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王宇主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 肝膽外科 肝內(nèi)膽管癌是發(fā)生于二級(jí)及以上膽管分支上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，占原發(fā)性肝癌15%～20%，占膽管癌20%左右。它具有肝膽系腫瘤的通病——發(fā)病隱匿，早期臨床癥狀不典型，病人就診時(shí)多屬進(jìn)展期或晚期，預(yù)后極差，5年生存率僅約30%，術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～70%。一肝內(nèi)膽管癌的高危人群肝內(nèi)膽管癌的高危因素包括肝內(nèi)膽管結(jié)石、病毒性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、先天性膽道異常、肝吸蟲病及其他高危因素，如肥胖、接觸毒性物質(zhì)等。肝內(nèi)膽管結(jié)石是膽道結(jié)石的一種類型，是指左右肝管匯合部以上各分枝膽管內(nèi)的結(jié)石。一般為膽紅素結(jié)石。肝內(nèi)膽管結(jié)石經(jīng)常有部分順膽道排出肝外，形成肝外膽管結(jié)石、并發(fā)膽管梗阻，從而誘發(fā)局部感染及繼發(fā)膽管狹窄，使結(jié)石難以自行排出，病情遷延不愈。肝內(nèi)膽管結(jié)石自身便可引起嚴(yán)重并發(fā)癥，是良性膽道疾病死亡的重要原因。病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病，我國多見的慢性病毒性肝炎主要是乙肝和丙肝、急性病毒性肝炎則主要是甲肝、戊肝。臨床上以食欲減退、惡心、上腹部不適、肝區(qū)痛、乏力等肝炎癥狀為主要表現(xiàn)，部分病人可有黃疸、發(fā)熱、肝大伴有肝功能損害。慢性病毒性肝炎經(jīng)過數(shù)十年大多會(huì)發(fā)展成肝硬化，少數(shù)可發(fā)展為肝癌。原發(fā)性硬化性膽管炎是一種慢性、膽汁淤積性的疾病，目前的病因不明，其特征為肝內(nèi)外膽管進(jìn)行性發(fā)展的炎癥和纖維化，從而導(dǎo)致多處膽管狹窄。大多數(shù)患者最終發(fā)展為肝硬化、門靜脈高壓和肝功能失代償，目前沒有有效的治療藥物。先天性膽道異常主要包括先天性膽道閉鎖、先天性膽道狹窄和先天性膽管擴(kuò)張癥等，多在嬰幼兒時(shí)期便有癥狀出現(xiàn)，從而能早期發(fā)現(xiàn)、治療。肝吸蟲，又稱華支睪吸蟲，成蟲寄生于人的肝、膽管內(nèi)，導(dǎo)致肝吸蟲病，多由于食生魚片、生蝦等引起。臨床上以納差、腹瀉、上腹部不適、肝腫大及嗜酸性粒細(xì)胞增高等為特征。主要流行于東南亞各國，我國以廣東、臺(tái)灣等省為主要流行區(qū)。對(duì)于高危人群，建議行B超及血清學(xué)標(biāo)志物（CA-125、CEA、CA-199）進(jìn)行篩查，必要時(shí)行CT、磁共振等檢查。二肝內(nèi)膽管癌的診斷肝內(nèi)膽管癌主要通過以下五點(diǎn)進(jìn)行診斷：首先是臨床表現(xiàn)，肝內(nèi)膽管癌早期無明顯表現(xiàn)，進(jìn)展期通常出現(xiàn)體重下降、腹部不適、肝臟腫大或可觸及腹部包塊，膽道梗阻相對(duì)少見。其次是腫瘤標(biāo)志物，目前常用的是CA-125、CEA、CA-199，其可能有一定的價(jià)值，但不可作為診斷和排除肝內(nèi)膽管癌的依據(jù)。第三是影像學(xué)檢查，其中B超作為早期診斷篩查的方法，如果發(fā)現(xiàn)有可疑的肝內(nèi)占位，推薦行增強(qiáng)CT、磁共振或磁共振膽胰管成像檢查。第四是正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT），當(dāng)CT和磁共振無法明確診斷肝內(nèi)占位時(shí)，PET-CT可以極具優(yōu)勢(shì)地進(jìn)行腫瘤良、惡性以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷。但PET-CT對(duì)腫塊型肝內(nèi)膽管癌的檢查靈敏度較高，而對(duì)浸潤型的靈敏度低。最后是病理學(xué)診斷，腫瘤穿刺活檢/手術(shù)切除病理是金標(biāo)準(zhǔn)。但因?yàn)榉N植風(fēng)險(xiǎn)高，所以對(duì)可疑程度較高、可行手術(shù)切除的肝內(nèi)膽管癌不推薦行穿刺活檢。我們總結(jié)一下，肝內(nèi)膽管癌的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)檢查、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）、病理學(xué)診斷五種方法。一般前四種基本足夠明確是否為肝臟惡性腫瘤及是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即可明確是否可行手術(shù)治療。這時(shí)候再進(jìn)行最后的病理學(xué)診斷進(jìn)行最終明確，并決定后續(xù)是否需要進(jìn)一步綜合治療。2022年08月10日
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侯東生主任醫(yī)師 廣醫(yī)一院 普外科 肝內(nèi)膽管癌是一種原發(fā)性肝癌。近年來,該病發(fā)病率在國內(nèi)外呈明顯上升趨勢(shì)。因發(fā)病隱匿,侵襲性強(qiáng),且缺乏有效治療方法,肝內(nèi)膽管癌預(yù)后極差。國家科技部傳染病防治重大專項(xiàng)課題專家組基于國內(nèi)外本領(lǐng)域研究獲得的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),并結(jié)合符合我國國情的臨床實(shí)踐,特制訂《肝內(nèi)膽管癌外科治療中國專家共識(shí)(2020版)》。該共識(shí)針對(duì)肝內(nèi)膽管癌的危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、病理特征、臨床表現(xiàn)、診斷方法、疾病分期、外科治療、輔助治療,以及其他局部、區(qū)域性和系統(tǒng)性治療進(jìn)行系統(tǒng)闡述,旨在規(guī)范、普及和提高對(duì)肝內(nèi)膽管癌的診斷和多學(xué)科治療水平,改善該病總體預(yù)后。 關(guān) 鍵 詞 膽道腫瘤； 膽管，肝內(nèi)； 外科； 治療； 共識(shí) 肝內(nèi)膽管癌起源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞，其發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞癌，占原發(fā)性肝癌的10%～15%［1］。近30年肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢(shì)［2］。