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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 膽管癌分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌，此處寫的是肝內(nèi)膽管癌的數(shù)據(jù)。在我國膽管癌的發(fā)生率明顯低于肝細胞肝癌。大家需要弄明白一個很容易混淆的概念：原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞肝癌（Hepatocellularcarcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（Intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）和混合型肝細胞癌-膽管癌（Combinedhepatocellular-cholangiocarcinoma,cHCC-CCA）三種不同病理學類型，三者的治療方法以及預后并不一致，其中HCC最常見，占75%～85%（由乙肝和丙肝導致的肝硬化，后續(xù)引起的肝癌基本都屬于肝細胞肝癌，但并不絕對）、ICC占10%～15%。（醫(yī)生和患者溝通時如果告知肝癌，一定盡量告知具體的病理類型。另外，當發(fā)現(xiàn)肝臟占位，但沒有活檢證實何種肝癌時，通常不能一律就判斷為肝細胞肝癌，否則有小的可能性診斷失誤）總體來說，肝內(nèi)膽管癌是相對少見的惡性腫瘤，預后不好。來自美國的SEER數(shù)據(jù)庫資料，結果顯示：早期肝內(nèi)膽管癌的5年生存率24%。中期肝內(nèi)膽管癌的5年生存率9%。晚期肝內(nèi)膽管癌的5年生存率2%。在美國，所有肝內(nèi)膽管癌整體的5年生存率為9%，預后確實是非常的差，90%以上的肝內(nèi)膽管癌會在診斷后5年內(nèi)去世。因此，還是需要爭取早發(fā)現(xiàn)早治療，追求治愈機會。一些小知識和注意事項：1、膽管從肝內(nèi)延續(xù)到肝外，最后匯入十二指腸。發(fā)生在肝內(nèi)的膽管癌稱為肝內(nèi)膽管癌，大約占10%左右，相對少見。2、肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌、膽囊癌的危險因素基本一致：年齡大、吸煙、飲酒、家族史、患有原發(fā)性硬化性膽管炎、肝硬化、膽管結石、乙肝和丙肝等疾病。3、膽管癌最常見的癥狀：皮膚和眼睛黃染（黃疸）、食欲下降、體重下降、疲乏、發(fā)熱。2022年05月05日
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伍路主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 每到年底，職業(yè)習慣總會督促我做一個年度小結。2021年12月19日是個溫暖的冬日周末，陽光很好。適合回憶?；厥?021年，有些計劃完成了，有些計劃沒有完成。醫(yī)學科普這一項，是沒有完成的。 這幾年我有個感悟，肝膽腫瘤病人對于腫瘤管理知識的需求是沒有得到滿足的。病人和家屬群體對腫瘤知識日益增長的需求，沒有得到及時的滿足，這是當前的重要矛盾之一。換言之，病人有很多問題，但主診和主治醫(yī)生有時候沒有合理的解答思路。我想，作為一名肝膽腫瘤外科的?？漆t(yī)生，我有義務去試圖回答部分問題。我選了肝內(nèi)膽管癌這一個“小眾”的腫瘤。試圖把我們團隊的研究成果以通俗的語言，講給大家聽。 3年前，當我走進美國OSU外科學系Pawlik（美國肝膽胰協(xié)會現(xiàn)任主席，OSU外科學主席）團隊時，生物統(tǒng)計師Madison問我在中國是做哪個科的醫(yī)生。