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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 Graves病甲亢的抗甲狀腺藥物治療全攻略！Graves病是一種常見的內(nèi)分泌疾病，治療方案主要包括抗甲狀腺藥物（ATD）、碘131治療及手術(shù)治療，其中ATD治療常常作為一線選擇，起始劑量的制定，維持期的甲功監(jiān)測及緩解復(fù)發(fā)風(fēng)險，ATD的不良反應(yīng)及妊娠期ATD的選擇是內(nèi)分泌科醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注的重點。01、Graves病的定義及藥物治療概述Graves病是促甲狀腺素受體抗體（TRAb）升高導(dǎo)致甲狀腺激素合成和分泌增加，從而引起高代謝癥候群，包括心悸、多汗、熱不耐受、體重減輕、焦慮、失眠、腹瀉或稀便等的一種自身免疫性疾病。未經(jīng)治療的Graves病可導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常、充血性心力衰竭、骨質(zhì)疏松癥、代謝紊亂和不良產(chǎn)科結(jié)局。常規(guī)的治療包括ATD、碘131治療、手術(shù)治療。本文重點介紹ATD的應(yīng)用，包括硫酰胺類（甲巰咪唑）；可代謝為甲巰咪唑的卡比咪唑；以及丙硫氧嘧啶。02、ATD治療的起始劑量應(yīng)用甲巰咪唑甲巰咪唑是非妊娠早期人群的一線藥物，起始劑量可根據(jù)嚴(yán)重程度確定：游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）濃度為正常值上限的1.0～1.5倍時，劑量為5～10mg/d；FT4濃度為正常值上限的1.5～2.0倍時，劑量為10～20mg/d；FT4濃度為正常值上限的2～3倍時，劑量為30～40mg/d。丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶通常用于妊娠早期Graves病患者或甲巰咪唑不耐受者，其與甲巰咪唑的換算劑量為5～10:1。03、維持治療期ATD的應(yīng)用甲功的監(jiān)測及維持治療每隔4～8周監(jiān)測一次甲狀腺功能（起病早期可2～4周監(jiān)測一次甲功），隨著甲狀腺功能亢進(jìn)癥的改善，甲巰咪唑可調(diào)整至5～10mg/d，甚至更低的維持劑量。“阻斷替代治療”方案不建議常規(guī)使用高劑量甲巰咪唑聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療，因為該方案所需的高抗甲狀腺藥物劑量可能增加毒性的風(fēng)險，且尚未確定明顯的益處。04、ATD的不良反應(yīng)與處理一、過敏反應(yīng)表現(xiàn)：過敏反應(yīng)有輕微和嚴(yán)重之分，前者如皮膚瘙癢、皮疹、藥物熱等，后者如剝脫性皮炎。皮疹可見全身性或局部性，局部性皮疹好發(fā)于軀干。特點：多發(fā)生于治療后的18~22天（中位數(shù)），相對多見于PTU（丙硫氧嘧啶）或高劑量MMI（甲巰咪唑，≥30mg/d）。處理方式：輕微變態(tài)反應(yīng)無需停用ATD，同時給予抗組胺藥物治療，如氯雷他定片、依巴斯汀片等。MMI相關(guān)的不良反應(yīng)呈劑量依賴性，可重新評估后調(diào)整藥量。輕微變態(tài)反應(yīng)持續(xù)者，更換成另一種ATD。嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)者需停藥，選擇碘-131或者手術(shù)治療。二、消化道反應(yīng)表現(xiàn)：腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振、右上腹脹痛、乏力、納差等，重癥出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸等癥狀。處理方式：若癥狀嚴(yán)重或持續(xù)，應(yīng)及時就醫(yī)，可能需要調(diào)整藥物劑量或更換藥物。三、粒細(xì)胞缺乏癥表現(xiàn)：乏力、發(fā)熱、喉嚨痛等感染癥狀，指標(biāo)嚴(yán)重下降時可能危及生命。特點：多發(fā)生于治療后的13個月，發(fā)生率約0.2%0.5%，相對低劑量MMI，任何劑量的PTU更易引起粒細(xì)胞減少或缺乏。處理方式：治療前檢查血常規(guī)，以便鑒別甲亢本身引起的粒細(xì)胞減少。治療前3個月內(nèi)規(guī)律監(jiān)測白細(xì)胞數(shù)量，頻率約每1~2周1次。中性粒細(xì)胞不低于1.5×10^9/L時，可減少ATD劑量，并口服升高白細(xì)胞藥物如利可君、鯊肝醇等。指標(biāo)輕度下降可以不停藥，但需要使用促白細(xì)胞增生藥物治療。抽血見外周血白細(xì)胞小于3×10^9/L時，應(yīng)考慮停藥并加升白治療。粒細(xì)胞難以回升及缺乏者，可予重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（rhGM-CSF），每日劑量為皮下注射3~5μg/kg，粒細(xì)胞正常時停用。無效時可考慮小劑量糖皮質(zhì)激素（20~40mg/d），前提是細(xì)菌或真菌感染得到有力控制。發(fā)熱患者及時行血尿培養(yǎng)、咽拭子、痰培養(yǎng)等病原學(xué)檢查，尋找并清除感染灶。粒細(xì)胞缺乏者無菌隔離。四、肝損傷表現(xiàn)：肝酶升高、膽汁淤積性黃疸、肝壞死等。特點：多發(fā)生于治療后的4個月內(nèi)。肝損傷包括膽汁淤積性黃疸、肝細(xì)胞損傷引起的肝酶升高甚至致命性肝壞死，均可見于MMI或PTU治療。MMI引起膽汁淤積性黃疸多見；PTU造成肝酶升高、肝壞死幾率更高，而且發(fā)病突然、進(jìn)展迅速，兒童甲亢患者給予PTU后比成人更易發(fā)生肝損害。處理方式：ATD治療前常規(guī)檢測肝功能以便鑒別，在肝功能正常后方可用藥。如有肝損害癥狀立即檢測肝功能。ATD僅引起肝功能輕度異常時，常無癥狀，持續(xù)時間較短，不需停藥，可減少ATD劑量繼續(xù)治療（若在使用PTU可轉(zhuǎn)換為MMI），加用保肝藥物，密切觀察肝功能情況。肝損害顯著（肝酶超過正常上限3倍或血清總膽紅素超過正常上限2.5倍）時，立即停藥并進(jìn)行護(hù)肝治療，每周監(jiān)測1次肝功能至緩解。五、血管炎表現(xiàn)：多系統(tǒng)受累，如發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛，以及咳嗽、痰中帶血或咯血，呼吸衰竭、蛋白尿、血尿、貧血等肺腎損害表現(xiàn)。特點：隨著ATD治療時間延長，發(fā)生風(fēng)險增加，而非治療初期。常見于PTU治療，少數(shù)見于MMI治療。兒童比成人更易受到PTU相關(guān)性小血管炎的影響。處理方式：一旦懷疑，應(yīng)停用ATD。予以糖皮質(zhì)激素治療，必要時加用免疫抑制劑。對于僅ANCA（抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體）陽性而無系統(tǒng)損害者應(yīng)密切隨訪。對來源?醫(yī)偉達(dá)內(nèi)分泌在線?2024年11月12日
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 甲亢大脖子和突眼，治療方法應(yīng)“以患者為中心”毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves’病，又稱Graves甲亢）是一種自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)并不限于甲狀腺，而是一種多系統(tǒng)的綜合征。這種疾病在內(nèi)分泌代謝科非常常見，主要表現(xiàn)為甲狀腺腫大（也就是俗稱的大脖子）和突眼，嚴(yán)重影響患者的面容和生存、生活質(zhì)量。01、Graves’病是甲亢最常見的原因在碘充足國家，Graves’病是甲狀腺功能亢進(jìn)癥最主要的原因（70-80%），而在碘缺乏國家，Graves’病比例相對較低（50%），因為碘缺乏所致結(jié)節(jié)性甲狀腺腫比例更高。法國的一項大樣本調(diào)查研究結(jié)果顯示，1572名甲亢患者中，73.3%患有Graves’?。ǔ醢l(fā)和復(fù)發(fā)），其中85%為女性患者，平均發(fā)病年齡為43至44歲。瑞典人群的一項隨訪研究結(jié)果顯示，Graves’病的終生患病風(fēng)險為1.7%，女性患病風(fēng)險相比于男性增加5-6倍，診斷時的平均年齡約為48歲，20%的Graves’病患者發(fā)現(xiàn)眼眶病變。2016年發(fā)表的一項中國十城市橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，中國總甲狀腺功能異?；疾÷蕿?9.4%、臨床甲亢0.89%、Graves’病0.61%、亞臨床甲減16.7%、臨床甲減1.11%。02、治療方法應(yīng)“以患者為中心”Graves’病的初始治療選擇包括抗甲狀腺藥物（ATD）治療、放射治療或甲狀腺切除術(shù)。醫(yī)師應(yīng)當(dāng)和患者就治療方案進(jìn)行討論，包括治療易行性、可能獲益、方案缺點及可能的不良反應(yīng)和治療的花費等。因為醫(yī)師的臨床判斷和患者的個人偏好均可能影響治療策略的選擇。根據(jù)2016年美國甲狀腺協(xié)會（ATA）發(fā)布的《甲狀腺功能亢進(jìn)癥和其他原因?qū)е碌募谞钕俟δ芸哼M(jìn)的診斷和管理指南》（以下簡稱《2016ATA指南》），更適合ATD治療的人群包括以下幾類：甲亢緩解可能性較大妊娠婦女老年患者因合并癥或預(yù)期壽命有限且不能遵循放射安全規(guī)則既往經(jīng)歷頸部手術(shù)或外照射治療者無法行甲狀腺大部分切除術(shù)者中到重度活動性Graves’眼?。℅O）的患者需要更快控制病情者患者更偏好ATD的治療放射性碘（RAI）治療在北美地區(qū)占據(jù)了重要地位，美國的一項回顧性數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，8217名Graves’病患者中，ATD治療方法（58%，其中甲巰咪唑占87%，丙硫氧嘧啶占13%），放射性碘（35%）和手術(shù)（6%）。