肝內(nèi)膽管癌發(fā)病隱匿，極易侵犯肝臟周圍器官、組織和神經(jīng)，發(fā)生淋巴結(jié)和肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，大部分病人確診時(shí)通常已處于晚期，缺乏有效治療方法［3］。對(duì)于部分早期肝內(nèi)膽管癌病人，肝切除治療已獲得廣泛肯定［4］。然而，即使行根治性切除術(shù)，肝內(nèi)膽管癌術(shù)后仍然極易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，病人術(shù)后5年總體生存率為25%～40%，預(yù)后遠(yuǎn)差于肝細(xì)胞癌［3-7］。 近年來肝內(nèi)膽管癌的基礎(chǔ)和臨床研究有較大進(jìn)展。為進(jìn)一步規(guī)范和普及肝內(nèi)膽管癌的臨床診斷與治療，提高該病治療水平，由國家科技部傳染病防治重大專項(xiàng)課題“病毒性肝炎相關(guān)肝癌外科綜合治療的個(gè)體化和新策略研究”專家組發(fā)起，基于國內(nèi)外本領(lǐng)域研究獲得的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以及本課題資助下取得的研究進(jìn)展，并結(jié)合符合我國國情的臨床實(shí)踐，制訂《肝內(nèi)膽管癌外科治療中國專家共識(shí)（2020版）》。參考評(píng)估、制訂與評(píng)價(jià)（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）系統(tǒng)。本共識(shí)將循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的等級(jí)分為高、中、低和極低4級(jí)；將治療建議分為強(qiáng)烈建議和一般建議2級(jí)［7］。 一、肝內(nèi)膽管癌的危險(xiǎn)因素和篩查 目前對(duì)肝內(nèi)膽管癌的危險(xiǎn)因素尚不完全清楚。根據(jù)流行病學(xué)和臨床研究報(bào)道，以下因素可能與肝內(nèi)膽管癌發(fā)病相關(guān)，但也有部分病人的病因不明［1，6］。 1.肝內(nèi)膽管結(jié)石：肝內(nèi)膽管結(jié)石與膽管惡性腫瘤的相關(guān)性已被普遍接受［6， 8］。肝內(nèi)膽管結(jié)石高發(fā)于東南亞許多國家和地區(qū)。盡管既往在西方國家較為少見，但近年來肝內(nèi)膽管結(jié)石的發(fā)病率有上升趨勢(shì)［9］。肝內(nèi)膽管結(jié)石的病因尚不完全清楚，可能與飲食、先天性膽道異常、細(xì)菌或寄生蟲引起的慢性炎癥、膽汁滯留或膽汁成分改變等相關(guān)［6，9］。 2.病毒性肝炎：HBV和 HCV感染，及其所導(dǎo)致的肝硬化已被證實(shí)是肝內(nèi)膽管癌的重要危險(xiǎn)因素［10］。一項(xiàng)中國的研究結(jié)果顯示：肝內(nèi)膽管癌病人中HBV感染率為27.9%，HBV感染是影響肝內(nèi)膽管癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］。近年的研究結(jié)果也表明：HCV感染與肝內(nèi)膽管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)［12］。 3.原發(fā)性硬化性膽管炎：原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitits，PSC）是一種慢性膽汁淤積性肝病，其特征是肝內(nèi)和（或）肝外膽管損傷，通過不明原因的纖維組織增生阻塞大小膽管導(dǎo)致進(jìn)行性肝硬化［13］。已有的研究結(jié)果證實(shí)：PSC與膽管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，有PSC背景的肝內(nèi)膽管癌病人具有年齡偏年輕的特點(diǎn)［14］。 4.先天性膽道異常：先天性膽道異常包括Carolis氏病、膽總管囊狀擴(kuò)張癥和先天性肝纖維化等［15］。其中Carolis氏病的癌變率為2.5%～16%，而約18%的膽總管囊狀擴(kuò)張癥病人存在惡變風(fēng)險(xiǎn)［4，16］。 5.肝吸蟲病：由于肝吸蟲病的高度流行，東南亞國家尤其是泰國的肝內(nèi)膽管癌發(fā)病率高居全世界首位，泰國東北部地區(qū)的發(fā)病率高達(dá)85/10萬［17］。 6.其他危險(xiǎn)因素：肥胖癥、糖尿病、非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、毒性物質(zhì)和職業(yè)暴露也是肝內(nèi)膽管癌的危險(xiǎn)因素［18］。一項(xiàng)美國和丹麥的薈萃分析結(jié)果顯示：肝內(nèi)膽管癌與糖尿病相關(guān)［19］。日本一項(xiàng)針對(duì)印刷廠工人的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：長期暴露于1，2-二氯丙烷和（或）二氯甲烷環(huán)境可使肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病率顯著升高［20］。 因此，對(duì)具有上述危險(xiǎn)因素的人群進(jìn)行篩查有助于肝內(nèi)膽管癌的早期診斷。超聲檢查結(jié)合血清學(xué)標(biāo)志物如CA19-9、CEA和CA125檢測(cè)可能有助于疾病篩查［21-22］。但目前對(duì)肝內(nèi)膽管癌的篩查尚缺乏更多研究結(jié)果佐證。 建議：（1）肝內(nèi)膽管結(jié)石、病毒性肝炎、PSC、先天性膽道異常、肝吸蟲病、代謝性疾病、毒性物質(zhì)和職業(yè)暴露等可能是肝內(nèi)膽管癌的危險(xiǎn)因素（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：強(qiáng)烈建議）。（2）對(duì)于存在危險(xiǎn)因素的人群，超聲檢查、血清CA19-9、CEA和CA125水平可作為目前的早期篩查手段（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：一般建議）。（3）鼓勵(lì)開展更深入的肝內(nèi)膽管癌流行病學(xué)和血清學(xué)標(biāo)志物研究，為高危人群的確定和篩查提供基礎(chǔ)。 二、肝內(nèi)膽管癌的病理學(xué)診斷和分型 1.大體分型：肝內(nèi)膽管癌大體分型包括腫塊形成型、管周浸潤型、管內(nèi)生長型和混合生長型4種類型。腫塊形成型肝內(nèi)膽管癌最為常見，占比>85%。該型肝內(nèi)膽管癌通常有明確的腫瘤邊界，但通常缺乏完整包膜，手術(shù)切面呈灰色或灰白色，質(zhì)地較硬，可有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移；管周浸潤型常沿膽管侵襲性生長和擴(kuò)散，可導(dǎo)致膽管狹窄；管內(nèi)生長型的特征是擴(kuò)張的膽管內(nèi)存在乳頭狀或結(jié)節(jié)狀病變；混合生長型的特征是腫瘤內(nèi)存在多種大體分型表現(xiàn)和生長模式［23］。 2.組織病理學(xué)診斷和分型：肝內(nèi)膽管癌的組織病理學(xué)表現(xiàn)包括高分化、中分化或低分化腺癌，以及罕見的變異型。