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張啟逸主任醫(yī)師 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 肝膽胰外科 肝內膽管細胞癌（ICC）是僅次于肝細胞癌（HCC）最常見的肝臟惡性腫瘤之一，在我國ICC的發(fā)病率處于較高水平。目前，ICC患者的治療仍以手術切除為主，但由于ICC在早期多無特異性癥狀，患者常在確診時即為晚期，失去手術機會。轉化治療是近些年被提出的新概念，初診無法手術切除的ICC患者可以通過聯(lián)合治療模式轉化降期，從而得到手術的機會，延長生存時間。隨著信迪利單抗的獲批以及臨床療效的驗證，免疫聯(lián)合靶向的治療選擇使肝內膽管癌患者的轉化治療迎來了曙光。■病史介紹患者，男，57歲。2020-05因“肝占位1周”入院，既往曾經行膽道手術，冠心病支架植入術，無乙肝病史。腫瘤標志物均正常；TB：8.0mmol/L，Alb：35.5g/L，PT：12.1s。2020-06-01肝臟MRI提示：肝左葉萎縮，肝I-IV段占位，考慮膽管細胞癌。腫瘤侵犯第一、第二肝門，肝門部、后腹膜、心隔角及腸系膜周圍多發(fā)增大淋巴結?；€影像學檢查穿刺活檢病理：（肝臟腫塊穿刺）中-低分化腺癌，符合肝內膽管細胞癌?！鲈\斷結果 肝內膽管細胞癌 IIIB期（T4N0M0 AJCC第八版） 肝功能Child A■診療過程2020-06-03開始使用侖伐替尼（8mg po qd）聯(lián)合信迪利單抗（200mgivgtt q3w）治療?！霪熜гu估2020-07-31復查肝臟MRI提示：與2020-06-01相比，腫瘤體積明顯縮小，療效評價為PR，未出現免疫相關不良反應，安全性良好。2020-08行左半肝切除術+膽腸內引流術+淋巴結清掃+右肝動脈重建+門脈重建+膈肌部分切除修補+胃部分切除修補術。術后病理：左半肝腺癌，低分化，脈管侵犯陽性。右肝管切緣陰性。（30%腫瘤殘留），腫瘤內部大量淋巴細胞浸潤。淋巴結7枚，0/7陽性。術后輔助治療：繼續(xù)使用侖伐替尼（8mg qd）+信迪利單抗（200mg q3w）隨訪：術后PFS達7個月，目前帶瘤生存超過1年。小結： 該患者被診斷為IIIB期肝內膽管細胞癌，肝功能Child A。經信迪利單抗和侖伐替尼聯(lián)合治療后，復查肝臟MRI提示腫瘤明顯縮小，病灶大部分壞死，療效評價為PR。治療期間未出現免疫相關不良反應，安全性良好。轉化成功后行外科手術，達R0切除，并術后維持7個月無瘤狀態(tài)，從治療到現在已生存超過1年，并且生活質量良好，超過晚期肝內膽管癌的生存預期。這提示著晚期肝內膽管癌患者使用信迪利單抗聯(lián)合靶向治療，可有效從初始不可切除轉化為可手術切除，從而獲得長期生存的可能。2021年08月16日3890
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施國明主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 肝內膽管癌惡性度高，絕大多數病人在初診就被發(fā)現是晚期，預后非常差，被稱為“癌中之王”。以吉西他濱為基礎的化療被多國的癌癥治療指南（包括美國的NCCN和中國CSCO）推薦為晚期肝內膽管癌的一線治療方案，但有效率僅20%左右。一線治療失敗后，病友的選擇非常有限。免疫治療、靶向治療的發(fā)展，為肝內膽管癌病友提供了新希望。我們前期的多個臨床研究顯示靶向和免疫治療給部分晚期膽管癌病友帶來生存獲益。最近，我中心（復旦大學附屬中山醫(yī)院肝腫瘤外科）推出多個針對晚期肝內膽管癌的臨床研究，包括 “Pembrolizumab聯(lián)合Lenvatinib晚期膽管癌臨床研究”、“VG161治療晚期肝內膽管癌臨床研究”、“SHR-1316聯(lián)合IBI310治療晚期肝內膽管癌臨床研究”、“GEMOX聯(lián)合Toripalimab治療晚期肝內膽管癌臨床研究”。團隊將本著精準施治、提高病友的生存率為宗旨，并竭誠為病友提供優(yōu)質服務、減輕家庭負擔。此次臨床研究名額有限，歡迎病友垂詢。聯(lián)系人施國明主任醫(yī)師，專家門診時間：每周一下午、周四上午，地址：復旦大學附屬中山醫(yī)院16號樓2樓5號診室。特需門診時間：每周二下午，地址：復旦大學附屬中山醫(yī)院15號樓3樓2號診室。2021年08月15日3777
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侯東生主任醫(yī)師 廣醫(yī)一院 普外科 肝內膽管癌是一種原發(fā)性肝癌。近年來,該病發(fā)病率在國內外呈明顯上升趨勢。因發(fā)病隱匿,侵襲性強,且缺乏有效治療方法,肝內膽管癌預后極差。國家科技部傳染病防治重大專項課題專家組基于國內外本領域研究獲得的循證醫(yī)學證據,并結合符合我國國情的臨床實踐,特制訂《肝內膽管癌外科治療中國專家共識(2020版)》。該共識針對肝內膽管癌的危險因素、發(fā)病機制、病理特征、臨床表現、診斷方法、疾病分期、外科治療、輔助治療,以及其他局部、區(qū)域性和系統(tǒng)性治療進行系統(tǒng)闡述,旨在規(guī)范、普及和提高對肝內膽管癌的診斷和多學科治療水平,改善該病總體預后。 關 鍵 詞 膽道腫瘤； 膽管，肝內； 外科； 治療； 共識 肝內膽管癌起源于肝內膽管上皮細胞，其發(fā)病率僅次于肝細胞癌，占原發(fā)性肝癌的10%～15%［1］。近30年肝內膽管癌的發(fā)病率在全世界范圍內呈明顯上升趨勢［2］。肝內膽管癌發(fā)病隱匿，極易侵犯肝臟周圍器官、組織和神經，發(fā)生淋巴結和肝外遠處轉移，大部分病人確診時通常已處于晚期，缺乏有效治療方法［3］。對于部分早期肝內膽管癌病人，肝切除治療已獲得廣泛肯定［4］。然而，即使行根治性切除術，肝內膽管癌術后仍然極易復發(fā)和轉移，病人術后5年總體生存率為25%～40%，預后遠差于肝細胞癌［3-7］。 近年來肝內膽管癌的基礎和臨床研究有較大進展。為進一步規(guī)范和普及肝內膽管癌的臨床診斷與治療，提高該病治療水平，由國家科技部傳染病防治重大專項課題“病毒性肝炎相關肝癌外科綜合治療的個體化和新策略研究”專家組發(fā)起，基于國內外本領域研究獲得的循證醫(yī)學證據，以及本課題資助下取得的研究進展，并結合符合我國國情的臨床實踐，制訂《肝內膽管癌外科治療中國專家共識（2020版）》。參考評估、制訂與評價（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）系統(tǒng)。本共識將循證醫(yī)學證據的等級分為高、中、低和極低4級；將治療建議分為強烈建議和一般建議2級［7］。 一、肝內膽管癌的危險因素和篩查 目前對肝內膽管癌的危險因素尚不完全清楚。根據流行病學和臨床研究報道，以下因素可能與肝內膽管癌發(fā)病相關，但也有部分病人的病因不明［1，6］。 1.肝內膽管結石：肝內膽管結石與膽管惡性腫瘤的相關性已被普遍接受［6， 8］。肝內膽管結石高發(fā)于東南亞許多國家和地區(qū)。盡管既往在西方國家較為少見，但近年來肝內膽管結石的發(fā)病率有上升趨勢［9］。肝內膽管結石的病因尚不完全清楚，可能與飲食、先天性膽道異常、細菌或寄生蟲引起的慢性炎癥、膽汁滯留或膽汁成分改變等相關［6，9］。 2.病毒性肝炎：HBV和 HCV感染，及其所導致的肝硬化已被證實是肝內膽管癌的重要危險因素［10］。一項中國的研究結果顯示：肝內膽管癌病人中HBV感染率為27.9%，HBV感染是影響肝內膽管癌發(fā)病的獨立危險因素［11］。近年的研究結果也表明：HCV感染與肝內膽管癌發(fā)病風險升高相關［12］。 3.原發(fā)性硬化性膽管炎：原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitits，PSC）是一種慢性膽汁淤積性肝病，其特征是肝內和（或）肝外膽管損傷，通過不明原因的纖維組織增生阻塞大小膽管導致進行性肝硬化［13］。已有的研究結果證實：PSC與膽管癌的發(fā)病風險呈正相關，有PSC背景的肝內膽管癌病人具有年齡偏年輕的特點［14］。 