲批1個適應(yīng)癥 黑色素瘤。目前在我國的非小細(xì)胞肺癌、食管癌中進(jìn)行臨床試驗。3、PD-1單抗--Libtayo由賽諾菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）聯(lián)合開發(fā)。國外批準(zhǔn)1個適應(yīng)癥 不適合進(jìn)行手術(shù)或放療的轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC患者。目前在我國的非小細(xì)胞肺癌中進(jìn)行臨床試驗。4、PD-L1單抗--Tecentriq(atezolizumab，阿特珠單抗)目前國外獲批4個適應(yīng)癥包括尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌、小細(xì)胞肺癌。目前在我國的肝細(xì)胞癌、尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤中進(jìn)行臨床試驗。5、PD-L1單抗--Bavencio由輝瑞和默克聯(lián)合推出。目前國外獲批2個適應(yīng)癥包括 轉(zhuǎn)移性Merkel細(xì)胞癌（MCC）、尿路上皮癌。目前在我國的食管鱗癌、非小細(xì)胞肺癌、實體瘤中進(jìn)行臨床試驗。6、PD-L1單抗--Imfinzi (通用名durvalumab)目前國外獲批2個適應(yīng)癥包括尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌。目前在我國的局部非小細(xì)胞肺癌、不可切除的肝細(xì)胞癌、廣泛期小細(xì)胞肺癌等正在進(jìn)行臨床試驗。更多問題，歡迎在文章下方留言，也可以直接來咨詢我。關(guān)注公眾號或者通過微信搜索“qiuyisheng222”/掃描下方二維碼都可添加邱醫(yī)生微信，進(jìn)行腫瘤咨詢，能幫到您是我最大的榮幸~作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。2019年09月25日4991
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曹文蘭主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 腫瘤科 2018年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，原發(fā)性肝癌新發(fā)病例達(dá)841 080例，占所有惡性腫瘤新發(fā)病例的4.7%，排第6位，死亡病例781 631例，占當(dāng)年所有惡性腫瘤死亡病例的8.2%，排第4位。而中國的形勢更為嚴(yán)重，據(jù)中國國家癌癥登記中心統(tǒng)計，2014年我國原發(fā)性肝癌新發(fā)病例為36.5萬，發(fā)病率為26.67/100 000，居第4位，死亡病例為31.9萬，死亡率為23.31/100000，居第2位。在原發(fā)性肝癌中，最主要的病理類型為肝細(xì)胞肝癌(HCC)，約占原發(fā)性肝癌的90%。與美國和英國相比，中國癌癥發(fā)生率較低，但癌癥死亡率較高，其中包括HCC在內(nèi)的消化系統(tǒng)癌癥占癌癥相關(guān)死亡的36.4%，而且預(yù)后相對較差。乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒HCV)持續(xù)感染是HCC的主要病因，黃曲霉毒素暴露也是重要的危險因素，此外，大量飲酒、吸煙、肥胖、家族/遺傳因素、飲食習(xí)慣與HCC的發(fā)生發(fā)展也有關(guān)。在中國，HCC同樣主要由慢性感染引起，如HBV感染。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，HCC的治療手段也在不斷更新。除了傳統(tǒng)的肝切除術(shù)、化療、放療、肝移植、經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞、消融等治療外，靶向治療如索拉非尼、侖伐替尼、瑞格非尼也逐步應(yīng)用于臨床，并可提高晚期HCC患者的生存率，但晚期HCC的治療仍缺乏很有效的方法。免疫療法的出現(xiàn)給HCC的治療提供了新的選擇，其中的免疫檢查點抑制劑已成為晚期HCC患者潛在的有效治療手段；嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)、T細(xì)胞受體基因工程改造的T細(xì)胞(TCR-T)、新生抗原疫苗和溶瘤病毒等新興的免疫治療技術(shù)也逐步往臨床應(yīng)用上推進(jìn)。