我回答是“肝膽外科醫(yī)生”。Madison以為是自己聽錯了，在美國這么一個醫(yī)學高度發(fā)達、高度?？苹膰?，絕大多數(shù)教學醫(yī)院也沒法把肝膽外科專業(yè)化。 自2009年起，我們沈鋒主任團隊聚焦肝內(nèi)膽管癌這一疾病，做了大量的臨床和基礎研究。幾乎同一時期，Pawlik教授團隊也聚焦肝內(nèi)膽管癌這一疾病。沈鋒團隊和Pawlik團隊因“肝內(nèi)膽管癌”而結識，我個人也因“肝內(nèi)膽管癌”的研究受邀赴美訪學。 這些年、這么些的研究做下來，我們可以回答肝內(nèi)膽管癌病人的多少問題了呢？我想，我們團隊應該是最有可能為病人的問題給出合理的解答思路的人選之一。我總結了這些年，我們最常被問到的問題，并試圖嘗試給出解答。 1.肝內(nèi)膽管癌的預后有多差呢？換言之，得了肝內(nèi)膽管癌，能活多久？學術界在肝內(nèi)膽管癌的治療上是否取得了進步？這是我們經(jīng)常被問到的一個問題。 回答：肝內(nèi)膽管癌的病人，中位生存時間是9個月。 我在美國做的第一項研究（發(fā)表在World J Surg. 2019 Jul;43(7):1777-1787.）試圖回答這個問題。我們用了美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（national cancer database, NCDB）2004年到2015年的數(shù)據(jù)。這是當前全世界范圍內(nèi)最大規(guī)模、最新的數(shù)據(jù)。（注：由于最關鍵的癌癥數(shù)據(jù)：5年生存率的關系，2020年時可用的最新數(shù)據(jù)是2015年診斷的病例。依次類推，2021年可用的最新數(shù)據(jù)是2016年診斷的病例。因此，當時我們可用的最新數(shù)據(jù)是截止到2015年入庫的病例數(shù)據(jù)）。 在2004年到2015年間，總有27210例肝內(nèi)膽管癌病例在美國獲得病理診斷（見下圖1）。其中約20%的病例獲得了手術切除(n = 5943, 21.9%)。大多數(shù)（約80%）的病人沒有手術治療的機會，接受了化療、放療等姑息性治療。我們以2009年為界，分了兩個時間段，一個是2004年到2009年，一個是2010年到2015年。手術治療的病例，中位生存時間從30.6個月提高到36.1個月。非手術治療的病例，中位生存時間從5.6個月上升到6.1個月。醫(yī)學界在對肝內(nèi)膽管癌的斗爭中，取得了微弱的進步。 用通俗的話說，如果有十個人，被診斷為肝內(nèi)膽管癌。那么只有兩個人有機會接受手術切除，大概率壽命在三年左右。另外八個人只能姑息性治療，大概率壽命在半年左右。肝內(nèi)膽管癌實在是一個很可怕的腫瘤。我們知道原發(fā)性肝癌主要有兩種，一種是肝細胞癌，另一種是肝內(nèi)膽管癌。與肝細胞癌相比，肝內(nèi)膽管癌著實更可怕。 圖1. 美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計結果 2.第2個問題：不同級別的醫(yī)院，在對肝內(nèi)膽管癌的治療效果，有沒有差異呢？ 回答：有差異。 大家知道，我們國家對醫(yī)院的水平做了分級，大概是三級診療制度。大概是省級醫(yī)院對應三級醫(yī)院，市縣級醫(yī)院對應二級醫(yī)院，鎮(zhèn)級或社區(qū)級醫(yī)院對應一級醫(yī)院。同級中依據(jù)管理和技術水平高低，進一步分為甲、乙、丙等3個等級。 