4.先天性膽道異常：先天性膽道異常包括Carolis氏病、膽總管囊狀擴張癥和先天性肝纖維化等［15］。其中Carolis氏病的癌變率為2.5%～16%，而約18%的膽總管囊狀擴張癥病人存在惡變風險［4，16］。 5.肝吸蟲?。河捎诟挝x病的高度流行，東南亞國家尤其是泰國的肝內膽管癌發(fā)病率高居全世界首位，泰國東北部地區(qū)的發(fā)病率高達85/10萬［17］。 6.其他危險因素：肥胖癥、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、毒性物質和職業(yè)暴露也是肝內膽管癌的危險因素［18］。一項美國和丹麥的薈萃分析結果顯示：肝內膽管癌與糖尿病相關［19］。日本一項針對印刷廠工人的流行病學調查結果顯示：長期暴露于1，2-二氯丙烷和（或）二氯甲烷環(huán)境可使肝內膽管癌的發(fā)病率顯著升高［20］。 因此，對具有上述危險因素的人群進行篩查有助于肝內膽管癌的早期診斷。超聲檢查結合血清學標志物如CA19-9、CEA和CA125檢測可能有助于疾病篩查［21-22］。但目前對肝內膽管癌的篩查尚缺乏更多研究結果佐證。 建議：（1）肝內膽管結石、病毒性肝炎、PSC、先天性膽道異常、肝吸蟲病、代謝性疾病、毒性物質和職業(yè)暴露等可能是肝內膽管癌的危險因素（證據等級：中；建議等級：強烈建議）。（2）對于存在危險因素的人群，超聲檢查、血清CA19-9、CEA和CA125水平可作為目前的早期篩查手段（證據等級：中；建議等級：一般建議）。（3）鼓勵開展更深入的肝內膽管癌流行病學和血清學標志物研究，為高危人群的確定和篩查提供基礎。 二、肝內膽管癌的病理學診斷和分型 1.大體分型：肝內膽管癌大體分型包括腫塊形成型、管周浸潤型、管內生長型和混合生長型4種類型。腫塊形成型肝內膽管癌最為常見，占比>85%。該型肝內膽管癌通常有明確的腫瘤邊界，但通常缺乏完整包膜，手術切面呈灰色或灰白色，質地較硬，可有肝內轉移；管周浸潤型常沿膽管侵襲性生長和擴散，可導致膽管狹窄；管內生長型的特征是擴張的膽管內存在乳頭狀或結節(jié)狀病變；混合生長型的特征是腫瘤內存在多種大體分型表現和生長模式［23］。 2.組織病理學診斷和分型：肝內膽管癌的組織病理學表現包括高分化、中分化或低分化腺癌，以及罕見的變異型。由于缺乏與其他肝臟轉移性腺癌相鑒別的可靠生物學標志物，因此，肝內膽管癌的病理學診斷尚需結合臨床特征和血清學檢查結果。肝內膽管癌的生物學標志物包括CK7、CK19和Muc-1，免疫組織化學染色均表現為胞質陽性染色，此外，還可輔以pCEA和AQP-1的免疫組織化學染色，也表現為胞質陽性染色［24-25］。 近年來有研究者根據組織病理學特征將肝內膽管癌分為膽管型或細膽管型，前者的細胞形態(tài)類似于膽管細胞，表現為含有黏蛋白的高柱狀細胞，在開放的管腔內形成較大腺體，而后者的細胞形態(tài)類似于毛細膽管細胞，表現為立方形細胞，胞質稀少，嗜酸性或雙嗜性，常形成小而單一或網狀腺體，不產生黏蛋白［26-27］。膽管型或細膽管型肝內膽管癌在病因學、基因突變和預后等方面均有較大差異。 肝內膽管癌的病理學診斷需與混合型肝癌相鑒別，主要根據WHO的2000版和2010版分類標準［28-29］。其中，2010版分類標準的內容更為全面?；旌闲透伟┑慕M織病理學診斷要點為單個腫瘤結節(jié)內同時表現肝細胞癌和膽管癌組織結構，并同時表達兩種惡性腫瘤的生物學標志物。按照2010版分類標準，本共識所指肝內膽管癌不包括混合型肝癌。此外，肝內膽管癌與低分化肝細胞癌的鑒別有時存在困難，如能在腫瘤組織內多處取材 ［推薦中華醫(yī)學會病理學分會建議的“7點”基線取材法，即分別在12點、3點、6點和9點位置的癌組織與癌旁肝組織交界處取材；在腫瘤組織內至少取材1塊；在距離腫瘤邊緣≤1 cm（近癌旁）和>1 cm（遠癌旁）范圍內肝組織區(qū)域分別取材1塊］，并應用肝細胞癌和膽管癌標志物對同一病理組織切片分別進行免疫組織化學染色，通?？梢宰龀鲨b別診斷［30-31］。 3.病理學分型與預后的相關性：已有的研究結果顯示：腫塊形成型肝內膽管癌的預后顯著優(yōu)于其他3種大體分型，細膽管型肝內膽管癌的預后顯著優(yōu)于膽管型肝內膽管癌，病毒性肝炎相關肝內膽管癌的預后優(yōu)于肝內膽管結石相關肝內膽管癌，周邊型肝內膽管癌預后優(yōu)于圍肝門型肝內膽管癌［26-27， 32-34］。 病毒性肝炎相關或周邊型肝內膽管癌多數為細膽管型，部分可能起源于毛細膽管（膽管直徑肝內膽管癌；對于有PSC背景的病人，CA19-9>100 U/mL對診斷肝內膽管癌的靈敏度和特異度分別為75%和80%，而對于無PSC背景病人其靈敏度為53%［6］。有研究結果顯示：術前CA19-9≥35 U/mL或CEA≥5 ng/mL的肝內膽管癌病人預后較差［43］。術后動態(tài)監(jiān)測CA19-9對是否有腫瘤殘留、復發(fā)，以及病人預后具有參考價值［44］。 3.影像學檢查：影像學檢查是肝內膽管癌臨床診斷的主要手段，同時有助于腫瘤分期評估和可切除性判斷。肝內膽管癌在各種影像學檢查上的表現為：（1）超聲檢查時表現為低回聲腫塊，可伴有肝內膽管擴張，增強超聲造影檢查可表現為密度較高的腫瘤［45］。（2）CT平掃檢查時表現為邊緣不規(guī)則低密度腫塊，增強掃描后動脈期常見腫瘤邊緣強化，靜脈期和延遲期可見進行性信號減弱［46］。肝內膽管癌常見從動脈期、靜脈期到延遲期腫瘤中心信號逐漸增強，可能與肝內膽管癌內部纖維化、靜脈逐漸攝取造影劑相關［46］。此外，增強CT檢查對肝門部淋巴結轉移具有較好的提示作用［47］。（3）MRI檢查時，肝內膽管癌在T1加權像表現為低信號，T2加權像表現為高信號，T2加權像也可表現為與纖維化區(qū)域相對應的中心低強度［48］。MRI檢查增強掃描可表現為動脈期腫瘤周圍增強，隨后表現為增強信號同心向填充；延遲期信號中心性緩慢增強，提示肝內膽管癌及其纖維化表現［48］。MRCP檢查可顯示肝內膽管癌腫瘤位置，既可與肝外膽管腫瘤相鑒別，也可通過分析腫瘤與膽管系統(tǒng)的解剖關系進行手術方案設計。（4）PET-CT檢查對肝內膽管癌診斷的靈敏度可達80%～90%，尤其對于腫塊型肝內膽管癌有較高檢出率［49］。對于已接受CT或MRI檢查的病人，PET-CT檢查在診斷價值上尚值得深入研究［50］。一項小樣本研究結果顯示：20%～30%病人可通過PET-CT檢查發(fā)現其他影像學檢查未發(fā)現的淋巴結和肝外遠處轉移［51］。部分病人因PET-CT檢查顯示遠處轉移而可能失去手術機會，但由于缺乏組織病理學證據，尚無法對該檢查的特異度作出準確評價。 4.肝穿刺活組織病理學檢查：肝穿刺活組織病理學檢查可確診腺癌組織，結合其他臨床資料通常有利于診斷肝內膽管癌。但對于已計劃行肝切除術的病人，因考慮腫瘤有通過穿刺針道擴散風險，近年來國內外較少建議作術前肝穿刺活組織病理學檢查［52］。對于不適合手術治療，擬行其他治療如化療、放療或靶向藥物治療的病人，肝穿刺活組織病理學檢查具有指導價值。 建議：（1）超聲檢查、血清CA19-9、CEA和CA125水平可作為早期篩查手段（證據等級：中；建議等級：一般建議）。（2）增強CT和MRI檢查是肝內膽管癌的主要臨床診斷手段；PET-CT或PET-MRI檢查對淋巴結和肝外遠處轉移具有診斷作用；上述影像學檢查結合MRCP檢查有助于判斷肝內膽管癌的可切除性（證據等級：中；建議等級：強烈建議）。（3）對可切除肝內膽管癌不建議術前行肝穿刺活組織病理學檢查（證據等級：中；建議等級：一般建議）。 四、肝內膽管癌的臨床分期 1.較早的臨床分期：以美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)提出的時間作為界線，在此之前國際上先后提出多種肝內膽管癌分期方法［23， 53-55］。這些分期方法主要遵循TNM分期原則，但均對第6版AJCC/TNM分期系統(tǒng)（肝內膽管癌與肝細胞癌共用）進行了有益修改和補充。 2.