由于缺乏與其他肝臟轉(zhuǎn)移性腺癌相鑒別的可靠生物學(xué)標(biāo)志物，因此，肝內(nèi)膽管癌的病理學(xué)診斷尚需結(jié)合臨床特征和血清學(xué)檢查結(jié)果。肝內(nèi)膽管癌的生物學(xué)標(biāo)志物包括CK7、CK19和Muc-1，免疫組織化學(xué)染色均表現(xiàn)為胞質(zhì)陽性染色，此外，還可輔以pCEA和AQP-1的免疫組織化學(xué)染色，也表現(xiàn)為胞質(zhì)陽性染色［24-25］。 近年來有研究者根據(jù)組織病理學(xué)特征將肝內(nèi)膽管癌分為膽管型或細(xì)膽管型，前者的細(xì)胞形態(tài)類似于膽管細(xì)胞，表現(xiàn)為含有黏蛋白的高柱狀細(xì)胞，在開放的管腔內(nèi)形成較大腺體，而后者的細(xì)胞形態(tài)類似于毛細(xì)膽管細(xì)胞，表現(xiàn)為立方形細(xì)胞，胞質(zhì)稀少，嗜酸性或雙嗜性，常形成小而單一或網(wǎng)狀腺體，不產(chǎn)生黏蛋白［26-27］。膽管型或細(xì)膽管型肝內(nèi)膽管癌在病因?qū)W、基因突變和預(yù)后等方面均有較大差異。 肝內(nèi)膽管癌的病理學(xué)診斷需與混合型肝癌相鑒別，主要根據(jù)WHO的2000版和2010版分類標(biāo)準(zhǔn)［28-29］。其中，2010版分類標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容更為全面?；旌闲透伟┑慕M織病理學(xué)診斷要點(diǎn)為單個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)同時(shí)表現(xiàn)肝細(xì)胞癌和膽管癌組織結(jié)構(gòu)，并同時(shí)表達(dá)兩種惡性腫瘤的生物學(xué)標(biāo)志物。按照2010版分類標(biāo)準(zhǔn)，本共識(shí)所指肝內(nèi)膽管癌不包括混合型肝癌。此外，肝內(nèi)膽管癌與低分化肝細(xì)胞癌的鑒別有時(shí)存在困難，如能在腫瘤組織內(nèi)多處取材 ［推薦中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)建議的“7點(diǎn)”基線取材法，即分別在12點(diǎn)、3點(diǎn)、6點(diǎn)和9點(diǎn)位置的癌組織與癌旁肝組織交界處取材；在腫瘤組織內(nèi)至少取材1塊；在距離腫瘤邊緣≤1 cm（近癌旁）和>1 cm（遠(yuǎn)癌旁）范圍內(nèi)肝組織區(qū)域分別取材1塊］，并應(yīng)用肝細(xì)胞癌和膽管癌標(biāo)志物對(duì)同一病理組織切片分別進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，通?？梢宰龀鲨b別診斷［30-31］。 3.病理學(xué)分型與預(yù)后的相關(guān)性：已有的研究結(jié)果顯示：腫塊形成型肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后顯著優(yōu)于其他3種大體分型，細(xì)膽管型肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后顯著優(yōu)于膽管型肝內(nèi)膽管癌，病毒性肝炎相關(guān)肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后優(yōu)于肝內(nèi)膽管結(jié)石相關(guān)肝內(nèi)膽管癌，周邊型肝內(nèi)膽管癌預(yù)后優(yōu)于圍肝門型肝內(nèi)膽管癌［26-27， 32-34］。 病毒性肝炎相關(guān)或周邊型肝內(nèi)膽管癌多數(shù)為細(xì)膽管型，部分可能起源于毛細(xì)膽管（膽管直徑肝內(nèi)膽管癌；對(duì)于有PSC背景的病人，CA19-9>100 U/mL對(duì)診斷肝內(nèi)膽管癌的靈敏度和特異度分別為75%和80%，而對(duì)于無PSC背景病人其靈敏度為53%［6］。有研究結(jié)果顯示：術(shù)前CA19-9≥35 U/mL或CEA≥5 ng/mL的肝內(nèi)膽管癌病人預(yù)后較差［43］。術(shù)后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CA19-9對(duì)是否有腫瘤殘留、復(fù)發(fā)，以及病人預(yù)后具有參考價(jià)值［44］。 3.影像學(xué)檢查：影像學(xué)檢查是肝內(nèi)膽管癌臨床診斷的主要手段，同時(shí)有助于腫瘤分期評(píng)估和可切除性判斷。肝內(nèi)膽管癌在各種影像學(xué)檢查上的表現(xiàn)為：（1）超聲檢查時(shí)表現(xiàn)為低回聲腫塊，可伴有肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，增強(qiáng)超聲造影檢查可表現(xiàn)為密度較高的腫瘤［45］。（2）CT平掃檢查時(shí)表現(xiàn)為邊緣不規(guī)則低密度腫塊，增強(qiáng)掃描后動(dòng)脈期常見腫瘤邊緣強(qiáng)化，靜脈期和延遲期可見進(jìn)行性信號(hào)減弱［46］。肝內(nèi)膽管癌常見從動(dòng)脈期、靜脈期到延遲期腫瘤中心信號(hào)逐漸增強(qiáng)，可能與肝內(nèi)膽管癌內(nèi)部纖維化、靜脈逐漸攝取造影劑相關(guān)［46］。此外，增強(qiáng)CT檢查對(duì)肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較好的提示作用［47］。（3）MRI檢查時(shí)，肝內(nèi)膽管癌在T1加權(quán)像表現(xiàn)為低信號(hào)，T2加權(quán)像表現(xiàn)為高信號(hào)，T2加權(quán)像也可表現(xiàn)為與纖維化區(qū)域相對(duì)應(yīng)的中心低強(qiáng)度［48］。MRI檢查增強(qiáng)掃描可表現(xiàn)為動(dòng)脈期腫瘤周圍增強(qiáng)，隨后表現(xiàn)為增強(qiáng)信號(hào)同心向填充；延遲期信號(hào)中心性緩慢增強(qiáng)，提示肝內(nèi)膽管癌及其纖維化表現(xiàn)［48］。MRCP檢查可顯示肝內(nèi)膽管癌腫瘤位置，既可與肝外膽管腫瘤相鑒別，也可通過分析腫瘤與膽管系統(tǒng)的解剖關(guān)系進(jìn)行手術(shù)方案設(shè)計(jì)。（4）PET-CT檢查對(duì)肝內(nèi)膽管癌診斷的靈敏度可達(dá)80%～90%，尤其對(duì)于腫塊型肝內(nèi)膽管癌有較高檢出率［49］。對(duì)于已接受CT或MRI檢查的病人，PET-CT檢查在診斷價(jià)值上尚值得深入研究［50］。一項(xiàng)小樣本研究結(jié)果顯示：20%～30%病人可通過PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)其他影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)和肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［51］。