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2021年08月31日
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張啟逸主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 肝膽胰外科 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）是僅次于肝細(xì)胞癌（HCC）最常見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤之一，在我國(guó)ICC的發(fā)病率處于較高水平。目前，ICC患者的治療仍以手術(shù)切除為主，但由于ICC在早期多無(wú)特異性癥狀，患者常在確診時(shí)即為晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。轉(zhuǎn)化治療是近些年被提出的新概念，初診無(wú)法手術(shù)切除的ICC患者可以通過(guò)聯(lián)合治療模式轉(zhuǎn)化降期，從而得到手術(shù)的機(jī)會(huì)，延長(zhǎng)生存時(shí)間。隨著信迪利單抗的獲批以及臨床療效的驗(yàn)證，免疫聯(lián)合靶向的治療選擇使肝內(nèi)膽管癌患者的轉(zhuǎn)化治療迎來(lái)了曙光?！霾∈方榻B患者，男，57歲。2020-05因“肝占位1周”入院，既往曾經(jīng)行膽道手術(shù)，冠心病支架植入術(shù)，無(wú)乙肝病史。腫瘤標(biāo)志物均正常；TB：8.0mmol/L，Alb：35.5g/L，PT：12.1s。2020-06-01肝臟MRI提示：肝左葉萎縮，肝I-IV段占位，考慮膽管細(xì)胞癌。腫瘤侵犯第一、第二肝門(mén)，肝門(mén)部、后腹膜、心隔角及腸系膜周?chē)喟l(fā)增大淋巴結(jié)。基線影像學(xué)檢查穿刺活檢病理：（肝臟腫塊穿刺）中-低分化腺癌，符合肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌?！鲈\斷結(jié)果 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌 IIIB期（T4N0M0 AJCC第八版） 肝功能Child A■診療過(guò)程2020-06-03開(kāi)始使用侖伐替尼（8mg po qd）聯(lián)合信迪利單抗（200mgivgtt q3w）治療?！霪熜гu(píng)估2020-07-31復(fù)查肝臟MRI提示：與2020-06-01相比，腫瘤體積明顯縮小，療效評(píng)價(jià)為PR，未出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，安全性良好。2020-08行左半肝切除術(shù)+膽腸內(nèi)引流術(shù)+淋巴結(jié)清掃+右肝動(dòng)脈重建+門(mén)脈重建+膈肌部分切除修補(bǔ)+胃部分切除修補(bǔ)術(shù)。術(shù)后病理：左半肝腺癌，低分化，脈管侵犯陽(yáng)性。右肝管切緣陰性。（30%腫瘤殘留），腫瘤內(nèi)部大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。淋巴結(jié)7枚，0/7陽(yáng)性。術(shù)后輔助治療：繼續(xù)使用侖伐替尼（8mg qd）+信迪利單抗（200mg q3w）隨訪：術(shù)后PFS達(dá)7個(gè)月，目前帶瘤生存超過(guò)1年。小結(jié)： 該患者被診斷為IIIB期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，肝功能Child A。經(jīng)信迪利單抗和侖伐替尼聯(lián)合治療后，復(fù)查肝臟MRI提示腫瘤明顯縮小，病灶大部分壞死，療效評(píng)價(jià)為PR。治療期間未出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，安全性良好。轉(zhuǎn)化成功后行外科手術(shù)，達(dá)R0切除，并術(shù)后維持7個(gè)月無(wú)瘤狀態(tài)，從治療到現(xiàn)在已生存超過(guò)1年，并且生活質(zhì)量良好，超過(guò)晚期肝內(nèi)膽管癌的生存預(yù)期。這提示著晚期肝內(nèi)膽管癌患者使用信迪利單抗聯(lián)合靶向治療，可有效從初始不可切除轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除，從而獲得長(zhǎng)期生存的可能。2021年08月16日3891
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施國(guó)明主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 肝內(nèi)膽管癌惡性度高，絕大多數(shù)病人在初診就被發(fā)現(xiàn)是晚期，預(yù)后非常差，被稱為“癌中之王”。以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療被多國(guó)的癌癥治療指南（包括美國(guó)的NCCN和中國(guó)CSCO）推薦為晚期肝內(nèi)膽管癌的一線治療方案，但有效率僅20%左右。一線治療失敗后，病友的選擇非常有限。免疫治療、靶向治療的發(fā)展，為肝內(nèi)膽管癌病友提供了新希望。我們前期的多個(gè)臨床研究顯示靶向和免疫治療給部分晚期膽管癌病友帶來(lái)生存獲益。最近，我中心（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤外科）推出多個(gè)針對(duì)晚期肝內(nèi)膽管癌的臨床研究，包括 “Pembrolizumab聯(lián)合Lenvatinib晚期膽管癌臨床研究”、“VG161治療晚期肝內(nèi)膽管癌臨床研究”、“SHR-1316聯(lián)合IBI310治療晚期肝內(nèi)膽管癌臨床研究”、“GEMOX聯(lián)合Toripalimab治療晚期肝內(nèi)膽管癌臨床研究”。團(tuán)隊(duì)將本著精準(zhǔn)施治、提高病友的生存率為宗旨，并竭誠(chéng)為病友提供優(yōu)質(zhì)服務(wù)、減輕家庭負(fù)擔(dān)。此次臨床研究名額有限，歡迎病友垂詢。聯(lián)系人施國(guó)明主任醫(yī)師，專家門(mén)診時(shí)間：每周一下午、周四上午，地址：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院16號(hào)樓2樓5號(hào)診室。特需門(mén)診時(shí)間：每周二下午，地址：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院15號(hào)樓3樓2號(hào)診室。2021年08月15日3779
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侯東生主任醫(yī)師 廣醫(yī)一院 普外科 肝內(nèi)膽管癌是一種原發(fā)性肝癌。近年來(lái),該病發(fā)病率在國(guó)內(nèi)外呈明顯上升趨勢(shì)。因發(fā)病隱匿,侵襲性強(qiáng),且缺乏有效治療方法,肝內(nèi)膽管癌預(yù)后極差。國(guó)家科技部傳染病防治重大專項(xiàng)課題專家組基于國(guó)內(nèi)外本領(lǐng)域研究獲得的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),并結(jié)合符合我國(guó)國(guó)情的臨床實(shí)踐,特制訂《肝內(nèi)膽管癌外科治療中國(guó)專家共識(shí)(2020版)》。該共識(shí)針對(duì)肝內(nèi)膽管癌的危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、病理特征、臨床表現(xiàn)、診斷方法、疾病分期、外科治療、輔助治療,以及其他局部、區(qū)域性和系統(tǒng)性治療進(jìn)行系統(tǒng)闡述,旨在規(guī)范、普及和提高對(duì)肝內(nèi)膽管癌的診斷和多學(xué)科治療水平,改善該病總體預(yù)后。 關(guān) 鍵 詞 膽道腫瘤； 膽管，肝內(nèi)； 外科； 治療； 共識(shí) 肝內(nèi)膽管癌起源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞，其發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞癌，占原發(fā)性肝癌的10%～15%［1］。近30年肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢(shì)［2］。肝內(nèi)膽管癌發(fā)病隱匿，極易侵犯肝臟周?chē)鞴?、組織和神經(jīng)，發(fā)生淋巴結(jié)和肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，大部分病人確診時(shí)通常已處于晚期，缺乏有效治療方法［3］。對(duì)于部分早期肝內(nèi)膽管癌病人，肝切除治療已獲得廣泛肯定［4］。然而，即使行根治性切除術(shù)，肝內(nèi)膽管癌術(shù)后仍然極易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，病人術(shù)后5年總體生存率為25%～40%，預(yù)后遠(yuǎn)差于肝細(xì)胞癌［3-7］。 近年來(lái)肝內(nèi)膽管癌的基礎(chǔ)和臨床研究有較大進(jìn)展。為進(jìn)一步規(guī)范和普及肝內(nèi)膽管癌的臨床診斷與治療，提高該病治療水平，由國(guó)家科技部傳染病防治重大專項(xiàng)課題“病毒性肝炎相關(guān)肝癌外科綜合治療的個(gè)體化和新策略研究”專家組發(fā)起，基于國(guó)內(nèi)外本領(lǐng)域研究獲得的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以及本課題資助下取得的研究進(jìn)展，并結(jié)合符合我國(guó)國(guó)情的臨床實(shí)踐，制訂《肝內(nèi)膽管癌外科治療中國(guó)專家共識(shí)（2020版）》。參考評(píng)估、制訂與評(píng)價(jià)（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）系統(tǒng)。本共識(shí)將循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的等級(jí)分為高、中、低和極低4級(jí)；將治療建議分為強(qiáng)烈建議和一般建議2級(jí)［7］。 一、肝內(nèi)膽管癌的危險(xiǎn)因素和篩查 目前對(duì)肝內(nèi)膽管癌的危險(xiǎn)因素尚不完全清楚。根據(jù)流行病學(xué)和臨床研究報(bào)道，以下因素可能與肝內(nèi)膽管癌發(fā)病相關(guān)，但也有部分病人的病因不明［1，6］。 1.肝內(nèi)膽管結(jié)石：肝內(nèi)膽管結(jié)石與膽管惡性腫瘤的相關(guān)性已被普遍接受［6， 8］。肝內(nèi)膽管結(jié)石高發(fā)于東南亞許多國(guó)家和地區(qū)。盡管既往在西方國(guó)家較為少見(jiàn)，但近年來(lái)肝內(nèi)膽管結(jié)石的發(fā)病率有上升趨勢(shì)［9］。肝內(nèi)膽管結(jié)石的病因尚不完全清楚，可能與飲食、先天性膽道異常、細(xì)菌或寄生蟲(chóng)引起的慢性炎癥、膽汁滯留或膽汁成分改變等相關(guān)［6，9］。 2.病毒性肝炎：HBV和 HCV感染，及其所導(dǎo)致的肝硬化已被證實(shí)是肝內(nèi)膽管癌的重要危險(xiǎn)因素［10］。一項(xiàng)中國(guó)的研究結(jié)果顯示：肝內(nèi)膽管癌病人中HBV感染率為27.9%，HBV感染是影響肝內(nèi)膽管癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］。近年的研究結(jié)果也表明：HCV感染與肝內(nèi)膽管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)［12］。 3.原發(fā)性硬化性膽管炎：原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitits，PSC）是一種慢性膽汁淤積性肝病，其特征是肝內(nèi)和（或）肝外膽管損傷，通過(guò)不明原因的纖維組織增生阻塞大小膽管導(dǎo)致進(jìn)行性肝硬化［13］。