第7版和第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)：由于認識到肝內膽管癌不同于肝細胞癌的起源、臨床病理特征和預后，第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)首次提出肝內膽管癌獨立分期，其中T分期主要基于腫瘤數目、血管侵犯、肝內轉移和鄰近器官侵犯，而沒有納入腫瘤長徑作為分期因素［53］。第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)肝內膽管癌分期進一步側重于客觀指標的應用，旨在更能體現其對預后判斷的價值。 在第7版的基礎上，第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)對分期因素的更新主要包括：（1）將T1期腫瘤按體積大小分為T1a期（腫瘤長徑≤5 cm）和T1b期（腫瘤長徑>5 cm）。（2）由于肝內血管侵犯和多發(fā)病灶的預后判斷價值相似，將T2a期和T2b期合并為T2期。（3）因腫瘤生長方式對肝內膽管癌的預后判斷價值仍存在爭議，T4期更新為腫瘤直接侵及肝外組織結構［23］。第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)中沿膽管周圍浸潤生長的腫瘤生長方式不再作為分期因素，但仍推薦在資料收集時予以記錄。第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)對腫瘤分期方法的更新主要為：（1）Ⅰ期腫瘤根據T1a期和T1b期劃分為ⅠA期和ⅠB期，T4期或N1期由ⅣA期更新為ⅢB期，Ⅳ期僅包含發(fā)生遠處轉移（M1期）的病人。 第8版與第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)肝內膽管癌比較見表1。 圖片 3.列線圖分期：由海軍軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院提出的首個列線圖分期包含腫瘤體積、數目、淋巴結轉移、鄰近器官侵犯、CA19-9和CEA等因素［56］。而約翰霍普金斯醫(yī)院報道的列線圖分期納入年齡、腫瘤長徑、數目、血管侵犯、淋巴結狀態(tài)和肝硬化［57］。前一個列線圖分期的準確性已在國際多項單中心或多中心研究中得到證實［18-19］。與第8版AJCC/TNM分期系統(tǒng)比較，列線圖分期具有個體化預后評估作用，可作為個體化治療的決策工具［58］。 建議：（1）肝內膽管癌腫瘤體積是預后重要因素，建議術前和術后詳細記錄以利于臨床分期（證據等級：高；建議等級：強烈建議）。（2）鼓勵針對第8版AJCC/TNM分期和列線圖分期的準確性開展更多驗證研究，進一步探索和改進肝內膽管癌臨床分期工作。 五、肝內膽管癌的肝切除術 1.腫瘤可切除性評估：肝切除術是較早期肝內膽管癌的有效治療方法［6， 52］。術前需準確評估肝切除術的有效性和安全性。有效性評估以達到腫瘤R0切除和保留足夠功能性剩余肝臟體積為原則［52］。術前已存在肝內散在、多發(fā)乃至彌漫性病灶或肝外遠處轉移的病人均不適合行肝切除術。目前，針對肝內多發(fā)腫瘤，或腫瘤體積較大病人行肝切除術的評估標準尚缺乏證據［52， 59］。一項國際多中心研究結果顯示：腫瘤長徑≥7 cm或腫瘤數目≥2 個的肝內膽管癌病人可安全耐受手術，術后5年總體生存率為18.7%［60］。另一項研究結果顯示：盡管大范圍肝切除術可能增加術后發(fā)生并發(fā)癥的風險，但仍有部分病人可從肝切除術中獲益［61］。新近的研究結果顯示：術前影像學檢查示肝門部區(qū)域淋巴結轉移病人可考慮在行肝切除術中，同時進行淋巴結清掃，可獲得較好預后，而對存在腹腔干或腹主動脈旁淋巴結轉移病人不主張行手術治療，肝內膽管癌直接侵犯至胃腸道和腎上腺等器官，如能整塊切除也可延長生存時間［62］。 既往有研究者提倡：在行肝切除術前先行腹腔鏡探查有利于準確分期和可切除性判斷，其中約27.6%的膽管癌病人可經腹腔鏡探查發(fā)現肝內、腹膜或其他部位的多發(fā)、隱匿性轉移，從而避免開腹手術［63］。腹腔鏡肝切除術對肝內膽管癌的治療價值仍需更多研究驗證。部分回顧性研究結果顯示：腹腔鏡肝切除術治療肝內膽管癌的并發(fā)癥發(fā)生率，與其他肝臟腫瘤行腹腔鏡肝切除術的并發(fā)癥發(fā)生率相似，而腹腔鏡肝切除術治療肝內膽管癌的遠期生存情況與開腹肝切除術比較，差異無統(tǒng)計學意義［64-65］。但目前仍然缺乏大樣本前瞻性研究驗證。 安全性評估主要包括準確了解腫瘤與大血管、主要分支膽管及周圍臟器的解剖關系，是否存在肝葉萎縮，術后肝功能能否有效代償等。對肝臟代償功能的評估方法主要包括肝功能檢查，Child-Pugh分級，是否存在活動性肝炎，血清HBV-DNA水平，ICG R15檢查，肝切除術后剩余肝臟體積和質量評估。近年來，有研究者提出：功能性剩余肝臟體積對預測術后肝衰竭的效能更優(yōu)［66］。ICG R15檢查在亞洲被廣泛應用于肝硬化病人肝切除術前的肝臟儲備功能評估，但臨床上影響ICG R15檢查的因素較多，如門靜脈阻塞、膽道梗阻和（或）Gilbert綜合征等，因此，需結合其他指標綜合評估肝臟功能［67］。 多數肝內膽管癌具有沿膽管浸潤生長的特點，為達到R0切除常需擴大肝切除范圍，術后肝衰竭風險也隨之升高。肝切除術后20%的術后肝衰竭和13%的圍術期死亡與剩余肝臟體積不足相關［68］。對于無基礎肝病者，剩余肝臟體積>20%通?？删S持術后肝臟代償功能，但對于有肝病背景或肝功能受損者應保留更多肝實質，以降低術后肝衰竭風險，如對于術前脂肪肝病人，其剩余肝臟體積應>30%，而術前肝硬化病人其剩余肝臟體積則需要>40%［69-70］。對于剩余肝臟體積不足或處于臨界狀態(tài)的病人，可通過門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）實現保留側肝臟的代償性增生，從而獲得患側腫瘤切除機會［71］。聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）在肝內膽管癌中的應用尚十分有限，但鑒于肝切除術仍然是該病可能獲得根治的唯一手段，ALPPS仍是剩余肝臟體積不足病人的選擇之一［72］。 建議：（1）肝切除術是肝內膽管癌的首選治療方法，能否實現R0切除是有效性評估的前提（證據等級：高；建議等級：強烈建議）。（2）術前需準確評估腫瘤與大血管、膽管及周圍器官的解剖關系，結合肝功能檢查，Child-Pugh分級，ICG R15檢查和剩余肝臟體積以評估肝切除術安全性（證據等級：高；建議等級：強烈建議）。（3）腹腔鏡探查對于腫瘤轉移高危病人具有應用價值（證據等級：低；建議等級：一般建議）。（4）對于預計剩余肝臟體積不足者可通過PVE或ALPPS等實現保留側肝臟代償性增生，從而獲得腫瘤切除機會（證據等級：中；建議等級：一般建議）。（5）鼓勵開展比較肝內膽管癌行開腹與腹腔鏡肝切除術療效的前瞻性研究。 2.R0切除：R0切除可使部分肝內膽管癌病人獲得長期生存，但R0切除受腫瘤分期、肝功能以及手術經驗和技術水平等因素影響。國際上各個醫(yī)療中心報道的R0切除率差異較大（50%～96%）［73-75］。R0切除定義的不同也是影響R0切除率差異較大的重要因素。較多文獻將肝內膽管癌的R0切除定義為：完整切除影像學檢查和術中探查發(fā)現的所有腫瘤結節(jié)，切緣經組織病理學檢查證實為陰性，合并切除肝外直接侵犯器官或組織后切緣也為陰性，排除肝外遠處轉移和大血管侵犯［73， 76-77］。但這一定義可認為是對原發(fā)腫瘤的R0切除，而淋巴結狀態(tài)是否是定義R0切除的因素尚缺乏臨床研究。對于N1期病人，孤立性淋巴結轉移被完整切除并且切緣陰性，是否應當歸為R0切除尚需進一步明確。Farges等［73］的一項多中心研究結果顯示：切緣陰性和切緣寬度僅與無淋巴結轉移病人的預后相關。在N1期病人中，R1切除與預后并無顯著相關性，但對于N0期病人，R1切除是導致生存較差的獨立危險因素，這表明淋巴結狀態(tài)對肝內膽管癌肝切除術預后具有顯著影響［77-78］。 建議：（1）肝內膽管癌的R0切除可定義為完整切除可發(fā)現的所有腫瘤結節(jié)，切緣經組織病理學檢查證實為陰性，直接侵犯的器官或組織合并切除后切緣也為陰性，無肝外遠處轉移和大血管、膽管侵犯證據（證據等級：中；建議等級：一般建議）。