部分病人因PET-CT檢查顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而可能失去手術(shù)機(jī)會(huì)，但由于缺乏組織病理學(xué)證據(jù)，尚無法對(duì)該檢查的特異度作出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。 4.肝穿刺活組織病理學(xué)檢查：肝穿刺活組織病理學(xué)檢查可確診腺癌組織，結(jié)合其他臨床資料通常有利于診斷肝內(nèi)膽管癌。但對(duì)于已計(jì)劃行肝切除術(shù)的病人，因考慮腫瘤有通過穿刺針道擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)，近年來國內(nèi)外較少建議作術(shù)前肝穿刺活組織病理學(xué)檢查［52］。對(duì)于不適合手術(shù)治療，擬行其他治療如化療、放療或靶向藥物治療的病人，肝穿刺活組織病理學(xué)檢查具有指導(dǎo)價(jià)值。 建議：（1）超聲檢查、血清CA19-9、CEA和CA125水平可作為早期篩查手段（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：一般建議）。（2）增強(qiáng)CT和MRI檢查是肝內(nèi)膽管癌的主要臨床診斷手段；PET-CT或PET-MRI檢查對(duì)淋巴結(jié)和肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有診斷作用；上述影像學(xué)檢查結(jié)合MRCP檢查有助于判斷肝內(nèi)膽管癌的可切除性（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：強(qiáng)烈建議）。（3）對(duì)可切除肝內(nèi)膽管癌不建議術(shù)前行肝穿刺活組織病理學(xué)檢查（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：一般建議）。 四、肝內(nèi)膽管癌的臨床分期 1.較早的臨床分期：以美國癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)提出的時(shí)間作為界線，在此之前國際上先后提出多種肝內(nèi)膽管癌分期方法［23， 53-55］。這些分期方法主要遵循TNM分期原則，但均對(duì)第6版AJCC/TNM分期系統(tǒng)（肝內(nèi)膽管癌與肝細(xì)胞癌共用）進(jìn)行了有益修改和補(bǔ)充。 2.第7版和第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)：由于認(rèn)識(shí)到肝內(nèi)膽管癌不同于肝細(xì)胞癌的起源、臨床病理特征和預(yù)后，第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)首次提出肝內(nèi)膽管癌獨(dú)立分期，其中T分期主要基于腫瘤數(shù)目、血管侵犯、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和鄰近器官侵犯，而沒有納入腫瘤長徑作為分期因素［53］。第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)肝內(nèi)膽管癌分期進(jìn)一步側(cè)重于客觀指標(biāo)的應(yīng)用，旨在更能體現(xiàn)其對(duì)預(yù)后判斷的價(jià)值。 在第7版的基礎(chǔ)上，第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)對(duì)分期因素的更新主要包括：（1）將T1期腫瘤按體積大小分為T1a期（腫瘤長徑≤5 cm）和T1b期（腫瘤長徑>5 cm）。（2）由于肝內(nèi)血管侵犯和多發(fā)病灶的預(yù)后判斷價(jià)值相似，將T2a期和T2b期合并為T2期。（3）因腫瘤生長方式對(duì)肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后判斷價(jià)值仍存在爭(zhēng)議，T4期更新為腫瘤直接侵及肝外組織結(jié)構(gòu)［23］。第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)中沿膽管周圍浸潤生長的腫瘤生長方式不再作為分期因素，但仍推薦在資料收集時(shí)予以記錄。第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)對(duì)腫瘤分期方法的更新主要為：（1）Ⅰ期腫瘤根據(jù)T1a期和T1b期劃分為ⅠA期和ⅠB期，T4期或N1期由ⅣA期更新為ⅢB期，Ⅳ期僅包含發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1期）的病人。 第8版與第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)肝內(nèi)膽管癌比較見表1。 圖片 3.列線圖分期：由海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院提出的首個(gè)列線圖分期包含腫瘤體積、數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、鄰近器官侵犯、CA19-9和CEA等因素［56］。而約翰霍普金斯醫(yī)院報(bào)道的列線圖分期納入年齡、腫瘤長徑、數(shù)目、血管侵犯、淋巴結(jié)狀態(tài)和肝硬化［57］。前一個(gè)列線圖分期的準(zhǔn)確性已在國際多項(xiàng)單中心或多中心研究中得到證實(shí)［18-19］。與第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)比較，列線圖分期具有個(gè)體化預(yù)后評(píng)估作用，可作為個(gè)體化治療的決策工具［58］。 建議：（1）肝內(nèi)膽管癌腫瘤體積是預(yù)后重要因素，建議術(shù)前和術(shù)后詳細(xì)記錄以利于臨床分期（證據(jù)等級(jí)：高；建議等級(jí)：強(qiáng)烈建議）。（2）鼓勵(lì)針對(duì)第8版AJCC/TNM分期和列線圖分期的準(zhǔn)確性開展更多驗(yàn)證研究，進(jìn)一步探索和改進(jìn)肝內(nèi)膽管癌臨床分期工作。 五、肝內(nèi)膽管癌的肝切除術(shù) 1.腫瘤可切除性評(píng)估：肝切除術(shù)是較早期肝內(nèi)膽管癌的有效治療方法［6， 52］。術(shù)前需準(zhǔn)確評(píng)估肝切除術(shù)的有效性和安全性。有效性評(píng)估以達(dá)到腫瘤R0切除和保留足夠功能性剩余肝臟體積為原則［52］。術(shù)前已存在肝內(nèi)散在、多發(fā)乃至彌漫性病灶或肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人均不適合行肝切除術(shù)。