與接受RAI的患者相比，接受ATD治療的患者更年輕、合并癥更少以及有懷孕可能。03、怎么選藥？劑量如何？根據(jù)《2016ATA指南》，Graves’病患者的ATD治療藥物推薦首選甲巰咪唑（MMI）而非丙硫氧嘧啶（PTU）。以下情況例外：妊娠早期（前3個月）、甲狀腺危象、患者對MMI反應(yīng)差但拒絕RAI治療或外科手術(shù)。醫(yī)師可以根據(jù)治療前的FT4水平選擇相應(yīng)的MMI起始劑量：FT4為正常上限1-1.5倍，MMI5-10mg/d；FT4為正常上限1.5-2倍，MMI10-20mg/d；FT4為正常上限2-3倍，MMI30-40mg/d。鑒于MMI的藥效持續(xù)時間可能不足24h，對于嚴(yán)重甲亢患者，如想更快控制病情，分次服藥（15或20mg，2次/d）可能比1次頓服更有效；日劑量小于15mg者仍可選擇1次頓服。04、不同劑量方案對療效有何影響？2017年發(fā)表的一項隨機(jī)對照試驗（RCT）比較了每日一次劑量方案（OD-MMI）與每日分次劑量方案（DD-MMI）誘導(dǎo)甲狀腺功能正常的療效。該研究納入了50名臨床非嚴(yán)重Graves’甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者，隨機(jī)接受15mg/天OD-MMI或15mg/天DD-MMI治療。研究結(jié)果顯示，不同劑量方案對于血清FT3、FT4減少和實現(xiàn)甲狀腺功能正常的累計率沒有顯著差異。DD-MMI治療組發(fā)生甲狀腺功能減退癥明顯多于OD-MMI治療組（17.4%vs0%，p＜0.05）。05、ATD治療緩解的相關(guān)因素男性被認(rèn)為是Graves’病ATD治療的不良預(yù)后因素，但目前的研究結(jié)果仍存在一定的矛盾。最新發(fā)表的一項回顧性研究，比較了男性和女性Graves’病患者的臨床表現(xiàn)以及對于ATD治療的反應(yīng)。該研究納入了235名（64男，171女）Graves’病患者，其中ATD是所有男性和168名女性患者的一線治療，中位治療時間分別為24和20個月。研究結(jié)果顯示，男性的緩解率相對較低（47%），女性的緩解率為58%（P=0.14），但是女性的復(fù)發(fā)率相對較高（20%），而男性的復(fù)發(fā)率為14%（P=0.32）。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，性別、更年期、吸煙、其他自身免疫性疾病病史、眼病等均不能預(yù)測疾病緩解。06、ATD治療過程中不良反應(yīng)ATD治療過程中的不良反應(yīng)一直以來都是導(dǎo)致治療中止、限制ATD治療的重要因素?！?016ATA指南》推薦，在ATD治療起始前需要檢測血常規(guī)及肝功能，結(jié)果基本正?？蓡⒂肁TD治療；中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)＜109/L或轉(zhuǎn)氨酶比正常值上限高出5倍以上，不宜行ATD治療；轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限3倍以上且1周內(nèi)重復(fù)檢測不見好轉(zhuǎn)，不宜行PTU治療。在ATD治療過程中，目前尚無足夠證據(jù)支持或反對常規(guī)檢測白細(xì)胞計數(shù)和肝功能。《2016ATA指南》推薦，如轉(zhuǎn)氨酶水平超過正常上限3倍以上且1周內(nèi)重復(fù)檢測不見好轉(zhuǎn)，應(yīng)停用PTU；如轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限5倍以上，應(yīng)停用MMI，之后每周檢測肝功能，直至恢復(fù)正常，無恢復(fù)者建議轉(zhuǎn)診?？浦委?。07、ATD治療后復(fù)發(fā)的預(yù)測因素ATD停藥后高復(fù)發(fā)率也是限制ATD臨床應(yīng)用的另一大因素，那么有哪些因素可以預(yù)測ATD治療后復(fù)發(fā)呢？來自意大利的Piantanida等人總結(jié)發(fā)現(xiàn)，甲狀腺腫體積、吸煙、TSH受體抗體（TRAb）持續(xù)存在、GO等均是導(dǎo)致ATD治療后復(fù)發(fā)的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺腫＞70ml的患者有30例（88%）復(fù)發(fā)，甲狀腺腫在41-70ml之間的患者有86例（69.3%）復(fù)發(fā)，而甲狀腺腫≤40ml的患者有78例（53%）復(fù)發(fā)。瑞典的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，TRAb陽性患者中有89%復(fù)發(fā)，而TRAb陰性患者中僅有29%復(fù)發(fā)。一項納入了158名GO患者的研究發(fā)現(xiàn)，輕度GO患者中有38名（58%）復(fù)發(fā)，而在嚴(yán)重GO患者中有86名（92%）復(fù)發(fā)。08、復(fù)發(fā)后的治療方法選擇對于ATD治療后復(fù)發(fā)的Graves’病患者，究竟是改行RAI治療，還是繼續(xù)長期低劑量ATD治療，這兩種方法孰優(yōu)孰劣。2015年發(fā)表的一項研究納入了238名ATD停藥后復(fù)發(fā)的GD患者，分別接受RAI治療（114名）或長期低劑量MMI治療（124名）。研究結(jié)果顯示，長期低劑量MMI治療安全、有效，與RAI治療組相比，前者的持續(xù)性甲狀腺眼病、持續(xù)性甲減以及體重增加的發(fā)生率更低。2022年10月19日，在加拿大蒙特利爾舉行的美國甲狀腺協(xié)會年會上，來自英國伯明翰大學(xué)的芭芭拉博士發(fā)布了EGRET研究結(jié)果，這個研究從基于人群的電子健康數(shù)據(jù)庫收集了62474名新診斷的甲亢患者，這些患者分別接受了口服藥、放射性碘及手術(shù)治療。研究的結(jié)局是全因死亡、心血管事件（包括心血管死亡、心衰及卒中），以及治療后肥胖。這些病人中有73.4%接受了口服抗甲狀腺藥物治療，19.5%選擇放射性碘治療，7.1%進(jìn)行手術(shù)治療。在中位數(shù)為10年的隨訪期間，統(tǒng)計估計的生存期為，口服藥11.7年，其他兩種方法生存期都比口服藥長，放射性碘比口服藥增加生存期1.7年，手術(shù)可增加1.4年。但心血管不良事件的風(fēng)險是放射性碘最高，為10.6%，而口服藥和手術(shù)差不多，為9.9%。治療后肥胖的風(fēng)險放射性碘及手術(shù)均增高，分別較口服藥治療增加了0.9%及1.7%。這個研究是第一個大型的、基于人群的甲亢三種方法長期結(jié)局的研究。研究告訴我們，甲亢選擇放射性碘及手術(shù)治療死亡風(fēng)險是比口服藥治療藥低的。這主要反應(yīng)出口服藥治療后很多患者甲亢不能長期治愈，導(dǎo)致死亡風(fēng)險增加。而放射性碘、手術(shù)治療后心血管事件風(fēng)險、肥胖風(fēng)險增加則提示患者治療發(fā)生甲減后如果沒有嚴(yán)格控制甲減，會導(dǎo)致肥胖、血脂升高等危險因素增加。總之，研究告訴我們，要想活得久，甲亢患者可以選擇放射性碘及手術(shù)治療，要想活得久又活得好，放射性碘及手術(shù)治療后要嚴(yán)格控制甲減，防止心血管事件。09、ATD治療的長期結(jié)果ATD是廣泛使用的GD治療方法，然而其長期效果尚不明確。一項隨訪研究納入了187例新診斷的ATD治療的GD患者，隨訪至少4年，中位隨訪時間11.1年（4.0-23.7年）。研究結(jié)果顯示，51.9%的患者達(dá)到了緩解，32.1%的患者繼續(xù)ATD治療，而13.4%的患者接受了其他治療。?總?結(jié)?流行病學(xué)：歐洲和美國臨床甲亢患病率分別為0.7%和0.5%；Graves’病占甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者的70-80%（碘充足）或50%（碘缺乏）；中國Graves’病患病率為0.61%。ATD治療及不良反應(yīng)：三大治療方法之一；推薦首選甲巰咪唑；注意起始和治療過程中的監(jiān)測和劑量調(diào)整；注意藥物不良反應(yīng)。ATD治療后復(fù)發(fā)預(yù)測：甲狀腺腫大小、TRAb、GO、GD病史等是否存在或嚴(yán)重程度有一定預(yù)測作用；臨床嚴(yán)重程度評分（CSS）與GREAT評分都可較好預(yù)測復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)后ATD治療：長期低劑量ATD治療安全、有效；ATD治療持續(xù)時間較長、復(fù)發(fā)次數(shù)較多、中度至重度眼病與持續(xù)性疾病狀態(tài)相關(guān)；TRAb可作為治療方案選擇的指導(dǎo)因素之一。2022年12月12日172