綜觀腫瘤的免疫治療發(fā)展史，早期的治療主要是通過各種策略活化擴(kuò)增體內(nèi)的T細(xì)胞，或者在體外擴(kuò)增T細(xì)胞之后回輸?shù)襟w內(nèi)進(jìn)行治療。無論何種方式，均以T細(xì)胞作為抗腫瘤的核心。隨著對免疫系統(tǒng)的認(rèn)識逐步加深，自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、固有免疫系統(tǒng)和免疫微環(huán)境在抗腫瘤免疫中的作用逐漸得到重視，并衍生出一系列不依賴T細(xì)胞功能的抗腫瘤免疫療法?，F(xiàn)從以T細(xì)胞為核心的免疫治療方法以及非T細(xì)胞的免疫治療方法兩個角度對HCC的免疫治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。01以T細(xì)胞為核心的免疫治療方法1.1細(xì)胞因子介導(dǎo)T細(xì)胞的非特異性活化擴(kuò)增白細(xì)胞介素(IL)2是抗原刺激后活化T細(xì)胞分泌的一種多效性細(xì)胞因子，能夠刺激T細(xì)胞的增殖并增強(qiáng)殺傷活性，在T細(xì)胞免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用。19世紀(jì)80年代，重組IL-2的出現(xiàn)使得IL-2用于臨床抗腫瘤治療成為可能。IL-2單獨使用或者聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗，在黑色素瘤等腫瘤治療中取得一定效果。近年來，IL-2已應(yīng)用于治療HCC，Bertelli等發(fā)現(xiàn)，不能手術(shù)的HCC患者，經(jīng)IL-2治療后，患者的生存率得到提高。Palmieri等發(fā)現(xiàn)，采用超低劑量的IL-2(1 MIU/d)(1 000 MIU=1 IU)治療，能夠一定程度控制HCC的進(jìn)展。但是，直接使用IL-2進(jìn)行抗腫瘤治療會產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，患者能夠耐受的全身用藥劑量有限，因此并未取得顯著療效。近來的部分臨床前研究還發(fā)現(xiàn)，其他IL如IL-15、IL-18等也具有直接活化T細(xì)胞并介導(dǎo)抗HCC的作用，但是臨床療效尚未證實。1.2治療性腫瘤疫苗介導(dǎo)T細(xì)胞的特異性活化擴(kuò)增由于IL-2等細(xì)胞因子非特異性活化T細(xì)胞具有局限性，采用特定腫瘤抗原作為治療性腫瘤疫苗，通過主動免疫擴(kuò)增腫瘤特異性T細(xì)胞克隆的方法更有優(yōu)勢。治療性腫瘤疫苗是指將腫瘤抗原以多種形式導(dǎo)入患者體內(nèi)，以激活患者自身免疫系統(tǒng)，識別和殺傷腫瘤，從而控制或清除腫瘤。用于制備疫苗的腫瘤抗原主要包括腫瘤相關(guān)抗原和腫瘤新生抗原兩種。腫瘤相關(guān)抗原并非腫瘤細(xì)胞所特有，是指在腫瘤中異常高表達(dá)，但也少量存在于正常細(xì)胞的抗原。最主要的腫瘤相關(guān)抗原類型為癌-睪丸抗原，這類抗原在腫瘤細(xì)胞和睪丸細(xì)胞中均有表達(dá)，而在除睪丸、胎盤外的正常組織中均不表達(dá)，如黑色素瘤抗原基因-A1、黑色素瘤抗原基因-A3和紐約食管鱗狀上皮癌抗原1等。由于睪丸不表達(dá)人類白細(xì)胞抗原(HLA)Ⅰ類和Ⅱ類分子，所以睪丸細(xì)胞中的癌-睪丸抗原不能被T細(xì)胞識別，因此癌-睪丸抗原在免疫學(xué)上可考慮為具有腫瘤特異性。但是，這些抗原仍屬于自身成分，自身的T細(xì)胞在胸腺發(fā)育過程中已經(jīng)建立腫瘤相關(guān)抗原的“中樞免疫耐受”，因此免疫細(xì)胞對腫瘤相關(guān)抗原的識別和反應(yīng)能力有限。根據(jù)2015年的一項meta分析，單一的腫瘤相關(guān)抗原疫苗治療并不能對HCC患者產(chǎn)生顯著的臨床效果。一項關(guān)于甲胎蛋白(AFP)治療性腫瘤疫苗的Ⅰ期臨床試驗前瞻性研究，對15例HCC患者皮下注射AFP衍生肽(AFP357和AFP403)發(fā)現(xiàn)，15例患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中4例患者檢測到AFP357特異性CD8+T細(xì)胞，1例患者完全緩解。提示，如果免疫表位選擇得當(dāng)，腫瘤相關(guān)抗原疫苗也可能產(chǎn)生顯著的臨床療效。而有研究顯示，基于腫瘤新生抗原的治療性疫苗能有效阻止腫瘤進(jìn)展。腫瘤新生抗原是指腫瘤中的基因突變而編碼出的新的未知蛋白質(zhì)或多肽。腫瘤新生抗原不但具有良好的腫瘤特異性，還具有更高的異質(zhì)性，更容易被機(jī)體的免疫系統(tǒng)識別。