目前，針對(duì)肝內(nèi)多發(fā)腫瘤，或腫瘤體積較大病人行肝切除術(shù)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)尚缺乏證據(jù)［52， 59］。一項(xiàng)國際多中心研究結(jié)果顯示：腫瘤長徑≥7 cm或腫瘤數(shù)目≥2 個(gè)的肝內(nèi)膽管癌病人可安全耐受手術(shù)，術(shù)后5年總體生存率為18.7%［60］。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示：盡管大范圍肝切除術(shù)可能增加術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但仍有部分病人可從肝切除術(shù)中獲益［61］。新近的研究結(jié)果顯示：術(shù)前影像學(xué)檢查示肝門部區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人可考慮在行肝切除術(shù)中，同時(shí)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，可獲得較好預(yù)后，而對(duì)存在腹腔干或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人不主張行手術(shù)治療，肝內(nèi)膽管癌直接侵犯至胃腸道和腎上腺等器官，如能整塊切除也可延長生存時(shí)間［62］。 既往有研究者提倡：在行肝切除術(shù)前先行腹腔鏡探查有利于準(zhǔn)確分期和可切除性判斷，其中約27.6%的膽管癌病人可經(jīng)腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)、腹膜或其他部位的多發(fā)、隱匿性轉(zhuǎn)移，從而避免開腹手術(shù)［63］。腹腔鏡肝切除術(shù)對(duì)肝內(nèi)膽管癌的治療價(jià)值仍需更多研究驗(yàn)證。部分回顧性研究結(jié)果顯示：腹腔鏡肝切除術(shù)治療肝內(nèi)膽管癌的并發(fā)癥發(fā)生率，與其他肝臟腫瘤行腹腔鏡肝切除術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率相似，而腹腔鏡肝切除術(shù)治療肝內(nèi)膽管癌的遠(yuǎn)期生存情況與開腹肝切除術(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［64-65］。但目前仍然缺乏大樣本前瞻性研究驗(yàn)證。 安全性評(píng)估主要包括準(zhǔn)確了解腫瘤與大血管、主要分支膽管及周圍臟器的解剖關(guān)系，是否存在肝葉萎縮，術(shù)后肝功能能否有效代償?shù)取?duì)肝臟代償功能的評(píng)估方法主要包括肝功能檢查，Child-Pugh分級(jí)，是否存在活動(dòng)性肝炎，血清HBV-DNA水平，ICG R15檢查，肝切除術(shù)后剩余肝臟體積和質(zhì)量評(píng)估。近年來，有研究者提出：功能性剩余肝臟體積對(duì)預(yù)測(cè)術(shù)后肝衰竭的效能更優(yōu)［66］。ICG R15檢查在亞洲被廣泛應(yīng)用于肝硬化病人肝切除術(shù)前的肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估，但臨床上影響ICG R15檢查的因素較多，如門靜脈阻塞、膽道梗阻和（或）Gilbert綜合征等，因此，需結(jié)合其他指標(biāo)綜合評(píng)估肝臟功能［67］。 多數(shù)肝內(nèi)膽管癌具有沿膽管浸潤生長的特點(diǎn)，為達(dá)到R0切除常需擴(kuò)大肝切除范圍，術(shù)后肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。肝切除術(shù)后20%的術(shù)后肝衰竭和13%的圍術(shù)期死亡與剩余肝臟體積不足相關(guān)［68］。對(duì)于無基礎(chǔ)肝病者，剩余肝臟體積>20%通?？删S持術(shù)后肝臟代償功能，但對(duì)于有肝病背景或肝功能受損者應(yīng)保留更多肝實(shí)質(zhì)，以降低術(shù)后肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)，如對(duì)于術(shù)前脂肪肝病人，其剩余肝臟體積應(yīng)>30%，而術(shù)前肝硬化病人其剩余肝臟體積則需要>40%［69-70］。對(duì)于剩余肝臟體積不足或處于臨界狀態(tài)的病人，可通過門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）實(shí)現(xiàn)保留側(cè)肝臟的代償性增生，從而獲得患側(cè)腫瘤切除機(jī)會(huì)［71］。聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）在肝內(nèi)膽管癌中的應(yīng)用尚十分有限，但鑒于肝切除術(shù)仍然是該病可能獲得根治的唯一手段，ALPPS仍是剩余肝臟體積不足病人的選擇之一［72］。 建議：（1）肝切除術(shù)是肝內(nèi)膽管癌的首選治療方法，能否實(shí)現(xiàn)R0切除是有效性評(píng)估的前提（證據(jù)等級(jí)：高；建議等級(jí)：強(qiáng)烈建議）。（2）術(shù)前需準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤與大血管、膽管及周圍器官的解剖關(guān)系，結(jié)合肝功能檢查，Child-Pugh分級(jí)，ICG R15檢查和剩余肝臟體積以評(píng)估肝切除術(shù)安全性（證據(jù)等級(jí)：高；建議等級(jí)：強(qiáng)烈建議）。（3）腹腔鏡探查對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移高危病人具有應(yīng)用價(jià)值（證據(jù)等級(jí)：低；建議等級(jí)：一般建議）。（4）對(duì)于預(yù)計(jì)剩余肝臟體積不足者可通過PVE或ALPPS等實(shí)現(xiàn)保留側(cè)肝臟代償性增生，從而獲得腫瘤切除機(jī)會(huì)（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：一般建議）。（5）鼓勵(lì)開展比較肝內(nèi)膽管癌行開腹與腹腔鏡肝切除術(shù)療效的前瞻性研究。 2.R0切除：R0切除可使部分肝內(nèi)膽管癌病人獲得長期生存，但R0切除受腫瘤分期、肝功能以及手術(shù)經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)水平等因素影響。國際上各個(gè)醫(yī)療中心報(bào)道的R0切除率差異較大（50%～96%）［73-75］。R0切除定義的不同也是影響R0切除率差異較大的重要因素。較多文獻(xiàn)將肝內(nèi)膽管癌的R0切除定義為：完整切除影像學(xué)檢查和術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)的所有腫瘤結(jié)節(jié)，切緣經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)為陰性，合并切除肝外直接侵犯器官或組織后切緣也為陰性，排除肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和大血管侵犯［73， 76-77］。