已有的研究結(jié)果證實(shí)：PSC與膽管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，有PSC背景的肝內(nèi)膽管癌病人具有年齡偏年輕的特點(diǎn)［14］。 4.先天性膽道異常：先天性膽道異常包括Carolis氏病、膽總管囊狀擴(kuò)張癥和先天性肝纖維化等［15］。其中Carolis氏病的癌變率為2.5%～16%，而約18%的膽總管囊狀擴(kuò)張癥病人存在惡變風(fēng)險(xiǎn)［4，16］。 5.肝吸蟲(chóng)病：由于肝吸蟲(chóng)病的高度流行，東南亞國(guó)家尤其是泰國(guó)的肝內(nèi)膽管癌發(fā)病率高居全世界首位，泰國(guó)東北部地區(qū)的發(fā)病率高達(dá)85/10萬(wàn)［17］。 6.其他危險(xiǎn)因素：肥胖癥、糖尿病、非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、毒性物質(zhì)和職業(yè)暴露也是肝內(nèi)膽管癌的危險(xiǎn)因素［18］。一項(xiàng)美國(guó)和丹麥的薈萃分析結(jié)果顯示：肝內(nèi)膽管癌與糖尿病相關(guān)［19］。日本一項(xiàng)針對(duì)印刷廠工人的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：長(zhǎng)期暴露于1，2-二氯丙烷和（或）二氯甲烷環(huán)境可使肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病率顯著升高［20］。 因此，對(duì)具有上述危險(xiǎn)因素的人群進(jìn)行篩查有助于肝內(nèi)膽管癌的早期診斷。超聲檢查結(jié)合血清學(xué)標(biāo)志物如CA19-9、CEA和CA125檢測(cè)可能有助于疾病篩查［21-22］。但目前對(duì)肝內(nèi)膽管癌的篩查尚缺乏更多研究結(jié)果佐證。 建議：（1）肝內(nèi)膽管結(jié)石、病毒性肝炎、PSC、先天性膽道異常、肝吸蟲(chóng)病、代謝性疾病、毒性物質(zhì)和職業(yè)暴露等可能是肝內(nèi)膽管癌的危險(xiǎn)因素（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：強(qiáng)烈建議）。（2）對(duì)于存在危險(xiǎn)因素的人群，超聲檢查、血清CA19-9、CEA和CA125水平可作為目前的早期篩查手段（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：一般建議）。（3）鼓勵(lì)開(kāi)展更深入的肝內(nèi)膽管癌流行病學(xué)和血清學(xué)標(biāo)志物研究，為高危人群的確定和篩查提供基礎(chǔ)。 二、肝內(nèi)膽管癌的病理學(xué)診斷和分型 1.大體分型：肝內(nèi)膽管癌大體分型包括腫塊形成型、管周浸潤(rùn)型、管內(nèi)生長(zhǎng)型和混合生長(zhǎng)型4種類型。腫塊形成型肝內(nèi)膽管癌最為常見(jiàn)，占比>85%。該型肝內(nèi)膽管癌通常有明確的腫瘤邊界，但通常缺乏完整包膜，手術(shù)切面呈灰色或灰白色，質(zhì)地較硬，可有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移；管周浸潤(rùn)型常沿膽管侵襲性生長(zhǎng)和擴(kuò)散，可導(dǎo)致膽管狹窄；管內(nèi)生長(zhǎng)型的特征是擴(kuò)張的膽管內(nèi)存在乳頭狀或結(jié)節(jié)狀病變；混合生長(zhǎng)型的特征是腫瘤內(nèi)存在多種大體分型表現(xiàn)和生長(zhǎng)模式［23］。 2.組織病理學(xué)診斷和分型：肝內(nèi)膽管癌的組織病理學(xué)表現(xiàn)包括高分化、中分化或低分化腺癌，以及罕見(jiàn)的變異型。由于缺乏與其他肝臟轉(zhuǎn)移性腺癌相鑒別的可靠生物學(xué)標(biāo)志物，因此，肝內(nèi)膽管癌的病理學(xué)診斷尚需結(jié)合臨床特征和血清學(xué)檢查結(jié)果。肝內(nèi)膽管癌的生物學(xué)標(biāo)志物包括CK7、CK19和Muc-1，免疫組織化學(xué)染色均表現(xiàn)為胞質(zhì)陽(yáng)性染色，此外，還可輔以pCEA和AQP-1的免疫組織化學(xué)染色，也表現(xiàn)為胞質(zhì)陽(yáng)性染色［24-25］。 近年來(lái)有研究者根據(jù)組織病理學(xué)特征將肝內(nèi)膽管癌分為膽管型或細(xì)膽管型，前者的細(xì)胞形態(tài)類似于膽管細(xì)胞，表現(xiàn)為含有黏蛋白的高柱狀細(xì)胞，在開(kāi)放的管腔內(nèi)形成較大腺體，而后者的細(xì)胞形態(tài)類似于毛細(xì)膽管細(xì)胞，表現(xiàn)為立方形細(xì)胞，胞質(zhì)稀少，嗜酸性或雙嗜性，常形成小而單一或網(wǎng)狀腺體，不產(chǎn)生黏蛋白［26-27］。膽管型或細(xì)膽管型肝內(nèi)膽管癌在病因?qū)W、基因突變和預(yù)后等方面均有較大差異。 肝內(nèi)膽管癌的病理學(xué)診斷需與混合型肝癌相鑒別，主要根據(jù)WHO的2000版和2010版分類標(biāo)準(zhǔn)［28-29］。其中，2010版分類標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容更為全面?；旌闲透伟┑慕M織病理學(xué)診斷要點(diǎn)為單個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)同時(shí)表現(xiàn)肝細(xì)胞癌和膽管癌組織結(jié)構(gòu)，并同時(shí)表達(dá)兩種惡性腫瘤的生物學(xué)標(biāo)志物。按照2010版分類標(biāo)準(zhǔn)，本共識(shí)所指肝內(nèi)膽管癌不包括混合型肝癌。此外，肝內(nèi)膽管癌與低分化肝細(xì)胞癌的鑒別有時(shí)存在困難，如能在腫瘤組織內(nèi)多處取材 ［推薦中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)建議的“7點(diǎn)”基線取材法，即分別在12點(diǎn)、3點(diǎn)、6點(diǎn)和9點(diǎn)位置的癌組織與癌旁肝組織交界處取材；在腫瘤組織內(nèi)至少取材1塊；在距離腫瘤邊緣≤1 cm（近癌旁）和>1 cm（遠(yuǎn)癌旁）范圍內(nèi)肝組織區(qū)域分別取材1塊］，并應(yīng)用肝細(xì)胞癌和膽管癌標(biāo)志物對(duì)同一病理組織切片分別進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，通?？梢宰龀鲨b別診斷［30-31］。 3.病理學(xué)分型與預(yù)后的相關(guān)性：已有的研究結(jié)果顯示：腫塊形成型肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后顯著優(yōu)于其他3種大體分型，細(xì)膽管型肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后顯著優(yōu)于膽管型肝內(nèi)膽管癌，病毒性肝炎相關(guān)肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后優(yōu)于肝內(nèi)膽管結(jié)石相關(guān)肝內(nèi)膽管癌，周邊型肝內(nèi)膽管癌預(yù)后優(yōu)于圍肝門(mén)型肝內(nèi)膽管癌［26-27， 32-34］。 病毒性肝炎相關(guān)或周邊型肝內(nèi)膽管癌多數(shù)為細(xì)膽管型，部分可能起源于毛細(xì)膽管（膽管直徑肝內(nèi)膽管癌；對(duì)于有PSC背景的病人，CA19-9>100 U/mL對(duì)診斷肝內(nèi)膽管癌的靈敏度和特異度分別為75%和80%，而對(duì)于無(wú)PSC背景病人其靈敏度為53%［6］。有研究結(jié)果顯示：術(shù)前CA19-9≥35 U/mL或CEA≥5 ng/mL的肝內(nèi)膽管癌病人預(yù)后較差［43］。術(shù)后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CA19-9對(duì)是否有腫瘤殘留、復(fù)發(fā)，以及病人預(yù)后具有參考價(jià)值［44］。 3.影像學(xué)檢查：影像學(xué)檢查是肝內(nèi)膽管癌臨床診斷的主要手段，同時(shí)有助于腫瘤分期評(píng)估和可切除性判斷。肝內(nèi)膽管癌在各種影像學(xué)檢查上的表現(xiàn)為：（1）超聲檢查時(shí)表現(xiàn)為低回聲腫塊，可伴有肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，增強(qiáng)超聲造影檢查可表現(xiàn)為密度較高的腫瘤［45］。（2）CT平掃檢查時(shí)表現(xiàn)為邊緣不規(guī)則低密度腫塊，增強(qiáng)掃描后動(dòng)脈期常見(jiàn)腫瘤邊緣強(qiáng)化，靜脈期和延遲期可見(jiàn)進(jìn)行性信號(hào)減弱［46］。肝內(nèi)膽管癌常見(jiàn)從動(dòng)脈期、靜脈期到延遲期腫瘤中心信號(hào)逐漸增強(qiáng)，可能與肝內(nèi)膽管癌內(nèi)部纖維化、靜脈逐漸攝取造影劑相關(guān)［46］。此外，增強(qiáng)CT檢查對(duì)肝門(mén)部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較好的提示作用［47］。（3）MRI檢查時(shí)，肝內(nèi)膽管癌在T1加權(quán)像表現(xiàn)為低信號(hào)，T2加權(quán)像表現(xiàn)為高信號(hào)，T2加權(quán)像也可表現(xiàn)為與纖維化區(qū)域相對(duì)應(yīng)的中心低強(qiáng)度［48］。MRI檢查增強(qiáng)掃描可表現(xiàn)為動(dòng)脈期腫瘤周?chē)鰪?qiáng)，隨后表現(xiàn)為增強(qiáng)信號(hào)同心向填充；延遲期信號(hào)中心性緩慢增強(qiáng)，提示肝內(nèi)膽管癌及其纖維化表現(xiàn)［48］。MRCP檢查可顯示肝內(nèi)膽管癌腫瘤位置，既可與肝外膽管腫瘤相鑒別，也可通過(guò)分析腫瘤與膽管系統(tǒng)的解剖關(guān)系進(jìn)行手術(shù)方案設(shè)計(jì)。（4）PET-CT檢查對(duì)肝內(nèi)膽管癌診斷的靈敏度可達(dá)80%～90%，尤其對(duì)于腫塊型肝內(nèi)膽管癌有較高檢出率［49］。對(duì)于已接受CT或MRI檢查的病人，PET-CT檢查在診斷價(jià)值上尚值得深入研究［50］。一項(xiàng)小樣本研究結(jié)果顯示：20%～30%病人可通過(guò)PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)其他影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)和肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［51］。部分病人因PET-CT檢查顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而可能失去手術(shù)機(jī)會(huì)，但由于缺乏組織病理學(xué)證據(jù)，尚無(wú)法對(duì)該檢查的特異度作出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。 4.肝穿刺活組織病理學(xué)檢查：肝穿刺活組織病理學(xué)檢查可確診腺癌組織，結(jié)合其他臨床資料通常有利于診斷肝內(nèi)膽管癌。但對(duì)于已計(jì)劃行肝切除術(shù)的病人，因考慮腫瘤有通過(guò)穿刺針道擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外較少建議作術(shù)前肝穿刺活組織病理學(xué)檢查［52］。對(duì)于不適合手術(shù)治療，擬行其他治療如化療、放療或靶向藥物治療的病人，肝穿刺活組織病理學(xué)檢查具有指導(dǎo)價(jià)值。 建議：（1）超聲檢查、血清CA19-9、CEA和CA125水平可作為早期篩查手段（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：一般建議）。