（2）對于淋巴結轉移也被完整切除且切緣也為陰性，是否歸于R0切除尚需進一步研究論證。 3.肝切除術的手術方式和切緣：目前針對解剖性或非解剖性肝切除術治療肝內膽管癌的有效性尚存爭議。對R0切除者，有研究結果顯示：解剖性肝切除術的預后并不優(yōu)于非解剖性肝切除術［79］。國內一項研究結果顯示：上述兩種手術方式治療ⅠA期或Ⅲ期病人的預后相似，但解剖性肝切除術治療ⅠB期和Ⅱ期無血管侵犯病人的療效優(yōu)于非解剖性肝切除術［80］。較多研究證實：肝切緣的寬度與遠期預后呈正相關，切緣>1 cm病人預后較好［73］。但是，肝切除手術方式和切緣寬度的選擇尚需綜合考慮腫瘤位置、腫瘤體積、肝硬化程度及剩余肝臟體積等因素。 肝內膽管癌侵犯大血管較為常見，有研究結果顯示：9%～14%的病人需聯(lián)合行血管切除才能達到R0切除［74，76，81］。Ali等［82］的研究結果顯示：約12%的病人行大血管包括門靜脈或下腔靜脈聯(lián)合切除，但聯(lián)合切除并未增加圍術期并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。一項納入1 087例肝內膽管癌病人的國際多中心研究結果顯示：11.8%的病人需行肝切除聯(lián)合門靜脈或下腔靜脈切除和修復重建術，聯(lián)合手術并未增加圍術期病死率，術后遠期生存情況與無血管侵犯的病人比較，差異無統(tǒng)計學意義［83］。上述研究結果提示：大血管侵犯并非肝內膽管癌肝切除術禁忌證，針對術前充分評估的病人可考慮行肝切除聯(lián)合血管切除和重建術。 建議：（1）在保障R0切除和手術安全性基礎上，推薦ⅠB期和Ⅱ期無血管侵犯的肝內膽管癌行解剖性肝切除術（證據等級：中；建議等級：一般建議）。（2）在保障R0切除和手術安全性的基礎上，建議盡量保留>1 cm的肝切緣寬度（證據等級：中；建議等級：一般建議）。（3）在充分評估安全性的基礎上，推薦侵犯大血管的肝內膽管癌行肝切除聯(lián)合血管切除和重建術（證據等級：中；建議等級：一般建議）。 4.淋巴結清掃：肝內膽管癌行肝切除術中，是否常規(guī)進行淋巴結清掃仍存在爭議。目前已有的研究結果顯示：術中進行淋巴結清掃的比例差異較大（41%～98%）［84］。對于合并肝硬化的病人，有研究結果顯示：合并肝硬化病人行淋巴結清掃后并發(fā)癥發(fā)生率顯著升高［85］。然而有更多的研究結果顯示：淋巴結清掃可降低術后腫瘤復發(fā)風險［86-88］。而即使對于術中探查發(fā)現淋巴結正常而未進行清掃的病人，術后仍有13%可能出現淋巴結轉移［89］。此外，根據淋巴結轉移與否可確定N分期?；谏鲜鲅芯拷Y果，目前的多數研究者認為：術中應常規(guī)進行區(qū)域淋巴結清掃［52，87，89-93］。Bagante等［94］的研究結果顯示：組織病理學檢查證實為N2021年08月13日2240
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殷保兵主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 普外科 肝內膽管癌根治手術中常規(guī)肝門淋巴結清掃的應用決策肝內膽管癌（intrahepatic carcinoma，ICC）是一類發(fā)生于肝內二級膽管及以上屬支膽管的原發(fā)性肝癌，是繼肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）之后的第二大類原發(fā)性肝癌，占比約10%左右，且有逐年增加的趨勢。手術切除仍是目前可能治愈ICC的唯一方法，但大多數患者就診時已失去手術機會，即使手術根治切除，總體五年生存率也只有30-40%，而少數早期ICC患者，術后五年生存率可達到70-80%。造成早期ICC患者預后顯著優(yōu)于總體的原因，除了早、中期癌癥（術前未發(fā)生臨床可判斷的淋巴結轉移及遠處轉移）以及晚期癌癥（有淋巴結轉移）本身所帶來的差異之外，業(yè)界一直在爭論不休的一個焦點問題就在于針對早中期ICC根治切除的同時，是否需要常規(guī)進行肝門淋巴結的清掃，而那些真正的早中期ICC患者（術后病理證實無淋巴結轉移），可能才是預后相對更好的一個群體。由于ICC的總體淋巴結轉移率高達30%，而且常規(guī)行肝門淋巴結清掃有益于獲得準確的術后病理分期，從而獲得更為可靠的術后輔助治療指導（雖然目前的輔助治療可選余地較?。┮约邦A后評價，因此，包括NCCN、ESMO、國內專家共識等相關指南目前均推薦在腫瘤根治切除的同時常規(guī)行肝門淋巴結清掃，但即便如此，由于肝門淋巴結清掃所帶來的相關并發(fā)癥和副損傷概率（比如出血概率增加、手術時間延長、膽管損傷/缺血、淋巴漏、胃腸道副損傷等等），術中常規(guī)進行肝門淋巴結清掃這一概念依舊沒有獲得非常廣泛的認同，部分醫(yī)師僅在一些高度懷疑可能存在肝門淋巴結轉移的ICC患者中開展預防性肝門淋巴結清掃。下面，通過文獻回顧，我們從常規(guī)肝門淋巴結的手術相關獲益以及手術相關并發(fā)癥兩方面展開來分析其必要性及其決策依據。1、手術相關獲益de Jong MC等人（2011）的一項多中心回顧性研究表明，在224例常規(guī)清掃肝門淋巴結的ICC患者中，30%術后病理提示淋巴結轉移，而這部分患者的預后顯著差于無轉移者，中位生存期24個月vs 30個月，且一旦存在淋巴結轉移，腫瘤大小、血管侵犯等因素對預后的影響可忽略。根據Zhang XF等人（2018）的一份從SEER數據庫篩選得到的有關784例術中行肝門淋巴結清掃的ICC病例研究，T1分期患者淋巴結轉移率23.2%，T2a分期55.3%，T2b分期42.0%，T3分期51.4%，T4分期39.5%，可以看出，即使是T分期早期ICC患者，淋巴結轉移概率依然不低，從這一角度來說，在保證手術安全性的前提下，選擇同期預防性肝門淋巴結清掃，不僅對ICC病理分期幫助頗大，不少患者可能可以從中獲得生存獲益。Hu J等人（2017）的一項涉及422例ICC患者（其中75例行常規(guī)肝門淋巴結清掃）的單中心回顧性臨床研究分析指出，常規(guī)行肝門淋巴結清掃的患者并沒有帶來生存獲益（1、3、5年生存率分別為64%，35%，35% vs 68%，49%，35%），反而增加了住院天數（9.8天 vs 8.7天），而在這75例清掃患者中，有15例（20.5%）術后病理證實存在淋巴結轉移，鑒于該研究同時對比了兩組患者的臨床資料特征，并沒有存在顯著差異，這給我們帶來了重新思考——對于術前未發(fā)生臨床可判斷的淋巴結轉移的ICC患者，術中預防性肝門淋巴結清掃不一定能帶來顯著生存獲益，相反，可能增加手術風險及住院時間。反過來，在已知存在肝門淋巴結轉移的患者中，Kota S等人（2018）發(fā)現，肝門淋巴結清掃數目大于等于7枚時，療效是最佳的，3-6枚時略差，而在那些合并大血管侵犯、術前癌胚抗原水平大于5ng/ml、淋巴結轉移范圍超越肝門的患者，淋巴結清掃的意義將大打折扣，且淋巴結轉移至腹主動脈以及腔靜脈旁，可被視為遠處轉移而失去根治機會。從這一研究中我們可以推測，在真正存在肝門淋巴結轉移的ICC患者中，徹底清掃（大于等于7枚）明顯優(yōu)于不進行清掃，而不徹底地清掃可能意義不大，這也可以解釋部分研究結果顯示清掃與否對于預后的改善差異不大的原因，同時提示我們在精準醫(yī)學時代，應該更多地思考如何在術前或者術中更為精準地鑒別是否存在淋巴結轉移，從而做出更為精準的手術決策。遺憾的是，由于ICC的總體發(fā)病率并不算高，目前尚缺乏大型的多中心隨機對照研究來做實早中期ICC患者接受常規(guī)肝門淋巴結清掃的意義。從正反兩方面的證據來看，在目前尚無精準個體化地鑒別淋巴結清掃對預后的價值的時候，并在保證手術安全性的前提下，為了獲得更為精準的病理分期以及潛在可能的生存獲益，早中期ICC患者根治手術中更傾向于進行常規(guī)肝門淋巴結清掃，同時需要盡可能保證清掃獲得的淋巴結數目大于6枚，否則可能會失去淋巴結清掃的臨床意義。