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崔向榮副主任醫(yī)師 山西省兒童醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心 定義：各種原因引起的外周血 PRL 水平持續(xù)升高的狀態(tài)稱為高 PRL 血癥。正常育齡期婦女血清 PRL 水平一般低于 30ng/ml（即 1.36nmol/L）。各實驗室應(yīng)根據(jù)本實驗室的數(shù)據(jù)界定血清 PRL 水平的正常范圍?；疾÷剩河袌蟮?，25～34 歲婦女中高 PRL 血癥的年發(fā)病率為 23.9/10 萬，高于男性。繼發(fā)性閉經(jīng)及閉經(jīng)泌乳患者中高 PRL 血癥各占 10%～25% 及 70%～80%。高泌乳素血癥中異常泌乳約占 90%。發(fā)病原因：1. 生理性：月經(jīng)周期中期血 PRL 水平可有高峰，黃體期保持較高水平。妊娠期血 PRL 水平升高約 10 倍，可高于 200ng/ml（即9.1nmol/L，另 1ng/ml = 21.2mU/L）。自然臨產(chǎn)時血 PRL 水平下降，于分娩前 2 h 左右達(dá)低谷，產(chǎn)后 2 h 內(nèi)又升至高峰。不哺乳者，產(chǎn)后 3～4 周恢復(fù)正常；哺乳者，因乳頭吸允刺激促使 PRL 分泌，血 PRL 水平在產(chǎn)后 6～12 個月恢復(fù)正常，延長哺乳時間則高 PRL 狀態(tài)相應(yīng)延長。入睡后 60～90 分鐘血 PRL 水平開始上升，早晨醒前達(dá)峰值，醒后 1 小時內(nèi)迅速下降，上午 9～11 時進(jìn)入低谷。睡眠時間改變時 PRL 分泌節(jié)律也隨之改變。應(yīng)激狀態(tài)，可有短暫升高，乳房及胸壁刺激通過神經(jīng)反射使PRL 分泌增加。2. 藥理性：藥物性高 PRL 血癥者多數(shù)血清 PRL＜100ng/mL，可有典型癥狀；服吩噻嗪類、利培酮者血 PRL 可達(dá) 200ng/mL。12%～30% 服用含較高雌激素的口服避孕藥者血 PRL 水平略升高。3. 病理性：（1）下丘腦或鄰近部位疾病；（2）垂體疾病：垂體腺瘤、空泡蝶鞍癥；（3）原發(fā)性甲狀腺功能減低；（4）慢性腎功能不全；（5）肝硬化、肝性腦?。唬?）異位 PRL分泌；（7）胸壁疾病或乳腺慢性刺激；（8）多發(fā)性內(nèi)分泌瘤Ⅰ型；（9）其他：多囊卵巢綜合征患者中 6%～20%可出現(xiàn)泌乳及輕度高 PRL 血癥。實驗室檢查：育齡期婦女出現(xiàn)月經(jīng)紊亂時應(yīng)常規(guī)行血清 LH、FSH、PRL、雌二醇、睪酮、孕酮測定。測血 PRL 水平時，采血有嚴(yán)格要求：早晨空腹或進(jìn)食純碳水化合物早餐，于上午 9～11 時到達(dá)，請清醒靜坐半小時，然后采血，力求「一針見血」，以減少刺激。影像學(xué)檢查：MRI是鞍區(qū)病變首選的影像學(xué)檢查手段。CT 增強(qiáng)檢查對確認(rèn)微腺瘤或識別其與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系方面敏感性較差，如無 MRI 檢查條件時可選用。其他：疑為大腺瘤或有壓迫癥狀的患者應(yīng)常規(guī)篩查視野，對確定垂體瘤擴(kuò)張部分有意義。診斷：詳細(xì)詢問月經(jīng)紊亂的出血模式、泌乳量、婚育分娩哺乳史，發(fā)病前手術(shù)、放療、應(yīng)激、服藥史，有無肥胖、頭痛、視力改變等，既往甲狀腺、肝腎、胸壁、乳房疾病，腦炎、腦外傷史，采血時有無應(yīng)激等。查體時需注意生殖器官萎縮程度、泌乳量、有無面貌異常、肥胖、高血壓、多毛等。