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費健主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 普外科 優(yōu)醫(yī)邁?2022-04-2721:00陸志強(qiáng)教授（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科）?毒性彌漫性甲狀腺腫（Toxicdiffusegoite）又稱Graves病，或稱為Basedow病或Parry病，是一種自身免疫性疾病，由于多數(shù)患者同時有甲狀腺毒癥和甲狀腺彌漫性腫大，故稱為“毒性彌漫性甲狀腺腫”，可同時伴浸潤性突眼和浸潤性皮膚病變。病因和發(fā)病機(jī)制本病為一自身免疫疾病，患者的B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，其中一些可以與甲狀腺濾泡細(xì)胞上的促甲狀腺激素（TSH）受體結(jié)合并使受體活化，刺激甲狀腺的增長并產(chǎn)生過多的甲狀腺激素。此時，甲狀腺濾泡細(xì)胞的TSH受體為抗體結(jié)合的位點，抗體與其結(jié)合后，能模擬TSH的功能，刺激甲狀腺產(chǎn)生過多的甲狀腺激素。產(chǎn)生TRAb的機(jī)制尚未完全闡明。目前認(rèn)為有易感基因（特異HLAⅡ類抗原基因）人群（尤其是女性）的甲狀腺組織，在受到一些觸發(fā)因子（如碘攝入過量、病毒或耶爾辛腸菌等感染、糖皮質(zhì)激素治療的撤藥或應(yīng)激、分娩、精神壓力、輻射和干擾素γ應(yīng)用等）的刺激下，甲狀腺細(xì)胞表面特異的HLAⅡ類分子遞呈TSH受體片段給T淋巴細(xì)胞，促使B淋巴細(xì)胞在免疫耐受缺陷時形成TRAb。在不同人種的患者中檢出的HLA抗原的頻率不盡相同。如白種人與DR-3抗原或HLA-B8，B46，日本人與HLA-Bw3，Dw12，中國人則與HLA-B46明顯相關(guān)。病理學(xué)1?甲狀腺彌漫性腫大，血管豐富、擴(kuò)張，腺濾泡上皮細(xì)胞增生，呈柱狀，濾泡細(xì)胞壁皺褶增加呈乳頭狀突起伸向濾泡腔，高爾基器肥大，附近有許多囊泡，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增大增粗，核糖體豐富，線粒體數(shù)目增多。甲狀腺組織中有彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤，甚至出現(xiàn)淋巴組織生發(fā)中心。2?眼球后組織增生，常有脂肪浸潤、眼外肌水腫增粗，肌纖維變性，纖維組織增多，黏多糖沉積與透明質(zhì)酸增多沉積，淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤。3?皮膚黏液性水腫病變 皮膚光鏡下可見黏蛋白樣透明質(zhì)酸沉積，伴多數(shù)帶有顆粒的肥大細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞浸潤；電鏡下見大量微管形成伴糖蛋白及酸性糖胺聚糖（acidglucosamineglycan）沉積。4?其他骨骼肌、心肌可有類似上述眼肌的改變，但較輕。久病者肝內(nèi)可有脂肪浸潤、灶狀或彌漫性壞死、萎縮，門脈周圍纖維化，乃致全肝硬化。少數(shù)病例可有骨質(zhì)疏松。頸部、支氣管及縱隔淋巴結(jié)增大較常見，尚有脾臟腫大等。臨床表現(xiàn)本病多見于女性，男女之比數(shù)為1∶4～1∶6，各年齡組均可發(fā)病，以20～40歲最多見。多起病緩慢?；颊哂屑谞钕俣景Y的癥狀和體征，同時又有其獨特的臨床表現(xiàn)。在表現(xiàn)典型時，甲狀腺毒癥、彌漫性甲狀腺腫和浸潤性突眼三方面的表現(xiàn)均較明顯，偶伴有浸潤性皮膚病變。如病情較輕可與神經(jīng)癥相混淆。有的患者可以某種（些）特殊癥狀如突眼、惡病質(zhì)或肌病等為主要表現(xiàn)。老年和兒童患者的表現(xiàn)常不典型。由于診斷水平的提高，輕癥和不典型患者的發(fā)現(xiàn)已日漸增多。1?甲狀腺腫多數(shù)患者以甲狀腺腫大為主訴。呈彌漫性對稱性腫大、質(zhì)軟，吞咽時上下移動。少數(shù)患者的甲狀腺腫大不對稱或腫大不明顯。由于甲狀腺的血流量增多，故在上下葉外側(cè)可聞及血管雜音和觸及震顫，尤以甲狀腺上極較明顯。甲狀腺彌漫對稱性腫大伴雜音和震顫為本病一種特殊體征，在診斷上有重要意義。2?浸潤性突眼又稱“內(nèi)分泌性突眼”“眼肌麻痹性突眼癥”或“惡性突眼”，較少見，病情較嚴(yán)重。也可見于甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀不明顯或無高代謝癥的患者。小部分患者有典型對稱性黏液性水腫，與皮膚的自身免疫性損害有關(guān)。多見于小腿脛前下段，有時也可見于足背和膝部、面部、上肢，胸部甚而頭部。初起時呈暗紫紅色皮損。皮膚粗厚，以后呈片狀或結(jié)節(jié)狀疊起，最后呈樹皮狀，可伴繼發(fā)感染和色素沉著。少數(shù)患者尚可見到指端軟組織腫脹，呈杵狀，掌指骨骨膜下新骨形成，以及指或趾甲的鄰近游離邊緣部分和甲床分離現(xiàn)象，稱為指端粗厚（acropachy）。病因和發(fā)病機(jī)制1?診斷典型病例的診斷一般并不困難。輕癥患者或年老和兒童病例的臨床表現(xiàn)常不典型，常須借實驗室檢查以明確診斷。1）.高代謝癥群交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，特征性眼征與特征性甲狀腺腫大具有診斷價值。2）.甲狀腺功能試驗表現(xiàn)不典型的疑似患者，可按下列次序選作各種檢測，以助診斷。（1）甲狀腺激素水平：患者血清中血清總甲狀腺素（TT4）、總?cè)饧紫僭彼幔═T3）、游離T4（FT4）和游離T3（FT3）均增高，F(xiàn)T3、FT4增高比TT3和TT4增高更為明顯。在伴有嚴(yán)重疾病時，T4向T3轉(zhuǎn)化受損，F(xiàn)T3正常而FT4增高（T4型甲狀腺毒癥）。偶爾有患者T4和T3不一致顯著，T4水平正常而T3水平單獨增高（T3型甲狀腺毒癥）。（2）血清反T3（rT3）的測定：甲亢時明顯增高。（3）血清超敏促甲狀腺激素（S-TSH）：TSH是由腺垂體分泌的調(diào)節(jié)甲狀腺的激素，以超敏法可測出Graves病患者的TSH水平低于正常。甲狀腺激素水平正常，而FT3和FT4在正常水平者稱為亞臨床甲狀腺毒癥。（4）甲狀腺攝131I率：本病近距離法常3小時＞25%，或24小時＞45%。如峰值前移為3小時，測定值不僅高于正常，也高于24小時值更符合本病，但增高不顯著或無高峰前移則宜作T3抑制試驗，以區(qū)別單純性甲狀腺腫。（5）T3抑制試驗：試驗前用三碘甲腺原氨酸片20μg每8小時1次，1周后，測甲狀腺的攝131I率。正常及單純甲狀腺腫時第二次攝131I率明顯下降50%以上。本病患者TSH在服用T3后第二次攝131I率不被抑制或下降率＜50%。此法對老年有冠心病者不宜采用，以免引起心律失常或心絞痛。（6）促甲狀腺激素釋放激素（TRH）興奮試驗：正常者滴注TRH后血清TSH水平增高。如TSH降低，且不受TRH興奮，提示甲亢（包括T3型甲亢）。（7）甲狀腺刺激球蛋白（TSI）：又稱為促甲狀腺素受體抗體（TSHRAb或TRAb），本病患者陽性率80%～90%，經(jīng)治療病情緩解后其血清水平明顯下降或轉(zhuǎn)正常，有助于療效隨訪和判斷停藥后復(fù)發(fā)可能，選擇停藥時間。（8）抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）和抗甲狀腺過氧化酶抗體（TPOAb）：在本病中TGAb和TPOAb均可陽性。（9）超聲檢查：采用彩色多普勒超聲檢查，可見患者甲狀腺腺體呈彌漫性或局灶性回聲減低，在回聲減低處，血流信號明顯增加，CDFI呈“火海征”。甲狀腺上動脈和腺體內(nèi)動脈流速明顯加快、阻力減低。對于可聞及血管雜音的甲狀腺對稱性增大、新發(fā)或新近加重的突眼合并中到重度甲狀腺功能亢進(jìn)癥的患者，Graves病診斷依據(jù)充分。臨床表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)癥而診斷為Graves病依據(jù)不足時應(yīng)進(jìn)行碘131攝取檢查，出現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)時應(yīng)行甲狀腺ECT。如患者有放射碘檢查的禁忌如妊娠或哺乳時，應(yīng)作甲狀腺超聲檢查。2?鑒別診斷須與下列疾病做出鑒別：①單純性甲狀腺腫，除甲狀腺腫大外，并無上述癥狀和體征。雖然有時131I攝取率增高，T3抑制試驗大多顯示可抑制性。血清T3、rT3均正常。②神經(jīng)癥。③自主性高功能性甲狀腺結(jié)節(jié)，掃描時放射性集中于結(jié)節(jié)處，而結(jié)節(jié)外放射性降低。經(jīng)TSH刺激后重復(fù)掃描，可見結(jié)節(jié)外放射性較前增高。④其他：結(jié)核病和風(fēng)濕病常有低熱、多汗、心動過速等。以腹瀉為主要表現(xiàn)者常被誤診為慢性結(jié)腸炎。老年甲亢的表現(xiàn)多不典型，常有淡漠、厭食、明顯消瘦，容易被誤診為癌癥。單側(cè)浸潤性突眼癥即使伴有甲狀腺毒癥，仍需與眶內(nèi)和顱底腫瘤鑒別，如眶內(nèi)腫瘤、頸動脈-海綿竇瘺、海綿竇血栓形成、眶內(nèi)浸潤性病變和眶內(nèi)腫瘤等。甲亢伴有肌病者，需與家族性周期癱瘓和重癥肌無力鑒別。治療常用的治療方法有三種：抗甲狀腺藥物、放射性核素碘和手術(shù)治療。對治療方法的選擇取決于患病的不同時期和嚴(yán)重程度、患者所處的特殊時期和醫(yī)生的經(jīng)驗。應(yīng)該對患者進(jìn)行全面評估，提供的治療建議需充分考慮病人的意愿。在治療的初期，應(yīng)注意休息和營養(yǎng)物質(zhì)的補(bǔ)充。在代謝水平恢復(fù)正常以及之后的一段時間內(nèi)，患者都需要較多的熱卡、蛋白質(zhì)及多種維生素，應(yīng)予以適當(dāng)補(bǔ)足。下面對甲亢的各種治療方法進(jìn)行分述：（一）藥物治療1?抗甲狀腺藥物治療對于癥狀嚴(yán)重的患者，首先應(yīng)該應(yīng)用抗甲狀腺藥物抑制甲狀腺激素的合成和釋放，緩解癥狀。常用的抗甲狀腺藥物有硫脲類藥物丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）、甲巰咪唑（methimazole）和卡比馬唑（carbimazole）?？辜谞钕偎幬锏闹饕饔檬且种萍谞钕俚倪^氧化酶，抑制碘有機(jī)化和碘-酪氨酸耦聯(lián)，從而抑制甲狀腺激素的合成。兩類藥物對甲亢患者有一定的自身免疫抑制作用，包括降低甲狀腺濾泡細(xì)胞HLAⅡ類抗原的表達(dá)，并且可以減少其前列腺素和細(xì)胞因子與氧自由基的釋放繼而減輕自身免疫反應(yīng)；還對激活的Ts細(xì)胞有短暫的升高作用。但也有人認(rèn)為這種輕度的自身免疫抑制作用主要是由于甲狀腺激素合成減少而產(chǎn)生的。丙硫氧嘧啶還有抑制周圍組織1型脫碘酶（D1），有抑制T4轉(zhuǎn)為T3的作用，在體內(nèi)可以使T3下降10%～20%。因此常用于T3增高為主的嚴(yán)重甲亢或甲亢危象的患者。甲巰咪唑的作用較丙硫氧嘧啶強(qiáng)10倍并可以長時間存在于甲狀腺中，前者可以單次給藥，后者宜分次間隔給藥，但是這兩個藥物都高度地聚集在甲狀腺部位。丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑雖都可以通過胎盤，但丙硫氧嘧啶有更好的水溶性，故較少進(jìn)入胎兒體內(nèi)。