但這一定義可認(rèn)為是對(duì)原發(fā)腫瘤的R0切除，而淋巴結(jié)狀態(tài)是否是定義R0切除的因素尚缺乏臨床研究。對(duì)于N1期病人，孤立性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被完整切除并且切緣陰性，是否應(yīng)當(dāng)歸為R0切除尚需進(jìn)一步明確。Farges等［73］的一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示：切緣陰性和切緣寬度僅與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人的預(yù)后相關(guān)。在N1期病人中，R1切除與預(yù)后并無顯著相關(guān)性，但對(duì)于N0期病人，R1切除是導(dǎo)致生存較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這表明淋巴結(jié)狀態(tài)對(duì)肝內(nèi)膽管癌肝切除術(shù)預(yù)后具有顯著影響［77-78］。 建議：（1）肝內(nèi)膽管癌的R0切除可定義為完整切除可發(fā)現(xiàn)的所有腫瘤結(jié)節(jié)，切緣經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)為陰性，直接侵犯的器官或組織合并切除后切緣也為陰性，無肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和大血管、膽管侵犯證據(jù)（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：一般建議）。（2）對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也被完整切除且切緣也為陰性，是否歸于R0切除尚需進(jìn)一步研究論證。 3.肝切除術(shù)的手術(shù)方式和切緣：目前針對(duì)解剖性或非解剖性肝切除術(shù)治療肝內(nèi)膽管癌的有效性尚存爭(zhēng)議。對(duì)R0切除者，有研究結(jié)果顯示：解剖性肝切除術(shù)的預(yù)后并不優(yōu)于非解剖性肝切除術(shù)［79］。國內(nèi)一項(xiàng)研究結(jié)果顯示：上述兩種手術(shù)方式治療ⅠA期或Ⅲ期病人的預(yù)后相似，但解剖性肝切除術(shù)治療ⅠB期和Ⅱ期無血管侵犯病人的療效優(yōu)于非解剖性肝切除術(shù)［80］。較多研究證實(shí)：肝切緣的寬度與遠(yuǎn)期預(yù)后呈正相關(guān)，切緣>1 cm病人預(yù)后較好［73］。但是，肝切除手術(shù)方式和切緣寬度的選擇尚需綜合考慮腫瘤位置、腫瘤體積、肝硬化程度及剩余肝臟體積等因素。 肝內(nèi)膽管癌侵犯大血管較為常見，有研究結(jié)果顯示：9%～14%的病人需聯(lián)合行血管切除才能達(dá)到R0切除［74，76，81］。Ali等［82］的研究結(jié)果顯示：約12%的病人行大血管包括門靜脈或下腔靜脈聯(lián)合切除，但聯(lián)合切除并未增加圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。一項(xiàng)納入1 087例肝內(nèi)膽管癌病人的國際多中心研究結(jié)果顯示：11.8%的病人需行肝切除聯(lián)合門靜脈或下腔靜脈切除和修復(fù)重建術(shù)，聯(lián)合手術(shù)并未增加圍術(shù)期病死率，術(shù)后遠(yuǎn)期生存情況與無血管侵犯的病人比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［83］。上述研究結(jié)果提示：大血管侵犯并非肝內(nèi)膽管癌肝切除術(shù)禁忌證，針對(duì)術(shù)前充分評(píng)估的病人可考慮行肝切除聯(lián)合血管切除和重建術(shù)。 建議：（1）在保障R0切除和手術(shù)安全性基礎(chǔ)上，推薦ⅠB期和Ⅱ期無血管侵犯的肝內(nèi)膽管癌行解剖性肝切除術(shù)（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：一般建議）。（2）在保障R0切除和手術(shù)安全性的基礎(chǔ)上，建議盡量保留>1 cm的肝切緣寬度（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：一般建議）。（3）在充分評(píng)估安全性的基礎(chǔ)上，推薦侵犯大血管的肝內(nèi)膽管癌行肝切除聯(lián)合血管切除和重建術(shù)（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：一般建議）。 4.淋巴結(jié)清掃：肝內(nèi)膽管癌行肝切除術(shù)中，是否常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃仍存在爭(zhēng)議。目前已有的研究結(jié)果顯示：術(shù)中進(jìn)行淋巴結(jié)清掃的比例差異較大（41%～98%）［84］。對(duì)于合并肝硬化的病人，有研究結(jié)果顯示：合并肝硬化病人行淋巴結(jié)清掃后并發(fā)癥發(fā)生率顯著升高［85］。然而有更多的研究結(jié)果顯示：淋巴結(jié)清掃可降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［86-88］。而即使對(duì)于術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)正常而未進(jìn)行清掃的病人，術(shù)后仍有13%可能出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［89］。此外，根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否可確定N分期?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，目前的多數(shù)研究者認(rèn)為：術(shù)中應(yīng)常規(guī)進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃［52，87，89-93］。Bagante等［94］的研究結(jié)果顯示：組織病理學(xué)檢查證實(shí)為N2021年08月13日2240