常規(guī)測定血 6 項激素水平。若血 PRL 水平＜100ng/mL，應(yīng)先排除諸多生理性或藥理性因素、甲狀腺及肝腎病變等引起的高 PRL 血癥。通常血 PRL 水平高低與 PRL 瘤體積大小相平行。若血 PRL 水平持續(xù)高于 100ng/mL，有臨床癥狀者應(yīng)行鞍區(qū) MRI 平掃加增強(qiáng)檢查明確有無占位性病變。藥物治療：多巴胺受體激動劑：常用有溴隱亭、α二氫麥角隱亭、卡麥西林。（1）溴隱亭：使用方法：為減輕患者的不良反應(yīng)，開始一般使用小劑量，最初為 1.25 mg/d 口服，餐中服用，根據(jù)患者反應(yīng)，每 3～7 天增加 1.25 mg/d，直至增加到有效劑量 5.0～7.5 mg/d，一般不需大于此量。如加量不耐受可減量維持，連續(xù)服用溴隱亭 1 個月后要復(fù)查血泌乳素水平，以指導(dǎo)藥物劑量的調(diào)整。10%～18% 的患者對溴隱亭不敏感或不耐受，可更換其他藥物或手術(shù)治療。不良反應(yīng)：主要胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、頭痛、眩暈、便秘）和體位性低血壓（頭暈、頭痛），多數(shù)在短期內(nèi)消失。（2）α二氫麥角隱亭：使用方法：初始治療患者從 5 mg（1/4）每天 2 次開始，餐中服用，1～2 周后加量，并根據(jù)患者血 PRL 水平變化，逐步調(diào)整至最佳劑量維持，一般為 20～40 mg/d。療效與溴隱亭相仿，心血管副作用少于溴隱亭，無體位性低血壓出現(xiàn)。長期耐受性高。（3）卡麥西林：是溴隱亭的換代藥物，抑制 PRL 的作用更強(qiáng)大而不良反應(yīng)相對減少，且作用時間更長。對溴隱亭抵抗（指每天使用 15mg 溴隱亭效果不滿意）或不耐受溴隱亭治療的 PRL 患者改用新型多巴胺受體激動劑仍有 50% 以上有效。卡麥角林與其他多巴胺受體激動劑的差別在于半衰期非常長，為 65 h，只需每周給藥 1～2 次，常用劑量為 0.5～2.0 mg（1～4 片）?？诜?，3 小時內(nèi)就可以檢測到 PRL 水平降低，然后逐漸下降，在 48～120 小時之間效應(yīng)達(dá)到平臺期；堅持每周給藥，PRL 水平逐漸下降。副作用少，很少出現(xiàn)惡心、嘔吐等，患者順應(yīng)性較溴隱亭好。α二氫麥角隱亭和卡麥西林無妊娠期使用資料，假如患者有生育要求，溴隱亭有更加確定的安全性，可能是更好的選擇。藥物治療時的隨診：最多巴胺受體激動劑治療的長期用藥過程中隨診十分重要。應(yīng)包括：（1）治療 1 個月起定期測定血 PRL 及雌二醇水平，觀察 PRL 下降及卵泡發(fā)育改善的進(jìn)度，指導(dǎo)劑量調(diào)整。（2）每 1～2 年重復(fù)鞍區(qū) MRI 檢查，大腺瘤患者每 3 個月檢查 1 次。如多巴胺受體激動劑治療后血 PRL 水平不降反升、出現(xiàn)新癥狀也應(yīng)行 MRI 檢查。PRL 大腺瘤在多巴胺受體激動劑治療后血 PRL 水平正常而瘤體不縮小，應(yīng)重新核定診斷，是否為其他類型腺瘤或混合型垂體瘤、是否需改用其他治療。（3）有視野缺損、大腺瘤患者在初始治療時可每周復(fù)查 2 次視野。如療效滿意常在 2 周內(nèi)顯效。如無改善或不滿意應(yīng)在治療后 1～3 周內(nèi)復(fù)查 MRI，決定是否需手術(shù)治療減壓。（4）其他：其他垂體激素測定、骨密度。藥物減量及維持：PRL微腺瘤患者在藥物治療過程中若血 PRL 水平已正常、癥狀好轉(zhuǎn)或消失，可考慮開始將藥物減量。大腺瘤患者應(yīng)先復(fù)查 MRI，確認(rèn)瘤體已明顯縮小、PRL 水平正常后才開始減量。