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夏勇副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 肝內(nèi)膽管癌(ICC)是一種起源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的癌癥。在原發(fā)性肝癌中,肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病率約占10%-15%,僅次于肝細(xì)胞癌,男女發(fā)病率為1.2-1.5:1。近年來ICC的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢。由于ICC發(fā)病隱匿,侵襲性強,易侵犯肝臟周圍器官、組織和神經(jīng),發(fā)生淋巴結(jié)和肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,因此該病在診斷時通常已處于晚期,缺乏有效治療方法。對于較早期的ICC,可以實行肝切除的治療策略,但術(shù)后極易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,病人的術(shù)后5年總體生存率報為25%-40%,預(yù)后差。一、ICC的危險因素目前對ICC的危險因素尚不完全清楚。根據(jù)流行病學(xué)和臨床研究報道,ICC發(fā)病與以下因素存在一定關(guān)聯(lián)。1.肝內(nèi)膽管結(jié)石肝內(nèi)膽管結(jié)石與包括ICC在內(nèi)的膽管惡性腫瘤的相關(guān)性已被普遍接受。肝內(nèi)膽管結(jié)石的發(fā)病有較明顯的地域特征,高發(fā)于東南亞的許多國家和地區(qū),可能與飲食、先天性膽管異常、細(xì)菌或寄生蟲感染引起的慢性炎癥、膽汁滯留或膽汁成分發(fā)生改變等相關(guān)。2.病毒性肝炎乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染,以及病毒感染導(dǎo)致的肝硬化已被證實是ICC的重要危險因素。此外, 非病毒原因?qū)е碌穆愿闻K炎癥,例如非酒精性脂肪性肝病等導(dǎo)致的肝臟炎癥也會增加ICC風(fēng)險。3.原發(fā)性硬化性膽管炎原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)是一種慢性膽汁淤積性肝病,已證實PSC與膽管癌的發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)性,有PSC背景的ICC病人具有年齡偏輕的特點。4.先天性膽道異常先天性膽道異常包括Caroli氏病、膽總管囊狀擴張癥和先天性肝纖維化等。其中Caroli氏病癌變率為2.5%-16%,而在膽總管囊狀擴張癥病人中約18%存在惡變風(fēng)險。5.其他危險因素肝吸蟲病、肥胖、代謝性疾病(如糖尿?。⒍拘晕镔|(zhì)和職業(yè)暴露也是ICC的危險因素二、ICC的臨床診斷1.臨床表現(xiàn)早期ICC病人通常無癥狀。腫瘤進展時病人可出現(xiàn)右上腹或背部疼痛、不明原因低熱、體重減輕等,部分晚期病人可觸及腹部腫塊或出現(xiàn)梗阻性黃疸等。相當(dāng)一部分病人在體檢或其他疾病檢查時通過影像學(xué)偶然發(fā)現(xiàn)ICC。2.腫瘤標(biāo)志物血清糖類抗原19-9(CA19-9)和癌胚抗原(CEA)是ICC最常用的腫瘤標(biāo)志物,部分病人可有甲胎蛋白(AFP)升高。3.影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查是ICC臨床診斷的主要手段,同時有助于腫瘤分期的評估和可切除性的判斷。超聲、CT、磁共振成像(MRI)、PET-CT對ICC診斷都有一定價值。4.肝穿刺活檢病理學(xué)檢查穿刺活檢可證實腺癌的存在,結(jié)合其它臨床資料通常可做出ICC的診斷。三、ICC的臨床分期四、ICC的肝切除術(shù)肝切除術(shù)是ICC的首選治療方法,術(shù)前需準(zhǔn)確評估腫瘤與大血管、膽管及周圍臟器的解剖關(guān)系,結(jié)合肝功能檢查等。1.R0切除R0切除是指不但肉眼沒有看到腫瘤的殘留,在顯微鏡下也看不到腫瘤的殘留,這就是所謂的R0切除。雖有大量研究證實R0切除可使部分ICC病人獲得長期生存,但R0切除受到腫瘤分期較晚,肝功能較差,以及手術(shù)經(jīng)驗和技術(shù)水平等因素的影響,R0切除率差異較大。在保障R0切除和手術(shù)安全性的基礎(chǔ)上,推薦解剖性肝切除用于IB期和II期無血管侵犯的ICC,在保障R0切除和手術(shù)安全性的基礎(chǔ)上,建議盡量保留超過1cm的肝切緣寬度。2.淋巴結(jié)清掃對術(shù)前或術(shù)中診斷或懷疑為ICC的病人建議行淋巴結(jié)清掃。淋巴結(jié)清掃的范圍可基于腫瘤的部位,起源于肝左葉者清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、小網(wǎng)膜至胃小彎和賁門附近淋巴結(jié);起源于肝右葉者清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、門腔間隙和胰腺后方淋巴結(jié)。3.輔助治療根治性切除術(shù)后ICC的5年復(fù)發(fā)率高,因此ICC的輔助治療備受關(guān)注,卡培他濱可用于ICC根治性切除術(shù)后輔助治療,吉西他濱聯(lián)合順鉑、經(jīng)肝動脈的區(qū)域性治療、或兩者聯(lián)合可使部分ICC獲得降期,更多輔助治療及其效果還有待進一步研究。五、ICC的消融治療經(jīng)皮射頻消融(PRFA)和經(jīng)皮微波消融(PMWA)等都已報道用于初發(fā)或復(fù)發(fā)ICC的治療。對可切除性ICC,一般不建議行消融治療,對于臨床診斷為ICC,直徑<5 cm,數(shù)目<3,不適合肝切除的病人,可優(yōu)先選擇消融治療。ICC是原發(fā)性肝癌中惡性程度最高,治療最為困難,預(yù)后最差的一種類型。目前證據(jù)表明僅肝切除對ICC病人具有明確的延長生存作用。早期診斷,R0切除,術(shù)中常規(guī)淋巴結(jié)清掃,術(shù)后有效的輔助治療,以及復(fù)發(fā)后的多學(xué)科治療,可能改善外科治療的總體預(yù)后。對無法切除的ICC,多學(xué)科治療可能實現(xiàn)腫瘤降期并提供切除的機會。對ICC的篩查和早期發(fā)現(xiàn),對ICC發(fā)生和相關(guān)信號通路的研究,對ICC的化療、放療和區(qū)域性治療療效的科學(xué)評價,對有效靶向藥物的研發(fā)和復(fù)發(fā)防治的進步,可能使ICC病人的總體生存得到顯著改觀。2020年08月28日