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魏小麗副主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 腫瘤內(nèi)科 肝內(nèi)膽管癌是一種總體來說惡性程度比較高的腫瘤。治療上，早期肝內(nèi)膽管癌主要治療手段為手術(shù)切除，術(shù)后根據(jù)情況可能輔助化療、放療，其它治療包括肝移植、局部介入治療。對(duì)于轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌，以及局部治療失敗的肝內(nèi)膽管癌，目前一線標(biāo)準(zhǔn)治療是吉西他濱為基礎(chǔ)（聯(lián)合順鉑、替吉奧或奧沙利鉑）方案的化療，其它一些化療方案，比如FOLFOX、FOLFIRI、紫杉類也可以在一線化療失敗后嘗試，對(duì)于化療失敗的情況，靶向治療在肝內(nèi)膽管癌的治療中有重要的地位，并且大部分需要結(jié)合基因檢測(cè)的結(jié)果進(jìn)行選擇。因此，對(duì)于肝內(nèi)膽管癌的治療，早期腫瘤不需要做基因檢測(cè)，晚期腫瘤是需要做基因檢測(cè)以指導(dǎo)靶向藥的選擇的，具體如下：1.FGFR2融合：FGFR抑制劑，如培米替尼等；肝內(nèi)膽管癌中FGFR融合基本發(fā)生在FGFR2，注意是融合，不是突變或擴(kuò)增。臨床試驗(yàn)中發(fā)生突變或擴(kuò)增或其它FGFR位點(diǎn)融合的情況下，目前的FGFR抑制劑無效。肝內(nèi)膽管癌中FGFR2融合發(fā)生率約13-17%，使用FGFR抑制劑有效率約23%-36%。2.IDH1突變：IDH1抑制劑，如艾伏尼布；肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌IDH1/2突變率為10%-23%，主要為IDH1突變。艾伏尼布臨床研究顯示有效率僅2%，但疾病控制率51%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間分別較安慰劑組延長1.3和1.1月。3.BRAF-V600E突變：曲美替尼+達(dá)拉非尼；肝內(nèi)膽管癌BRAF-V600E突變率為3%，上述靶向藥物組合的有效率可達(dá)約50%。4.NTRK融合：NTRK抑制劑，如拉羅替尼、恩曲替尼；這是基于泛腫瘤研究的推薦。膽道系統(tǒng)腫瘤NTRK融合發(fā)生率約0.75%，暫無NTRK抑制劑在單純膽管癌中的有效率數(shù)據(jù)，但在泛腫瘤NTRK融合患者中有效率超過70%。5.MSI-H/dMMR/TMB-H：PD-1單抗；這也是基于泛腫瘤免疫治療研究所作出的推薦，泛腫瘤中，針對(duì)MSI-H/dMMR晚期經(jīng)治腫瘤，PD-1單抗有效率約40%，針對(duì)TMB-HR晚期經(jīng)治腫瘤，PD-1單抗有效率約30%。膽管癌中MSI-H/dMMR發(fā)生率約1.2%。6.RET融合：RET抑制劑，如普雷西替尼；RET融合在肝內(nèi)膽管癌中非常罕見。缺乏肝內(nèi)膽管癌中RET抑制劑的大樣本數(shù)據(jù)。基于普雷西替尼的RET融合泛腫瘤數(shù)據(jù)，有效率達(dá)50%，其中膽管癌2例也有效。7.HER2擴(kuò)增或過表達(dá)：曲妥珠單抗+帕妥珠單抗見于5%的肝內(nèi)膽管癌，而肝外肝管癌、膽囊癌、壺腹部腫瘤更多見（13-19%）。曲妥珠單抗+帕妥珠單抗在膽道腫瘤的有效率為23%。如果因?yàn)闆]有標(biāo)本或其它原因不打算進(jìn)行基因檢測(cè)，有什么靶向藥可以考慮嘗試？1.侖伐替尼+PD-1單抗；有效率10%，疾病控制率21%。2.瑞戈非尼；有效率9.1%-11%，疾病控制率56%-64%。此外，肝內(nèi)膽管癌中有6.6%左右的EBV陽性膽管癌，這部分患者如果存在著淋巴上皮瘤樣亞型，提示免疫治療有效的可能。EBV陽性判定方法為EBERs染色。請(qǐng)咨詢主管醫(yī)生進(jìn)行基因檢測(cè)及指導(dǎo)藥物的使用。以上部分藥物如NTRK抑制劑、FGFR抑制劑等，價(jià)值昂貴或尚未在國內(nèi)上市，各位病友如果測(cè)序發(fā)現(xiàn)符合用藥的基因改變，強(qiáng)烈建議參加相應(yīng)新藥臨床研究?？梢詤⒖嘉仪懊姘l(fā)表的一篇介紹參加新藥臨床研究的科普文章“標(biāo)準(zhǔn)治療方案都已經(jīng)耐藥，想?yún)⒓有滤幣R床研究，應(yīng)該怎么辦？”。我科室長期開展多項(xiàng)靶向治療、免疫治療的新藥臨床研究，如NTRK抑制劑、RET抑制劑、免疫治療單藥及聯(lián)合治療等，也即將開展一項(xiàng)FGFR抑制劑新藥研究。歡迎各位病友咨詢。本人出診時(shí)間：1. 當(dāng)面就診：每周五下午，內(nèi)科門診，中腫掌上就醫(yī)APP預(yù)約掛號(hào)；2. 每天，云診室內(nèi)科門診，中腫掌上就醫(yī)APP云診室掛號(hào)即可咨詢；近期由于疫情影響，建議優(yōu)先線上咨詢。2021年06月14日4030
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謝峰副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，為來源于肝臟內(nèi)膽管細(xì)胞上皮的一類腫瘤，在醫(yī)學(xué)上稱為ICC。其惡性程度較高，且較易出現(xiàn)神經(jīng)、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。針對(duì)此種特性，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者應(yīng)每三個(gè)月進(jìn)行一次超聲檢查，且每半年需進(jìn)行CT、核磁共振檢查，還需結(jié)合血液化驗(yàn)。另外，若患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散的征象，可采取化療或放療的方法治療，以達(dá)到較好的療效。2021年02月23日1345
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夏勇副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 專家簡(jiǎn)介：夏勇，醫(yī)學(xué)博士，海軍軍醫(yī)大學(xué)（原第二軍醫(yī)大學(xué)）東方肝膽外科醫(yī)院副主任醫(yī)師、副教授、碩士生導(dǎo)師。擅長肝膽胰脾疾病的外科診治。尤其是不同臨床病理特征的肝癌、肝內(nèi)膽管癌以及轉(zhuǎn)移性肝腫瘤等的個(gè)體化外科治療，并建立了肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療的個(gè)體化新方案。對(duì)于肝硬化門脈高壓癥、肝門部膽管癌、膽囊癌、壺腹周圍癌、肝內(nèi)外膽管結(jié)石、膽囊結(jié)石、息肉等的外科治療也有很高的建樹。膽管癌是指膽管上皮細(xì)胞惡性增殖，形成的腫瘤。主要分為3種類型：肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌和肝外膽管癌。01肝內(nèi)膽管癌是肝癌嗎？肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）又叫膽管細(xì)胞性肝癌，是僅次于肝細(xì)胞肝癌的第二大常見原發(fā)性肝惡性腫瘤，發(fā)生率約10-～15%，男性略大于女性。從部位上分析，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌仍然屬于原發(fā)性肝癌的一種。