（1）適應(yīng)證：抗甲狀腺藥物適用于：①癥狀較輕，甲狀腺輕、中度腫大的患者；②20歲以下的青少年以及兒童患者；③妊娠婦女（選用PTU）；④甲狀腺次全切除后復(fù)發(fā)又不適合放射性治療的患者；⑤手術(shù)前準(zhǔn)備；⑥放射性131I治療前后的輔助治療?？辜谞钕偎幬锊贿m合用于周圍血白細(xì)胞持續(xù)＜3×109/L或?qū)υ擃愃幬镉羞^敏反應(yīng)及其他毒副作用的患者。（2）劑量和療程：由于有丙硫氧嘧啶的肝細(xì)胞損害的原因致肝移植的報道，除了在妊娠前3個月、甲狀腺危象、對甲巰咪唑治療反應(yīng)小且拒絕行放射碘或手術(shù)治療的患者應(yīng)考慮使用丙硫氧嘧啶外，對Graves病患者的藥物治療應(yīng)選用甲巰咪唑。常用的丙硫氧嘧啶的初始劑量為每日300～400mg，常分3次使用；甲巰咪唑則為30～40mg，可以單次或分2～3次服用。這樣的劑量對絕大部分的患者而言是有效的，但是在某些特別嚴(yán)重、療效較差、甲狀腺增大明顯的患者中，藥物可能降解較快，可以增加劑量。由于抗甲狀腺藥物主要是抑制甲狀腺激素的合成而不是抑制其釋放，因此只有在甲狀腺儲存的激素消耗完以后才能見到明顯的臨床效果。一般在服藥2～3周后患者的心悸、煩躁、乏力等癥狀可以有所緩解，4～6周后代謝狀態(tài)可以恢復(fù)正常，此為用藥的“初始階段”。有些因素會影響治療效果，如不規(guī)則的服藥、服用碘劑或進(jìn)食含碘較多的食物、精神壓力或感染等應(yīng)激狀態(tài)等，應(yīng)及時地幫助病人排除這些干擾因素對治療的影響。當(dāng)患者癥狀顯著減輕，高代謝癥狀消失，體重增加，T4和T3尤其是TSH接近正常時可以根據(jù)病情逐漸減少藥物用量（減量階段）。在減量過程中，每2～4周左右隨訪一次，每次減少甲巰咪唑5mg或者丙硫氧嘧啶50mg，不宜減量過快。每次隨訪時要監(jiān)測患者的代謝狀況以及檢測s-TSH和T3、T4水平，盡量維持甲狀腺功能的正常和穩(wěn)定。劑量的遞減應(yīng)根據(jù)癥狀體征以及實驗室檢查的結(jié)果及時做出相應(yīng)的調(diào)整，約需2～3個月。如果減量后癥狀和T3、T4有所反跳，則需要重新增加劑量并維持一段時間。很多病人只需要治療劑量的1/3或更少就能維持正常的甲狀腺功能。也可以在使用抗甲狀腺藥物的同時使用甲狀腺素（L-thyroxine）來維持正常的甲狀腺功能（維持階段），為期約1～2年，個別病人需要延長維持治療療程。抗甲狀腺藥物治療的療程尚無定論，有效緩解所需的時間有明顯的個體差異。文獻(xiàn)報道顯示，長程療法（2～3年）患者甲亢的復(fù)發(fā)率明顯低于短程療法（6個月）的患者。長程治療的患者約有1/3到半數(shù)的患者可以在治療后獲得長期緩解。大部分患者的復(fù)發(fā)出現(xiàn)于在停止應(yīng)用抗甲狀腺藥物后3個月至1年。提示復(fù)發(fā)的主要指標(biāo)為需要較大劑量才可以控制的甲狀腺激素水平、T3水平較T4明顯增高、甲狀腺明顯增大和升高的TSI水平。有認(rèn)為大劑量的抗甲狀腺藥物結(jié)合甲狀腺激素替代治療（阻斷-替代治療方法）可以減少復(fù)發(fā)率，但未得到更多的臨床研究支持。（3）藥物不良反應(yīng)：1）粒細(xì)胞減少：這是最主要的毒性反應(yīng)，相對于丙硫氧嘧啶而言，甲巰咪唑更多見，尤其在治療劑量較大時。見于0.2%～0.4%的用藥者。由于Graves病本身也可能引起白細(xì)胞減少，因此在治療的開始前應(yīng)該進(jìn)行白細(xì)胞以及白細(xì)胞分類的仔細(xì)檢測。如果在用藥后白細(xì)胞出現(xiàn)逐步下降的趨勢，一般在＜3.0×109/L應(yīng)考慮停用抗甲狀腺藥物。但是更為重要的是，必須再三告知每位病人有關(guān)粒細(xì)胞減少的臨床癥狀。粒細(xì)胞減少的發(fā)生常常很突然，國外的指南并不推薦常規(guī)的白細(xì)胞檢測。許多國內(nèi)醫(yī)生一般還是進(jìn)行常規(guī)的白細(xì)胞檢測。一旦有發(fā)熱與咽喉疼痛等癥狀出現(xiàn)，必須立即停藥與就醫(yī)，并做粒細(xì)胞檢測。對此高度警惕性與及時的檢測和處理比定期檢測白細(xì)胞更為重要。一旦證實發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥，應(yīng)立即停用抗甲狀腺藥物，視病情應(yīng)用廣譜的抗生素，粒細(xì)胞集落刺激因子有助于白細(xì)胞的恢復(fù)。由于兩種抗甲狀腺藥物之間有交叉反應(yīng)，出現(xiàn)粒細(xì)胞減少后不要換用另一種藥物治療。應(yīng)改用其他治療方法，如放射性131I治療。2）藥疹：多為輕型，僅見于2%～3%的用藥者，極少出現(xiàn)嚴(yán)重的剝脫性皮炎。一般的藥疹可以加用抗組胺藥物，或改用其他類型的抗甲狀腺藥物，并密切觀察。藥疹嚴(yán)重時應(yīng)立即停藥并積極抗過敏治療。3）藥物性肝炎：部分患者在服用抗甲狀腺藥物后可以出現(xiàn)血清肝酶升高或膽汁淤積性黃疸，丙硫氧嘧啶有致肝壞死需移植的報道，而甲巰咪唑引起膽汁淤積更常見。輕者可以加用保肝藥物，嚴(yán)密觀察下減量用藥；也可以換用其他抗甲狀腺藥物。肝酶升高趨勢明顯或出現(xiàn)黃疸時即應(yīng)停藥，以免導(dǎo)致肝衰竭。用藥前與用藥期間的肝功能檢查以及密切臨床隨訪是及早防治不良反應(yīng)的重要手段。4）其他：非常少見的不良反應(yīng)有關(guān)節(jié)疼痛、肌肉疼痛、神經(jīng)炎、血小板減少、再生不良性貧血、脫發(fā)或頭發(fā)色素改變、味覺喪失、淋巴結(jié)和涎腺腫大、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陽性血管炎的狼瘡樣綜合征等。某些反應(yīng)可以在停藥后消失。2?其他輔助治療藥物小部分Graves病患者可因為無法耐受抗甲狀腺藥物的毒性反應(yīng)而不適合用此類藥物，或因為妊娠或先期攝碘過多而不適用131I治療，或者由于合并其他疾病而有手術(shù)高風(fēng)險時，可以考慮用下列藥物：（1）鋰鹽：碳酸鋰可以阻抑TRAbs與配體的作用，從而抑制甲狀腺激素的分泌，并不干擾放射性碘的聚集。對抗甲狀腺藥物和碘制劑過敏的患者可以每8小時1次地用300～400mg碳酸鋰來暫時地控制甲亢癥狀。但因其不良反應(yīng)較明顯，可以導(dǎo)致腎性尿崩癥、精神抑制等，故臨床較少應(yīng)用。（2）碘及含碘物：極少用于單獨治療，此類藥物可以抑制過氧化物酶的活性，減少了酪氨酸的有機(jī)化，抑制甲狀腺內(nèi)激素的合成；超生理劑量的碘能抑制甲狀腺濾泡內(nèi)溶酶體的釋放，抑制了甲狀腺從甲狀腺球蛋白上的水解和濾泡中甲狀腺激素的釋放，從而減低血液循環(huán)中甲狀腺激素的水平（急性Wolff-Chaikoff效應(yīng)）。這種短暫的減少甲狀腺激素的作用對于長期的甲狀腺毒癥治療并無裨益，只用于甲亢危象或危象前期、嚴(yán)重的甲亢性心臟病或外科的緊急需要時，與硫脲類藥物聯(lián)用。3?β受體阻斷藥β受體阻斷藥可以迅速阻斷兒茶酚胺的作用，改善甲亢患者的心悸、煩躁、多汗、手抖等交感系統(tǒng)興奮的癥狀，普萘洛爾還能減少T4向T3轉(zhuǎn)換。因此常常作為輔助治療的藥物或應(yīng)用于術(shù)前準(zhǔn)備，尤其是應(yīng)用在較嚴(yán)重的甲亢或心悸等癥狀較重的患者中。常用普萘洛爾，每天30～60mg（分3～4次），但哮喘或嚴(yán)重心衰以及有低血糖傾向者禁用。（二）手術(shù)甲亢的藥物治療保留了患者的甲狀腺，而甲狀腺次全手術(shù)是切除患者的部分甲狀腺，因此其優(yōu)缺點恰與藥物治療相反。甲狀腺次全切除術(shù)治療Graves病可以減少本病的復(fù)發(fā)。由于甲狀腺次全切除術(shù)后仍然有2%左右的復(fù)發(fā)率，國外有行甲狀腺全切除術(shù)的趨勢。1?適應(yīng)證和禁忌證手術(shù)治療的適應(yīng)證有：①藥物治療療效反應(yīng)不好，或者有明顯毒性反應(yīng)，或者藥物治療后復(fù)發(fā)的，甲狀腺較大且不適合放射性131I治療的患者；②甲狀腺顯著腫大，對鄰近器官有壓迫癥狀者；③結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴功能亢進(jìn)者；④胸骨后甲狀腺腫伴亢進(jìn)；⑤伴有甲狀腺結(jié)節(jié)不能除外惡性病變者。手術(shù)禁忌證有：①曾進(jìn)行過甲狀腺手術(shù)者；②伴有嚴(yán)重的心、肺等重要器官疾病不能耐受手術(shù)者；③妊娠期婦女尤其是妊娠中晚期的婦女，因麻醉和手術(shù)本身可能導(dǎo)致早產(chǎn)。2?術(shù)前準(zhǔn)備術(shù)前應(yīng)先用抗甲狀腺藥物控制患者的代謝狀態(tài)，手術(shù)前甲狀腺功能應(yīng)接近正常，靜息心率控制在90次/分以下，這樣可以顯著地降低手術(shù)的死亡率。應(yīng)用復(fù)方碘制劑可以減少甲狀腺的過度充血狀態(tài)，抑制濾泡細(xì)胞膨脹，減少術(shù)中和術(shù)后的出血。加用復(fù)方碘溶液，每天3次，每次3～5滴，4～5天增至每次10滴，每天3次，連續(xù)2周。復(fù)方碘溶液必須在應(yīng)用抗甲狀腺藥物、甲狀腺功能正常的基礎(chǔ)上使用，否則可能加重病情。與此同時，可以視具體情況使用普萘洛爾2～3周，以進(jìn)一步消除甲狀腺激素的效應(yīng)以及降低T3水平，保證手術(shù)的安全性。3?手術(shù)并發(fā)癥手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率與術(shù)前準(zhǔn)備是否得當(dāng)以及手術(shù)的熟練程度有關(guān)，常見的并發(fā)癥有：①術(shù)后出血；②喉返神經(jīng)受損；③甲狀旁腺的損傷或切除；④甲狀腺功能減退。（三）放射性碘治療放射性131I治療在不少國家已作為Graves病的首選治療，與甲亢的手術(shù)治療一樣，放射性131I治療也破壞了部分的甲狀腺。1?原理甲狀腺是唯一的具有高選擇性聚131I功能的器官。131I衰變時產(chǎn)生的射線中，99%為β射線。β射線在組織內(nèi)的射程僅約2mm，故其輻射效應(yīng)僅限于局部而不影響鄰近組織。