2、手術相關并發(fā)癥Fabio B等人（2018）研究發(fā)現，在肝硬化合并ICC的患者中，根治手術聯(lián)合常規(guī)肝門淋巴結清掃的患者（23人），相對于未行肝門淋巴結清掃的患者（95人）來說，術后呼吸道并發(fā)癥（26.1% vs 2.1%）、心血管并發(fā)癥（13% vs 1%）、胸腔積液（13% vs 6.3%）、肝功能衰竭（8.7% vs 0%）、膽漏（8.7% vs 1%）、傷口感染（8.7% vs 1%）、術區(qū)感染（17.4% vs 0%）的發(fā)生率均顯著增高。而對于無肝硬化的ICC患者來說，根治手術聯(lián)合常規(guī)肝門淋巴結清掃僅在術后術區(qū)感染這一項顯著高于未行肝門淋巴結清掃者（13.5% vs 5.9%）。由此可見，肝門淋巴結的清掃對于無肝硬化的ICC患者來說是相對安全的，但針對合并肝硬化或者其他相關的較為嚴重的基礎疾病的ICC患者，常規(guī)進行肝門淋巴結的清掃，需要格外慎重。除了合并肝硬化等基礎疾病的這一類ICC患者，多數文獻表明，腫瘤根治切除聯(lián)合常規(guī)肝門淋巴結清掃是安全可行的，并發(fā)癥發(fā)生率是可控的。但是，這些文獻大多數出自于比較大的癌癥中心，那么相對小一點的癌癥中心進行的清掃手術，并發(fā)癥是否同樣可控？答案是不確定的。根據Wu L等人（2019）的一項5943例手術患者的研究，在學術性癌癥中心的ICC根治手術，R0切除率（72.4% vs 67.7%）、肝門淋巴結清掃率（55.6% vs 49.5%）以及中位總體生存率（11個月 vs 6個月）等優(yōu)勢顯著大于社區(qū)癌癥中心，這些結果側面反映出對于手術安全性以及效果來說，手術團隊的手術技巧和協(xié)作能力也可能成為關鍵性因素，但這些關鍵因素又是實際工作中比較難以量化評價的指標。針對腹腔鏡微創(chuàng)手術而言，Sean P等人（2019）的一項針對2309例ICC手術的回顧性分析研究表明，腹腔鏡手術行淋巴結清掃的比例明顯低于開放手術（39% vs 61%），原因可能有以下兩點：其一，腹腔鏡下清掃肝門淋巴結相對較為困難；其二，選擇腹腔鏡手術的ICC患者相對而言T分期較早，不考慮行常規(guī)淋巴結清掃。而下面這一組數據則表明難度可能是更大的原因：腹腔鏡下淋巴結清掃數目大于6枚的比例顯著低于開放手術（9% vs 15%），選擇腹腔鏡手術來進行肝門淋巴結清掃顯得毫無優(yōu)勢。但是，Guido F等人（2019）則展示了其利用腹腔鏡微創(chuàng)技術為一例ICC患者及一例膽囊癌患者行根治切除聯(lián)合肝門淋巴結清掃的手術過程，兩例患者均收獲了7枚淋巴結用于術后病理分期評價。在我們看來，隨著各類設備如超聲刀、CUSA等的普及和升級換代，以及術者對于手術解剖和操作細節(jié)的理解不斷提升，技術難度不再會是個瓶頸，手術并發(fā)癥也會得到越來越有效的控制，尤其是在一些大的癌癥中心?？偨Y綜上，針對臨床分期早中期的ICC患者來說，根據目前的各項依據來說，在手術安全性有保障、術后并發(fā)癥發(fā)生率可控、肝門淋巴結清掃徹底（至少大于6枚）的前提下，更傾向于常規(guī)進行肝門淋巴結清掃。隨著科技以及認知水平的進一步發(fā)展，精準醫(yī)學理念的進一步更新，或許，在不久的將來，早中期ICC是否需要常規(guī)行肝門淋巴結清掃這一爭論，可能會被諸如分子分型、術中針對腫瘤轉移的可視化示蹤技術等更為精準的理念以及技術手段所顛覆，從而讓外科醫(yī)生有能力更為精準地進行判斷與決策，既不錯殺未轉移的淋巴結，更不放過已出現轉移的淋巴結，進而為ICC患者的生命質量以及預后改善提供更為強大精準的醫(yī)學支持。2021年06月14日2232
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魏小麗副主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 腫瘤內科 肝內膽管癌是一種總體來說惡性程度比較高的腫瘤。治療上，早期肝內膽管癌主要治療手段為手術切除，術后根據情況可能輔助化療、放療，其它治療包括肝移植、局部介入治療。對于轉移性肝內膽管癌，以及局部治療失敗的肝內膽管癌，目前一線標準治療是吉西他濱為基礎（聯(lián)合順鉑、替吉奧或奧沙利鉑）方案的化療，其它一些化療方案，比如FOLFOX、FOLFIRI、紫杉類也可以在一線化療失敗后嘗試，對于化療失敗的情況，靶向治療在肝內膽管癌的治療中有重要的地位，并且大部分需要結合基因檢測的結果進行選擇。因此，對于肝內膽管癌的治療，早期腫瘤不需要做基因檢測，晚期腫瘤是需要做基因檢測以指導靶向藥的選擇的，具體如下：1.FGFR2融合：FGFR抑制劑，如培米替尼等；肝內膽管癌中FGFR融合基本發(fā)生在FGFR2，注意是融合，不是突變或擴增。臨床試驗中發(fā)生突變或擴增或其它FGFR位點融合的情況下，目前的FGFR抑制劑無效。肝內膽管癌中FGFR2融合發(fā)生率約13-17%，使用FGFR抑制劑有效率約23%-36%。2.IDH1突變：IDH1抑制劑，如艾伏尼布；肝內膽管細胞癌IDH1/2突變率為10%-23%，主要為IDH1突變。艾伏尼布臨床研究顯示有效率僅2%，但疾病控制率51%，中位無進展生存時間和總生存時間分別較安慰劑組延長1.3和1.1月。3.BRAF-V600E突變：曲美替尼+達拉非尼；肝內膽管癌BRAF-V600E突變率為3%，上述靶向藥物組合的有效率可達約50%。4.NTRK融合：NTRK抑制劑，如拉羅替尼、恩曲替尼；這是基于泛腫瘤研究的推薦。膽道系統(tǒng)腫瘤NTRK融合發(fā)生率約0.75%，暫無NTRK抑制劑在單純膽管癌中的有效率數據，但在泛腫瘤NTRK融合患者中有效率超過70%。5.MSI-H/dMMR/TMB-H：PD-1單抗；這也是基于泛腫瘤免疫治療研究所作出的推薦，泛腫瘤中，針對MSI-H/dMMR晚期經治腫瘤，PD-1單抗有效率約40%，針對TMB-HR晚期經治腫瘤，PD-1單抗有效率約30%。膽管癌中MSI-H/dMMR發(fā)生率約1.2%。6.RET融合：RET抑制劑，如普雷西替尼；RET融合在肝內膽管癌中非常罕見。缺乏肝內膽管癌中RET抑制劑的大樣本數據?；谄绽孜魈婺岬腞ET融合泛腫瘤數據，有效率達50%，其中膽管癌2例也有效。7.HER2擴增或過表達：曲妥珠單抗+帕妥珠單抗見于5%的肝內膽管癌，而肝外肝管癌、膽囊癌、壺腹部腫瘤更多見（13-19%）。曲妥珠單抗+帕妥珠單抗在膽道腫瘤的有效率為23%。如果因為沒有標本或其它原因不打算進行基因檢測，有什么靶向藥可以考慮嘗試？1.侖伐替尼+PD-1單抗；有效率10%，疾病控制率21%。2.瑞戈非尼；有效率9.1%-11%，疾病控制率56%-64%。此外，肝內膽管癌中有6.6%左右的EBV陽性膽管癌，這部分患者如果存在著淋巴上皮瘤樣亞型，提示免疫治療有效的可能。EBV陽性判定方法為EBERs染色。請咨詢主管醫(yī)生進行基因檢測及指導藥物的使用。以上部分藥物如NTRK抑制劑、FGFR抑制劑等，價值昂貴或尚未在國內上市，各位病友如果測序發(fā)現符合用藥的基因改變，強烈建議參加相應新藥臨床研究?？梢詤⒖嘉仪懊姘l(fā)表的一篇介紹參加新藥臨床研究的科普文章“標準治療方案都已經耐藥，想參加新藥臨床研究，應該怎么辦？”。我科室長期開展多項靶向治療、免疫治療的新藥臨床研究，如NTRK抑制劑、RET抑制劑、免疫治療單藥及聯(lián)合治療等，也即將開展一項FGFR抑制劑新藥研究。歡迎各位病友咨詢。本人出診時間：1. 當面就診：每周五下午，內科門診，中腫掌上就醫(yī)APP預約掛號；2. 每天，云診室內科門診，中腫掌上就醫(yī)APP云診室掛號即可咨詢；近期由于疫情影響，建議優(yōu)先線上咨詢。2021年06月14日4030