（2）增強(qiáng)CT和MRI檢查是肝內(nèi)膽管癌的主要臨床診斷手段；PET-CT或PET-MRI檢查對(duì)淋巴結(jié)和肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有診斷作用；上述影像學(xué)檢查結(jié)合MRCP檢查有助于判斷肝內(nèi)膽管癌的可切除性（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：強(qiáng)烈建議）。（3）對(duì)可切除肝內(nèi)膽管癌不建議術(shù)前行肝穿刺活組織病理學(xué)檢查（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：一般建議）。 四、肝內(nèi)膽管癌的臨床分期 1.較早的臨床分期：以美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)提出的時(shí)間作為界線，在此之前國(guó)際上先后提出多種肝內(nèi)膽管癌分期方法［23， 53-55］。這些分期方法主要遵循TNM分期原則，但均對(duì)第6版AJCC/TNM分期系統(tǒng)（肝內(nèi)膽管癌與肝細(xì)胞癌共用）進(jìn)行了有益修改和補(bǔ)充。 2.第7版和第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)：由于認(rèn)識(shí)到肝內(nèi)膽管癌不同于肝細(xì)胞癌的起源、臨床病理特征和預(yù)后，第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)首次提出肝內(nèi)膽管癌獨(dú)立分期，其中T分期主要基于腫瘤數(shù)目、血管侵犯、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和鄰近器官侵犯，而沒(méi)有納入腫瘤長(zhǎng)徑作為分期因素［53］。第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)肝內(nèi)膽管癌分期進(jìn)一步側(cè)重于客觀指標(biāo)的應(yīng)用，旨在更能體現(xiàn)其對(duì)預(yù)后判斷的價(jià)值。 在第7版的基礎(chǔ)上，第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)對(duì)分期因素的更新主要包括：（1）將T1期腫瘤按體積大小分為T(mén)1a期（腫瘤長(zhǎng)徑≤5 cm）和T1b期（腫瘤長(zhǎng)徑>5 cm）。（2）由于肝內(nèi)血管侵犯和多發(fā)病灶的預(yù)后判斷價(jià)值相似，將T2a期和T2b期合并為T(mén)2期。（3）因腫瘤生長(zhǎng)方式對(duì)肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后判斷價(jià)值仍存在爭(zhēng)議，T4期更新為腫瘤直接侵及肝外組織結(jié)構(gòu)［23］。第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)中沿膽管周?chē)?rùn)生長(zhǎng)的腫瘤生長(zhǎng)方式不再作為分期因素，但仍推薦在資料收集時(shí)予以記錄。第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)對(duì)腫瘤分期方法的更新主要為：（1）Ⅰ期腫瘤根據(jù)T1a期和T1b期劃分為ⅠA期和ⅠB期，T4期或N1期由ⅣA期更新為ⅢB期，Ⅳ期僅包含發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1期）的病人。 第8版與第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)肝內(nèi)膽管癌比較見(jiàn)表1。 圖片 3.列線圖分期：由海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院提出的首個(gè)列線圖分期包含腫瘤體積、數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、鄰近器官侵犯、CA19-9和CEA等因素［56］。而約翰霍普金斯醫(yī)院報(bào)道的列線圖分期納入年齡、腫瘤長(zhǎng)徑、數(shù)目、血管侵犯、淋巴結(jié)狀態(tài)和肝硬化［57］。前一個(gè)列線圖分期的準(zhǔn)確性已在國(guó)際多項(xiàng)單中心或多中心研究中得到證實(shí)［18-19］。與第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)比較，列線圖分期具有個(gè)體化預(yù)后評(píng)估作用，可作為個(gè)體化治療的決策工具［58］。 建議：（1）肝內(nèi)膽管癌腫瘤體積是預(yù)后重要因素，建議術(shù)前和術(shù)后詳細(xì)記錄以利于臨床分期（證據(jù)等級(jí)：高；建議等級(jí)：強(qiáng)烈建議）。（2）鼓勵(lì)針對(duì)第8版AJCC/TNM分期和列線圖分期的準(zhǔn)確性開(kāi)展更多驗(yàn)證研究，進(jìn)一步探索和改進(jìn)肝內(nèi)膽管癌臨床分期工作。 五、肝內(nèi)膽管癌的肝切除術(shù) 1.腫瘤可切除性評(píng)估：肝切除術(shù)是較早期肝內(nèi)膽管癌的有效治療方法［6， 52］。術(shù)前需準(zhǔn)確評(píng)估肝切除術(shù)的有效性和安全性。有效性評(píng)估以達(dá)到腫瘤R0切除和保留足夠功能性剩余肝臟體積為原則［52］。術(shù)前已存在肝內(nèi)散在、多發(fā)乃至彌漫性病灶或肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人均不適合行肝切除術(shù)。目前，針對(duì)肝內(nèi)多發(fā)腫瘤，或腫瘤體積較大病人行肝切除術(shù)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)尚缺乏證據(jù)［52， 59］。一項(xiàng)國(guó)際多中心研究結(jié)果顯示：腫瘤長(zhǎng)徑≥7 cm或腫瘤數(shù)目≥2 個(gè)的肝內(nèi)膽管癌病人可安全耐受手術(shù)，術(shù)后5年總體生存率為18.7%［60］。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示：盡管大范圍肝切除術(shù)可能增加術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但仍有部分病人可從肝切除術(shù)中獲益［61］。新近的研究結(jié)果顯示：術(shù)前影像學(xué)檢查示肝門(mén)部區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人可考慮在行肝切除術(shù)中，同時(shí)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，可獲得較好預(yù)后，而對(duì)存在腹腔干或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人不主張行手術(shù)治療，肝內(nèi)膽管癌直接侵犯至胃腸道和腎上腺等器官，如能整塊切除也可延長(zhǎng)生存時(shí)間［62］。 既往有研究者提倡：在行肝切除術(shù)前先行腹腔鏡探查有利于準(zhǔn)確分期和可切除性判斷，其中約27.6%的膽管癌病人可經(jīng)腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)、腹膜或其他部位的多發(fā)、隱匿性轉(zhuǎn)移，從而避免開(kāi)腹手術(shù)［63］。腹腔鏡肝切除術(shù)對(duì)肝內(nèi)膽管癌的治療價(jià)值仍需更多研究驗(yàn)證。部分回顧性研究結(jié)果顯示：腹腔鏡肝切除術(shù)治療肝內(nèi)膽管癌的并發(fā)癥發(fā)生率，與其他肝臟腫瘤行腹腔鏡肝切除術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率相似，而腹腔鏡肝切除術(shù)治療肝內(nèi)膽管癌的遠(yuǎn)期生存情況與開(kāi)腹肝切除術(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［64-65］。但目前仍然缺乏大樣本前瞻性研究驗(yàn)證。 安全性評(píng)估主要包括準(zhǔn)確了解腫瘤與大血管、主要分支膽管及周?chē)K器的解剖關(guān)系，是否存在肝葉萎縮，術(shù)后肝功能能否有效代償?shù)取?duì)肝臟代償功能的評(píng)估方法主要包括肝功能檢查，Child-Pugh分級(jí)，是否存在活動(dòng)性肝炎，血清HBV-DNA水平，ICG R15檢查，肝切除術(shù)后剩余肝臟體積和質(zhì)量評(píng)估。近年來(lái)，有研究者提出：功能性剩余肝臟體積對(duì)預(yù)測(cè)術(shù)后肝衰竭的效能更優(yōu)［66］。ICG R15檢查在亞洲被廣泛應(yīng)用于肝硬化病人肝切除術(shù)前的肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估，但臨床上影響ICG R15檢查的因素較多，如門(mén)靜脈阻塞、膽道梗阻和（或）Gilbert綜合征等，因此，需結(jié)合其他指標(biāo)綜合評(píng)估肝臟功能［67］。 多數(shù)肝內(nèi)膽管癌具有沿膽管浸潤(rùn)生長(zhǎng)的特點(diǎn)，為達(dá)到R0切除常需擴(kuò)大肝切除范圍，術(shù)后肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。肝切除術(shù)后20%的術(shù)后肝衰竭和13%的圍術(shù)期死亡與剩余肝臟體積不足相關(guān)［68］。對(duì)于無(wú)基礎(chǔ)肝病者，剩余肝臟體積>20%通常可維持術(shù)后肝臟代償功能，但對(duì)于有肝病背景或肝功能受損者應(yīng)保留更多肝實(shí)質(zhì)，以降低術(shù)后肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)，如對(duì)于術(shù)前脂肪肝病人，其剩余肝臟體積應(yīng)>30%，而術(shù)前肝硬化病人其剩余肝臟體積則需要>40%［69-70］。對(duì)于剩余肝臟體積不足或處于臨界狀態(tài)的病人，可通過(guò)門(mén)靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）實(shí)現(xiàn)保留側(cè)肝臟的代償性增生，從而獲得患側(cè)腫瘤切除機(jī)會(huì)［71］。聯(lián)合肝臟分隔和門(mén)靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）在肝內(nèi)膽管癌中的應(yīng)用尚十分有限，但鑒于肝切除術(shù)仍然是該病可能獲得根治的唯一手段，ALPPS仍是剩余肝臟體積不足病人的選擇之一［72］。 建議：（1）肝切除術(shù)是肝內(nèi)膽管癌的首選治療方法，能否實(shí)現(xiàn)R0切除是有效性評(píng)估的前提（證據(jù)等級(jí)：高；建議等級(jí)：強(qiáng)烈建議）。（2）術(shù)前需準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤與大血管、膽管及周?chē)鞴俚慕馄赎P(guān)系，結(jié)合肝功能檢查，Child-Pugh分級(jí)，ICG R15檢查和剩余肝臟體積以評(píng)估肝切除術(shù)安全性（證據(jù)等級(jí)：高；建議等級(jí)：強(qiáng)烈建議）。（3）腹腔鏡探查對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移高危病人具有應(yīng)用價(jià)值（證據(jù)等級(jí)：低；建議等級(jí)：一般建議）。（4）對(duì)于預(yù)計(jì)剩余肝臟體積不足者可通過(guò)PVE或ALPPS等實(shí)現(xiàn)保留側(cè)肝臟代償性增生，從而獲得腫瘤切除機(jī)會(huì)（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：一般建議）。（5）鼓勵(lì)開(kāi)展比較肝內(nèi)膽管癌行開(kāi)腹與腹腔鏡肝切除術(shù)療效的前瞻性研究。 2.R0切除：R0切除可使部分肝內(nèi)膽管癌病人獲得長(zhǎng)期生存，但R0切除受腫瘤分期、肝功能以及手術(shù)經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)水平等因素影響。