上述概念在對黑色素瘤患者的治療中得到了很好的驗證，對HCC的新抗原疫苗甚至是個體化疫苗的研發(fā)有很好的指導(dǎo)作用。但是，新抗原疫苗治療HCC能否取得顯著的療效，需要更多的臨床試驗給予支撐。1.3外源性補(bǔ)給非特異T細(xì)胞無論是細(xì)胞因子刺激還是腫瘤疫苗的主動免疫，均在患者的體內(nèi)直接活化和擴(kuò)增T細(xì)胞；而過繼細(xì)胞治療則是在體外擴(kuò)增T細(xì)胞之后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。過繼細(xì)胞治療通過具有抗腫瘤活性的自然宿主細(xì)胞，或用CAR、TCR進(jìn)行基因改造的宿主細(xì)胞，成功介導(dǎo)了多種腫瘤的顯著消退，包括黑色素瘤、宮頸癌、淋巴瘤、白血病、膽管癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤。早在1988年，美國國家癌癥研究所的Rosenberg等就嘗試將IL-2激活擴(kuò)增后的淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，殺傷腫瘤細(xì)胞，隨后又出現(xiàn)了細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞活化的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞是一種非特異外源性補(bǔ)給T細(xì)胞的細(xì)胞療法，含有由細(xì)胞因子(γ干擾素、IL-1及IL-2)和抗CD3抗體在體外培養(yǎng)的外周血單個核細(xì)胞中刺激產(chǎn)生的異質(zhì)性CD8+效應(yīng)T細(xì)胞群體。這種細(xì)胞治療已得到廣泛研究，并應(yīng)用于包括HCC在內(nèi)的癌癥患者的治療。一項薈萃分析共納入了8個研究，與未經(jīng)免疫治療的對照組(912例)相比，HCC細(xì)胞免疫治療組(949例)的患者生存獲益顯著，其中1年、3年和5年的無復(fù)發(fā)生存率和總生存率均得到改善。1.4外源性補(bǔ)給特異T細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞因缺乏對腫瘤細(xì)胞的特異性，殺傷效果較弱，雖能使患者一定程度獲益，但是療效相對有限。而腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)多具有腫瘤特異性，因此從TIL中擴(kuò)增T細(xì)胞并回輸，相較于從外周血單個核細(xì)胞中擴(kuò)增T細(xì)胞而言，所獲得T細(xì)胞克隆的腫瘤特異性更好。Rosenberg和Dudley從癌癥患者的腫瘤組織中提取了TIL，經(jīng)體外擴(kuò)增培養(yǎng)后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，應(yīng)答率高達(dá)50%。但是TIL療法有很多限制，只有對于類似黑色素瘤這種結(jié)構(gòu)松散、容易分離提取免疫細(xì)胞的腫瘤組織，才能方便獲取TIL進(jìn)行體外擴(kuò)增。HCC患者中，由于肝硬化等因素導(dǎo)致腫瘤組織質(zhì)地堅硬，從腫瘤中分離和擴(kuò)增培養(yǎng)TIL的難度很高。另外，如果腫瘤組織中的TIL數(shù)量過少，或者活力較差，均使得基于TIL的治療方式無法實施。因此TIL療法一直未能獲得廣泛應(yīng)用，而CAR-T和TCR-T治療技術(shù)因為能夠克服上述的局限性而逐漸得以推廣。CAR-T和TCR-T技術(shù)的共同之處在于通過基因改造的手段實現(xiàn)T細(xì)胞受體對特異性癌癥細(xì)胞抗原的識別能力和攻擊能力，因此統(tǒng)稱為T細(xì)胞受體重新定向技術(shù)。CAR由細(xì)胞外結(jié)合域、鉸鏈區(qū)、跨膜域和一個或多個細(xì)胞內(nèi)信號域組成，其中細(xì)胞外結(jié)合域主要來源于腫瘤抗原反應(yīng)性抗體的單鏈可變片段，而細(xì)胞內(nèi)信號域通常包括CD28和(或)4-1BB。截至2018年3月，全球正在進(jìn)行的753項抗腫瘤細(xì)胞治療開發(fā)中，404項研究為CAR-T細(xì)胞療法，其中的73項研究以CD19作為CAR-T細(xì)胞的靶點。磷脂酰肌醇蛋白聚糖3定位于細(xì)胞膜表面，在HCC中的表達(dá)水平顯著增高，已成為HCC治療的一個CAR-T靶點。