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夏勇副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 靶向治療是針對腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵靶點,通過特異性結(jié)合致癌位點干預(yù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡或被免疫細(xì)胞吞噬。近年來,隨著ICC基因圖譜研究和對其分子病理機制認(rèn)識的深入,對該病靶向治療的研究迅速增加,但單獨針對ICC開展的臨床研究較少,大部分包含在膽道系統(tǒng)腫瘤中。(一)FGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路FGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要參與內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤新生血管形成,并與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)具有互補和協(xié)同作用。最近有研究者發(fā)現(xiàn),11%~45%的ICC患者存在FGFR2融合基因,但在肝細(xì)胞肝癌和肝外膽管癌中罕見,使其有希望成為治療ICC的靶點。非選擇性酪氨酸激酶抑制劑,如帕納替尼(ponatinib)和帕唑帕尼(pazopanib),對存在FGFR2基因融合的晚期ICC患者有效。國外一項二期試驗結(jié)果顯示,泛FGFR抑制劑德拉替尼(derazantinib)治療FGFR2融合突變ICC有一定效果。也有一期試驗結(jié)果顯示,被FDA批準(zhǔn)用于尿路上皮癌的FGFR抑制劑厄達(dá)替尼(erdafitinib)對膽管癌有一定的應(yīng)答率。TAS-120對部分FGFR2基因融合ICC的應(yīng)答率也較好。(二)人表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)EGFR與ICC的發(fā)生密切相關(guān),10%~32%的ICC患者過表達(dá)EGFR,EGFR對ICC患者的總體生存有負(fù)面影響。目前針對EGFR的靶向治療藥物主要有兩種:一種是單克隆抗體,如西妥昔單抗(cetuximab)和帕尼單抗(panitumumab),另一種是小分子酪氨酸激酶抑制劑,如厄洛替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)和阿法替尼(afatinib)等。帕尼單抗聯(lián)合吉西他濱、卡培他濱和奧沙利鉑方案化療的治療試驗結(jié)果反映聯(lián)合用藥可延長病人的無進展生存時間。厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗(bevacizumab)可使部分晚期膽管癌患者生存獲益。厄洛替尼聯(lián)合GEMOX化療也可使膽管癌患者的無進展生存時間延長(三)VEGFVEGF是調(diào)控腫瘤血管生成的主要細(xì)胞因子。約53.8%的ICC患者腫瘤組織過表達(dá)VEGF,且與不良預(yù)后密切相關(guān)。貝伐珠單抗聯(lián)合GEMOX等未顯示出足夠的抗瘤效果。關(guān)于索拉非尼單藥及索拉非尼聯(lián)合厄洛替尼、吉西他濱或順鉑等多項結(jié)果均顯示其治療膽管癌的效果并不理想。凡德他尼(vandetanib)治療膽管癌的二期臨床試驗結(jié)果提示可延長部分患者的無進展生存時間。(四)IDH基因突變IDH1/2基因突變在ICC中較常見,占所有ICC患者的18%~36%。被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療IDH1突變的急性髓細(xì)胞性白血病的艾伏尼布(AG-120),是最早被研究應(yīng)用于膽管癌的IDH1抑制劑。多激酶抑制劑達(dá)沙替尼(dasatinib)具有對IDH突變ICC的合成致死作用,可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,評估該藥對IDH突變ICC患者療效的二期試驗正在進行之中。另外,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制劑可能與IDH1/2突變存在合成致死作用基于該結(jié)果,目前正在進行評價PARP抑制劑奧拉帕尼(dlaparib)對包括ICC在內(nèi)的IDH突變腫瘤療效的二期試驗。(五)RAS-RAF-MEK-ERK通路RAS-RAF-MEK-ERK信號通路激活是膽管癌致病機制之一,其在膽管癌中常表達(dá)異常。ICC中KRAS基因突變率為8.6%~24.2%,其與ICC分期較晚、預(yù)后不良相關(guān)。BRAF則是KRAS的下游靶點,約1%的膽管癌有BRAF突變,在ICC中則為3%~5%。目前BRAF抑制劑治療膽管癌的效果僅有零星報道,BRAF抑制劑維羅非尼(vemurafenib)單藥的二期試驗結(jié)果并不滿意。司美替尼(selumetinib)是MEK1/2抑制劑。司美替尼單藥治療晚期膽管癌有一定效果;司美替尼聯(lián)合吉西他濱、順鉑化療可延長晚期膽管癌患者的無進展生存時間。BRAF和MEK雙重阻斷可能為BRAF突變的ICC提供新的治療方法。(六)PI3K-AKT-mTOR通路與大部分惡性腫瘤相似,ICC中也表現(xiàn)為PI3K-AKT-mTOR通路的過度活性,并與患者的不良預(yù)后相關(guān)。MK2206是AKT的抑制劑,二期臨床試驗結(jié)果顯示,其對化療失敗的晚期膽管癌患者并未顯示良好效果。依維莫司(everolimus)是mTOR抑制劑,有一定療效。在體外實驗和臨床前試驗中,聯(lián)合應(yīng)用AKT和mTOR抑制劑均顯示出良好的抗腫瘤活性,提示該治療可能具有臨床應(yīng)用前景。(七)其他靶點ICC中可檢測到ROS1融合基因,而ALK抑制劑可逆轉(zhuǎn)ROS1融合基因的致癌作用。20%~58%的ICC表達(dá)MET,其過表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。MET抑制劑tivantinib聯(lián)合吉西他濱治療膽道系統(tǒng)腫瘤的效果優(yōu)于卡博替尼(cabozantinib)單藥治療,療效也較好。總體而言,ICC的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移涉及多種分子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控,可選擇的治療靶點較多,分子靶向治療是新的方向。目前已開展的許多基礎(chǔ)和臨床治療研究,部分已顯示良好的應(yīng)用前景。但由于對ICC分子機制的認(rèn)識尚不深入,當(dāng)前靶向治療的臨床結(jié)果也多為來自于針對膽道系統(tǒng)腫瘤的二期單臂研究,且由于不同解剖部位膽道系統(tǒng)腫瘤之間存在分子病理和基因突變的不同,靶向治療的效果也有較大差異。目前仍有待開展更多的針對ICC的多中心臨床試驗,進一步驗證靶向藥物對該病的有效性和安全性。2020年08月21日