國(guó)際上各個(gè)醫(yī)療中心報(bào)道的R0切除率差異較大（50%～96%）［73-75］。R0切除定義的不同也是影響R0切除率差異較大的重要因素。較多文獻(xiàn)將肝內(nèi)膽管癌的R0切除定義為：完整切除影像學(xué)檢查和術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)的所有腫瘤結(jié)節(jié)，切緣經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)為陰性，合并切除肝外直接侵犯器官或組織后切緣也為陰性，排除肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和大血管侵犯［73， 76-77］。但這一定義可認(rèn)為是對(duì)原發(fā)腫瘤的R0切除，而淋巴結(jié)狀態(tài)是否是定義R0切除的因素尚缺乏臨床研究。對(duì)于N1期病人，孤立性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被完整切除并且切緣陰性，是否應(yīng)當(dāng)歸為R0切除尚需進(jìn)一步明確。Farges等［73］的一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示：切緣陰性和切緣寬度僅與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人的預(yù)后相關(guān)。在N1期病人中，R1切除與預(yù)后并無(wú)顯著相關(guān)性，但對(duì)于N0期病人，R1切除是導(dǎo)致生存較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這表明淋巴結(jié)狀態(tài)對(duì)肝內(nèi)膽管癌肝切除術(shù)預(yù)后具有顯著影響［77-78］。 建議：（1）肝內(nèi)膽管癌的R0切除可定義為完整切除可發(fā)現(xiàn)的所有腫瘤結(jié)節(jié)，切緣經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)為陰性，直接侵犯的器官或組織合并切除后切緣也為陰性，無(wú)肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和大血管、膽管侵犯證據(jù)（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：一般建議）。（2）對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也被完整切除且切緣也為陰性，是否歸于R0切除尚需進(jìn)一步研究論證。 3.肝切除術(shù)的手術(shù)方式和切緣：目前針對(duì)解剖性或非解剖性肝切除術(shù)治療肝內(nèi)膽管癌的有效性尚存爭(zhēng)議。對(duì)R0切除者，有研究結(jié)果顯示：解剖性肝切除術(shù)的預(yù)后并不優(yōu)于非解剖性肝切除術(shù)［79］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究結(jié)果顯示：上述兩種手術(shù)方式治療ⅠA期或Ⅲ期病人的預(yù)后相似，但解剖性肝切除術(shù)治療ⅠB期和Ⅱ期無(wú)血管侵犯病人的療效優(yōu)于非解剖性肝切除術(shù)［80］。較多研究證實(shí)：肝切緣的寬度與遠(yuǎn)期預(yù)后呈正相關(guān)，切緣>1 cm病人預(yù)后較好［73］。但是，肝切除手術(shù)方式和切緣寬度的選擇尚需綜合考慮腫瘤位置、腫瘤體積、肝硬化程度及剩余肝臟體積等因素。 肝內(nèi)膽管癌侵犯大血管較為常見(jiàn)，有研究結(jié)果顯示：9%～14%的病人需聯(lián)合行血管切除才能達(dá)到R0切除［74，76，81］。Ali等［82］的研究結(jié)果顯示：約12%的病人行大血管包括門(mén)靜脈或下腔靜脈聯(lián)合切除，但聯(lián)合切除并未增加圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。一項(xiàng)納入1 087例肝內(nèi)膽管癌病人的國(guó)際多中心研究結(jié)果顯示：11.8%的病人需行肝切除聯(lián)合門(mén)靜脈或下腔靜脈切除和修復(fù)重建術(shù)，聯(lián)合手術(shù)并未增加圍術(shù)期病死率，術(shù)后遠(yuǎn)期生存情況與無(wú)血管侵犯的病人比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［83］。上述研究結(jié)果提示：大血管侵犯并非肝內(nèi)膽管癌肝切除術(shù)禁忌證，針對(duì)術(shù)前充分評(píng)估的病人可考慮行肝切除聯(lián)合血管切除和重建術(shù)。 建議：（1）在保障R0切除和手術(shù)安全性基礎(chǔ)上，推薦ⅠB期和Ⅱ期無(wú)血管侵犯的肝內(nèi)膽管癌行解剖性肝切除術(shù)（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：一般建議）。（2）在保障R0切除和手術(shù)安全性的基礎(chǔ)上，建議盡量保留>1 cm的肝切緣寬度（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：一般建議）。（3）在充分評(píng)估安全性的基礎(chǔ)上，推薦侵犯大血管的肝內(nèi)膽管癌行肝切除聯(lián)合血管切除和重建術(shù)（證據(jù)等級(jí)：中；建議等級(jí)：一般建議）。 4.淋巴結(jié)清掃：肝內(nèi)膽管癌行肝切除術(shù)中，是否常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃仍存在爭(zhēng)議。目前已有的研究結(jié)果顯示：術(shù)中進(jìn)行淋巴結(jié)清掃的比例差異較大（41%～98%）［84］。對(duì)于合并肝硬化的病人，有研究結(jié)果顯示：合并肝硬化病人行淋巴結(jié)清掃后并發(fā)癥發(fā)生率顯著升高［85］。然而有更多的研究結(jié)果顯示：淋巴結(jié)清掃可降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［86-88］。而即使對(duì)于術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)正常而未進(jìn)行清掃的病人，術(shù)后仍有13%可能出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［89］。此外，根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否可確定N分期?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，目前的多數(shù)研究者認(rèn)為：術(shù)中應(yīng)常規(guī)進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃［52，87，89-93］。Bagante等［94］的研究結(jié)果顯示：組織病理學(xué)檢查證實(shí)為N2021年08月13日2240
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殷保兵主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 普外科 肝內(nèi)膽管癌根治手術(shù)中常規(guī)肝門(mén)淋巴結(jié)清掃的應(yīng)用決策肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic carcinoma，ICC）是一類發(fā)生于肝內(nèi)二級(jí)膽管及以上屬支膽管的原發(fā)性肝癌，是繼肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）之后的第二大類原發(fā)性肝癌，占比約10%左右，且有逐年增加的趨勢(shì)。手術(shù)切除仍是目前可能治愈ICC的唯一方法，但大多數(shù)患者就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，即使手術(shù)根治切除，總體五年生存率也只有30-40%，而少數(shù)早期ICC患者，術(shù)后五年生存率可達(dá)到70-80%。造成早期ICC患者預(yù)后顯著優(yōu)于總體的原因，除了早、中期癌癥（術(shù)前未發(fā)生臨床可判斷的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）以及晚期癌癥（有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）本身所帶來(lái)的差異之外，業(yè)界一直在爭(zhēng)論不休的一個(gè)焦點(diǎn)問(wèn)題就在于針對(duì)早中期ICC根治切除的同時(shí)，是否需要常規(guī)進(jìn)行肝門(mén)淋巴結(jié)的清掃，而那些真正的早中期ICC患者（術(shù)后病理證實(shí)無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），可能才是預(yù)后相對(duì)更好的一個(gè)群體。由于ICC的總體淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)30%，而且常規(guī)行肝門(mén)淋巴結(jié)清掃有益于獲得準(zhǔn)確的術(shù)后病理分期，從而獲得更為可靠的術(shù)后輔助治療指導(dǎo)（雖然目前的輔助治療可選余地較?。┮约邦A(yù)后評(píng)價(jià)，因此，包括NCCN、ESMO、國(guó)內(nèi)專家共識(shí)等相關(guān)指南目前均推薦在腫瘤根治切除的同時(shí)常規(guī)行肝門(mén)淋巴結(jié)清掃，但即便如此，由于肝門(mén)淋巴結(jié)清掃所帶來(lái)的相關(guān)并發(fā)癥和副損傷概率（比如出血概率增加、手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)、膽管損傷/缺血、淋巴漏、胃腸道副損傷等等），術(shù)中常規(guī)進(jìn)行肝門(mén)淋巴結(jié)清掃這一概念依舊沒(méi)有獲得非常廣泛的認(rèn)同，部分醫(yī)師僅在一些高度懷疑可能存在肝門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC患者中開(kāi)展預(yù)防性肝門(mén)淋巴結(jié)清掃。下面，通過(guò)文獻(xiàn)回顧，我們從常規(guī)肝門(mén)淋巴結(jié)的手術(shù)相關(guān)獲益以及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥兩方面展開(kāi)來(lái)分析其必要性及其決策依據(jù)。1、手術(shù)相關(guān)獲益de Jong MC等人（2011）的一項(xiàng)多中心回顧性研究表明，在224例常規(guī)清掃肝門(mén)淋巴結(jié)的ICC患者中，30%術(shù)后病理提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而這部分患者的預(yù)后顯著差于無(wú)轉(zhuǎn)移者，中位生存期24個(gè)月vs 30個(gè)月，且一旦存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤大小、血管侵犯等因素對(duì)預(yù)后的影響可忽略。根據(jù)Zhang XF等人（2018）的一份從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)篩選得到的有關(guān)784例術(shù)中行肝門(mén)淋巴結(jié)清掃的ICC病例研究，T1分期患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率23.2%，T2a分期55.3%，T2b分期42.0%，T3分期51.4%，T4分期39.5%，可以看出，即使是T分期早期ICC患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率依然不低，從這一角度來(lái)說(shuō)，在保證手術(shù)安全性的前提下，選擇同期預(yù)防性肝門(mén)淋巴結(jié)清掃，不僅對(duì)ICC病理分期幫助頗大，不少患者可能可以從中獲得生存獲益。