根據(jù)2017年美國臨床腫瘤協(xié)會年會公布的Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)，13例接受磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 CAR-T細(xì)胞治療的HCC患者，有2例患者實現(xiàn)了3年無瘤生存，這為之后的以磷脂酰肌醇蛋白聚糖3為靶點的CAR-T治療HCC的臨床試驗提供了依據(jù)。與CAR不同的是，TCR可識別主要組織相容性復(fù)合體分子遞呈的抗原多肽，并介導(dǎo)T細(xì)胞的活化和免疫反應(yīng)。近年來，基于TCR的細(xì)胞療法TCR-T逐漸受到重視。在黑色素瘤、滑膜肉瘤和多發(fā)性骨髓瘤中，基于TCR-T治療的客觀緩解率(ORR)高達(dá)50%～80%。在HCC中，也有靶向HBV抗原和AFP的TCR-T的相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行。在因HBV相關(guān)HCC接受肝移植的患者中，HBV抗原在HCC轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)病灶中(但不在供體肝臟)表達(dá)，利用表達(dá)HBV抗原特異性TCR的T細(xì)胞，能夠有效控制肝移植術(shù)后HCC的轉(zhuǎn)移病灶和HBV的再次感染。另外，Adaptimmune公司針對HCC中高頻率表達(dá)AFP的特點，開發(fā)了一個高親和力的治療性TCRAFP 332 T，目前正在開展Ⅰ期臨床試驗，也是一項有前景的治療選擇。1.5免疫檢查點抑制劑恢復(fù)T細(xì)胞殺傷活性近年來，人們發(fā)現(xiàn)了抗腫瘤免疫應(yīng)答中的抑制性檢查點，最引人關(guān)注的是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4、程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)和程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)。腫瘤細(xì)胞中PD-L1表達(dá)水平上調(diào)是腫瘤限制宿主免疫攻擊的關(guān)鍵機(jī)制，通過結(jié)合腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞上的受體PD-1，可以抑制T細(xì)胞的殺傷功能。若能夠阻斷HCC細(xì)胞表面的抑制性配體與T細(xì)胞表面的抑制性受體結(jié)合，就可以逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的耗竭功能，恢復(fù)免疫識別和免疫攻擊，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。在黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤等部分晚期癌癥中，免疫檢查點抑制劑已成為目前最有效的治療方法。以非小細(xì)胞肺癌為例，PD-1/PD-L1單抗治療使得晚期非小細(xì)胞肺癌患者的5年生存率由過去的不到5%提高到了16%，大大提高了腫瘤患者的生存預(yù)期。目前美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市銷售的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4單抗有伊匹單抗，PD-1/PD-L1單抗有納武單抗、帕博利珠單抗、阿特珠單抗、Avelumab、度伐魯單抗；中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市銷售的單抗除了納武單抗、帕博利珠單抗外，還有特瑞普利單抗和信迪利單抗。目前，已在晚期HCC領(lǐng)域進(jìn)行了多項免疫檢查點抑制劑臨床試驗探索，HCC中單一PD-1/PD-L1抗體的ORR達(dá)10%～20%，為PD-1抑制劑納入晚期HCC治療指南，并推薦作為二線治療提供了有力依據(jù)。其中，最先開展并完成的CheckMate 040研究發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，該研究的結(jié)果顯示:未接受索拉非尼治療的初治患者，使用納武單抗治療后ORR在20%～23%，中位總生存期達(dá)28.6個月；而接受過索拉非尼治療的患者，使用納武單抗治療后ORR為16%～19%，中位總生存期約為15個月，表明PD-1單抗具有治療晚期HCC患者的潛力?；诖隧椗R床試驗，納武單抗于2017年9月獲得美國食品藥品管理局快速審批批準(zhǔn)用于HCC患者的二線治療，用藥前無須進(jìn)行PD-L1表達(dá)檢測。