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黃磊主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽外科 肝內(nèi)膽管癌(ICC)又叫膽管細(xì)胞性肝癌,是起源于肝內(nèi)膽管上皮的腺癌,約占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的10%-15%,是發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞肝癌的原發(fā)肝臟惡性腫瘤,近年來發(fā)病率呈上升趨勢。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的確切病因仍不明確,其發(fā)病危險因素包括:先天性膽總管囊腫、慢性膽管炎、慢性炎癥性腸病、原發(fā)性硬化性膽管炎、寄生蟲感染、化學(xué)致癌物(二氧化釷和亞硝胺等)、遺傳因素、膽源性肝硬化、酒精性肝病和肝炎后肝硬化等。 ICC早期無明顯癥狀,經(jīng)常是影像學(xué)檢查時偶然發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊。即使腫瘤已達(dá)5、6cm時,仍可以無任何臨床癥狀。后期出現(xiàn)的癥狀包括:腹部不適,肝區(qū)疼痛、夜間盜汗、乏力等全身癥狀,少許因瘤栓阻塞膽管或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)壓迫膽道引起黃疸,偶可摸到右上腹腫塊,增強的影像學(xué)掃描(尤其是增強磁共振)是確診的最佳手段。血清腫瘤標(biāo)記物中CA19-9明顯升高對ICC的診斷、評估腫瘤的切除性具有一定意義,癌胚抗原CEA偶有升高。 外科手術(shù)是延長ICC患者生存期的首選治療方式,根治性手術(shù)切除范圍取決于癌腫的部位與大小,方式包括左、右半肝切除、肝葉切除、肝段切除等,根治性手術(shù)切除術(shù)可明顯延長患者生存期。而行姑息性切除、保守治療及未治療者均罕見5 年生存者。由于ICC較易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,所以根治性切除的時候要行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。?術(shù)后生存率與手術(shù)當(dāng)時腫瘤的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、腫瘤的數(shù)目有關(guān),存在血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則提示術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性非常大。 化療對ICC的效果不好,因為ICC是乏血供的腫瘤,癌灶區(qū)域很難達(dá)到有效藥物濃度。病人術(shù)后是否化療并無明確標(biāo)準(zhǔn), 一般存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或血管侵犯時可以化療。隨著近年來基因檢測的推廣和免疫治療的進展,PD-1抗體或PD-L1抗體已被用來嘗試治療ICC,尤其是和新一代的靶向藥物侖伐替尼合用時,有數(shù)據(jù)顯示可使40%多的患者受益。?免疫靶向聯(lián)合療法在治療ICC的前景光明,在某些不能手術(shù)的患者中配合放療,可使患者的生存期顯著延長。? 肝移植是治療各種終末期肝病的有效手段,理論上肝移植可以切除病變的肝臟,并且可以把殘留的癌灶清除干凈使ICC得以完全治愈,但晚期ICC的移植效果不佳,中早期的移植效果與肝細(xì)胞癌相當(dāng)。 總之,ICC惡性度高,預(yù)后不佳,未行手術(shù)治療者預(yù)后極差,幾乎沒有生存期超過3年者。手術(shù)治療后患者的3年生存率也僅為40%-50%。綜合治療手段,包括手術(shù)配合放療、免疫治療、靶向藥物治療,以及選擇合適的時機進行肝移植,都為進一步延長ICC的生存時間提供了可能。?2020年05月12日
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張啟逸主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 肝膽胰外科 一、概述 膽管癌是一種異質(zhì)性肝膽惡性腫瘤,根據(jù)其解剖位置,可分為肝內(nèi)、肝門、遠(yuǎn)端膽管癌三類亞型。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(ICC)是僅次于肝細(xì)胞肝癌的第二大常見原發(fā)性肝惡性腫瘤,發(fā)生率約10-20%。ICC預(yù)后不良,總體5年生存率小于10%。手術(shù)切除是目前潛在根治早期ICC的方法,R0切除后ICC的中位5年生存率也僅約30%。但大多數(shù)患者首診時腫瘤已為相對“進展”期。僅10-15%的ICC患者可行潛在根治手術(shù)。對于不能進行手術(shù)或者肝移植的患者,聯(lián)合吉西他濱和順鉑全身化療是一線治療方案,其中位總生存時間僅為11.7個月。二、基本資料患者,女,43歲2017年2月,主訴“體檢發(fā)現(xiàn)肝占位1月余” 入院三、輔助檢查2017-02-23肝臟CTA:肝癌伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移(病灶位于S2、4、5、8,侵犯肝中靜脈和右肝靜脈)2017-02-24 PET-CT:右肝巨大稍低密度團塊影伴FDG帶血異常增高,左右肝內(nèi)另見多發(fā)稍低密度團塊影伴FDG帶血異常增高,考慮惡性病變伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移可能,建議穿刺活檢。2017-02-26 穿刺活檢病理:膽管細(xì)胞癌首先考慮,Hepotacy-te(-),AFP(-),CK19(+),CD34(血管+),CK7(+),GPC-3(-)。2017-02-23腫標(biāo): CEA 5.3 ng/mL ;CA199 663 U/ml 其他標(biāo)志物正常。肝腎功能、凝血功能、血常規(guī)、心電圖、 肺功能、心超、肺部CT等:未發(fā)現(xiàn)明顯異常。四、臨床診斷和治療策略臨床診斷:肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌臨床分期:T2bN0M0 (初始不可切除)NCCN 2017下一步治療策略: 轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)五、治療經(jīng)過(1)轉(zhuǎn)化治療GP方案全身系統(tǒng)治療:吉西他濱 1460mg d1,8 +順鉑35mg d1,8 q3w ×1-4 周期毒副反應(yīng):Ⅱ度骨髓抑制,輕度消化道反應(yīng)療效評價:PR 無手術(shù)條件繼續(xù)GP方案 q3w ×5-7 周期毒副反應(yīng):III度骨髓抑制,中度消化道反應(yīng)化療7周期5個月后,復(fù)查CT,病灶明顯退縮,>30%mRICIST標(biāo)準(zhǔn)評估:療效持續(xù)PR達(dá)到轉(zhuǎn)化目標(biāo)轉(zhuǎn)化和手術(shù)期間腫瘤標(biāo)志物Ca199的變化(2)手術(shù)2017-09-05行“肝臟S4/5/8段切除+S2腫瘤剜除+右肝靜脈切除自體大隱靜脈重建+膽囊切除+肝門部淋巴結(jié)清掃術(shù)”病理報告:中低分化膽管細(xì)胞癌,伴大片壞死。