美國的NCDB數(shù)據(jù)庫對醫(yī)院的級別有一個類似的分級，最高級別的醫(yī)院是學術型醫(yī)院（academic program），最低級別的醫(yī)院是社區(qū)醫(yī)院（community program），中間級別的醫(yī)院是integrated program。學術型醫(yī)院和社區(qū)醫(yī)院的概念都比較好理解。中間級別的integrated program需要做進一步的解釋。Integrated program大概有點像學術型醫(yī)院的醫(yī)生去下級醫(yī)院執(zhí)業(yè)的感覺。 總體來說，學術型醫(yī)院的療效最好，社區(qū)醫(yī)院的療效最差，綜合醫(yī)院（integrated programs）的療效居中（見下圖2）。 圖2.學術型醫(yī)院的療效最好 這里面的原因可能有很多種。 可能的原因1：在美國，能去學術型醫(yī)院看病的腫瘤病人大多是有商業(yè)保險者，普通人一般是接受政府醫(yī)保項目medicare或medicaid。普通人患腫瘤后一部分被滯留在社區(qū)醫(yī)院接受姑息性治療，一部分通過三級轉(zhuǎn)診系統(tǒng)到學術型醫(yī)院或integrated項目去治療（社區(qū)醫(yī)院一般不具有肝膽腫瘤手術的能力）。有商業(yè)保險的腫瘤病人比較有機會進入到學術型醫(yī)院治療（學術型醫(yī)院一般具有肝膽腫瘤的手術切除能力）。 可能的原因2：在美國，有商業(yè)保險者比較多接受定期體檢，早期診斷肝膽腫瘤的概率更高?？傊?，一個比較容易得到的推理是，診斷肝內(nèi)膽管癌后，盡可能想辦法去三級甲等醫(yī)院就診可能是一個比較理智的選擇。在美國，要向去大醫(yī)院就診是一件很困難的事（我當時去美國進修的OSU附屬James腫瘤醫(yī)院為例，腫瘤外科主任的門診咨詢費以上千美金計，沒有保險cover的普通人不太可能負擔）。在中國，因為社會主義醫(yī)療體系的原因、網(wǎng)絡醫(yī)療平臺和三甲教學醫(yī)院低廉的掛號費（即使頂級教學醫(yī)院的特需門診也不過200塊/次）、近五年來施行的異地轉(zhuǎn)診制度，讓肝膽腫瘤病人往三甲醫(yī)院診治的道路變得較為容易。 舉一個例子，對于肝內(nèi)膽管癌合并梗阻性黃疸的病人，一個二級醫(yī)院通常只能通過內(nèi)鏡下鼻膽管引流術（ENBD，示意圖見下圖3）減黃。但一個三甲醫(yī)院則常常同時有經(jīng)皮肝穿刺置管引流術（PTCD，示意圖見下圖4）和ENBD兩種減黃方式。對于最終無法手術切除的病人，PTCD減黃或ENBD減黃尚可說是各有優(yōu)缺點。但對于減黃、轉(zhuǎn)化治療后有機會接受根治性手術切除的病人來說，PTCD減黃不需要破壞十二指腸乳頭，具有膽道感染更少、壺腹部炎癥水腫發(fā)生率更低的優(yōu)點。ENBD需要切開十二指腸乳頭，三甲教學醫(yī)院對腫瘤綜合治療上常常具有更多優(yōu)勢，這些優(yōu)勢不應該被浪費在看感冒上，用在肝內(nèi)膽管癌等需要高度專業(yè)化診治的疾病上可能更合適。 （圖3，ERCP示意圖，來源于網(wǎng)絡） （圖4，PTCD示意圖，來源于網(wǎng)絡） 3.第3個問題：醫(yī)生告訴肝內(nèi)膽管癌患者可以開刀，開刀最差的情況是怎么樣？ 回答：圍手術期死亡和術后極早期復發(fā) 開刀最差的情況當然是圍手術期（術后30天內(nèi)死亡，定義為圍手術期死亡）死亡，尤其是死在手術臺上。在三甲教學醫(yī)院，肝膽外科手術的技術一般可以認為是過關的。因此圍手術期死亡的發(fā)生率很低，有些學術中心報道連續(xù)十年肝膽腫瘤手術死亡率接近0。大部分肝膽腫瘤圍手術期死亡率在個位數(shù)水平。 除此之外，我們認為術后極早期復發(fā)是肝內(nèi)膽管癌術后很差的一個情況。