Hu J等人（2017）的一項(xiàng)涉及422例ICC患者（其中75例行常規(guī)肝門(mén)淋巴結(jié)清掃）的單中心回顧性臨床研究分析指出，常規(guī)行肝門(mén)淋巴結(jié)清掃的患者并沒(méi)有帶來(lái)生存獲益（1、3、5年生存率分別為64%，35%，35% vs 68%，49%，35%），反而增加了住院天數(shù)（9.8天 vs 8.7天），而在這75例清掃患者中，有15例（20.5%）術(shù)后病理證實(shí)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，鑒于該研究同時(shí)對(duì)比了兩組患者的臨床資料特征，并沒(méi)有存在顯著差異，這給我們帶來(lái)了重新思考——對(duì)于術(shù)前未發(fā)生臨床可判斷的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC患者，術(shù)中預(yù)防性肝門(mén)淋巴結(jié)清掃不一定能帶來(lái)顯著生存獲益，相反，可能增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及住院時(shí)間。反過(guò)來(lái)，在已知存在肝門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，Kota S等人（2018）發(fā)現(xiàn)，肝門(mén)淋巴結(jié)清掃數(shù)目大于等于7枚時(shí)，療效是最佳的，3-6枚時(shí)略差，而在那些合并大血管侵犯、術(shù)前癌胚抗原水平大于5ng/ml、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍超越肝門(mén)的患者，淋巴結(jié)清掃的意義將大打折扣，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至腹主動(dòng)脈以及腔靜脈旁，可被視為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而失去根治機(jī)會(huì)。從這一研究中我們可以推測(cè)，在真正存在肝門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC患者中，徹底清掃（大于等于7枚）明顯優(yōu)于不進(jìn)行清掃，而不徹底地清掃可能意義不大，這也可以解釋部分研究結(jié)果顯示清掃與否對(duì)于預(yù)后的改善差異不大的原因，同時(shí)提示我們?cè)诰珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，應(yīng)該更多地思考如何在術(shù)前或者術(shù)中更為精準(zhǔn)地鑒別是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而做出更為精準(zhǔn)的手術(shù)決策。遺憾的是，由于ICC的總體發(fā)病率并不算高，目前尚缺乏大型的多中心隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)做實(shí)早中期ICC患者接受常規(guī)肝門(mén)淋巴結(jié)清掃的意義。從正反兩方面的證據(jù)來(lái)看，在目前尚無(wú)精準(zhǔn)個(gè)體化地鑒別淋巴結(jié)清掃對(duì)預(yù)后的價(jià)值的時(shí)候，并在保證手術(shù)安全性的前提下，為了獲得更為精準(zhǔn)的病理分期以及潛在可能的生存獲益，早中期ICC患者根治手術(shù)中更傾向于進(jìn)行常規(guī)肝門(mén)淋巴結(jié)清掃，同時(shí)需要盡可能保證清掃獲得的淋巴結(jié)數(shù)目大于6枚，否則可能會(huì)失去淋巴結(jié)清掃的臨床意義。2、手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥Fabio B等人（2018）研究發(fā)現(xiàn)，在肝硬化合并ICC的患者中，根治手術(shù)聯(lián)合常規(guī)肝門(mén)淋巴結(jié)清掃的患者（23人），相對(duì)于未行肝門(mén)淋巴結(jié)清掃的患者（95人）來(lái)說(shuō)，術(shù)后呼吸道并發(fā)癥（26.1% vs 2.1%）、心血管并發(fā)癥（13% vs 1%）、胸腔積液（13% vs 6.3%）、肝功能衰竭（8.7% vs 0%）、膽漏（8.7% vs 1%）、傷口感染（8.7% vs 1%）、術(shù)區(qū)感染（17.4% vs 0%）的發(fā)生率均顯著增高。而對(duì)于無(wú)肝硬化的ICC患者來(lái)說(shuō)，根治手術(shù)聯(lián)合常規(guī)肝門(mén)淋巴結(jié)清掃僅在術(shù)后術(shù)區(qū)感染這一項(xiàng)顯著高于未行肝門(mén)淋巴結(jié)清掃者（13.5% vs 5.9%）。由此可見(jiàn)，肝門(mén)淋巴結(jié)的清掃對(duì)于無(wú)肝硬化的ICC患者來(lái)說(shuō)是相對(duì)安全的，但針對(duì)合并肝硬化或者其他相關(guān)的較為嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病的ICC患者，常規(guī)進(jìn)行肝門(mén)淋巴結(jié)的清掃，需要格外慎重。除了合并肝硬化等基礎(chǔ)疾病的這一類ICC患者，多數(shù)文獻(xiàn)表明，腫瘤根治切除聯(lián)合常規(guī)肝門(mén)淋巴結(jié)清掃是安全可行的，并發(fā)癥發(fā)生率是可控的。但是，這些文獻(xiàn)大多數(shù)出自于比較大的癌癥中心，那么相對(duì)小一點(diǎn)的癌癥中心進(jìn)行的清掃手術(shù)，并發(fā)癥是否同樣可控？答案是不確定的。根據(jù)Wu L等人（2019）的一項(xiàng)5943例手術(shù)患者的研究，在學(xué)術(shù)性癌癥中心的ICC根治手術(shù)，R0切除率（72.4% vs 67.7%）、肝門(mén)淋巴結(jié)清掃率（55.6% vs 49.5%）以及中位總體生存率（11個(gè)月 vs 6個(gè)月）等優(yōu)勢(shì)顯著大于社區(qū)癌癥中心，這些結(jié)果側(cè)面反映出對(duì)于手術(shù)安全性以及效果來(lái)說(shuō)，手術(shù)團(tuán)隊(duì)的手術(shù)技巧和協(xié)作能力也可能成為關(guān)鍵性因素，但這些關(guān)鍵因素又是實(shí)際工作中比較難以量化評(píng)價(jià)的指標(biāo)。針對(duì)腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)而言，Sean P等人（2019）的一項(xiàng)針對(duì)2309例ICC手術(shù)的回顧性分析研究表明，腹腔鏡手術(shù)行淋巴結(jié)清掃的比例明顯低于開(kāi)放手術(shù)（39% vs 61%），原因可能有以下兩點(diǎn)：其一，腹腔鏡下清掃肝門(mén)淋巴結(jié)相對(duì)較為困難；其二，選擇腹腔鏡手術(shù)的ICC患者相對(duì)而言T分期較早，不考慮行常規(guī)淋巴結(jié)清掃。而下面這一組數(shù)據(jù)則表明難度可能是更大的原因：腹腔鏡下淋巴結(jié)清掃數(shù)目大于6枚的比例顯著低于開(kāi)放手術(shù)（9% vs 15%），選擇腹腔鏡手術(shù)來(lái)進(jìn)行肝門(mén)淋巴結(jié)清掃顯得毫無(wú)優(yōu)勢(shì)。但是，Guido F等人（2019）則展示了其利用腹腔鏡微創(chuàng)技術(shù)為一例ICC患者及一例膽囊癌患者行根治切除聯(lián)合肝門(mén)淋巴結(jié)清掃的手術(shù)過(guò)程，兩例患者均收獲了7枚淋巴結(jié)用于術(shù)后病理分期評(píng)價(jià)。在我們看來(lái)，隨著各類設(shè)備如超聲刀、CUSA等的普及和升級(jí)換代，以及術(shù)者對(duì)于手術(shù)解剖和操作細(xì)節(jié)的理解不斷提升，技術(shù)難度不再會(huì)是個(gè)瓶頸，手術(shù)并發(fā)癥也會(huì)得到越來(lái)越有效的控制，尤其是在一些大的癌癥中心?？偨Y(jié)綜上，針對(duì)臨床分期早中期的ICC患者來(lái)說(shuō)，根據(jù)目前的各項(xiàng)依據(jù)來(lái)說(shuō)，在手術(shù)安全性有保障、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率可控、肝門(mén)淋巴結(jié)清掃徹底（至少大于6枚）的前提下，更傾向于常規(guī)進(jìn)行肝門(mén)淋巴結(jié)清掃。隨著科技以及認(rèn)知水平的進(jìn)一步發(fā)展，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的進(jìn)一步更新，或許，在不久的將來(lái)，早中期ICC是否需要常規(guī)行肝門(mén)淋巴結(jié)清掃這一爭(zhēng)論，可能會(huì)被諸如分子分型、術(shù)中針對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的可視化示蹤技術(shù)等更為精準(zhǔn)的理念以及技術(shù)手段所顛覆，從而讓外科醫(yī)生有能力更為精準(zhǔn)地進(jìn)行判斷與決策，既不錯(cuò)殺未轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，更不放過(guò)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，進(jìn)而為ICC患者的生命質(zhì)量以及預(yù)后改善提供更為強(qiáng)大精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)支持。2021年06月14日2232
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魏小麗副主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 腫瘤內(nèi)科 肝內(nèi)膽管癌是一種總體來(lái)說(shuō)惡性程度比較高的腫瘤。治療上，早期肝內(nèi)膽管癌主要治療手段為手術(shù)切除，術(shù)后根據(jù)情況可能輔助化療、放療，其它治療包括肝移植、局部介入治療。對(duì)于轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌，以及局部治療失敗的肝內(nèi)膽管癌，目前一線標(biāo)準(zhǔn)治療是吉西他濱為基礎(chǔ)（聯(lián)合順鉑、替吉奧或奧沙利鉑）方案的化療，其它一些化療方案，比如FOLFOX、FOLFIRI、紫杉類也可以在一線化療失敗后嘗試，對(duì)于化療失敗的情況，靶向治療在肝內(nèi)膽管癌的治療中有重要的地位，并且大部分需要結(jié)合基因檢測(cè)的結(jié)果進(jìn)行選擇。因此，對(duì)于肝內(nèi)膽管癌的治療，早期腫瘤不需要做基因檢測(cè)，晚期腫瘤是需要做基因檢測(cè)以指導(dǎo)靶向藥的選擇的，具體如下：1.FGFR2融合：FGFR抑制劑，如培米替尼等；肝內(nèi)膽管癌中FGFR融合基本發(fā)生在FGFR2，注意是融合，不是突變或擴(kuò)增。臨床試驗(yàn)中發(fā)生突變或擴(kuò)增或其它FGFR位點(diǎn)融合的情況下，目前的FGFR抑制劑無(wú)效。肝內(nèi)膽管癌中FGFR2融合發(fā)生率約13-17%，使用FGFR抑制劑有效率約23%-36%。2.IDH1突變：IDH1抑制劑，如艾伏尼布；肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌IDH1/2突變率為10%-23%，主要為IDH1突變。艾伏尼布臨床研究顯示有效率僅2%，但疾病控制率51%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間分別較安慰劑組延長(zhǎng)1.3和1.1月。3.BRAF-V600E突變：曲美替尼+達(dá)拉非尼；肝內(nèi)膽管癌BRAF-V600E突變率為3%，上述靶向藥物組合的有效率可達(dá)約50%。4.NTRK融合：NTRK抑制劑，如拉羅替尼、恩曲替尼；這是基于泛腫瘤研究的推薦。膽道系統(tǒng)腫瘤NTRK融合發(fā)生率約0.75%，暫無(wú)NTRK抑制劑在單純膽管癌中的有效率數(shù)據(jù)，但在泛腫瘤NTRK融合患者中有效率超過(guò)70%。