KEYNOTE-224顯示，104例曾接受索拉非尼治療的HCC患者接受帕博利珠單抗治療后，1%的患者達(dá)到完全緩解，16%的患者達(dá)到部分緩解，ORR為17%，另有44%的患者病情穩(wěn)定，可見，PD-1單抗用于治療晚期HCC患者的效果顯著，這也進(jìn)一步支持了在HCC患者中使用帕博利珠單抗進(jìn)行二線治療。2019年美國臨床腫瘤協(xié)會年會發(fā)布了納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療晚期HCC的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示ORR可達(dá)31%，最長中位生存期達(dá)23個月，證實免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用的優(yōu)越性。我國研發(fā)的PD-1單抗SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼治療晚期HCC、胃癌和食管胃結(jié)合部癌的NCT02942329研究顯示，在8例可評價療效的HCC患者中，ORR和疾病控制率分別為50%和93.8%，認(rèn)為PD-1單抗聯(lián)合抗血管生成靶向藥物有治療晚期HCC的潛力。更優(yōu)的單藥或者聯(lián)用方案正在探索中，以明確免疫檢查點抑制劑在HCC治療中的價值，并逐步走向大規(guī)模的HCC臨床治療應(yīng)用。1.6增強(qiáng)T細(xì)胞功能的免疫調(diào)節(jié)劑吲哚胺2，3-雙加氧酶能夠催化腫瘤微環(huán)境中的色氨酸代謝，造成色氨酸短缺，進(jìn)而影響T細(xì)胞的活性。使用免疫檢查點抑制劑治療，會誘導(dǎo)HCC微環(huán)境中的吲哚胺2，3-雙加氧酶表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致免疫檢查點抑制劑的適應(yīng)性抵抗。一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究KEYNOTE-037發(fā)現(xiàn)，吲哚胺2，3-雙加氧酶抑制劑與帕博利珠單抗聯(lián)用，能夠使55%的晚期實體瘤(包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎母細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、尿路上皮癌和鱗狀細(xì)胞癌)患者出現(xiàn)客觀反應(yīng)，這種聯(lián)合治療方法給HCC的治療提供了有力的依據(jù)。02非T細(xì)胞的免疫治療方法以T細(xì)胞為核心的免疫治療能使一些HCC患者從中獲益，但是部分治療應(yīng)答的患者最終還是會出現(xiàn)免疫逃逸和耐藥。如HLA或β2-微球蛋白編碼基因突變或缺失導(dǎo)致抗原呈遞受阻、編碼干擾素相關(guān)受體的Janus激酶1或Janus激酶2基因的突變會阻礙干擾素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抵抗PD-1抗體的治療。另外，HLA-Ⅰ類分子的基因型也會影響免疫檢查點抑制劑的療效，如HLA-B*15:01基因型可能會削弱T細(xì)胞受體的作用強(qiáng)度，從而影響對新抗原的有效識別，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生免疫逃逸。而非T細(xì)胞依賴的免疫治療方法，可作為腫瘤發(fā)生免疫逃逸后的替代選擇。2.1NK細(xì)胞治療肝臟內(nèi)NK細(xì)胞數(shù)量龐大，占肝臟淋巴細(xì)胞總數(shù)的30%以上，同時肝臟駐留的NK細(xì)胞的分化和功能狀態(tài)也異于外周血和脾臟中的NK細(xì)胞，對腫瘤的殺傷能力更強(qiáng)。有研究在HCC肝移植治療后，通過靜脈注射來自供肝的活化NK細(xì)胞，Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示安全有效。另外，永生化的NK細(xì)胞系NK-92細(xì)胞對包括HCC在內(nèi)的各種惡性腫瘤均具有高度毒性，已成功進(jìn)入臨床試驗階段，NK-92細(xì)胞具有持續(xù)和無限的增殖能力，臨床試驗也證明NK-92細(xì)胞具有安全性，并已取得一定的臨床療效。NK細(xì)胞對腫瘤的殺傷能力雖弱于T細(xì)胞，但能夠識別和殺傷因HLA分子缺失而逃避T細(xì)胞殺傷的腫瘤細(xì)胞，是對以T細(xì)胞為核心治療策略的一個很好的補(bǔ)充。