131I在甲狀腺組織內(nèi)的半衰期平均約為3～4天，因而其輻射可使大部分甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞遭受破壞，甲狀腺激素因此而減少，甲狀腺高功能得到控制。2?適應(yīng)證和禁忌證有關(guān)適應(yīng)證和禁忌證尚有爭議。在近半個世紀(jì)的國內(nèi)外放射性131I治療經(jīng)驗已經(jīng)證實131I治療不會增加甲狀腺腫瘤、白血病等惡性腫瘤的發(fā)生率。在接受過放射性131I治療的患者的后代中，也沒有發(fā)現(xiàn)基因缺陷的發(fā)生率增加。目前我國比較認(rèn)同的適應(yīng)證有：①成人Graves甲亢伴甲狀腺腫大Ⅱ度以上；②ATD治療失敗或過敏；③甲亢手術(shù)后復(fù)發(fā)；④甲亢性心臟病或甲亢伴其他病因的心臟??；⑤甲亢合并白細(xì)胞和（或）血小板減少或全血細(xì)胞減少；⑥老年甲亢；⑦甲亢并糖尿??；⑧毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫；⑨自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)合并甲亢。相對適應(yīng)證：①在某些特殊情況下131I可應(yīng)用于青少年和兒童甲亢，用ATD治療失敗、拒絕手術(shù)或有手術(shù)禁忌證。131I治療在很小的兒童（＜5歲）中應(yīng)避免。131I劑量經(jīng)計算所得＜10mCi是可應(yīng)用于5～10歲兒童。在＞10歲兒童，若每g甲狀腺接受的放射活度＞150μCi，可接受131I治療。②甲亢合并肝、腎等臟器功能損害。禁忌證：妊娠和哺乳期婦女。由于擔(dān)心兒童甲狀腺癌的潛在風(fēng)險，對于兒童，還是盡可能避免131I治療。3?治療方法和劑量可以根據(jù)甲狀腺的大小、臨床估測及其攝131I率等來計算放射性131I的劑量，但是由于個體差異，此種計算的方法并沒有減少治療后甲減或甲亢的發(fā)生率。因此，現(xiàn)在臨床較多是根據(jù)觸診法以及甲狀腺顯像或超聲測定來進(jìn)行估測，給予5～15mCi（1Ci=3.7×1010Bq）的固定劑量，稱為適度劑量法。該法療效確切，遲發(fā)性甲減易于處理，我國多數(shù)醫(yī)院使用該方法，缺點是甲減的發(fā)生和進(jìn)展隱匿，需長期隨訪。4?131I治療前后的用藥對輕中度的甲亢患者，足夠長的抗甲狀腺藥物的停用期是必要的，必須在治療前3～5天停藥，停用碘劑和含碘藥物及食物需達(dá)到7天。對于重度的甲亢患者，如靜息心率達(dá)到120次/分，伴有T3、T4水平的顯著升高，在放射性131I治療前，應(yīng)以抗甲狀腺藥物及普萘洛爾治療4～8周，待臨床癥狀好轉(zhuǎn)后再予以治療，從而減少放射性131I治療后可能發(fā)生的甲亢危象。因服131I后有一過性的甲狀腺激素升高，故視情況可在用131I治療后一周繼續(xù)予抗甲狀腺藥物治療。5?療效和并發(fā)癥131I治療甲亢的療效可達(dá)90%以上。約在服<131I后3～4周奏效，隨后癥狀逐漸減輕。部分病人見效較緩慢，甚至在治療后6個月癥狀才趨于好轉(zhuǎn)。少數(shù)病人需要第二次治療，其中又有極少病人需要多次治療。重復(fù)治療至少要間隔6個月以上。治療后癥狀未完全消失者，需要延長觀察期以確定其最終療效。治療后僅有輕度甲亢癥狀的患者，可輔以小劑量的抗甲狀腺藥物治療，常有滿意的療效。131I治療后的短期不良反應(yīng)輕微，甲狀腺部位可以有腫脹感。由于放射性甲狀腺炎，血液循環(huán)中釋放的甲狀腺激素水平可以增加，因此在治療的第一周可能出現(xiàn)甲亢癥狀加重的表現(xiàn)。遠(yuǎn)期并發(fā)癥中最常見的是甲狀腺功能減退。女性患者應(yīng)在治療后4～6個月明確甲狀腺功能正常、平穩(wěn)才開始受孕（在甲狀腺成功消融并充分的甲狀腺激素替代治療后），對于男性患者則3～4個月后經(jīng)過精子產(chǎn)生的循環(huán)后才考慮生育。然而在患者（不分性別）甲狀腺功能正常后，生育能力和其后代的先天異常與正常人群無明顯差異。上述三種治療方法在不同的情況下均能有效地控制甲亢，在臨床工作中，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行綜合分析，選擇個體化的最合適的治療方案。2022年04月28日1548
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高強(qiáng)醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 全科 根據(jù)癥狀、體征、甲狀腺功能檢驗、超聲等影像學(xué)檢查來診斷甲狀腺疾?。桓鶕?jù)病因進(jìn)行治療。 （1）甲亢的診斷：①高代謝癥狀和體征；②甲狀腺腫大；③血清甲狀腺激素水平增高、TSH減低。具備以上3項時診斷即可成立。另外，T4型甲亢僅有血清TT4增高；T3型甲亢僅有血清TT3增高；少數(shù)病人無甲狀腺腫大；淡漠型甲亢的高代謝癥狀不明顯，僅表現(xiàn)為明顯消瘦或心房顫動，尤其在老年病人。 （2）Graves病的診斷：①甲亢診斷成立；②觸診或B超證實甲狀腺彌漫性腫大，少數(shù)病例無甲狀腺腫大；③眼球突出和其它浸潤性眼征；④脛前粘液性水腫；⑤TSH受體抗體（TRAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性。其中①②為必備診斷條件，③④⑤為輔助診斷條件。 （3）甲減的診斷：①甲減的癥狀如畏寒、乏力、手足腫脹感、嗜睡、記憶力減退、少汗、關(guān)節(jié)疼痛、體重增加、便秘、女性月經(jīng)紊亂、月經(jīng)過多、不孕等；典型體征：表情呆滯、反應(yīng)遲鈍、聲音嘶啞、聽力障礙，面色蒼白、顏面/眼瞼水腫、唇厚舌大、伴齒痕，皮膚干燥、粗糙、脫屑、皮溫低、水腫、手足掌皮膚姜黃色，毛色稀疏干燥，跟腱反射時間延長，脈率緩慢，脛前粘液性水腫，心包積液等。②若血清TSH增高，F(xiàn)T4減低，為原發(fā)性甲減。如果TPOAb陽性，考慮自身免疫性甲狀腺炎引起甲減。③若血清TSH減低或正常，TT4、FT4減低，考慮中樞性甲減，可進(jìn)一步做TRH刺激試驗，尋找垂體和下丘腦的病變。 （4）治療：甲亢及Graves眼病的治療主要包括抗甲狀腺藥物、放射碘、手術(shù)治療3種方式；甲減的治療主要是補(bǔ)充左甲狀腺素；甲狀腺癌的治療主要為手術(shù)治療、術(shù)后輔助放射性碘治療、甲狀腺素抑制TSH治療等。2021年03月11日746
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 如何應(yīng)對“Graves病甲亢”藥物治療易復(fù)發(fā)？ 引 言 “Graves病甲亢”是臨床常見的內(nèi)分泌病，目前在我國，大多數(shù)Graves病甲亢仍首選抗甲狀腺藥物（ATD）治療，其優(yōu)點是方便無創(chuàng)、療效較為肯定、不會導(dǎo)致永久性甲減，缺點是長期緩解率僅40%-50%，療程較長，停藥后復(fù)發(fā)率高，偶爾還會引起比較嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。正因為如此，人們一直在探索甲亢復(fù)發(fā)的危險因素和應(yīng)對復(fù)發(fā)的措施，為此筆者參考文獻(xiàn)，試對Graves病甲亢常見的復(fù)發(fā)因素及應(yīng)對方法做一總結(jié)，以饗讀者。一、常見復(fù)發(fā)因素及應(yīng)對方法01年齡和性別臨床觀察，年齡越小，特別是18歲以下處于生長發(fā)育階段的兒童和青少年患者，GD癥狀越難控制，復(fù)發(fā)率越高；從性別上看雖然甲亢女性多見，但男性比女性更容易復(fù)發(fā)，尤其有家族史者癥狀較難控制且易復(fù)發(fā)。應(yīng)對方法：（1）兒童、青少年患者，一般采用ATD治療，但療程比成年患者要長，復(fù)發(fā)者還可予第二次藥物治療。青春期以后甲狀腺明顯腫大者可考慮手術(shù)治療，少數(shù)腫大不明顯的患者在監(jiān)測染色體畸變情況下，也可考慮同位素治療，但因有發(fā)生癌變可能，仍宜慎用。老年患者多采用抗甲狀腺藥物治療，也可首選放射性碘131治療。（2）針對男性甲亢患者易復(fù)發(fā)的特點，可首選放射性碘131治療或經(jīng)一個療程口服藥物正規(guī)治療，再復(fù)發(fā)者，選用放射性碘或手術(shù)治療。02甲狀腺腫大程度盡管甲狀腺腫大程度與甲亢病情輕重?zé)o相關(guān)性，但是甲狀腺腫大越明顯，尤其是III度腫大患者，甲亢癥狀較難控制，即使控制良好者停藥后也極易復(fù)發(fā)。應(yīng)對方法：I度腫大者，多采用藥物治療；I-II度腫大患者，可采用放射性碘131治療；III度腫大或伴明顯壓迫癥狀者，多采用手術(shù)治療。03精神因素及其他應(yīng)激反應(yīng)精神創(chuàng)傷等應(yīng)激是Graves病發(fā)病的重要誘因，過度悲哀、恐懼等對治療中及停藥后患者均可誘發(fā)癥狀加重或重現(xiàn)。過度勞累、嚴(yán)重感染、妊娠、外傷、車禍等應(yīng)激反應(yīng)及學(xué)習(xí)緊張、工作壓力過大、經(jīng)常熬夜反等均可成為甲亢復(fù)發(fā)的誘因。應(yīng)對方法：日常生活中注意勞逸結(jié)合、避免過度運(yùn)動；適當(dāng)休息、保證良好睡眠；要注意放松心態(tài)、調(diào)節(jié)情緒，維持愉悅心情。04高碘飲食碘是合成甲狀腺激素的原料，高碘飲食也是促使甲亢復(fù)發(fā)的重要因素。碘化食鹽是為防治碘缺乏性疾病而采取的一項重要措施，但在全民普及碘化食鹽減少該病的同時，卻可引起甲亢的發(fā)病率增高，并可降低其治療效果，增加復(fù)發(fā)率。研究發(fā)現(xiàn)碘缺乏地區(qū)，用ATD治療甲亢時癥狀比富碘地區(qū)容易控制，停藥后甲亢也不易復(fù)發(fā)。Graves病人停藥后補(bǔ)碘者比不補(bǔ)碘者更容易引起復(fù)發(fā)，而且富碘地區(qū)Graves病術(shù)后復(fù)發(fā)率比正常碘區(qū)要高。應(yīng)對方法：甲亢患病應(yīng)禁用加碘鹽，禁食海帶、紫菜、蝦皮等海產(chǎn)品，禁用胺碘酮、華素片等富含碘的藥物。