5.MSI-H/dMMR/TMB-H：PD-1單抗；這也是基于泛腫瘤免疫治療研究所作出的推薦，泛腫瘤中，針對(duì)MSI-H/dMMR晚期經(jīng)治腫瘤，PD-1單抗有效率約40%，針對(duì)TMB-HR晚期經(jīng)治腫瘤，PD-1單抗有效率約30%。膽管癌中MSI-H/dMMR發(fā)生率約1.2%。6.RET融合：RET抑制劑，如普雷西替尼；RET融合在肝內(nèi)膽管癌中非常罕見(jiàn)。缺乏肝內(nèi)膽管癌中RET抑制劑的大樣本數(shù)據(jù)?；谄绽孜魈婺岬腞ET融合泛腫瘤數(shù)據(jù)，有效率達(dá)50%，其中膽管癌2例也有效。7.HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)：曲妥珠單抗+帕妥珠單抗見(jiàn)于5%的肝內(nèi)膽管癌，而肝外肝管癌、膽囊癌、壺腹部腫瘤更多見(jiàn)（13-19%）。曲妥珠單抗+帕妥珠單抗在膽道腫瘤的有效率為23%。如果因?yàn)闆](méi)有標(biāo)本或其它原因不打算進(jìn)行基因檢測(cè)，有什么靶向藥可以考慮嘗試？1.侖伐替尼+PD-1單抗；有效率10%，疾病控制率21%。2.瑞戈非尼；有效率9.1%-11%，疾病控制率56%-64%。此外，肝內(nèi)膽管癌中有6.6%左右的EBV陽(yáng)性膽管癌，這部分患者如果存在著淋巴上皮瘤樣亞型，提示免疫治療有效的可能。EBV陽(yáng)性判定方法為EBERs染色。請(qǐng)咨詢主管醫(yī)生進(jìn)行基因檢測(cè)及指導(dǎo)藥物的使用。以上部分藥物如NTRK抑制劑、FGFR抑制劑等，價(jià)值昂貴或尚未在國(guó)內(nèi)上市，各位病友如果測(cè)序發(fā)現(xiàn)符合用藥的基因改變，強(qiáng)烈建議參加相應(yīng)新藥臨床研究?？梢詤⒖嘉仪懊姘l(fā)表的一篇介紹參加新藥臨床研究的科普文章“標(biāo)準(zhǔn)治療方案都已經(jīng)耐藥，想?yún)⒓有滤幣R床研究，應(yīng)該怎么辦？”。我科室長(zhǎng)期開(kāi)展多項(xiàng)靶向治療、免疫治療的新藥臨床研究，如NTRK抑制劑、RET抑制劑、免疫治療單藥及聯(lián)合治療等，也即將開(kāi)展一項(xiàng)FGFR抑制劑新藥研究。歡迎各位病友咨詢。本人出診時(shí)間：1. 當(dāng)面就診：每周五下午，內(nèi)科門(mén)診，中腫掌上就醫(yī)APP預(yù)約掛號(hào)；2. 每天，云診室內(nèi)科門(mén)診，中腫掌上就醫(yī)APP云診室掛號(hào)即可咨詢；近期由于疫情影響，建議優(yōu)先線上咨詢。2021年06月14日4030
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殷保兵主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 普外科 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌聯(lián)合治療現(xiàn)狀復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 崔云凡 殷保兵肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC），指的是起源于二級(jí)及以上膽管的惡性腫瘤，約占膽管癌的10%-15%。ICC的發(fā)病率全球范圍均呈上升趨勢(shì)，發(fā)病率最高地區(qū)為泰國(guó)東北部，超過(guò)80/10萬(wàn)人，我國(guó)發(fā)病率達(dá)7.55/10萬(wàn)人，在亞洲僅次于泰國(guó)。手術(shù)根治性切除是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌外科治療首選方案，但行手術(shù)切除率低，五年生存率僅為30%。輔助治療包括化療、靶向治療、免疫治療和放療等?；煰熜芳?，推薦一線方案包括吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC）、吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑（GEMOX）、吉西他濱聯(lián)合替吉奧（GS）等。靶向治療是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，常見(jiàn)的突變靶點(diǎn)包括FGFR、IDH、VEGF、HER2等。免疫治療尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑近年來(lái)在ICC臨床研究頗多，化療基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向治療和免疫治療是近年研究熱點(diǎn)。一．化療由于肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者就診時(shí)大多為中晚期，對(duì)于進(jìn)展期和不能切除的ICC仍推薦化療，可提高總生存時(shí)間（OS）和無(wú)瘤生存時(shí)間（PFS）。1.1 GC方案GC方案是第一個(gè)被推薦用于肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌化療的一線方案，中位OS 和中位PFS分別為11.7月和8.0月，該方案不良反應(yīng)主要是腎毒性、消化道反應(yīng)與輕度骨髓抑制，目前GC方案為中晚期膽道惡性腫瘤化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。1.2 GEMOX方案GEMOX和GC在晚期膽管癌方面的療效相當(dāng)（中位OS分別為9.5月和9.7月）但GEMOX方案安全性更好。GEMOX方案在聯(lián)合治療方面發(fā)揮重要作用，是肝內(nèi)膽管癌聯(lián)合治療的基礎(chǔ)。1.3 GS方案 GS方案臨床療效不亞于傳統(tǒng)GC方案（中位OS15.1月vs 13.4月，中位PFS6.8月vs 5.8月）且副作用相對(duì)較輕，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少（56%）和白細(xì)胞減少（40%），胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較低。GS方案的提出為晚期膽管癌的化療提供了新的選擇。1.4 GCS方案 有研究者在GC方案的基礎(chǔ)上加用替吉奧聯(lián)合治療肝內(nèi)膽管癌，該研究中GCS方案化療組中位生存期為16.2月，一年生存率為59.9%，除外替吉奧相關(guān)的不良事件，GCS方案安全性相比GC方案無(wú)顯著差異，意味著GCS方案可能成為新的一線化療方案。1.5 AG 方案 白蛋白結(jié)合型紫杉醇近年來(lái)治療膽管癌療效得到肯定。AG方案治療晚期膽管癌患者，AG方案聯(lián)合治療組中位OS和中位PFS相較對(duì)照組均有所提高，與傳統(tǒng)一線化療方案療效相近，是晚期膽管癌化療一種可行的替代方案。二．肝內(nèi)膽管癌的分子靶向療法至少40%的肝內(nèi)膽管癌存在明顯的基因突變，常見(jiàn)的突變見(jiàn)于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）、異檸檬酸脫氫酶（IDH1/IDH2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等，這些突變位點(diǎn)成為靶向治療的靶點(diǎn)。目前針對(duì)這些突變基因的靶向藥物層出不窮，目前已有FGFR1-3抑制劑培米替尼（Pemigatinib）被批準(zhǔn)用于治療存在FGFR2突變的膽管癌患者，另一種FGFR1-3抑制劑英菲格拉替尼（Infigratinib）被授予優(yōu)先審查資格。2.1 作用于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）的藥物培米替尼是一種針對(duì)FGFR1-3的小分子抑制劑，是首個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于無(wú)法切除、局部進(jìn)展、存在FGFR2融合或重排膽管癌的靶向藥物。存在FGFR2融合或重排的107名患者培米替尼治療客觀緩解率為35.5%，中位PFS為6.9月，證明培米替尼對(duì)于存在FGFR2融合或重排的膽管癌患者有顯著療效。該研究中不良事件主要為高磷血癥（12%）、關(guān)節(jié)痛（6%）等。英菲格拉替尼是一種選擇性FGFR酪氨酸激酶抑制劑，2021ASCO上公開(kāi)的的最新研究成果顯示：英菲格拉替尼治療FGFR2突變陽(yáng)性晚期膽管癌中位PFS為7.3月，整體緩解率為23.1%。目前一項(xiàng)正在進(jìn)行的III期研究將觀察英菲格拉替尼對(duì)于存在FGFR2融合且未經(jīng)系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移性或晚期膽管癌患者的臨床療效，并與傳統(tǒng)化療方案吉西他濱/順鉑方案對(duì)比，其結(jié)果令人期待。TAS-120（Futibatinib）作為一種高度選擇性的FGFR1-4抑制劑，在接受TAS-120治療的67名肝內(nèi)膽管癌患者（82.1%存在FGFR2融合）中，客觀緩解率達(dá)到37.3%，中位PFS為7.2月。常見(jiàn)的不良事件包括高磷血癥（81%）、腹瀉（37%）和口干（33%）等。2.2作用于異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）的藥物依維替尼（Ivosidenib）是一種小分子的IDH1抑制劑，單藥用于膽管癌（近90%為肝內(nèi)膽管癌）患者對(duì)比安慰劑組PFS2.7月vs 1.4月和OS10.8月vs 9.7月），且安全性較好。2020年NCCN指南推薦依維替尼用于存在IDH1突變的膽管癌患者的二線治療。2.3 作用于人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）的藥物曲妥珠單抗（Trastuzumab）是一種作用于HER-2的單克隆抗體，近年來(lái)有報(bào)道稱在拉帕替尼一線治療失敗后采用曲妥珠單抗二線治療HER-2陽(yáng)性膽管癌發(fā)現(xiàn)一定治療效果。另一份前瞻性研究顯示曲妥珠單抗生物仿制藥(trastuzumab-pkrb)聯(lián)合吉西他濱順鉑化療方案療效顯著（中位PFS為6.1月）。2.4 多靶點(diǎn)藥物侖伐替尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，2018年侖伐替尼在日本獲批用于不可切除的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的一線治療。近日一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究將侖伐替尼單藥用于不可切除膽道腫瘤的二線治療,中位OS和中位PFS分別達(dá)到7.35月和3.19月。目前侖伐替尼聯(lián)合派姆單抗、侖伐替尼聯(lián)合納武單抗等聯(lián)合方案治療膽道腫瘤療效尚佳。瑞戈非尼是一種針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的多激酶抑制劑，瑞戈非尼對(duì)化療耐藥的晚期膽管癌有顯著療效，32名化療無(wú)效后接受瑞戈非尼單藥治療的患者的中位PFS為4.1月，中位OS為8.8月。目前針對(duì)瑞戈非尼的更多臨床研究正在進(jìn)行中，瑞戈非尼聯(lián)合治療在膽管癌治療領(lǐng)域可能是一個(gè)新的方向。三、肝內(nèi)膽管癌的免疫治療免疫治療指的是通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)從而恢復(fù)機(jī)體正常的免疫應(yīng)答，進(jìn)而達(dá)到消除腫瘤的目的，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、腫瘤疫苗、細(xì)胞治療等手段。近年來(lái)免疫治療研究熱點(diǎn)已經(jīng)逐漸由腫瘤疫苗轉(zhuǎn)向針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的抗體研究。近年來(lái)針對(duì)新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研發(fā)取得了較大進(jìn)展，多個(gè)腫瘤免疫治療藥物獲批上市。