病理分級屬于:部分腫瘤組織退縮 partial histologic tumor response,PHR; 較多殘余癌細(xì)胞,但纖維化仍占主要部分TRG3。(3)術(shù)后輔助治療術(shù)后1月復(fù)查CT,肝內(nèi)未見活性腫瘤病灶根據(jù)NCCN指南,膽管癌R0術(shù)后,無可評估病灶,達(dá)到根治目的,繼續(xù)化療:卡培他濱單藥維持(4)復(fù)發(fā)后維持治療2018-5 腫瘤指標(biāo)Ca199再次升高420U/ml,影像學(xué)提示肝內(nèi)復(fù)發(fā),予B超引導(dǎo)下射頻消融治療?;驒z測 FGFR2 突變2018-5~2019-2 帕唑帕尼 2片 1次/日帕唑帕尼治療前后對比(2018.4和2018.11)2019-2 至今靶向+免疫治療(侖伐替尼8mg+PD-1 240mg q3w)2019-3 MRI提示肝S6轉(zhuǎn)移灶活性存在,予SBRT局部放療2019-10 肺部CT提示肺部結(jié)節(jié)較前增大,考慮轉(zhuǎn)移,予 肺轉(zhuǎn)移灶SBRT局部放療侖伐替尼+PD-1治療前后(2019.2和2019.12)對比病程中Ca199變化患者疾病SD,目前生活質(zhì)量良好。六、總結(jié) 對于膽管癌目前還沒有最佳化療方案,吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP方案)的客觀反應(yīng)率(ORR)達(dá)26%,疾病控制率DCR達(dá)81.4%(Valle J. N EnglJ Med 2010; 362:1273–1281.),將該方案用于新輔助化療亦具有一定的合理性。2017年ASCO 發(fā)布晚期膽管癌吉西他濱/順鉑/白蛋白紫杉醇的三藥方案,獲得了11.4個月的PFS,OS預(yù)計大于20個月,34%的ORR,(Shroff RT. ASCO 2017. Abstract 4018.)是一種可供選擇的潛在轉(zhuǎn)化方案。 分子靶向藥物尚未被批準(zhǔn)用于膽管癌的治療。FGFR可作為膽管細(xì)胞癌的獨立預(yù)后因素。維持腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的最有效的血管生成因子是血管內(nèi)皮生長因子。54%的ICC可出現(xiàn)VEGF過表達(dá),促進腫瘤轉(zhuǎn)移,復(fù)發(fā),預(yù)示預(yù)后不良。已有多項試驗在研究VEGF抑制劑在ICC中的治療效果。侖伐替尼抑制VEGF和FGFR兩條通路,和免疫檢查點抑制劑PD-1聯(lián)合治療,有望改善膽管癌患者的預(yù)后。手術(shù)聯(lián)合輔助治療,是真正延長患者生存的關(guān)鍵。2019年12月22日
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丁振斌主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 隨著乙肝疫苗的普及,肝炎感染率在中國已經(jīng)得到有效的控制,由此乙肝-肝硬化-肝癌的發(fā)生率顯著下降。然而肝癌仍然高居我國惡性腫瘤發(fā)生的第四位,死亡率第三位。其中肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)生率顯著增加,約占肝癌總量的20%。在我科臨床工作中,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)近10年來,肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者顯著增加,比例由10年前的10%上升至20%左右。就此,我們就患者關(guān)心的問題做一下解答。1、什么是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌,屬于肝癌還是膽管癌?人體肝臟絕大多數(shù)是由肝細(xì)胞組成,約有25億個肝細(xì)胞,5000個肝細(xì)胞組成一個肝小葉。每個肝細(xì)胞表面可分為竇狀隙面、肝細(xì)胞面和膽小管面三種。膽管細(xì)胞就存在于肝細(xì)胞與肝細(xì)胞的間隙中,逐漸形成膽管腔樣結(jié)構(gòu)(毛細(xì)膽管),并匯集在肝小葉與肝小葉之間(小葉間膽管)。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)是指起源于二級膽管及其分支上皮的腺癌。因此從部位上分析,肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌仍然屬于原發(fā)性肝癌的一種,約占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的10%-15%。但是從細(xì)胞學(xué)形態(tài)上來分析,其仍然具有膽管細(xì)胞的特性,病理學(xué)上可以通過膽管特異性的染色來與肝細(xì)胞癌鑒別。正是由于細(xì)胞起源的差異,導(dǎo)致肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的行為學(xué)特性與肝外膽管癌更加接近。2、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌如何發(fā)生的?為什么近年來的發(fā)病率顯著增加?在過去的二十年中,肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢,這可能反映了該病的真實增長和早期發(fā)現(xiàn)的趨勢。一些影響膽道系統(tǒng)的疾病,導(dǎo)致慢性膽道炎癥、膽汁淤滯和肝硬化,都會使患者易患膽道惡性腫瘤。具體來說,肝內(nèi)膽管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC),先天性膽管畸形,寄生蟲感染,有毒有害物質(zhì)的暴露都與肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌風(fēng)險增加相關(guān)。值得注意的是,慢性肝?。ú《靖腥竞透斡不┖痛x異常(糖尿病和肥胖)現(xiàn)在也被認(rèn)為是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的危險因素。此外,有些病人在不接觸已知危險因素的情況下也會發(fā)生肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌。 這張圖顯示了膽管癌在全球的發(fā)病趨勢,西方的發(fā)病率要顯著低于東方。發(fā)病率最高的是在泰國東北部(85/100000),泰國肝吸蟲及華支睪吸蟲的感染是最重要的因素。人類感染是通過吃生的或未煮熟的淡水魚,隨后這些寄生蟲寄居在膽道中導(dǎo)致慢性刺激感染誘發(fā)腫瘤形成。相比較西方,亞洲人尤其在韓國也具有較高的先天性膽總管囊腫等膽道畸形的發(fā)生率,可能與膽管癌的發(fā)生相關(guān)。膽管結(jié)石的發(fā)病率在東南亞也顯著偏高,可能與當(dāng)?shù)氐娘嬍辰Y(jié)構(gòu)或水源有關(guān)。3、臨床如何確診肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌?肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌早期無明顯癥狀,經(jīng)常在體檢時或肝功能異常行影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊。常見癥狀包括:腹脹,惡心嘔吐、夜間盜汗、乏力等全身癥狀。部分患者因腫瘤侵犯膽管或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、腫瘤自身壓迫膽道引起梗阻性黃疸,極少見發(fā)熱、白細(xì)胞升高,偶而可觸及上腹腫塊。腫瘤指標(biāo)中我們特別要關(guān)注糖類抗原19-9(CA19-9),盡管其特異性不是很高,只有40%左右。但是CA19-9升高就會提示我們關(guān)注膽道胰腺疾病。聯(lián)合癌胚抗原(CEA)可以提高CA199診斷的特異性。但是最關(guān)鍵還是要結(jié)合影像學(xué)檢查,包括B超、CT、磁共振(MRI)和PET。磁共振檢查通過多個序列的掃描對明確肝內(nèi)膽管癌變具有特征性的改變,是所有檢查中最敏感和特異的。尤其特異性造影劑普美顯的出現(xiàn),可以發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)更小的病灶。當(dāng)然結(jié)合多項檢查對于確診肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是有幫助的。4、為什么我們會對疑似肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者常規(guī)PET檢查?PET全稱為正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography PET),是反映病變的基因、分子、代謝及功能狀態(tài)的顯像設(shè)備。它是利用正電子核素標(biāo)記葡萄糖等人體代謝物作為顯像劑,通過病灶對顯像劑的攝取來反映其代謝變化,從而為臨床提供疾病的生物代謝信息,是當(dāng)今生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)影像技術(shù)發(fā)展的新里程碑。在中山醫(yī)院肝臟外科,我們對于疑似肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌,尤其是期望手術(shù)治療的患者都建議做PET檢查。雖然這項檢查十分昂貴(上海價格7000元),但是確實發(fā)現(xiàn)了一些其他影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)不了的肝外轉(zhuǎn)移灶,如骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腹腔播散、遠(yuǎn)處的淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移等等。這就避免了患者做無謂的手術(shù)探查,并且可以不耽誤其他保守治療(如放化療)的時間。5、如何根治肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌?外科手術(shù)是延長肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者生存期的首選治療方式,也是唯一能夠根治腫瘤的方法。根治性手術(shù)切除(R0切除)的范圍取決于癌腫的部位與大小,可明顯延長患者生存期。然而要達(dá)到R0切除,術(shù)前必須要充分評估,首先排除肝外轉(zhuǎn)移。其次能夠完全切除腫瘤:由于膽管癌的沿膽管樹侵襲的特性,必須根據(jù)大小和病變的位置,做一個廣泛的切除包括半肝切除、擴大半肝切除,甚至切除相鄰如肝外膽管結(jié)構(gòu),并重建。只有這樣才能達(dá)到真正的R0切除,最終減少腫瘤復(fù)發(fā)。再次,擴大切除必然帶來更高的手術(shù)風(fēng)險及更多的并發(fā)癥。需要保留足夠的具有功能的肝臟:評估剩余肝臟的體積,有無硬化,儲備功能如何,剩余肝臟的血供情況。因此大約只有20 - 40%的診斷為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者可以接受手術(shù)切除治療,從而根治腫瘤。一項國外研究中接受切除肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者中,49%的患者需要行擴大根治術(shù),21%需要伴膽管切除重建,而圍手術(shù)期死亡率通常低于5%。因此認(rèn)為廣泛切除、膽道重建需要由高度專業(yè)化肝膽外科中心來完成,從而使這些患者的腫瘤得到徹底的根治而因此受益。6、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌手術(shù)是否需要常規(guī)行肝門淋巴結(jié)清掃嗎?盡管國內(nèi)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌手術(shù)指南并沒有強調(diào)必須進行常規(guī)肝門淋巴結(jié)的清掃,而是根據(jù)術(shù)前影像學(xué)及術(shù)中探查情況綜合判斷。部分研究也發(fā)現(xiàn)常規(guī)肝門區(qū)淋巴結(jié)清掃并沒有增加患者的生存。而歐美的治療指南仍然推薦常規(guī)進行肝門區(qū)淋巴結(jié)清掃,原因在于肝門區(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況對患者預(yù)后判斷非常重要。換句話說一旦發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,提示患者預(yù)后不佳,應(yīng)該輔助更積極的術(shù)后治療。7、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌術(shù)后需要化療嗎?肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌具有淋巴侵襲性,較易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。研究表明患者的1年、3年、5年生存率與手術(shù)當(dāng)時腫瘤的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、腫瘤的數(shù)目有關(guān)。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提示術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性較大,而腫瘤大于5cm、腫瘤數(shù)目、血管侵犯以及周圍神經(jīng)侵犯則提示容易早期復(fù)發(fā)。因此我們對于一些高?;颊哌€是應(yīng)該進行術(shù)后化療。2017年6月,ASCO年會上匯報了英國研究團隊開展的Ⅲ期多中心臨床研究(BILCAP)的結(jié)果。該研究探究了卡培他濱對比安慰劑在膽道腫瘤包括肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌術(shù)后輔助治療中的療效與安全性。結(jié)果表明,卡培他濱組中位生存時間達(dá)53個月,對照組僅為為36個月。根據(jù)BILCAP研究結(jié)果,單藥卡培他濱成為了膽管癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本文系丁振斌醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(wsdscm.cn)發(fā)布,未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2018年01月08日