05反復(fù)感染感冒、腹瀉、扁桃體炎等造成自身免疫功能紊亂，導(dǎo)致甲亢復(fù)發(fā)。應(yīng)對方法：增強(qiáng)體質(zhì)，注意預(yù)防感冒、清潔飲水及注意食物健康衛(wèi)生。06抗甲狀腺藥物（ATD）使用不規(guī)范抗甲狀腺藥物的治療分為控制期（初治期）、減量期和維持期三個階段。Graves病甲亢易復(fù)發(fā)，與這三個治療階段抗甲狀腺藥物使用不規(guī)范有很大關(guān)系。常見的錯誤包括初治期藥物用量不足、減量期藥物減量不當(dāng)、維持期用藥時間太短或劑量太小，均可能導(dǎo)致甲亢重現(xiàn)。應(yīng)對方法：（1）控制階段：給足劑量，根據(jù)患者病情輕重給予甲巰咪唑（MMI）20-30毫克/日，或者丙基硫氧嘧啶（PTU）100-150毫克/次，3次/日，一般1-2周后起效，經(jīng)過4-8周可使甲亢癥狀緩解，F(xiàn)T3、FT4恢復(fù)正常，之后進(jìn)入減量階段；（2）減量階段：一般每2-3周減一次，每次減MMI 5-10毫克（或PTU50-100毫克），經(jīng)過2-3個月，當(dāng)病人病情控制良好，每日MMI為用量為2.5-10毫克或PTU用量為25-100毫克時，即可轉(zhuǎn)入維持階段；（3）維持階段：至少要持續(xù)1.5-2年甚至更長的時間，據(jù)報道，長期連續(xù)MMI治療≥5年Graves病甲亢緩解率最高。因此，對于Graves病引起的甲亢，長期MMI治療已成為臨床管理和ATD停藥后更好地控制甲亢的一種選擇，且低劑量長期維持治療安全性高，主要不良事件發(fā)生非常罕見。需要注意的是，在用藥的任何階段，尤其當(dāng)病人遭受感染或精神刺激時，需加大藥量，待病情穩(wěn)定后再如上述一樣逐漸減量。（4）停藥階段：Graves病停藥不僅要求療程要夠，還要具備無甲亢的臨床表現(xiàn)，甲狀腺明顯縮小，并且兩次復(fù)查TRAb均為陰性。目前認(rèn)為，只要TRAb陽性，就必須延長療程繼續(xù)藥物治療，直至轉(zhuǎn)陰后再根據(jù)病情停藥，否則極易復(fù)發(fā)。二、甲亢復(fù)發(fā)患者如何再進(jìn)行藥物治療？甲亢復(fù)發(fā)繼續(xù)接受ATD治療時，一般要求維持劑量要增加，如甲硫咪唑維持量10-15mg/d，丙基硫氧嘧啶維持量100-200mg/d，并適當(dāng)延長療程，治療過程中仍然要注意定期監(jiān)測TRAb，規(guī)律予抗甲狀腺藥物治療，抗體滴度若不下降，不要著急停藥，待繼續(xù)治療后復(fù)查TRAb轉(zhuǎn)陰后再根據(jù)患者病情停藥。三、如何預(yù)防與處置 抗甲狀腺藥物的副作用？臨床上ATD不良反應(yīng)總體發(fā)生率大約在5%，主要是白細(xì)胞減少，其次是肝臟損害和藥物性皮疹，少數(shù)病人甚至?xí)驗閲?yán)重粒細(xì)胞缺乏、剝脫性皮炎而危及生命。臨床常用的抗甲狀腺藥物是甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶，兩者都可引起白細(xì)胞減少及肝功異常，相比而言，甲巰咪唑主要引起膽汁淤積性黃疸，且有劑量依賴性的特點；而丙硫氧嘧啶主要為肝細(xì)胞損害，無劑量依賴性（有點類似于過敏反應(yīng)），偶而還可引起致命性的急性肝壞死和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANAC）相關(guān)性血管炎。ATD的不良反應(yīng)是臨床醫(yī)生必需高度重視的一個問題，它不僅關(guān)乎用藥安全和臨床療效，同時也是臨床上甲亢復(fù)發(fā)的一個重要因素，許多病人就是因為擔(dān)心藥物的副作用而不恰當(dāng)?shù)販p停藥物、縮短療程而導(dǎo)致甲亢久治不愈或愈后復(fù)發(fā)。為了有效防范抗甲狀腺藥物的副作用，臨床上應(yīng)注意以下幾點：01合理選擇藥物從安全性上考慮，除了妊娠早期甲亢以及甲亢危象病人以外，選擇副作用相對較小、安全性相對較高的甲巰咪唑。02密切檢測血常規(guī)及肝功能在用藥之前以及用藥過程中均應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)及肝功，因為Graves甲亢由于自身免疫紊亂本身就可以導(dǎo)致肝臟損害及白細(xì)胞減少，通過將用藥前后的化驗指標(biāo)進(jìn)行對比，有助于鑒別化驗結(jié)果的異常究竟是藥物引起還是甲亢本身所致。肝毒性是PTU最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。研究表明，相比于MMI / CMZ，PTU治療甲亢肝損傷風(fēng)險和轉(zhuǎn)氨酶水平升高的風(fēng)險更大?？傮w而言，PTU誘發(fā)的肝衰竭可能是特異的，難以預(yù)測，并且有或無肝損傷的患者在初診時的年齡、PTU劑量、T4和T3水平方面均未觀察到差異。因此患者需要長期保持密切的檢測。03酌情妥善處理藥物副作用輕微的不良反應(yīng)包括：白細(xì)胞略微減少或輕度肝功能異常、皮疹、瘙癢、胃腸道不適等，多為一過性，可以采取升白細(xì)胞、保肝、抗過敏等對癥治療，必要時還可以加用糖皮質(zhì)激素或更換抗甲狀腺藥物，一般不需要停藥。嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞缺乏癥、急性肝壞死、剝脫性皮炎、抗中性粒細(xì)胞漿抗體（ANCA）陽性小血管炎等，這類病人必須立即停用抗甲狀腺藥物，采取積極的搶救措施。待病情穩(wěn)定后，改用放射性碘131或手術(shù)治療?？傊?，Graves甲亢只要能做到積極處理復(fù)發(fā)誘因，規(guī)范使用抗甲狀腺藥物，有效防范抗甲狀腺藥物的副作用，臨床治愈就不再困難。2020年11月09日2468
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 “Graves病甲亢”是臨床常見的內(nèi)分泌病，目前在我國，大多數(shù)Graves病甲亢仍首選抗甲狀腺藥物（ATD）治療，其優(yōu)點是方便無創(chuàng)、療效較為肯定、不會導(dǎo)致永久性甲減，缺點是長期緩解率僅40%-50%，療程較長，停藥后復(fù)發(fā)率高，偶爾還會引起比較嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。正因為如此，人們一直在探索甲亢復(fù)發(fā)的危險因素和應(yīng)對復(fù)發(fā)的措施，為此對Graves病甲亢常見的復(fù)發(fā)因素及應(yīng)對方法做一總結(jié)。一、常見復(fù)發(fā)因素及應(yīng)對方法1.年齡和性別臨床觀察，年齡越小，特別是18歲以下處于生長發(fā)育階段的兒童和青少年患者，GD癥狀越難控制，復(fù)發(fā)率越高；從性別上看雖然甲亢女性多見，但男性比女性更容易復(fù)發(fā)，尤其有家族史者癥狀較難控制且易復(fù)發(fā)。應(yīng)對方法：（1）兒童、青少年患者，一般采用ATD治療，但療程比成年患者要長，復(fù)發(fā)者還可予第二次藥物治療。青春期以后甲狀腺明顯腫大者可考慮手術(shù)治療，少數(shù)腫大不明顯的患者在監(jiān)測染色體畸變情況下，也可考慮同位素治療，但因有發(fā)生癌變可能，仍宜慎用。老年患者多采用抗甲狀腺藥物治療，也可首選放射性碘131治療。（2）針對男性甲亢患者易復(fù)發(fā)的特點，可首選放射性碘131治療或經(jīng)一個療程口服藥物正規(guī)治療，再復(fù)發(fā)者，選用放射性碘或手術(shù)治療。2.甲狀腺腫大程度盡管甲狀腺腫大程度與甲亢病情輕重?zé)o相關(guān)性，但是甲狀腺腫大越明顯，尤其是III度腫大患者，甲亢癥狀較難控制，即使控制良好者停藥后也極易復(fù)發(fā)。應(yīng)對方法：I度腫大者，多采用藥物治療；I-II度腫大患者，可采用放射性碘131治療；III度腫大或伴明顯壓迫癥狀者，多采用手術(shù)治療。3.精神因素及其他應(yīng)激反應(yīng)精神創(chuàng)傷等應(yīng)激是Graves病發(fā)病的重要誘因，過度悲哀、恐懼等對治療中及停藥后患者均可誘發(fā)癥狀加重或重現(xiàn)。過度勞累、嚴(yán)重感染、妊娠、外傷、車禍等應(yīng)激反應(yīng)及學(xué)習(xí)緊張、工作壓力過大、經(jīng)常熬夜反等均可成為甲亢復(fù)發(fā)的誘因。應(yīng)對方法：日常生活中注意勞逸結(jié)合、避免過度運(yùn)動；適當(dāng)休息、保證良好睡眠；要注意放松心態(tài)、調(diào)節(jié)情緒，維持愉悅心情。4.高碘飲食碘是合成甲狀腺激素的原料，高碘飲食也是促使甲亢復(fù)發(fā)的重要因素。碘化食鹽是為防治碘缺乏性疾病而采取的一項重要措施，但在全民普及碘化食鹽減少該病的同時，卻可引起甲亢的發(fā)病率增高，并可降低其治療效果，增加復(fù)發(fā)率。研究發(fā)現(xiàn)碘缺乏地區(qū)，用ATD治療甲亢時癥狀比富碘地區(qū)容易控制，停藥后甲亢也不易復(fù)發(fā)。Graves病人停藥后補(bǔ)碘者比不補(bǔ)碘者更容易引起復(fù)發(fā)，而且富碘地區(qū)Graves病術(shù)后復(fù)發(fā)率比正常碘區(qū)要高。應(yīng)對方法：甲亢患病可以應(yīng)用加碘鹽，但應(yīng)禁食海帶、紫菜、蝦皮等海產(chǎn)品，禁用胺碘酮、華素片等富含碘的藥物。5.反復(fù)感染感冒、腹瀉、扁桃體炎等造成自身免疫功能紊亂，導(dǎo)致甲亢復(fù)發(fā)。應(yīng)對方法：增強(qiáng)體質(zhì)，注意預(yù)防感冒、清潔飲水及注意食物健康衛(wèi)生。6.抗甲狀腺藥物（ATD）使用不規(guī)范抗甲狀腺藥物的治療分為控制期（初治期）、減量期和維持期三個階段。Graves病甲亢易復(fù)發(fā)，與這三個治療階段抗甲狀腺藥物使用不規(guī)范有很大關(guān)系。常見的錯誤包括初治期藥物用量不足、減量期藥物減量不當(dāng)、維持期用藥時間太短或劑量太小，均可能導(dǎo)致甲亢重現(xiàn)。