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殷保兵主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 普外科 肝內膽管細胞癌聯(lián)合治療現狀復旦大學附屬華山醫(yī)院 崔云凡 殷保兵肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC），指的是起源于二級及以上膽管的惡性腫瘤，約占膽管癌的10%-15%。ICC的發(fā)病率全球范圍均呈上升趨勢，發(fā)病率最高地區(qū)為泰國東北部，超過80/10萬人，我國發(fā)病率達7.55/10萬人，在亞洲僅次于泰國。手術根治性切除是肝內膽管細胞癌外科治療首選方案，但行手術切除率低，五年生存率僅為30%。輔助治療包括化療、靶向治療、免疫治療和放療等?；煰熜芳?，推薦一線方案包括吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC）、吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑（GEMOX）、吉西他濱聯(lián)合替吉奧（GS）等。靶向治療是近年來的研究熱點，常見的突變靶點包括FGFR、IDH、VEGF、HER2等。免疫治療尤其是免疫檢查點抑制劑近年來在ICC臨床研究頗多，化療基礎上聯(lián)合靶向治療和免疫治療是近年研究熱點。一．化療由于肝內膽管細胞癌患者就診時大多為中晚期，對于進展期和不能切除的ICC仍推薦化療，可提高總生存時間（OS）和無瘤生存時間（PFS）。1.1 GC方案GC方案是第一個被推薦用于肝內膽管細胞癌化療的一線方案，中位OS 和中位PFS分別為11.7月和8.0月，該方案不良反應主要是腎毒性、消化道反應與輕度骨髓抑制，目前GC方案為中晚期膽道惡性腫瘤化療的標準方案。1.2 GEMOX方案GEMOX和GC在晚期膽管癌方面的療效相當（中位OS分別為9.5月和9.7月）但GEMOX方案安全性更好。GEMOX方案在聯(lián)合治療方面發(fā)揮重要作用，是肝內膽管癌聯(lián)合治療的基礎。1.3 GS方案 GS方案臨床療效不亞于傳統(tǒng)GC方案（中位OS15.1月vs 13.4月，中位PFS6.8月vs 5.8月）且副作用相對較輕，不良反應主要表現為中性粒細胞減少（56%）和白細胞減少（40%），胃腸道反應發(fā)生率較低。GS方案的提出為晚期膽管癌的化療提供了新的選擇。1.4 GCS方案 有研究者在GC方案的基礎上加用替吉奧聯(lián)合治療肝內膽管癌，該研究中GCS方案化療組中位生存期為16.2月，一年生存率為59.9%，除外替吉奧相關的不良事件，GCS方案安全性相比GC方案無顯著差異，意味著GCS方案可能成為新的一線化療方案。1.5 AG 方案 白蛋白結合型紫杉醇近年來治療膽管癌療效得到肯定。AG方案治療晚期膽管癌患者，AG方案聯(lián)合治療組中位OS和中位PFS相較對照組均有所提高，與傳統(tǒng)一線化療方案療效相近，是晚期膽管癌化療一種可行的替代方案。二．肝內膽管癌的分子靶向療法至少40%的肝內膽管癌存在明顯的基因突變，常見的突變見于成纖維細胞生長因子受體（FGFR）、異檸檬酸脫氫酶（IDH1/IDH2）、血管內皮生長因子（VEGF）等，這些突變位點成為靶向治療的靶點。目前針對這些突變基因的靶向藥物層出不窮，目前已有FGFR1-3抑制劑培米替尼（Pemigatinib）被批準用于治療存在FGFR2突變的膽管癌患者，另一種FGFR1-3抑制劑英菲格拉替尼（Infigratinib）被授予優(yōu)先審查資格。2.1 作用于成纖維細胞生長因子受體（FGFR）的藥物培米替尼是一種針對FGFR1-3的小分子抑制劑，是首個被FDA批準用于無法切除、局部進展、存在FGFR2融合或重排膽管癌的靶向藥物。存在FGFR2融合或重排的107名患者培米替尼治療客觀緩解率為35.5%，中位PFS為6.9月，證明培米替尼對于存在FGFR2融合或重排的膽管癌患者有顯著療效。該研究中不良事件主要為高磷血癥（12%）、關節(jié)痛（6%）等。英菲格拉替尼是一種選擇性FGFR酪氨酸激酶抑制劑，2021ASCO上公開的的最新研究成果顯示：英菲格拉替尼治療FGFR2突變陽性晚期膽管癌中位PFS為7.3月，整體緩解率為23.1%。目前一項正在進行的III期研究將觀察英菲格拉替尼對于存在FGFR2融合且未經系統(tǒng)治療的轉移性或晚期膽管癌患者的臨床療效，并與傳統(tǒng)化療方案吉西他濱/順鉑方案對比，其結果令人期待。TAS-120（Futibatinib）作為一種高度選擇性的FGFR1-4抑制劑，在接受TAS-120治療的67名肝內膽管癌患者（82.1%存在FGFR2融合）中，客觀緩解率達到37.3%，中位PFS為7.2月。常見的不良事件包括高磷血癥（81%）、腹瀉（37%）和口干（33%）等。2.2作用于異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）的藥物依維替尼（Ivosidenib）是一種小分子的IDH1抑制劑，單藥用于膽管癌（近90%為肝內膽管癌）患者對比安慰劑組PFS2.7月vs 1.4月和OS10.8月vs 9.7月），且安全性較好。2020年NCCN指南推薦依維替尼用于存在IDH1突變的膽管癌患者的二線治療。2.3 作用于人表皮生長因子受體-2（HER-2）的藥物曲妥珠單抗（Trastuzumab）是一種作用于HER-2的單克隆抗體，近年來有報道稱在拉帕替尼一線治療失敗后采用曲妥珠單抗二線治療HER-2陽性膽管癌發(fā)現一定治療效果。另一份前瞻性研究顯示曲妥珠單抗生物仿制藥(trastuzumab-pkrb)聯(lián)合吉西他濱順鉑化療方案療效顯著（中位PFS為6.1月）。2.4 多靶點藥物侖伐替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，2018年侖伐替尼在日本獲批用于不可切除的肝內膽管細胞癌的一線治療。近日一項多中心Ⅱ期臨床研究將侖伐替尼單藥用于不可切除膽道腫瘤的二線治療,中位OS和中位PFS分別達到7.35月和3.19月。目前侖伐替尼聯(lián)合派姆單抗、侖伐替尼聯(lián)合納武單抗等聯(lián)合方案治療膽道腫瘤療效尚佳。瑞戈非尼是一種針對多個靶點的多激酶抑制劑，瑞戈非尼對化療耐藥的晚期膽管癌有顯著療效，32名化療無效后接受瑞戈非尼單藥治療的患者的中位PFS為4.1月，中位OS為8.8月。目前針對瑞戈非尼的更多臨床研究正在進行中，瑞戈非尼聯(lián)合治療在膽管癌治療領域可能是一個新的方向。三、肝內膽管癌的免疫治療免疫治療指的是通過調節(jié)機體的免疫系統(tǒng)從而恢復機體正常的免疫應答，進而達到消除腫瘤的目的，包括免疫檢查點抑制劑、腫瘤疫苗、細胞治療等手段。近年來免疫治療研究熱點已經逐漸由腫瘤疫苗轉向針對免疫檢查點的抗體研究。近年來針對新型免疫檢查點抑制劑的研發(fā)取得了較大進展，多個腫瘤免疫治療藥物獲批上市。肝內膽管癌免疫治療中常用的免疫檢查點包括程序性細胞死亡蛋白1(PD-1）、程序性細胞死亡配體1（PD-L1）、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）。目前已有抗PD-1單克隆抗體有帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗和卡瑞利珠單抗。2019年ASCO大會上所公開的兩項臨床研究中，一項Ⅱ期研究對104名PD-1抗體陽性的晚期膽管癌患者采用帕博利珠二線單藥治療，中位OS和中位PFS分別為7.4月和2.0月。在另一項Ⅰ期臨床研究中，接受帕博利珠單抗單藥治療的患者中位OS和中位PFS分別達到了6.2月和1.8月。2020年6月，帕博利珠單抗已被FDA批準用于治療包括膽管癌在內的無法切除或轉移性腫瘤突變負荷過高的實體瘤患者。納武單抗單藥治療晚期膽道腫瘤患者的研究結果發(fā)表，ORR為22%，中位OS和中位PFS分別為14.24月和3.68月，而聯(lián)合化療后中位OS和中位PFS分別為15.4月和4.2月，表現出更佳的療效?？ㄈ鹄閱慰古cGEMOX方案聯(lián)用治療晚期膽道腫瘤，中位PFS為5.4月，中位OS為11.2月?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合化療用于膽管癌的一線治療的療效值得關注。近年來兩種抗CTLA4單抗替西木單抗和伊匹單抗治療膽管癌的臨床試驗均在進行中，其中已有實驗結果表明替西木單抗與德瓦魯單抗治療晚期膽管癌12周疾病控制率達到 32.2%，中位OS達到10.1月，同時安全性良好。