2.2溶瘤病毒溶瘤病毒具有可選擇性破壞腫瘤細(xì)胞而不損傷正常細(xì)胞的特性，可通過多種機(jī)制促進(jìn)抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答，包括刺激促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和破壞免疫抑制細(xì)胞類型，如腫瘤微環(huán)境中的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞；此外，溶瘤病毒感染產(chǎn)生的促炎環(huán)境可以將免疫抑制細(xì)胞類型(如M2型巨噬細(xì)胞)轉(zhuǎn)化為更強(qiáng)的抗腫瘤表型；最后，溶瘤病毒可以通過上調(diào)參與抗原的加工和遞呈的通路，包括增加腫瘤細(xì)胞的主要組織相容性復(fù)合體的表達(dá)，提高免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別。JX-594是一種溶瘤牛痘病毒，選擇性地在表皮生長因子受體-大鼠肉瘤病毒通路異?；罨⑿剀占っ高^度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，從而保證該病毒特異性侵染HCC細(xì)胞，避免損害正常細(xì)胞。另外，JX-594還能表達(dá)人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子，通過裂解腫瘤細(xì)胞釋放抗原、分泌細(xì)胞因子調(diào)控免疫微環(huán)境等機(jī)制促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答，對晚期HCC患者療效顯著。目前已有溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療的臨床試驗，這些組合療法可能提高免疫敏感腫瘤(如黑色素瘤)的應(yīng)答率，也可能增加對免疫檢查點抑制劑耐藥腫瘤治療的敏感性。應(yīng)用于HCC的新的免疫治療手段和聯(lián)合治療策略逐漸增多，特定的患者如何選擇最適合的治療方式逐步成為迫切需要解決的問題。PD-L1的表達(dá)水平、腫瘤突變負(fù)荷和微衛(wèi)星不穩(wěn)定等指標(biāo)對免疫檢查點抑制劑療效的預(yù)測價值，提供了基于生物標(biāo)志物對患者進(jìn)行分型并指導(dǎo)治療方案選擇的理論依據(jù)?；谀[瘤中心和浸潤邊緣T淋巴細(xì)胞浸潤頻率和分布模式而建立免疫評分系統(tǒng)，可以將腫瘤分為熱腫瘤、免疫排斥、免疫抑制、冷腫瘤四種類型，并為免疫治療策略的選擇提供有益參考。如對于熱腫瘤，因有一定數(shù)量的腫瘤特異性T細(xì)胞能夠抵達(dá)中心，利用免疫檢查點抑制劑恢復(fù)T細(xì)胞的殺傷活性，即能取得顯著的抗腫瘤療效；冷腫瘤因缺乏腫瘤特異性T細(xì)胞，需要通過放療、溶瘤病毒等方法促進(jìn)T細(xì)胞反應(yīng)和浸潤，或者通過過繼細(xì)胞療法直接輸注大量腫瘤特異性T細(xì)胞殺傷腫瘤；免疫排斥和免疫抑制性腫瘤則重點通過促進(jìn)T細(xì)胞歸巢、打破T細(xì)胞浸潤屏障的治療策略提升抗腫瘤免疫反應(yīng)。HCC屬于高度免疫抑制型腫瘤，突變負(fù)荷和免疫原性較高，腫瘤邊緣存在一定數(shù)量的T細(xì)胞浸潤，但是腫瘤中心T細(xì)胞的數(shù)量一般較少；另外，浸潤T細(xì)胞常常處于功能耗竭狀態(tài)。腫瘤微環(huán)境處于高度免疫抑制狀態(tài)，提示HCC的免疫治療可選用溶瘤病毒等方法促進(jìn)T細(xì)胞歸巢、打破T細(xì)胞浸潤屏障；使用免疫檢查點抑制劑或其他能夠增強(qiáng)T細(xì)胞功能的免疫調(diào)節(jié)劑恢復(fù)T細(xì)胞的殺傷活性；聯(lián)合使用多種免疫治療策略以獲得更為顯著的治療效果。若因HLA缺失突變等，導(dǎo)致以T細(xì)胞為核心的治療方法耐藥，也可選擇NK細(xì)胞等治療策略，以再次實現(xiàn)對腫瘤的殺傷和控制。綜上，HCC的高度免疫抑制性提示HCC具有復(fù)雜性及難治性，而免疫治療和聯(lián)合治療策略不斷取得的進(jìn)步，將使越來越多的晚期HCC患者從聯(lián)合免疫治療中獲益。作者：鄧康健1，謝興旺2，王雪艷2，陳冬波2，陳紅松2，廖維甲1，袁晟光3單位：1.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科實驗室；2.北京大學(xué)人民醫(yī)院北京大學(xué)肝病研究所丙型肝炎和肝病免疫治療北京市重點實驗室；3.桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院肝膽胰外科2019年09月16日3665
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