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徐協(xié)群主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 基本外科 肝內(nèi)膽管癌手術(shù)徹底切除是長期生存的唯一途徑。R0切除預(yù)后稍好。淋巴結(jié):區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提示預(yù)后不良。一些地方常規(guī)進行區(qū)域淋巴結(jié)廓清,但有少量證據(jù)認(rèn)為淋巴結(jié)廓清會影響患者的生存率所以一些地方只清可疑淋巴結(jié)。肝移植:原位肝移植的復(fù)發(fā)率高,且和切除病灶比并不能提高生存率。如果臨床特點有多發(fā)病灶、神經(jīng)周圍或血管、淋巴受侵犯或有原發(fā)性硬化性膽管炎的病史,提示病人更可能從原位肝移植中獲益。輔助治療:系統(tǒng)性的化療可以作為輔助治療或腫瘤不可切除病人的輔助療法。以前,只有5氟尿嘧啶可用,而且效果不好?,F(xiàn)在發(fā)現(xiàn),聯(lián)用順鉑-二氟脫氧胞嘧啶核苷的系統(tǒng)性化療可以提高腫瘤不可切除患者的總體生存率,比單用二氟脫氧胞嘧啶核苷好。還沒有關(guān)于ICC輔助化療效果的隨機對照研究,只有回顧性的研究表明輔助或新輔助治療都不能提升生存率。單用二氟脫氧胞嘧啶核苷或和順鉑、奧沙利鉑一起進行經(jīng)導(dǎo)管動脈化學(xué)栓塞(TACE)也是不可切除ICC患者的治療方法。平均進行3.5個TACE后,單用二氟脫氧胞嘧啶核苷的平均生存期是6.3個月,而聯(lián)用二氟脫氧胞嘧啶核苷和順鉑是9.1個月。肝門部膽管細(xì)胞癌唯一可能治愈的方式是徹底切除,大約有30%-40%的病人可以。切掉受侵犯的肝外膽管,如果腫瘤侵犯肝臟,切掉侵犯更重的半肝,還有淋巴廓清術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式。切多少肝取決于腫瘤的位置(右下那個圖是個小示意)。切除尾狀葉可以提高R0切除率。肝腸循環(huán)可以通過Roux-en-Y肝管空腸吻合術(shù)重新建立。要考慮患者的營養(yǎng)不良、黃疸等情況。如果用了支架,最好先解決黃疸再行手術(shù)切除。保留的肝臟至少是30%-35%的有正常功能的肝臟??梢酝ㄟ^栓塞要切掉半肝的門靜脈來促進剩余肝的增生手術(shù)的禁忌證:病人:①無嚴(yán)重合并癥,如心肺疾病、肝硬化 ②優(yōu)化營養(yǎng)狀態(tài)和凝血功能 ③合適的年齡和身體狀態(tài) ④膽紅素小于等于10mg/dl腫瘤:①未包繞或阻塞門靜脈、肝動脈 ②未侵及雙側(cè)的二級膽管也不能有一側(cè)侵及膽管、另一側(cè)侵及血管 ③無一側(cè)肝萎縮伴對側(cè)二級膽管或門靜脈受侵犯 ④沒有超過局部淋巴結(jié)以外的轉(zhuǎn)移移植:經(jīng)過嚴(yán)格挑選的不能手術(shù)切除腫瘤的病人或者本身肝臟有PSC之類問題的病人經(jīng)過術(shù)前放化療和腹腔鏡分期后行肝移植的病人,等移植時要是病情沒進展,5年生存率可高達(dá)70%,有約20-44%的患者會有腫瘤復(fù)發(fā)輔助治療:雖然腫瘤復(fù)發(fā)經(jīng)常是局部復(fù)發(fā),提示輔助放療可能有用。但是數(shù)據(jù)上并沒看出生存率的差異。所以由于數(shù)據(jù)的缺乏,無論輔助放療還是化療都未被證明有效,不適于常規(guī)使用。姑息治療:一般進行聯(lián)用二氟脫氧胞嘧啶核苷和順鉑的化療,伴或不伴放療。TACE也可以,單用二氟脫氧胞嘧啶核苷或聯(lián)用順鉑都可以。如果有膽道梗阻,在有膽管炎、頑固的瘙癢和需要將膽紅素降至正常水平以進行化療是干預(yù)的指征。雖然有時要放2-3個支架,但經(jīng)皮引流還是比較好的。有50%之前覺得可以做的病人在腹腔鏡時發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移切不了,那這時可以做一個膽腸旁路,一般是III段肝和空腸在肝緣靜脈裂的吻合。本文系徐協(xié)群醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(wsdscm.cn)發(fā)布,未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2014年09月07日
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黃磊主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽外科 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是指位于左右肝管匯合部(二級分支)以上的膽管上皮細(xì)胞起源的惡性腫瘤,惡性程度高、癥狀隱匿,預(yù)后很差。由于ICC位于肝內(nèi)曾被稱為膽管細(xì)胞性肝癌,并長期作為原發(fā)性肝癌的一種類型來進行討論。 但ICC在生物學(xué)表現(xiàn)(腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移等)和治療方法上均明顯有別于肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC),因此Blumgart[1]主編的2007年第4版《肝膽胰外科》 在原發(fā)性肝癌章節(jié)中已不再描述膽管細(xì)胞性肝癌,而將ICC歸入膽道系統(tǒng)腫瘤中。膽管癌的發(fā)病率約占消化系統(tǒng)惡性腫瘤的3%,ICC的發(fā)病率占膽管癌的 5%~10%,同時占肝臟惡性腫瘤的10~20% 。ICC多發(fā)生于50~70歲的患者,男性稍多于女性。近年來 ICC 發(fā)病率有著逐漸升高的趨勢,在歐洲每年新增的肝臟惡性腫瘤患者約50 000例,其中約10 000例為ICC[2],我國尚缺乏每年ICC新增病例的精確數(shù)字。1 ICC的相關(guān)危險因素1.1原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)PSC表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管彌漫性炎癥、狹窄和纖維化,膽管進行性破壞,最終導(dǎo)致肝硬化、門靜脈高壓癥和肝功能衰竭。PSC被普遍認(rèn)為是膽管癌的癌前病變,膽道上皮炎癥增生和膽汁中的內(nèi)源性致變劑增加了癌變的風(fēng)險。