四、肝內膽管癌的聯(lián)合治療隨著近年來肝內膽管癌化療、靶向治療、免疫治療領域新的研究成果不斷發(fā)表，聯(lián)合治療理念開始逐漸被外科醫(yī)生接受。肝內膽管癌聯(lián)合治療常用的方案包括GEMOX+PD-1抑制劑+侖伐替尼方案、侖伐替尼+ PD-1抑制劑方案等。4.1 GEMOX+侖伐替尼+ PD-1抑制劑2018 年ASCO上有研究者提出侖伐替尼和PD-1聯(lián)合治療肝內膽管癌的方案并公布研究成果，結果顯示14例患者中ORR為21.4%，DCR為93.0%，且帕博利珠單抗和納武單抗在與侖伐替尼的聯(lián)合治療方案均顯示出較好抗腫瘤效應，兩者療效大致相當。4.2 GC+德瓦魯單抗（Durvalumab）+替西木單抗（Tremelimumab）德瓦魯單抗是PD-L1抑制劑，替西木單抗是靶向CTLA-4，近年來兩種藥物聯(lián)合治療在治療晚期實體瘤領域取得顯著效果，2020年ASCO大會中發(fā)表的報道顯示：GC方案+德瓦魯單抗+替西木單抗四藥治療未經化療的晚期膽道癌客觀緩解率達到73.3%，同時耐受性良好。4.3 GEMOX+特瑞普利單抗（Toripalimab）+侖伐替尼 2020年CSCO學術年會上的相關報道中指出GEMOX+特瑞普利單抗（PD-1抗體）+侖伐替尼一線治療肝內膽管癌療效顯著，30名未經治療且不可切除的局部晚期或轉移性肝內膽管癌患者中客觀反映率達80%，6個月生存率達到了90%，療效令人驚艷。小結目前肝內膽管細胞癌的根治性切除術仍然是首選的外科治療手段，但近年來化療、靶向治療、免疫治療等方面的研究進展為肝內膽管癌的治療提供了新的可能?；熉?lián)合分子靶向治療和免疫治療臨床上也取得較好的療效，肝內膽管癌聯(lián)合治療展現的應用前景令人期待。聯(lián)合治療也是目前中晚期肝內膽管癌轉化治療領域研究熱點。2021年06月14日10126
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殷保兵主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 普外科 肝內膽管細胞癌聯(lián)合治療現狀復旦大學附屬華山醫(yī)院 崔云凡 殷保兵肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC），指的是起源于二級及以上膽管的惡性腫瘤，約占膽管癌的10%-15%。ICC的發(fā)病率全球范圍均呈上升趨勢，發(fā)病率最高地區(qū)為泰國東北部，超過80/10萬人，我國發(fā)病率達7.55/10萬人，在亞洲僅次于泰國。手術根治性切除是肝內膽管細胞癌外科治療首選方案，但行手術切除率低，五年生存率僅為30%。輔助治療包括化療、靶向治療、免疫治療和放療等?；煰熜芳?，推薦一線方案包括吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC）、吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑（GEMOX）、吉西他濱聯(lián)合替吉奧（GS）等。靶向治療是近年來的研究熱點，常見的靶點包括FGFR、IDH、VEGF、HER2等。免疫治療尤其是免疫檢查點抑制劑近年來在ICC臨床研究頗多，化療基礎上聯(lián)合靶向治療和免疫治療是近年研究熱點。1、化療由于肝內膽管癌患者就診時大多為中晚期，僅有30%～40%的患者有根治性手術機會，術后五年生存率只有15%～40%。對于進展期和不能切除的ICC仍推薦化療，可提高總生存時間（OS）和無瘤生存時間（PFS），目前常用的化療方案包括吉西他濱+順鉑（GC）、吉西他濱+奧沙利鉑（GEMOX）、吉西他濱+替吉奧（GS）、吉西他濱順鉑和替吉奧（GCS）、白蛋白結合型紫杉醇+吉西他濱（AG）。1.1 GC方案吉西他濱/順鉑方案是第一個被推薦用于肝內膽管細胞癌化療的一線方案，中位OS 11.7月和PFS 8.0月，該方案順鉑的不良反應主要是腎毒性、消化道反應與輕度骨髓抑制，GC方案為中晚期膽道惡性腫瘤化療的標準方案。1.2 GEMOX方案GEMOX和GC在晚期膽道癌方面的療效，中位OS為9.5月/9.7月，兩個方案療效相當但GEMOX方案安全性更好。GEMOX方案在聯(lián)合治療方面發(fā)揮重要作用，是肝內膽管癌聯(lián)合治療的基礎。1.3 GS方案 與傳統(tǒng)GC方案相比，GS方案中位OS15.1月vs 13.4月，中位PFS6.8月vs 5.8月，臨床療效不亞于GC方案的前提下副作用相對較輕，不良反應主要表現為中性粒細胞減少（56%）和白細胞減少（40%），胃腸道反應發(fā)生率較低。GS方案的提出為晚期膽管癌的化療提供了新的選擇。1.4 GCS方案 在GC方案的基礎上加用替吉奧聯(lián)合治療肝內膽管癌，采用GCS方案化療組中位生存期16.2月，一年生存率59.9%，意味著GCS方案可能成為新的一線化療方案。除外替吉奧相關的不良事件，GCS方案安全性相比GC方案無顯著差異。1.5 AG 方案 白蛋白結合型紫杉醇近年來治療膽管癌療效得到肯定。AG方案治療晚期膽管癌患者，聯(lián)合治療組中位OS和中位PFS相較對照組均有所提高，與傳統(tǒng)一線化療方案療效相近，是晚期膽管癌化療一種可行的替代方案。2.肝內膽管癌的分子靶向療法至少40%的肝內膽管癌存在明顯的基因突變，常見的突變見于成纖維細胞生長因子受體（FGFR）、異檸檬酸脫氫酶（IDH1/IDH2）、血管內皮生長因子（VEGF）等，這些突變的位點成為靶向治療的潛在靶點。目前針對這些突變基因的靶向藥物層出不窮，目前已有FGFR1、2和3抑制劑培米替尼（Pemigatinib）被批準用于治療存在FGFR2突變的膽管癌患者，另一種FGFR1-3抑制劑英菲格拉替尼（Infigratinib）被授予優(yōu)先審查資格。2.1 作用于成纖維細胞生長因子受體（FGFR）的藥物培米替尼（Pemigatinib）是一種針對FGFR1、2和3的小分子抑制劑，是首個被FDA批準用于無法切除、局部進展、存在FGFR2融合或重排膽管癌的靶向藥物。存在FGFR2融合或重排的107名患者培米替尼治療客觀緩解率為35.5%，中位PFS為6.9月，證明培米替尼對于存在FGFR2融合或重排的膽管癌患者有顯著療效。該研究中不良事件主要為高磷血癥（12%）、關節(jié)痛（6%）等。英菲格拉替尼（Infigratinib）是一種選擇性FGFR酪氨酸激酶抑制劑，2021ASCO上公開的的最新研究成果顯示：英菲格拉替尼治療FGFR2突變陽性晚期膽管癌中位PFS為7.3月，整體緩解率為23.1%。目前一項正在進行的III期研究將觀察英菲格拉替尼對于存在FGFR2融合且未經系統(tǒng)治療的轉移性或晚期膽管癌患者的臨床療效，并與傳統(tǒng)化療方案吉西他濱/順鉑方案對比，其結果令人期待。Futibatinib（TAS-120）作為一種高度選擇性的FGFR1-4抑制劑，在接受Futibatinib治療的67名肝內膽管癌患者（82.1%存在FGFR2融合）中，客觀緩解率達到37.3%，中位PFS為7.2月。常見的不良事件包括高磷血癥（81%）、腹瀉（37%）和口干（33%）等。2.2作用于異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）的藥物依維替尼（Ivosidenib，AG-120）是一種小分子的IDH1抑制劑，單藥用于膽管癌（近90%為肝內膽管癌）患者對比安慰劑組PFS2.7月vs 1.4月和OS10.8月vs 9.7月），且安全性較好。2020年NCCN指南推薦依維替尼用于存在IDH1突變的膽管癌患者的二線治療。2.3 作用于人表皮生長因子受體-2（HER-2）的藥物曲妥珠單抗（Trastuzumab）是一種作用于HER-2的單克隆抗體，近年來有報道稱在拉帕替尼一線治療失敗后采用曲妥珠單抗二線治療HER-2陽性膽管癌發(fā)現一定治療效果。