但從細(xì)胞學(xué)形態(tài)上來分析，其仍然具有膽管細(xì)胞的特性，癌細(xì)胞的行為學(xué)特性與肝外膽管癌更加接近。02肝內(nèi)膽管癌病因？近年來肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。目前對(duì)ICC的病因尚不完全清楚，可能與肝內(nèi)膽管結(jié)石，病毒性肝炎、肝硬化，原發(fā)性硬化性膽管炎，先天性膽道畸形等有關(guān)。此外，寄生蟲感染（肝吸蟲?。⒂卸居泻ξ镔|(zhì)的暴露、代謝異常（糖尿病和肥胖）也被認(rèn)為是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素。03臨床如何確診肝內(nèi)膽管癌？肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌早期無明顯癥狀，經(jīng)常在體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊，即使腫瘤已達(dá)5、6cm時(shí)，仍可以無任何臨床癥狀。進(jìn)展時(shí)病人可出現(xiàn)右上腹或背部疼痛、夜間盜汗、體重減輕、惡心乏力等，部分晚期病人可觸及腹部腫塊或出現(xiàn)梗阻性黃疸等。影像學(xué)檢查是診斷ICC的主要手段，增強(qiáng)磁共振掃描是確診的最佳手段。血清腫瘤標(biāo)記物中CA19-9明顯升高，聯(lián)合癌胚抗原（CEA）可以提高診斷的特異性。04肝內(nèi)膽管癌如何治療？外科手術(shù)是ICC的首選治療方法，根治性手術(shù)切除（R0切除）是指不但肉眼看不到腫瘤的殘留，顯微鏡下也看不到腫瘤的殘留。方式包括左、右半肝切除、肝葉切除、肝段切除等。根治性手術(shù)切除（R0切除）的范圍取決于癌腫的部位與大小，由于ICC較易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以根治性切除的時(shí)候要行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。隨著近年來基因檢測(cè)的推廣和免疫治療的進(jìn)展，PD-1抗體或PD-L1抗體已被用來嘗試治療ICC，尤其是和新一代的靶向藥物，例如侖伐替尼合用時(shí)，可使超過40%患者受益。2021年01月06日2338
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科邱立新作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。有患者問，“醫(yī)生說我們是肝內(nèi)膽管癌，但血液里沒有癌細(xì)胞怎么回事，是不是誤診”？首先我想說的是，你怎么知道血液里沒有癌細(xì)胞？是根據(jù)什么檢查得出“血液里沒有癌細(xì)胞”這個(gè)結(jié)論的？我只能憑著多年的臨床經(jīng)驗(yàn)猜測(cè)，估計(jì)是患者抽了血，查了腫瘤標(biāo)志物，結(jié)果都正常，所以認(rèn)為血液里沒有癌細(xì)胞，因?yàn)橛行┗颊甙涯[瘤標(biāo)志物當(dāng)作是癌細(xì)胞。這顯然是錯(cuò)誤的，通過抽血查腫瘤標(biāo)志物正常不等于血液里沒有癌細(xì)胞，腫瘤標(biāo)志物并不是準(zhǔn)確反映血液里是否有癌細(xì)胞，兩者之間并沒有直接的聯(lián)系。就算是血液里沒有癌細(xì)胞，這也并不奇怪。這個(gè)問題不只是限于肝內(nèi)膽管癌，有些腫瘤沒有特異性的腫瘤標(biāo)志物如鼻咽癌、腎癌、淋巴瘤等。也就是說，腫瘤標(biāo)志物并不是惡性腫瘤的必然，它僅僅只是參考指標(biāo)之一。還有很可能這個(gè)癌癥只局限于局部，也就是說，是早期，沒有通過血液發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，當(dāng)然血液里就有可能沒有癌細(xì)胞。每次抽血檢查腫瘤指標(biāo)的時(shí)候，抽血量只有2-3ml。如果這樣的血液檢查結(jié)果沒有提示癌細(xì)胞，不代表整理體內(nèi)的血液中沒有癌細(xì)胞。打個(gè)比方，一個(gè)魚塘里面，你用桶子從魚塘里打了一桶水回來，里面沒有魚，你不能說，海里怎么沒有魚??？估計(jì)你不會(huì)認(rèn)為魚塘里沒有魚，你最多只能說，你打的這桶水里沒有魚，不能說整個(gè)魚塘沒有魚。我想，通過這個(gè)簡(jiǎn)單道理，你就可以明白了。所以，永遠(yuǎn)要記住這句看似廢話的話：腫瘤標(biāo)志物升高不一定是得了癌癥，得了癌癥也不一定會(huì)有腫瘤標(biāo)志物升高。有的人就會(huì)說，既然這樣說，那查腫瘤標(biāo)志物有什么用？這又走向另一個(gè)極端，并不是說腫瘤標(biāo)志物沒有用，只是說它的價(jià)值有限，可以供參考，但你不能僅根據(jù)腫瘤標(biāo)志物就來判斷是不是得了癌癥，如果真這樣的話，查癌癥就太簡(jiǎn)單了，抽個(gè)血，驗(yàn)一驗(yàn)?zāi)[瘤標(biāo)志物就可以了，這也正是很多人去體檢查腫瘤標(biāo)志物的初衷，但很遺憾，如果帶著這個(gè)目的去體檢，你會(huì)失望的，甚至反而可能平添煩惱。其實(shí)，健康人本來就不推薦常規(guī)進(jìn)行這些腫瘤標(biāo)志物檢查。腫瘤標(biāo)志物更多用于已經(jīng)得癌癥的病人，僅在有的時(shí)候有針對(duì)性地用于健康人的篩查，而且也只是參考。既然腫瘤標(biāo)志物升高不一定是腫瘤，為什么還要檢查呢？腫瘤標(biāo)志物首先是用來評(píng)價(jià)惡性腫瘤患者的預(yù)后，如惡性程度、生存期；其次，對(duì)那些治療期間檢查的腫瘤標(biāo)志物，可用于治療期間的療效評(píng)估、決定是否更改治療方案；第三，對(duì)于腫瘤隨訪可以幫助判斷有無復(fù)發(fā)；第四，腫瘤標(biāo)志物檢查創(chuàng)傷小，檢查相對(duì)來說簡(jiǎn)單方便。 發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高，應(yīng)該怎么辦？前面邱醫(yī)生說了，腫瘤標(biāo)志物升高不一定是腫瘤，但是畢竟是帶有“腫瘤”兩字，總是很害怕，很糾正。首先，腫瘤標(biāo)志物明顯升高，比如升高幾十倍，惡性腫瘤的可能性就很大，建議你盡快到腫瘤科就診，讓醫(yī)生根據(jù)你的具體情況來分析判斷，并安排必要的進(jìn)一步檢查。其次，很多患者體檢中會(huì)出現(xiàn)某項(xiàng)腫瘤指標(biāo)輕度升高，建議1個(gè)月后再復(fù)查。如果1月后復(fù)查指標(biāo)繼續(xù)升高（一般認(rèn)為檢測(cè)值升高25％以上才有意義）則提示可能存在腫瘤，建議到腫瘤科門診進(jìn)行影像學(xué)如ct、磁共振檢查。Ps 一般來說，輕度升高（超過正常參考值不是太多），發(fā)生腫瘤的可能性比較低。最后，如果多次復(fù)查，結(jié)果基本都是穩(wěn)定的，沒有一次比一次升高，都是小幅度上下波動(dòng)（有時(shí)升高一點(diǎn)，有時(shí)下降一點(diǎn)），那就通常表示它不是癌癥引起的。2020年05月29日5174
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