確診1年后PSC患者肝膽系統(tǒng)腫瘤的年發(fā)生率可達(dá)1.5%,且由于肝臟病變嚴(yán)重及腫瘤多發(fā)性的特點,此類癌腫常無法切除[3]。1.2 肝內(nèi)膽管結(jié)石長期肝內(nèi)膽管結(jié)石并發(fā)ICC的發(fā)病率為 3.6%~10%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過HCC的發(fā)生率[4]。ICC 可能由肝內(nèi)膽管結(jié)石形成、膽管炎、膽管上皮增生及腸上皮化生、膽管癌四個階段逐漸演變而來。結(jié)石長期的機械性刺激以及繼發(fā)的膽道感染和膽汁瘀滯產(chǎn)生的致癌物質(zhì)(如膽蒽和甲基膽蒽等)導(dǎo)致膽管壁慢性炎癥,進而引起膽管上皮的不典型增生,不典型增生可以逐漸移行為腺癌。1.3 病毒性肝炎傳統(tǒng)觀點認(rèn)為病毒性肝炎與 HCC 關(guān)系密切而與ICC無關(guān),但近年的研究顯示HBV和HCV同樣可以感染膽管上皮細(xì)胞而引起細(xì)胞損傷。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)丙肝后肝硬化患者發(fā)生膽管癌的幾率是普通人群的1000倍[5],歐美等國的對照研究也認(rèn)為HCV與ICC的發(fā)生相關(guān),而HBV與ICC無明確關(guān)系[6]。我國一般人群中HBV感染率為9.09%,遠(yuǎn)高于HCV的0.42%[7],上海的一組數(shù)據(jù)表明在ICC患者中血清HBsAg陽性率為48.4%,提示在我國HBV可能與ICC的關(guān)系更為密切[8]。1.4先天性肝內(nèi)膽管擴張癥(Caroli ?。┪墨I報道Caroli 病發(fā)生癌變的幾率約為2.8%~28%,病理分型以腺癌為主[9]。 癌變的可能機制有:①Caroli 病是先天性細(xì)胞畸變的結(jié)果,較易發(fā)生細(xì)胞癌變;②膽汁中的某些代謝產(chǎn)物淤積在肝內(nèi),并發(fā)感染時有較強的致癌性;③合并肝內(nèi)膽管結(jié)石時,癌變的風(fēng)險更大。1.5寄生蟲感染 肝吸蟲病與ICC明確相關(guān),我國主要為華支睪吸蟲感染,麝貓后睪吸蟲主要流行于泰國、老撾及馬來西亞,這些地區(qū)的膽管癌發(fā)病率較高,動物實驗中可觀察到感染麝貓后睪吸蟲的敘利亞倉鼠的膽管上皮細(xì)胞出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化[9]。肝吸蟲的致癌機制可能與成蟲導(dǎo)致的膽道感染、成蟲蠕動的機械性刺激、蟲體代謝產(chǎn)物和膽汁成分的化學(xué)刺激有關(guān)[9]。2 ICC的病理和分期ICC多發(fā)生在無硬化的肝臟,合并明顯肝硬化的ICC可能具有更活躍的惡性生物學(xué)行為和更差的預(yù)后。癌灶多為孤立的堅硬的腫塊,直徑3~20 cm,或為多結(jié)節(jié)融合腫塊,切面發(fā)白,中心壞死區(qū)域小,周圍可有衛(wèi)星灶。發(fā)病部位以肝左葉多見(與肝內(nèi)膽管結(jié)石多發(fā)于肝左葉的特點一致),累及雙葉者占20%~25.8%。組織學(xué)類型以管狀腺癌為主,其次為乳頭狀腺癌,少有粘液腺癌、硬化性膽管癌、未分化癌、鱗腺癌等。根據(jù)日本肝癌研究會的分類[10],依據(jù)腫瘤大體表現(xiàn)可分為腫塊型、管周浸潤型、管內(nèi)生長型和混合型。在肝實質(zhì)內(nèi)呈膨脹性生長的腫塊型最多見;管周浸潤型主要沿膽管的長軸生長,常導(dǎo)致周圍膽管的擴張;管內(nèi)型呈乳頭狀或瘤栓樣向膽管腔內(nèi)生長,手術(shù)切除的預(yù)后最好;混合型的治愈率和根治性切除率遠(yuǎn)低于前幾種類型。ICC主要是沿Glisson系統(tǒng)的多方向浸潤轉(zhuǎn)移,病理檢查常在Glisson鞘的結(jié)締組織內(nèi)、血管叢內(nèi)發(fā)現(xiàn)微小癌栓,在匯管區(qū)內(nèi)可以見到癌細(xì)胞浸潤肝竇,并可在肝靜脈內(nèi)形成癌栓。淋巴轉(zhuǎn)移率高是ICC不同于HCC的突出特點,約30%的病例可發(fā)現(xiàn)肝門區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,淋巴管內(nèi)的微轉(zhuǎn)移、神經(jīng)內(nèi)及神經(jīng)周圍間隙內(nèi)微轉(zhuǎn)移常與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并存,合并腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見 [11]。肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)是ICC的前哨淋巴結(jié),左右肝ICC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑不盡相同。肝右葉ICC以肝十二指腸韌帶為第1站淋巴結(jié),向第 2站(肝總動脈旁、胃左動脈、腹腔動脈干、胰后淋巴結(jié))及第3站(腹主動脈、腸系膜根部淋巴結(jié))轉(zhuǎn)移。肝左葉ICC則以肝十二指腸韌帶、胃小彎側(cè)和賁門右淋巴結(jié)為第1站淋巴結(jié)。ICC一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移就很少局限在第1站的淋巴結(jié),甚至還可出現(xiàn)跳躍式轉(zhuǎn)移,日本學(xué)者據(jù)此認(rèn)為手術(shù)范圍應(yīng)該至少清掃到第2站淋巴結(jié)[11]。HCC的3個轉(zhuǎn)移途徑(膽管壁、Glisson系統(tǒng)、血管浸潤)往往與癌灶的大小并不相關(guān),腫瘤早期即可出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移和通過門靜脈系統(tǒng)的肝內(nèi)播散,出現(xiàn)轉(zhuǎn)移意味著不良的預(yù)后。日本肝癌研究會在觀察了240例可切除ICC的基礎(chǔ)上,提出了腫塊型ICC的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[10]。 其中T分為 3 項:①腫瘤直徑≤2 cm;②單個結(jié)節(jié);③沒有血管或嚴(yán)重的包膜侵犯。T1為符合以上3項標(biāo)準(zhǔn);T2為符合2項;T3符合1項;T4為沒有一項符合。N0為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;N1為有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 M0為無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;M1為有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。具體分期如下:Ⅰ期:T1 N0 M0;Ⅱ期:T2 N0 M0;Ⅲ期:T3 N0 M0;Ⅳa期:任何T,N1 M0;Ⅳb期:任何T,任何N,M1。