另一份前瞻性研究顯示曲妥珠單抗生物仿制藥(trastuzumab-pkrb)聯(lián)合吉西他濱順鉑化療方案療效顯著（中位PFS為6.1月）。2.4 多靶點藥物侖伐替尼（Lenvatinib）是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，2018年侖伐替尼在日本獲批用于不可切除的肝內膽管細胞癌的一線治療。近日一項多中心Ⅱ期臨床研究將侖伐替尼單藥用于不可切除膽道腫瘤的二線治療,中位OS和中位PFS分別達到7.35月和3.19月。目前侖伐替尼聯(lián)合派姆單抗、侖伐替尼聯(lián)合納武單抗等聯(lián)合方案治療膽道腫瘤的研究層出不窮。瑞戈非尼（Regorafenib）是一種針對多個靶點的多激酶抑制劑，目前有研究顯示：瑞戈非尼對化療耐藥的晚期膽管癌有顯著療效， 32名化療無效后接受瑞戈非尼單藥治療的患者的中位PFS為4.1月，中位OS為8.8月。目前針對瑞戈非尼的更多臨床研究正在進行中，瑞戈非尼聯(lián)合治療在膽管癌治療領域可能是一個新的方向。3、肝內膽管癌的免疫治療免疫治療指的是通過調節(jié)機體的免疫系統(tǒng)從而恢復機體正常的免疫應答，進而達到消除腫瘤的目的，包括免疫檢查點抑制劑、腫瘤疫苗、細胞治療等。近年來免疫治療研究熱點已經逐漸由腫瘤疫苗轉向針對免疫檢查點的抗體研究。在肝內膽管癌臨床治療方面進展多集中在新型藥物和新聯(lián)合免疫治療方案的提出，有些方案展現出較好的臨床效果，為膽管癌的治療提供了新的方向，主要包括針對PD-1/PD-L1,CTLA4的抗體（納武單抗、派姆單抗等）、侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑等。3.免疫檢查點抑制劑近年來針對新型免疫檢查點抑制劑的研發(fā)取得了較大進展。肝內膽管癌免疫治療中常用的免疫檢查點包括程序性細胞死亡蛋白1(PD-1）、程序性細胞死亡配體1（PD-L1）、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）。帕博利珠單抗是一種免疫檢查點PD-1抑制劑。2019年ASCO大會上所公開的兩項臨床研究中，一項Ⅱ期研究對104名PD-1抗體陽性的晚期膽管癌患者采用帕博利珠二線單藥治療，中位OS和中位PFS分別為7.4月和2.0月。在另一項Ⅰ期臨床研究中，接受帕博利珠單抗單藥治療的患者中位OS和中位PFS分別達到了6.2月和1.8月。兩項試驗均顯示帕博利珠單抗具有良好的抗腫瘤活性。2020年6月，帕博利珠單抗已被FDA批準用于治療無法切除或轉移性腫瘤突變負荷過高的實體瘤患者，其中包括膽管癌。晚期膽道腫瘤患者采用抗PD-1單克隆抗體--納武單抗單藥治療，ORR為22%，中位OS和中位PFS分別為14.24月和3.68月，而聯(lián)合化療后中位OS為15.4個月，中位PFS為4.2個月，表現出更佳的療效?？ㄈ鹄閱慰棺鳛橐环N在臨床上廣泛應用的抗PD-1單克隆抗體，卡瑞利珠單抗與GEMOX方案聯(lián)用治療晚期膽道腫瘤，PFS為5.4月，中位OS為11.2月?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合化療用于膽管癌的一線治療的療效值得關注。4 肝內膽管癌的聯(lián)合治療隨著近年來肝內膽管癌化療、靶向治療、免疫治療領域新的研究成果不斷發(fā)表，聯(lián)合治療理念開始逐漸被外科醫(yī)生接受。肝內膽管癌聯(lián)合治療常用的方案包括GEMOX+PD-1抑制劑+侖伐替尼方案、侖伐替尼+ PD-1抑制劑方案等。4.1 GEMOX+侖伐替尼+ PD-1抑制劑2018 年ASCO上有研究者提出侖伐替尼和PD-1聯(lián)合治療肝內膽管癌的方案并公布研究成果，結果顯示14例患者中ORR為21.4%，DCR為93.0%，且帕博利珠單抗和納武單抗在與侖伐替尼的聯(lián)合治療方案均顯示出較好抗腫瘤效應，兩者療效大致相當。4.2 GC+德瓦魯單抗（Durvalumab）+替西木單抗（Tremelimumab）德瓦魯單抗是PD-L1抑制劑，替西木單抗是靶向CTLA-4，近年來兩種藥物聯(lián)合治療在治療晚期實體瘤領域取得顯著效果，2020年ASCO大會中發(fā)表的報道顯示：GC方案+德瓦魯單抗+替西木單抗四藥治療未經化療的晚期膽道癌客觀緩解率達到73.3%，同時耐受性良好。4.3 GEMOX+特瑞普利單抗+侖伐替尼 2020年CSCO學術年會上的相關報道中指出GEMOX+特瑞普利單抗（PD-1抗體）+侖伐替尼一線治療肝內膽管癌療效顯著，30名未經治療且不可切除的局部晚期或轉移性肝內膽管癌患者中客觀反映率達80%，6個月生存率達到了90%，療效令人驚艷。目前為止肝內膽管細胞癌的根治性切除術仍然是首選的外科治療手段，但近年來化療、靶向治療、免疫治療等方面的研究進展為肝內膽管癌的治療提供了新的可能?；熉?lián)合分子靶向治療和免疫治療臨床上也取得較好的療效，肝內膽管癌聯(lián)合治療展現的應用前景令人期待。聯(lián)合治療不僅是目前肝內膽管癌治療領域研究的熱點，也是未來腫瘤精準治療的方向。2021年06月14日2365
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2021年02月23日3020
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夏勇副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 專家簡介：夏勇，醫(yī)學博士，海軍軍醫(yī)大學（原第二軍醫(yī)大學）東方肝膽外科醫(yī)院副主任醫(yī)師、副教授、碩士生導師。擅長肝膽胰脾疾病的外科診治。尤其是不同臨床病理特征的肝癌、肝內膽管癌以及轉移性肝腫瘤等的個體化外科治療，并建立了肝癌術后復發(fā)的預防和治療的個體化新方案。對于肝硬化門脈高壓癥、肝門部膽管癌、膽囊癌、壺腹周圍癌、肝內外膽管結石、膽囊結石、息肉等的外科治療也有很高的建樹。膽管癌是指膽管上皮細胞惡性增殖，形成的腫瘤。主要分為3種類型：肝內膽管癌、肝門部膽管癌和肝外膽管癌。01肝內膽管癌是肝癌嗎？肝內膽管細胞癌（ICC）又叫膽管細胞性肝癌，是僅次于肝細胞肝癌的第二大常見原發(fā)性肝惡性腫瘤，發(fā)生率約10-～15%，男性略大于女性。從部位上分析，肝內膽管細胞癌仍然屬于原發(fā)性肝癌的一種。但從細胞學形態(tài)上來分析，其仍然具有膽管細胞的特性，癌細胞的行為學特性與肝外膽管癌更加接近。02肝內膽管癌病因？近年來肝內膽管細胞癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢。目前對ICC的病因尚不完全清楚，可能與肝內膽管結石，病毒性肝炎、肝硬化，原發(fā)性硬化性膽管炎，先天性膽道畸形等有關。此外，寄生蟲感染（肝吸蟲?。⒂卸居泻ξ镔|的暴露、代謝異常（糖尿病和肥胖）也被認為是肝內膽管細胞癌的危險因素。03臨床如何確診肝內膽管癌？肝內膽管細胞癌早期無明顯癥狀，經常在體檢時偶然發(fā)現肝臟腫塊，即使腫瘤已達5、6cm時，仍可以無任何臨床癥狀。進展時病人可出現右上腹或背部疼痛、夜間盜汗、體重減輕、惡心乏力等，部分晚期病人可觸及腹部腫塊或出現梗阻性黃疸等。影像學檢查是診斷ICC的主要手段，增強磁共振掃描是確診的最佳手段。血清腫瘤標記物中CA19-9明顯升高，聯(lián)合癌胚抗原（CEA）可以提高診斷的特異性。04肝內膽管癌如何治療？外科手術是ICC的首選治療方法，根治性手術切除（R0切除）是指不但肉眼看不到腫瘤的殘留，顯微鏡下也看不到腫瘤的殘留。方式包括左、右半肝切除、肝葉切除、肝段切除等。根治性手術切除（R0切除）的范圍取決于癌腫的部位與大小，由于ICC較易發(fā)生淋巴結轉移，所以根治性切除的時候要行區(qū)域淋巴結清掃。隨著近年來基因檢測的推廣和免疫治療的進展，PD-1抗體或PD-L1抗體已被用來嘗試治療ICC，尤其是和新一代的靶向藥物，例如侖伐替尼合用時，可使超過40%患者受益。2021年01月06日2338
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