肝內(nèi)膽管癌免疫治療中常用的免疫檢查點(diǎn)包括程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1）、程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）。目前已有抗PD-1單克隆抗體有帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗和卡瑞利珠單抗。2019年ASCO大會(huì)上所公開(kāi)的兩項(xiàng)臨床研究中，一項(xiàng)Ⅱ期研究對(duì)104名PD-1抗體陽(yáng)性的晚期膽管癌患者采用帕博利珠二線單藥治療，中位OS和中位PFS分別為7.4月和2.0月。在另一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究中，接受帕博利珠單抗單藥治療的患者中位OS和中位PFS分別達(dá)到了6.2月和1.8月。2020年6月，帕博利珠單抗已被FDA批準(zhǔn)用于治療包括膽管癌在內(nèi)的無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性腫瘤突變負(fù)荷過(guò)高的實(shí)體瘤患者。納武單抗單藥治療晚期膽道腫瘤患者的研究結(jié)果發(fā)表，ORR為22%，中位OS和中位PFS分別為14.24月和3.68月，而聯(lián)合化療后中位OS和中位PFS分別為15.4月和4.2月，表現(xiàn)出更佳的療效?？ㄈ鹄閱慰古cGEMOX方案聯(lián)用治療晚期膽道腫瘤，中位PFS為5.4月，中位OS為11.2月。卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療用于膽管癌的一線治療的療效值得關(guān)注。近年來(lái)兩種抗CTLA4單抗替西木單抗和伊匹單抗治療膽管癌的臨床試驗(yàn)均在進(jìn)行中，其中已有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明替西木單抗與德瓦魯單抗治療晚期膽管癌12周疾病控制率達(dá)到 32.2%，中位OS達(dá)到10.1月，同時(shí)安全性良好。四、肝內(nèi)膽管癌的聯(lián)合治療隨著近年來(lái)肝內(nèi)膽管癌化療、靶向治療、免疫治療領(lǐng)域新的研究成果不斷發(fā)表，聯(lián)合治療理念開(kāi)始逐漸被外科醫(yī)生接受。肝內(nèi)膽管癌聯(lián)合治療常用的方案包括GEMOX+PD-1抑制劑+侖伐替尼方案、侖伐替尼+ PD-1抑制劑方案等。4.1 GEMOX+侖伐替尼+ PD-1抑制劑2018 年ASCO上有研究者提出侖伐替尼和PD-1聯(lián)合治療肝內(nèi)膽管癌的方案并公布研究成果，結(jié)果顯示14例患者中ORR為21.4%，DCR為93.0%，且帕博利珠單抗和納武單抗在與侖伐替尼的聯(lián)合治療方案均顯示出較好抗腫瘤效應(yīng)，兩者療效大致相當(dāng)。4.2 GC+德瓦魯單抗（Durvalumab）+替西木單抗（Tremelimumab）德瓦魯單抗是PD-L1抑制劑，替西木單抗是靶向CTLA-4，近年來(lái)兩種藥物聯(lián)合治療在治療晚期實(shí)體瘤領(lǐng)域取得顯著效果，2020年ASCO大會(huì)中發(fā)表的報(bào)道顯示：GC方案+德瓦魯單抗+替西木單抗四藥治療未經(jīng)化療的晚期膽道癌客觀緩解率達(dá)到73.3%，同時(shí)耐受性良好。4.3 GEMOX+特瑞普利單抗（Toripalimab）+侖伐替尼 2020年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)上的相關(guān)報(bào)道中指出GEMOX+特瑞普利單抗（PD-1抗體）+侖伐替尼一線治療肝內(nèi)膽管癌療效顯著，30名未經(jīng)治療且不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌患者中客觀反映率達(dá)80%，6個(gè)月生存率達(dá)到了90%，療效令人驚艷。小結(jié)目前肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的根治性切除術(shù)仍然是首選的外科治療手段，但近年來(lái)化療、靶向治療、免疫治療等方面的研究進(jìn)展為肝內(nèi)膽管癌的治療提供了新的可能?；熉?lián)合分子靶向治療和免疫治療臨床上也取得較好的療效，肝內(nèi)膽管癌聯(lián)合治療展現(xiàn)的應(yīng)用前景令人期待。聯(lián)合治療也是目前中晚期肝內(nèi)膽管癌轉(zhuǎn)化治療領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。2021年06月14日10126
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殷保兵主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 普外科 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌聯(lián)合治療現(xiàn)狀復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 崔云凡 殷保兵肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC），指的是起源于二級(jí)及以上膽管的惡性腫瘤，約占膽管癌的10%-15%。ICC的發(fā)病率全球范圍均呈上升趨勢(shì)，發(fā)病率最高地區(qū)為泰國(guó)東北部，超過(guò)80/10萬(wàn)人，我國(guó)發(fā)病率達(dá)7.55/10萬(wàn)人，在亞洲僅次于泰國(guó)。手術(shù)根治性切除是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌外科治療首選方案，但行手術(shù)切除率低，五年生存率僅為30%。輔助治療包括化療、靶向治療、免疫治療和放療等。化療療效欠佳，推薦一線方案包括吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC）、吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑（GEMOX）、吉西他濱聯(lián)合替吉奧（GS）等。靶向治療是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，常見(jiàn)的靶點(diǎn)包括FGFR、IDH、VEGF、HER2等。免疫治療尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑近年來(lái)在ICC臨床研究頗多，化療基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向治療和免疫治療是近年研究熱點(diǎn)。1、化療由于肝內(nèi)膽管癌患者就診時(shí)大多為中晚期，僅有30%～40%的患者有根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，術(shù)后五年生存率只有15%～40%。對(duì)于進(jìn)展期和不能切除的ICC仍推薦化療，可提高總生存時(shí)間（OS）和無(wú)瘤生存時(shí)間（PFS），目前常用的化療方案包括吉西他濱+順鉑（GC）、吉西他濱+奧沙利鉑（GEMOX）、吉西他濱+替吉奧（GS）、吉西他濱順鉑和替吉奧（GCS）、白蛋白結(jié)合型紫杉醇+吉西他濱（AG）。1.1 GC方案吉西他濱/順鉑方案是第一個(gè)被推薦用于肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌化療的一線方案，中位OS 11.7月和PFS 8.0月，該方案順鉑的不良反應(yīng)主要是腎毒性、消化道反應(yīng)與輕度骨髓抑制，GC方案為中晚期膽道惡性腫瘤化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。1.2 GEMOX方案GEMOX和GC在晚期膽道癌方面的療效，中位OS為9.5月/9.7月，兩個(gè)方案療效相當(dāng)?shù)獹EMOX方案安全性更好。GEMOX方案在聯(lián)合治療方面發(fā)揮重要作用，是肝內(nèi)膽管癌聯(lián)合治療的基礎(chǔ)。1.3 GS方案 與傳統(tǒng)GC方案相比，GS方案中位OS15.1月vs 13.4月，中位PFS6.8月vs 5.8月，臨床療效不亞于GC方案的前提下副作用相對(duì)較輕，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少（56%）和白細(xì)胞減少（40%），胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較低。GS方案的提出為晚期膽管癌的化療提供了新的選擇。1.4 GCS方案 在GC方案的基礎(chǔ)上加用替吉奧聯(lián)合治療肝內(nèi)膽管癌，采用GCS方案化療組中位生存期16.2月，一年生存率59.9%，意味著GCS方案可能成為新的一線化療方案。除外替吉奧相關(guān)的不良事件，GCS方案安全性相比GC方案無(wú)顯著差異。1.5 AG 方案 白蛋白結(jié)合型紫杉醇近年來(lái)治療膽管癌療效得到肯定。AG方案治療晚期膽管癌患者，聯(lián)合治療組中位OS和中位PFS相較對(duì)照組均有所提高，與傳統(tǒng)一線化療方案療效相近，是晚期膽管癌化療一種可行的替代方案。2.肝內(nèi)膽管癌的分子靶向療法至少40%的肝內(nèi)膽管癌存在明顯的基因突變，常見(jiàn)的突變見(jiàn)于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）、異檸檬酸脫氫酶（IDH1/IDH2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等，這些突變的位點(diǎn)成為靶向治療的潛在靶點(diǎn)。目前針對(duì)這些突變基因的靶向藥物層出不窮，目前已有FGFR1、2和3抑制劑培米替尼（Pemigatinib）被批準(zhǔn)用于治療存在FGFR2突變的膽管癌患者，另一種FGFR1-3抑制劑英菲格拉替尼（Infigratinib）被授予優(yōu)先審查資格。2.1 作用于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）的藥物培米替尼（Pemigatinib）是一種針對(duì)FGFR1、2和3的小分子抑制劑，是首個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于無(wú)法切除、局部進(jìn)展、存在FGFR2融合或重排膽管癌的靶向藥物。存在FGFR2融合或重排的107名患者培米替尼治療客觀緩解率為35.5%，中位PFS為6.9月，證明培米替尼對(duì)于存在FGFR2融合或重排的膽管癌患者有顯著療效。該研究中不良事件主要為高磷血癥（12%）、關(guān)節(jié)痛（6%）等。英菲格拉替尼（Infigratinib）是一種選擇性FGFR酪氨酸激酶抑制劑，2021ASCO上公開(kāi)的的最新研究成果顯示：英菲格拉替尼治療FGFR2突變陽(yáng)性晚期膽管癌中位PFS為7.3月，整體緩解率為23.1%。目前一項(xiàng)正在進(jìn)行的III期研究將觀察英菲格拉替尼對(duì)于存在FGFR2融合且未經(jīng)系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移性或晚期膽管癌患者的臨床療效，并與傳統(tǒng)化療方案吉西他濱/順鉑方案對(duì)比，其結(jié)果令人期待。Futibatinib（TAS-120）作為一種高度選擇性的FGFR1-4抑制劑，在接受Futibatinib治療的67名肝內(nèi)膽管癌患者（82.1%存在FGFR2融合）中，客觀緩解率達(dá)到37.3%，中位PFS為7.2月。常見(jiàn)的不良事件包括高磷血癥（81%）、腹瀉（37%）和口干（33%）等。2.2作用于異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）的藥物依維替尼（Ivosidenib，AG-120）是一種小分子的IDH1抑制劑，單藥用于膽管癌（近90%為肝內(nèi)膽管癌）患者對(duì)比安慰劑組PFS2.7月vs 1.4月和OS10.8月vs 9.7月），且安全性較好。2020年NCCN指南推薦依維替尼用于存在IDH1突變的膽管癌患者的二線治療。