減量應(yīng)緩慢分次進(jìn)行，通常每 1～2 個月減少溴隱亭 1.25mg/d，同時復(fù)查血 PRL 水平，以確保仍然正常，直至最小有效劑量作為維持量，可為每日或隔日 1.25 mg，長期使用。長期維持治療期間，一旦再出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或 PRL 水平升高，應(yīng)查找原因，必要時復(fù)查 MRI 決定是否再加量。多巴胺受體激動劑治療能否治愈？停藥時機(jī)如何決定？溴隱亭只抑制 PRL 細(xì)胞增殖，短期用藥停藥后腺瘤會再生長導(dǎo)致復(fù)發(fā)。絕經(jīng)有利于停藥后血 PRL 水平保持正常。推薦停藥時機(jī)為小劑量溴隱亭維持 PRL 水平正常、MRI 檢查腫瘤消失或呈空泡蝶鞍，療程達(dá) 2 年以后。停藥初期每月復(fù)查血 PRL 水平，3 個月后可每半年查 1次，或者，前 1 年每 3 個月復(fù)查 1 次血 PRL 水平、以后每年查一次；如 PRL 水平升高，同時復(fù)查 MRI；若又升高仍需長期以最小有效劑量維持。手術(shù)治療：手術(shù)適應(yīng)證：（1）藥物治療無效或者效果欠佳；（2）藥物治療不耐受；（3）巨大垂體腺瘤伴視交叉壓迫急需減壓者；或藥物治療 2～3 月血 PRL 水平正常但瘤體無改變，疑為無功能瘤者；（4）侵襲性垂體腺瘤伴有腦脊液鼻瘺者；（5）拒絕長期服用要去治療者；（6）復(fù)發(fā)性垂體腺瘤。放射治療：主要適用于侵襲性大腺瘤、術(shù)后腫瘤殘留或復(fù)發(fā)、藥物治療無效或不耐受、有手術(shù)禁忌或拒絕手術(shù)、不愿長期服藥的患者。采用傳統(tǒng)放療加溴隱亭治療者，1/3 的患者血 PRL 水平正常但顯效時間可長達(dá) 20 年以上。主要合并癥為全垂體功能低減、惡變、視神經(jīng)損傷、放射性顳葉壞死等。高 PRL 血癥無排卵不孕患者的促生育治療：有報道，高 PRL 血癥婦女，不論有無垂體 PRL 瘤，單獨(dú)服溴隱亭后 2 個月內(nèi)約 70% 的患者血 PRL水平正常、異常泌乳停止、閉經(jīng)者月經(jīng)恢復(fù)。服藥 4 個月內(nèi)90% 的患者排卵恢復(fù)，70% 的患者妊娠。少數(shù) PRL 水平下降但未達(dá)正常的患者中也有 25% 排卵恢復(fù)，14% 妊娠。無生育要求的高 PRL 血癥患者，經(jīng)足量溴隱亭治療后血 PRL 水平已正?；蚪咏５蚤]經(jīng)，如何處理？是否繼續(xù)增加溴隱亭劑量？能否應(yīng)用雌孕激素補(bǔ)充治療？應(yīng)詳細(xì)詢問有無垂體手術(shù)或放療史，因其可能損害垂體 Gn 細(xì)胞儲備導(dǎo)致卵巢功能不恢復(fù)。復(fù)查血 6 項激素有助于判斷垂體 Gn 及卵巢功能情況。如血 PRL 水平基本正常、雌二醇水平低于早卵泡期水平則應(yīng)全面權(quán)衡收益和風(fēng)險后，謹(jǐn)慎使用雌孕激素補(bǔ)充治療，已恢復(fù)月經(jīng)，預(yù)防低雌激素引起的并發(fā)癥。用藥過程中隨診血 PRL 變化，如升高需再重新評估利弊。如血雌二醇水平高于早卵泡期水平則選用后半周期孕激素治療，以預(yù)防子宮內(nèi)膜增生。長期隨訪高 PRL 血癥患者應(yīng)長期隨訪。無論帶瘤妊娠分娩后及垂體瘤手術(shù)、放療后，都需嚴(yán)密隨訪血PRL 水平，以決定藥物治療的選擇。在多巴胺受體激動劑治療期間，也應(yīng)定期檢測血 PRL 水平，以調(diào)整劑量。本文系崔向榮醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2016年05月27日
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