我們在一項研究中（發(fā)表在JAMA Surg. 2020 Sep 1;155(9):823-831.），將肝內(nèi)膽管癌術后極早期復發(fā)定義為術后半年內(nèi)的復發(fā)。試想一下，經(jīng)過大約半個月的術前檢查和術前準備，一個肝內(nèi)膽管癌的病人接受了外科手術切除。術后半個月到一個月內(nèi)出現(xiàn)了一些并發(fā)癥，經(jīng)過醫(yī)學干預，這些并發(fā)癥得到解除，出院后經(jīng)過一到兩個月的休養(yǎng)，病人感覺身體得到了恢復，按照計劃回醫(yī)院復查，打算接受術后輔助治療。這個時候大概是術后3個月到4個月，復查結果提示復發(fā)。我想，這個時間節(jié)點內(nèi)的復發(fā)無論對于病人、家屬還是醫(yī)生的信心都是不小的打擊。 可惜的是，通過國際多中心（美、中、日、意等15個世界范圍內(nèi)最有影響力的肝膽外科中心）的大數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計，約有25%的肝內(nèi)膽管癌病人術后出現(xiàn)極早期復發(fā)（半年內(nèi)，見下圖5）。這一部分極早期復發(fā)的肝內(nèi)膽管癌病人的手術效果是很差的。我們不能說這25%的病人是不應該接受手術治療的病人，一個比較公平的說法是，我們可以認為這25%的病人，是不適合僅僅接受手術治療的病人。這些病人應該在術前接受新輔助治療或者在術后接受輔助治療。 圖5.術后極早期復發(fā)的肝內(nèi)膽管癌病人療效很差 因此，我們發(fā)展了兩個模型（見下圖6，在線計算器見https://k-sahara.shinyapps.io/ Veryearly-recurrence/.）。根據(jù)術后極早期復發(fā)的風險程度分為高、中、低等三類。一個是術前預測模型，一個是術后預測模型。術前預測為高危極早期復發(fā)風險者的總生存時間遠差于低危者或中危者。類似地，術后預測為高危極早期復發(fā)風險者的總生存時間遠差于低危者或中危者。這兩個系統(tǒng)都經(jīng)過了克利夫蘭診所的數(shù)據(jù)的外部驗證。 圖6.術前和術后極早期復發(fā)風險預測模型 ? 圖7.術后極早期預測模型的在線計算器 我在美國進修時，很驚異的看到美國的醫(yī)生在和病人及家屬商談治療方案時，會在電腦上調(diào)出各種預測模型系統(tǒng)計算可能的獲益或風險給病人看。我在美國的外導Timothy教授更是會在門診時直承對病人的問題不知道現(xiàn)成的答案，會現(xiàn)場上網(wǎng)搜索后和病人進行討論。 由于中美國情和醫(yī)療環(huán)境的差異，我們不可能生搬硬套美國醫(yī)者的做法。但作為醫(yī)者，在為肝內(nèi)膽管癌病人選擇手術方案時，可以考慮清楚，為哪些肝內(nèi)膽管癌病人做手術，術者心里會不安。 在最開始行醫(yī)的數(shù)年內(nèi)，有幸聽到一句話，為我所敬愛的Yan主任所轉(zhuǎn)述?！罢莆找粋€疾病的手術適應證需要數(shù)年，知道哪些疾病不應該開刀，可能需要一生那么久”。這句話的出處我記不清了，但此后的行醫(yī)生涯中，我一直將其奉為圭臬。Yan主任自稱為一個不喜歡開刀的外科醫(yī)生，但他的手術水平堪稱業(yè)界翹楚。 我從來不敢奢望自己所做的臨床研究可以改變醫(yī)療規(guī)范，但我希望在做臨床研究中，自己可以想明白很多肝膽腫瘤的治療道理。 如果有對于肝內(nèi)膽管癌的問題，歡迎給我留言，我會對最受關注的問題努力進行回答或者提供解答思路。 下一個計劃嘗試討論的問題是靶向免疫治療給肝內(nèi)膽管癌治療帶來的改變。2021年12月22日1292
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