2.3 作用于人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）的藥物曲妥珠單抗（Trastuzumab）是一種作用于HER-2的單克隆抗體，近年來(lái)有報(bào)道稱在拉帕替尼一線治療失敗后采用曲妥珠單抗二線治療HER-2陽(yáng)性膽管癌發(fā)現(xiàn)一定治療效果。另一份前瞻性研究顯示曲妥珠單抗生物仿制藥(trastuzumab-pkrb)聯(lián)合吉西他濱順鉑化療方案療效顯著（中位PFS為6.1月）。2.4 多靶點(diǎn)藥物侖伐替尼（Lenvatinib）是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，2018年侖伐替尼在日本獲批用于不可切除的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的一線治療。近日一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究將侖伐替尼單藥用于不可切除膽道腫瘤的二線治療,中位OS和中位PFS分別達(dá)到7.35月和3.19月。目前侖伐替尼聯(lián)合派姆單抗、侖伐替尼聯(lián)合納武單抗等聯(lián)合方案治療膽道腫瘤的研究層出不窮。瑞戈非尼（Regorafenib）是一種針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的多激酶抑制劑，目前有研究顯示：瑞戈非尼對(duì)化療耐藥的晚期膽管癌有顯著療效， 32名化療無(wú)效后接受瑞戈非尼單藥治療的患者的中位PFS為4.1月，中位OS為8.8月。目前針對(duì)瑞戈非尼的更多臨床研究正在進(jìn)行中，瑞戈非尼聯(lián)合治療在膽管癌治療領(lǐng)域可能是一個(gè)新的方向。3、肝內(nèi)膽管癌的免疫治療免疫治療指的是通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)從而恢復(fù)機(jī)體正常的免疫應(yīng)答，進(jìn)而達(dá)到消除腫瘤的目的，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、腫瘤疫苗、細(xì)胞治療等。近年來(lái)免疫治療研究熱點(diǎn)已經(jīng)逐漸由腫瘤疫苗轉(zhuǎn)向針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的抗體研究。在肝內(nèi)膽管癌臨床治療方面進(jìn)展多集中在新型藥物和新聯(lián)合免疫治療方案的提出，有些方案展現(xiàn)出較好的臨床效果，為膽管癌的治療提供了新的方向，主要包括針對(duì)PD-1/PD-L1,CTLA4的抗體（納武單抗、派姆單抗等）、侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑等。3.免疫檢查點(diǎn)抑制劑近年來(lái)針對(duì)新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研發(fā)取得了較大進(jìn)展。肝內(nèi)膽管癌免疫治療中常用的免疫檢查點(diǎn)包括程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1）、程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）。帕博利珠單抗是一種免疫檢查點(diǎn)PD-1抑制劑。2019年ASCO大會(huì)上所公開(kāi)的兩項(xiàng)臨床研究中，一項(xiàng)Ⅱ期研究對(duì)104名PD-1抗體陽(yáng)性的晚期膽管癌患者采用帕博利珠二線單藥治療，中位OS和中位PFS分別為7.4月和2.0月。在另一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究中，接受帕博利珠單抗單藥治療的患者中位OS和中位PFS分別達(dá)到了6.2月和1.8月。兩項(xiàng)試驗(yàn)均顯示帕博利珠單抗具有良好的抗腫瘤活性。2020年6月，帕博利珠單抗已被FDA批準(zhǔn)用于治療無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性腫瘤突變負(fù)荷過(guò)高的實(shí)體瘤患者，其中包括膽管癌。晚期膽道腫瘤患者采用抗PD-1單克隆抗體--納武單抗單藥治療，ORR為22%，中位OS和中位PFS分別為14.24月和3.68月，而聯(lián)合化療后中位OS為15.4個(gè)月，中位PFS為4.2個(gè)月，表現(xiàn)出更佳的療效?？ㄈ鹄閱慰棺鳛橐环N在臨床上廣泛應(yīng)用的抗PD-1單克隆抗體，卡瑞利珠單抗與GEMOX方案聯(lián)用治療晚期膽道腫瘤，PFS為5.4月，中位OS為11.2月?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合化療用于膽管癌的一線治療的療效值得關(guān)注。4 肝內(nèi)膽管癌的聯(lián)合治療隨著近年來(lái)肝內(nèi)膽管癌化療、靶向治療、免疫治療領(lǐng)域新的研究成果不斷發(fā)表，聯(lián)合治療理念開(kāi)始逐漸被外科醫(yī)生接受。肝內(nèi)膽管癌聯(lián)合治療常用的方案包括GEMOX+PD-1抑制劑+侖伐替尼方案、侖伐替尼+ PD-1抑制劑方案等。4.1 GEMOX+侖伐替尼+ PD-1抑制劑2018 年ASCO上有研究者提出侖伐替尼和PD-1聯(lián)合治療肝內(nèi)膽管癌的方案并公布研究成果，結(jié)果顯示14例患者中ORR為21.4%，DCR為93.0%，且帕博利珠單抗和納武單抗在與侖伐替尼的聯(lián)合治療方案均顯示出較好抗腫瘤效應(yīng)，兩者療效大致相當(dāng)。4.2 GC+德瓦魯單抗（Durvalumab）+替西木單抗（Tremelimumab）德瓦魯單抗是PD-L1抑制劑，替西木單抗是靶向CTLA-4，近年來(lái)兩種藥物聯(lián)合治療在治療晚期實(shí)體瘤領(lǐng)域取得顯著效果，2020年ASCO大會(huì)中發(fā)表的報(bào)道顯示：GC方案+德瓦魯單抗+替西木單抗四藥治療未經(jīng)化療的晚期膽道癌客觀緩解率達(dá)到73.3%，同時(shí)耐受性良好。4.3 GEMOX+特瑞普利單抗+侖伐替尼 2020年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)上的相關(guān)報(bào)道中指出GEMOX+特瑞普利單抗（PD-1抗體）+侖伐替尼一線治療肝內(nèi)膽管癌療效顯著，30名未經(jīng)治療且不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌患者中客觀反映率達(dá)80%，6個(gè)月生存率達(dá)到了90%，療效令人驚艷。目前為止肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的根治性切除術(shù)仍然是首選的外科治療手段，但近年來(lái)化療、靶向治療、免疫治療等方面的研究進(jìn)展為肝內(nèi)膽管癌的治療提供了新的可能。化療聯(lián)合分子靶向治療和免疫治療臨床上也取得較好的療效，肝內(nèi)膽管癌聯(lián)合治療展現(xiàn)的應(yīng)用前景令人期待。聯(lián)合治療不僅是目前肝內(nèi)膽管癌治療領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，也是未來(lái)腫瘤精準(zhǔn)治療的方向。2021年06月14日2365
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謝峰副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的手術(shù)費(fèi)用與其切除的范圍、大小、是否侵犯膽管具有較大關(guān)聯(lián)。若患者的腫瘤較小，手術(shù)部位靠近肝臟邊緣，手術(shù)費(fèi)用則較低，東方肝膽外科醫(yī)院的手術(shù)費(fèi)約為10000元；若腫瘤的位置較深，且靠近肝門(mén)部，可引起膽管的阻塞，同時(shí)還伴有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，則需切除半肝及尾狀葉，再進(jìn)行肝門(mén)部淋巴結(jié)的清掃，對(duì)膽管進(jìn)行整形等，此類手術(shù)的費(fèi)用則較高。另外，患者的全部費(fèi)用還應(yīng)包括手術(shù)后進(jìn)行的綜合性治療費(fèi)用。2021年02月23日3020
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夏勇副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 專家簡(jiǎn)介：夏勇，醫(yī)學(xué)博士，海軍軍醫(yī)大學(xué)（原第二軍醫(yī)大學(xué)）東方肝膽外科醫(yī)院副主任醫(yī)師、副教授、碩士生導(dǎo)師。擅長(zhǎng)肝膽胰脾疾病的外科診治。尤其是不同臨床病理特征的肝癌、肝內(nèi)膽管癌以及轉(zhuǎn)移性肝腫瘤等的個(gè)體化外科治療，并建立了肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療的個(gè)體化新方案。對(duì)于肝硬化門(mén)脈高壓癥、肝門(mén)部膽管癌、膽囊癌、壺腹周?chē)⒏蝺?nèi)外膽管結(jié)石、膽囊結(jié)石、息肉等的外科治療也有很高的建樹(shù)。膽管癌是指膽管上皮細(xì)胞惡性增殖，形成的腫瘤。主要分為3種類型：肝內(nèi)膽管癌、肝門(mén)部膽管癌和肝外膽管癌。01肝內(nèi)膽管癌是肝癌嗎？肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）又叫膽管細(xì)胞性肝癌，是僅次于肝細(xì)胞肝癌的第二大常見(jiàn)原發(fā)性肝惡性腫瘤，發(fā)生率約10-～15%，男性略大于女性。從部位上分析，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌仍然屬于原發(fā)性肝癌的一種。但從細(xì)胞學(xué)形態(tài)上來(lái)分析，其仍然具有膽管細(xì)胞的特性，癌細(xì)胞的行為學(xué)特性與肝外膽管癌更加接近。02肝內(nèi)膽管癌病因？近年來(lái)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。目前對(duì)ICC的病因尚不完全清楚，可能與肝內(nèi)膽管結(jié)石，病毒性肝炎、肝硬化，原發(fā)性硬化性膽管炎，先天性膽道畸形等有關(guān)。此外，寄生蟲(chóng)感染（肝吸蟲(chóng)?。⒂卸居泻ξ镔|(zhì)的暴露、代謝異常（糖尿病和肥胖）也被認(rèn)為是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素。03臨床如何確診肝內(nèi)膽管癌？肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌早期無(wú)明顯癥狀，經(jīng)常在體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊，即使腫瘤已達(dá)5、6cm時(shí)，仍可以無(wú)任何臨床癥狀。進(jìn)展時(shí)病人可出現(xiàn)右上腹或背部疼痛、夜間盜汗、體重減輕、惡心乏力等，部分晚期病人可觸及腹部腫塊或出現(xiàn)梗阻性黃疸等。影像學(xué)檢查是診斷ICC的主要手段，增強(qiáng)磁共振掃描是確診的最佳手段。血清腫瘤標(biāo)記物中CA19-9明顯升高，聯(lián)合癌胚抗原（CEA）可以提高診斷的特異性。04肝內(nèi)膽管癌如何治療？外科手術(shù)是ICC的首選治療方法，根治性手術(shù)切除（R0切除）是指不但肉眼看不到腫瘤的殘留，顯微鏡下也看不到腫瘤的殘留。方式包括左、右半肝切除、肝葉切除、肝段切除等。根治性手術(shù)切除（R0切除）的范圍取決于癌腫的部位與大小，由于ICC較易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以根治性切除的時(shí)候要行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。隨著近年來(lái)基因檢測(cè)的推廣和免疫治療的進(jìn)展，PD-1抗體或PD-L1抗體已被用來(lái)嘗試治療ICC，尤其是和新一代的靶向藥物，例如侖伐替尼合用時(shí)，可使超過(guò)40%患者受益。2021年01月06日2338
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