應(yīng)對方法：（1）控制階段：給足劑量，根據(jù)患者病情輕重給予甲巰咪唑（MMI）20-30毫克/日，或者丙基硫氧嘧啶（PTU）100-150毫克/次，3次/日，一般1-2周后起效，經(jīng)過4-8周可使甲亢癥狀緩解，F(xiàn)T3、FT4恢復(fù)正常，之后進(jìn)入減量階段；（2）減量階段：一般每2-3周減一次，每次減MMI 5-10毫克（或PTU50-100毫克），經(jīng)過2-3個月，當(dāng)病人病情控制良好，每日MMI為用量為2.5-10毫克或PTU用量為25-100毫克時，即可轉(zhuǎn)入維持階段；（3）維持階段：至少要持續(xù)1.5-2年甚至更長的時間，據(jù)報道，長期連續(xù)MMI治療≥5年Graves病甲亢緩解率最高。因此，對于Graves病引起的甲亢，長期MMI治療已成為臨床管理和ATD停藥后更好地控制甲亢的一種選擇，且低劑量長期維持治療安全性高，主要不良事件發(fā)生非常罕見。需要注意的是，在用藥的任何階段，尤其當(dāng)病人遭受感染或精神刺激時，需加大藥量，待病情穩(wěn)定后再如上述一樣逐漸減量。（4）停藥階段：Graves病停藥不僅要求療程要夠，還要具備無甲亢的臨床表現(xiàn)，甲狀腺明顯縮小，并且兩次復(fù)查TRAb均為陰性。目前認(rèn)為，只要TRAb陽性，就必須延長療程繼續(xù)藥物治療，直至轉(zhuǎn)陰后再根據(jù)病情停藥，否則極易復(fù)發(fā)。二、甲亢復(fù)發(fā)患者如何再進(jìn)行藥物治療？甲亢復(fù)發(fā)繼續(xù)接受ATD治療時，一般要求維持劑量要增加，如甲硫咪唑維持量10-15mg/d，丙基硫氧嘧啶維持量100-200mg/d，并適當(dāng)延長療程，治療過程中仍然要注意定期監(jiān)測TRAb，規(guī)律予抗甲狀腺藥物治療，抗體滴度若不下降，不要著急停藥，待繼續(xù)治療后復(fù)查TRAb轉(zhuǎn)陰后再根據(jù)患者病情停藥。三、如何預(yù)防與處置抗甲狀腺藥物的副作用？臨床上ATD不良反應(yīng)總體發(fā)生率大約在5%，主要是白細(xì)胞減少，其次是肝臟損害和藥物性皮疹，少數(shù)病人甚至?xí)驗閲?yán)重粒細(xì)胞缺乏、剝脫性皮炎而危及生命。臨床常用的抗甲狀腺藥物是甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶，兩者都可引起白細(xì)胞減少及肝功異常，相比而言，甲巰咪唑主要引起膽汁淤積性黃疸，且有劑量依賴性的特點；而丙硫氧嘧啶主要為肝細(xì)胞損害，無劑量依賴性（有點類似于過敏反應(yīng)），偶而還可引起致命性的急性肝壞死和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANAC）相關(guān)性血管炎。ATD的不良反應(yīng)是臨床醫(yī)生必需高度重視的一個問題，它不僅關(guān)乎用藥安全和臨床療效，同時也是臨床上甲亢復(fù)發(fā)的一個重要因素，許多病人就是因為擔(dān)心藥物的副作用而不恰當(dāng)?shù)販p停藥物、縮短療程而導(dǎo)致甲亢久治不愈或愈后復(fù)發(fā)。為了有效防范抗甲狀腺藥物的副作用，臨床上應(yīng)注意以下幾點：1. 合理選擇藥物從安全性上考慮，除了妊娠早期甲亢以及甲亢危象病人以外，盡可能選擇副作用相對較小、安全性相對較高的甲巰咪唑。2. 密切檢測血常規(guī)及肝功能在用藥之前以及用藥過程中均應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)及肝功，因為Graves甲亢由于自身免疫紊亂本身就可以導(dǎo)致肝臟損害及白細(xì)胞減少，通過將用藥前后的化驗指標(biāo)進(jìn)行對比，有助于鑒別化驗結(jié)果的異常究竟是藥物引起還是甲亢本身所致。由于ATD的副作用大多發(fā)生在剛開始用藥的2-3月，故應(yīng)加強(qiáng)此間的檢測頻率，特別是在剛開始用藥最初的半個月，最好能每周兩次化驗血常規(guī)及肝功，以便于及時發(fā)現(xiàn)問題。3. 酌情妥善處理藥物副作用輕微的不良反應(yīng)包括：白細(xì)胞略微減少或輕度肝功能異常、皮疹、瘙癢、胃腸道不適等，多為一過性，可以采取升白細(xì)胞、保肝、抗過敏等對癥治療，必要時還可以加用糖皮質(zhì)激素或更換抗甲狀腺藥物，一般不需要停藥。嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞缺乏癥、急性肝壞死、剝脫性皮炎、抗中性粒細(xì)胞漿抗體（ANCA）陽性小血管炎等，這類病人必須立即停用抗甲狀腺藥物，采取積極的搶救措施。待病情穩(wěn)定后，改用放射性碘131或手術(shù)治療?？傊?，Graves甲亢只要能做到積極處理復(fù)發(fā)誘因，規(guī)范使用抗甲狀腺藥物，有效防范抗甲狀腺藥物的副作用，臨床治愈就不再困難。2020年10月22日2461
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張寶牛主任醫(yī)師 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科 一、碘-131治療格雷夫斯甲亢如何準(zhǔn)備？人體內(nèi)的穩(wěn)定碘離子與碘-131競爭進(jìn)入甲狀腺組織，所以碘-131治療格雷夫斯甲亢前應(yīng)低碘飲食至少1-2周。治療等待期內(nèi)須避免應(yīng)用含碘造影劑和藥物(如胺碘酮等)。如治療前曾使用含碘造影劑或攝入含大劑量碘的食物或藥物，治療時間宜相應(yīng)推遲（見表1）。二、碘治療后需要注意什么？治療后2天內(nèi)，患者宜多飲水、多排尿。治療后1周內(nèi)，在固定居所中宜與他人保持1.8米以上距離，避免與他人共用餐具；不要揉壓甲狀腺，注意休息，防止感染，避免勞累和精神刺激，以免病情加重。治療后2周內(nèi)避免與嬰幼兒及孕婦密切接觸；育齡患者（男性和女性）治療后半年內(nèi)應(yīng)采取避孕措施。三、碘治療后就一勞永逸嗎？不是，雖然碘-131治療格雷夫斯甲亢具有很高的治愈率，但仍有部分患者甲狀腺激素水平并未完全恢復(fù)正常，需要二次治療；另外碘-131治療后部分患者可出現(xiàn)甲狀腺功能減退，因此，一般情況下建議患者碘-131治療后1-3個月復(fù)查，如病情較重或臨床表現(xiàn)變化較大時，應(yīng)根據(jù)需要密切隨診。2020年06月20日1364
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張寶牛主任醫(yī)師 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科 由于甲狀腺腺體功能亢進(jìn)，合成和分泌甲狀腺激素增加所導(dǎo)致的甲狀腺毒癥稱為甲亢。格雷夫斯病是一種自身免疫性疾病，是患者體內(nèi)的抗促甲狀腺激素受體抗體刺激甲狀腺細(xì)胞上的促甲狀腺激素受體，引起甲狀腺激素生成和釋放增多所致。格雷夫斯病是甲亢的最常見原因，由格雷夫斯病導(dǎo)致的甲亢稱為格雷夫斯甲亢。格雷夫斯甲亢臨床表現(xiàn)主要由循環(huán)中甲狀腺激素過多引起 ，其癥狀和體征的嚴(yán)重程度與病史長短、激素升高的程度和病人年齡等因素相關(guān)。癥狀主要有：易激動、煩躁失眠、心悸、乏力、怕熱 、多汗 、消瘦 、食欲亢進(jìn) 、大便次數(shù)增多或腹瀉，女性月經(jīng)稀少?？砂榘l(fā)周期性麻痹(亞洲的青壯年男性多見 ) 和近端肌肉進(jìn)行性無力、萎縮。 少數(shù)老年患者高代謝的癥狀不典型，相反表現(xiàn)為乏力、心悸、厭食 、抑郁 、嗜睡 、體重明顯減少，稱之“ 淡漠型甲亢 ”格雷夫斯甲亢的一般治療包括注意休息，補(bǔ)充足夠熱量和營養(yǎng)，如糖、蛋白質(zhì)和B族維生素。 甲亢的針對性治療主要采用以下3種方式： (1) 抗甲狀腺藥物（ATD） ；(2 )131I（碘-131） 治療 ； (3 ) 甲目前狀腺次全切除手術(shù)。針對性治療旨在降低甲狀腺激素水平而非明確地針對病因(如抗促甲狀腺激素受體抗體的控制和甲狀腺自身免疫紊亂的糾正)。因此，3種方法均為對癥性治療而非根治性治療。3種療法各有利弊（見下表）。2020年06月20日6794
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見疾病，其疾病譜廣，臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，如不能早期診斷和治療，將對患者的健康造成很大危害?！都谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥基層診療指南（2019年）》是國內(nèi)第一個為基層醫(yī)生“量身定制”的甲亢指南，內(nèi)容涵蓋甲亢的識別、診斷、治療、雙向轉(zhuǎn)診、管理等方面，旨在提高基層醫(yī)生診治、管理甲亢的能力，并在甲亢分級診療中發(fā)揮重要作用。河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科任衛(wèi)東實驗室檢查1甲狀腺功能評估指標(biāo)①促甲狀腺激素（TSH）測定：臨床甲亢、亞臨床甲亢和非甲亢性甲狀腺毒癥患者TSH均低于正常值下限。②甲狀腺激素測定：在一般情況下，臨床甲亢患者血清TT3、FT3、TT4、FT4均升高，T3型甲亢僅TT3、FT3升高，亞臨床甲亢患者甲狀腺激素水平正常。2甲狀腺自身抗體① TSH受體抗體（TRAb）測定：Graves病患者TRAb陽性率達(dá)80%~100%，多呈高滴度陽性，對診斷、判斷病情活動及評價停藥時機(jī)有一定意義，并且是預(yù)測復(fù)發(fā)的最重要指標(biāo)，但無法區(qū)分TSAb和TSBAb。②甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）測定：Graves病患者可見TPOAb、TgAb陽性；如同時存在橋本甲狀腺炎，TPOAb、TgAb多呈高滴度陽性。診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷流程1甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）高代謝癥狀和體征。（2）甲狀腺腫大。（3）血清甲狀腺激素水平升高，TSH水平降低。具備以上3項，并除外非甲亢性甲狀腺毒癥，甲亢診斷即可成立。注意部分不典型甲亢患者可以表現(xiàn)為單一系統(tǒng)首發(fā)突出癥狀，如心房顫動、腹瀉、低鉀性周期性麻痹等。