3 常規(guī)治療和預(yù)后ICC惡性程度高,對化療、放療都不敏感,回顧性研究認(rèn)為患者獲得長期生存的最可能方法是根治性切除,保守治療無5年生存者[12]。多數(shù)學(xué)者將切除肝內(nèi)原發(fā)病灶加廣泛的淋巴結(jié)清掃作為ICC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式,常規(guī)清掃肝十二指腸韌帶內(nèi)的纖維結(jié)締組織和淋巴結(jié);肝左葉ICC須另行小網(wǎng)膜切除及胃小彎側(cè)淋巴結(jié)廓清,必要時也可清除腹主動脈旁腫大淋巴結(jié)。國內(nèi)資料顯示根治性切除的患者平均生存 27 個月,1、2、3 年生存率分別為86.5%、61.8%和49%;姑息性切除平均生存只有11 個月,1、2、3 年生存率分別為 30.7%、20.5%和0%[13]。多因素分析提示肝內(nèi)病灶多發(fā)、肝包膜受侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣癌組織殘留是預(yù)后不良的危險因素。擴大手術(shù)切除范圍不一定能夠取得更好的療效,Yamamoto 等[14]報道83例可手術(shù)切除的ICC,其中56例行標(biāo)準(zhǔn)手術(shù),27例行擴大根治術(shù)(在標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)基礎(chǔ)上加做肝外膽管和/或胰十二指腸切除),結(jié)果顯示擴大組患者術(shù)后1個月時的死亡率、后期局部復(fù)發(fā)率、腹腔播散率都明顯高于標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組,5年生存率僅為10%,而標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組為30%,二者差異顯著,因此不提倡盲目行擴大手術(shù)。導(dǎo)致ICC無法切除的原因包括:①門靜脈或肝動脈主干受侵;②腹腔干、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腹膜種植轉(zhuǎn)移;③肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。必要時可通過腹腔鏡探查以明確腫瘤可否切除,從而避免不必要的開腹手術(shù)并獲得病理學(xué)資料。4 ICC是否適合肝移植關(guān)于ICC是否適合原位肝移植(orthotopic liver transplantation, OLT)的爭論由來已久,這不是一個能夠簡單的回答是或否的問題。病肝的完整切除可以同時治愈PSC、肝內(nèi)膽管結(jié)石、病毒性肝炎這些基礎(chǔ)病變,從而徹底消除了ICC的病因。另一方面由于ICC的復(fù)發(fā)多出現(xiàn)在肝內(nèi),OLT可以很好的解決肝切除術(shù)后肝內(nèi)殘留衛(wèi)星灶和手術(shù)切緣陽性率高的問題。因此,理論上OLT針對ICC的治療效果應(yīng)該明顯優(yōu)于常規(guī)肝切除手術(shù),但實際情況并非如此。Casavilla等[15]對20例無法切除的ICC行肝移植手術(shù),術(shù)后1、3、5 年生存率分別為 70%、29%和18%,與傳統(tǒng)手術(shù)組比較無顯著差異;術(shù)后復(fù)發(fā)率為56%,與肝切除組相近。迄今最大一宗病例報告為歐洲肝移植登記中心(ELTR)記錄的230例行肝移植的ICC患者,其中186例獲得隨訪,1、5年存活率分別為58%、29%,而同期肝癌肝移植患者的1、5年存活率為74%、51%。另一組207例ICC肝移植的情況類似,1、5年存活率分別為72%、23%,有51%的病人在術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā),84%的病人兩年內(nèi)復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)后存活時間<1< font="">年[16]。其余的小宗病例報告5年存活率亦較低。由于ICC肝移植不能獲得超過50%的5年存活率,在目前肝臟供體嚴(yán)重短缺的背景下,寶貴的肝臟的確應(yīng)該優(yōu)先供給其它可以獲得長期存活的患者。但也有學(xué)者認(rèn)為受體的分期較晚可能是上述研究OLT效果不令人滿意的原因,另外移植術(shù)中不常規(guī)清掃淋巴結(jié),也是忽視了ICC的特殊生物學(xué)特點,因此如果選擇早期病例并常規(guī)進行第2站淋巴結(jié)清掃,有可能會提高ICC患者OLT術(shù)后的生存率。由于術(shù)前大多無法獲得病理學(xué)證據(jù),ICC的診斷主要依靠輔助檢查。血清GGT、ALP、CEA和CA199的升高是對術(shù)前診斷有幫助的指標(biāo),彩色多普勒超聲顯像(CDI)下ICC呈乏血供表現(xiàn),可以作為與HCC的鑒別。ICC的CT增強掃描可表現(xiàn)為延時強化(即慢進慢出),是其區(qū)別于HCC(快進快出)的征象,均勻延遲強化在肝內(nèi)惡性腫瘤中以ICC最為常見,擴張的膽管包繞病灶(膽管包繞征)的表現(xiàn)也較為常見。MRI在顯示腫塊與周圍血管的關(guān)系、發(fā)現(xiàn)小的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面有一定的優(yōu)勢,一般在T1加權(quán)像為低信號,在T2加權(quán)像為不均勻高信號,增強早期病灶邊緣不規(guī)則輕中度強化,延期掃描病灶中心逐漸強化,較大的病灶可以呈同心性強化。如果影像學(xué)檢查同時發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,則預(yù)示病期較晚,轉(zhuǎn)移病灶的范圍可能已經(jīng)超過手術(shù)能夠清掃的區(qū)域,OLT應(yīng)視為禁忌。同樣,發(fā)現(xiàn)血管浸潤或血管內(nèi)的癌栓也是OLT禁忌癥。簽于ICC的惡性程度較HCC高,肝外轉(zhuǎn)移的時間比HCC早,病例選擇時應(yīng)嚴(yán)格采用米蘭標(biāo)準(zhǔn),而不是相對寬松的UCSF標(biāo)準(zhǔn)或是各種國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn),不應(yīng)隨意擴大適應(yīng)癥范圍。即使腫瘤小于5cm,仍需警惕有無已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能,必要時PET-CT有助于對可疑淋巴結(jié)的判斷。Ⅱ期以前的病例通過OLT可以獲得與早期HCC相同的預(yù)后,傳統(tǒng)手術(shù)無法切除的ICC,OLT只能有限的改善患者的生活質(zhì)量而無法做到根治,因此很難獲得稀缺的肝臟和移植的機會,接受邊緣供體可能是患者唯一的選擇。OLT后輔助化療或靶向藥物治療(如索拉非尼等),目前均沒有明確證據(jù)提示有利于改善ICC的預(yù)后,但這可能會為ICC帶來益處,有待進一步的研究。2011年11月27日
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