淡漠型甲亢患者高代謝癥狀可以不明顯。少數(shù)患者可以無甲狀腺腫大。2Graves病診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）甲亢診斷成立。（2）甲狀腺彌漫性腫大（觸診和超聲檢查證實）。（3）眼球突出和其他浸潤性眼征。（4）脛前黏液性水腫。（5）TRAb、TPOAb陽性。在以上標(biāo)準(zhǔn)中，（1）、（2）項為診斷必備條件，（3）~（5）項為診斷輔助條件。3甲狀腺危象的診斷評分基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)接診有甲亢病史或疑似甲亢的危重患者，需警惕和識別甲狀腺危象的可能，及時處理和轉(zhuǎn)診。1993年，Burch和Wartofsky開發(fā)了一種評分系統(tǒng)，應(yīng)用于臨床來識別甲狀腺危象，可供基層醫(yī)生參考（表3）。4診斷流程：甲亢的診斷流程Graves病的治療治療選擇包括：抗甲狀腺藥物（ATD）治療、131I治療、手術(shù)治療。采取何種治療措施，需綜合考慮，依據(jù)患者的具體情況、治療方式利弊和治療意愿而定。1一般治療低碘飲食，戒煙，注意補(bǔ)充足夠的熱量和營養(yǎng)，包括蛋白質(zhì)、B族維生素等。平時不宜喝濃茶、咖啡等刺激性飲料，如出汗多，應(yīng)保證水分?jǐn)z入。適當(dāng)休息，避免情緒激動、感染、過度勞累等，如煩躁不安或失眠較重者可給予地西泮類鎮(zhèn)靜劑。2ATD治療（1）適應(yīng)證：①輕、中度病情。②甲狀腺輕、中度腫大。③孕婦、高齡或由于其他嚴(yán)重疾病不適宜手術(shù)者。④手術(shù)前和131I治療前的準(zhǔn)備。⑤手術(shù)后復(fù)發(fā)且不適宜131I治療者。⑥中至重度活動的甲亢突眼患者。（2）禁忌證：外周血白細(xì)胞計數(shù)＜3.0109/L或?qū)υ擃愃幬镉羞^敏反應(yīng)，以及其他不良反應(yīng)的甲亢患者。（3）藥物選擇：常用硫脲類藥物，主要為咪唑類和硫氧嘧啶類，前者的代表藥物是甲巰咪唑（MMI），后者的代表藥物是丙硫氧嘧啶（PTU）。除嚴(yán)重病例、甲狀腺危象、妊娠早期或?qū)MI過敏者首選PTU治療外，其他情況MMI應(yīng)列為首選藥物。（4）療程：分3個階段：初始階段、減量階段、維持階段。①初始階段：MMI起始劑量為20~40 mg/d，每天1次或2次口服。起始劑量也可參照患者的FT4水平：如超過正常值上限（ULN）1.0~1.5倍：5~10 mg/d；1.5~2.0倍：10~20 mg/d；2.0~3.0倍：30~40 mg/d。PTU起始劑量為300 mg/d，視病情輕重150~400 mg/d，最大量600 mg/d，分次口服。用藥后需要等待甲狀腺存儲的甲狀腺激素消耗，一般在服藥2~3周后臨床癥狀減輕，4~6周后代謝狀態(tài)可以恢復(fù)正常，故應(yīng)在用藥4周后復(fù)查甲狀腺功能以評估治療效果。②減量階段：在減量過程中，每2~4周隨訪1次，每次減少MMI 5 mg或者PTU 50 mg，不宜減量過快，此階段約需2~3個月。③維持階段：MMI 5~10 mg/d，PTU 50~100 mg/d，視病情調(diào)整劑量，一些患者只需要更少的ATD劑量即可維持正常的甲狀腺功能，每2個月復(fù)查甲功，為期1~2年。個別患者需要延長維持治療療程。注意：初始及減量階段不主張聯(lián)用左甲狀腺素（L-T4），維持期可聯(lián)用L-T4維持正常的甲狀腺功能。（5）不良反應(yīng)及處理：ATD的優(yōu)點是簡便、安全、有效，但在治療過程中需警惕不良反應(yīng)發(fā)生。所有患者在治療前后均應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)、肝功能等指標(biāo)，并告知其ATD的不良反應(yīng)。（6）停藥指征和復(fù)發(fā)：甲狀腺功能正常、療程足夠、TRAb陰性可以考慮停藥。推薦在停ATD前檢測TRAb水平。甲亢緩解的定義是停藥1年，仍能維持甲狀腺功能正常。ATD停藥后甲亢復(fù)發(fā)率約為50%。3受體阻滯劑該類藥物有抑制兒茶酚胺升高的作用，改善煩躁、怕熱、多汗、心動過速、肌肉震顫等癥狀。另外，還能抑制外周組織T4轉(zhuǎn)換為T3，阻斷甲狀腺激素對心肌的直接作用。老年患者、靜息心率＞90次/min或合并心血管疾病的患者均可應(yīng)用該類藥物。首選1、2受體阻滯劑鹽酸普萘洛爾，10~40 mg/d，每6~8小時口服1次，支氣管哮喘或喘息型支氣管炎患者禁用。此時可用選擇性1受體阻滯劑，如酒石酸美托洛爾，每日2~3次，每次25~50 mg。禁忌證還包括心臟傳導(dǎo)阻滯和非嚴(yán)重心動過速引起的充血性心力衰竭等。在不能耐受受體阻滯劑的患者中，非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑，如地爾硫等對控制心率可能有作用。4131I治療131I治療具有不良反應(yīng)少、治療效果較好、復(fù)發(fā)率低、適用人群廣等許多優(yōu)點。其作用原理是：131I在衰變過程中釋放射線，射線有較強(qiáng)的電離輻射能力，使部分甲狀腺濾泡細(xì)胞變性和壞死，甲狀腺激素合成和分泌減少，甲狀腺體積也隨之縮小，由此達(dá)到治療甲亢的目的。一般在治療1個月左右顯效，治療3~4個月約60%以上患者的甲狀腺功能恢復(fù)至正常。對于131I治療3~6個月后甲亢未緩解的患者，可建議再次行131I治療。（1）適應(yīng)證：①甲狀腺腫大Ⅱ度以上。②對ATD過敏。③ATD治療或者手術(shù)治療后復(fù)發(fā)。④甲亢合并心臟病。⑤甲亢伴白細(xì)胞減少、血小板減少或全血細(xì)胞減少。⑥甲亢合并肝、腎等臟器功能損害。⑦拒絕手術(shù)治療或者有手術(shù)禁忌證。⑧浸潤性突眼。（2）禁忌證：妊娠和哺乳期。（3）并發(fā)癥：131I治療的主要并發(fā)癥為甲減，年發(fā)生率2%~3%。5手術(shù)治療（1）適應(yīng)證：①甲狀腺腫大顯著（＞80 g），有壓迫癥狀。②中度、重度甲亢，長期服藥無效，或停藥復(fù)發(fā)，或不能堅持服藥者。③胸骨后甲狀腺腫。④細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)證實甲狀腺癌或者懷疑惡變。⑤ATD治療無效或者過敏的妊娠期甲亢患者，手術(shù)需要在孕中期（4~6個月）實施。（2）禁忌證：①合并較重心臟、肝、腎疾病不能耐受手術(shù)者。②孕早期（1~3個月）和孕晚期（7~9個月）。手術(shù)前患者的甲狀腺功能應(yīng)控制在正常狀態(tài)。主要術(shù)式為次全切除術(shù)或全切除術(shù)。手術(shù)對Graves病有較高的治愈率，全切除術(shù)后復(fù)發(fā)率幾乎為0，而次全切除術(shù)后5年持續(xù)甲亢未緩解率或復(fù)發(fā)率僅為8%。最常見的并發(fā)癥為甲狀旁腺損傷所致低鈣血癥（暫時性或永久性）、喉返或喉上神經(jīng)損傷（暫時性或永久性）、術(shù)后出血和麻醉相關(guān)并發(fā)癥。甲狀腺全切除術(shù)后患者全部發(fā)生甲減，次全切除術(shù)后甲減發(fā)生率為25.6%，此時需要甲狀腺激素替代治療。6妊娠期甲亢治療（1）甲亢合并妊娠治療：已患甲亢的婦女最好在甲狀腺功能恢復(fù)正常后考慮妊娠，以減少妊娠不良結(jié)局。（2）妊娠期新發(fā)甲亢治療：建議轉(zhuǎn)診上級醫(yī)院。疾病管理1分級診療流程基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)可承擔(dān)甲亢的初步診斷、治療及長期隨訪管理工作，能夠識別出不宜在基層診治的甲亢患者并及時轉(zhuǎn)診（圖2）。2隨訪與評估1. ATD總療程一般為1~2年。停藥后建議隨訪初期每個月復(fù)查甲狀腺功能，每3個月復(fù)查TRAb，如病情穩(wěn)定，則可將隨訪間隔逐步延長至3~12個月。2.131I治療后，建議1~2個月內(nèi)復(fù)查甲狀腺功能，之后6個月內(nèi)每4~6周復(fù)查甲狀腺功能，以及早發(fā)現(xiàn)甲減并予治療，病情穩(wěn)定后隨訪間隔可逐漸延長至6~12個月。手術(shù)治療后，建議每6~8周復(fù)查甲狀腺功能，直至病情平穩(wěn)后逐漸延長隨訪間隔。3. 甲亢的高危人群：具有下列任何1項及以上甲亢危險因素者，可視為甲亢高危人群。（1）既往曾患過甲亢或有甲亢家族史。（2）甲狀腺結(jié)節(jié)或甲狀腺腫。（3）有自身免疫性甲狀腺疾病。（4）長期服用含碘藥物。（5）長期失眠、焦慮。（6）不明原因的消瘦、乏力、心動過速、心房顫動、易激惹等癥狀。（7）反復(fù)發(fā)作四肢無力。對于（1）~（5）項的高危人群，建議定期隨訪，每6~12個月檢測甲狀腺功能、TRAb和甲狀腺超聲等。對于（6）、（7）項的高危人群，建議作為甲亢疑似患者啟動甲亢分級診療流程。3預(yù)防1. 一級預(yù)防：在一般人群中開展健康教育，提高人們對甲亢的預(yù)防意識，保持合理生活方式和戒煙，控制食物中的碘攝入量在合理水平、避免碘過量。2. 二級預(yù)防：將甲亢高危人群納入管理，做到定期隨訪。疑似甲亢或已確診患者，應(yīng)按照甲亢分級診療流程進(jìn)行處置。對于符合轉(zhuǎn)診條件的患者，應(yīng)及時轉(zhuǎn)診上級醫(yī)院。重癥患者則應(yīng)積極搶救、穩(wěn)定病情后實施轉(zhuǎn)診，以預(yù)防不良后果發(fā)生。3. 三級預(yù)防：加強(qiáng)甲亢的綜合管理，注意監(jiān)測藥物療效和安全性。減少誘發(fā)甲狀腺危象的危險因素，預(yù)防甲狀腺危象發(fā)生?；加屑卓盒孕呐K病、Graves眼病的患者，應(yīng)動態(tài)評估病情變化，預(yù)防心力衰竭、心律失常、視力急劇減退等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。131I治療患者應(yīng)密切監(jiān)測甲狀腺功能，及時發(fā)現(xiàn)并治療遠(yuǎn)期并發(fā)癥例如甲減。管理目標(biāo)是提高甲亢治愈率并減少復(fù)發(fā)率，以最終達(dá)到改善患者預(yù)后的目的。2020年04月29日4280
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