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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 “Graves病甲亢”是臨床常見的內(nèi)分泌病，目前在我國，大多數(shù)Graves病甲亢仍首選抗甲狀腺藥物（ATD）治療，其優(yōu)點是方便無創(chuàng)、療效較為肯定、不會導(dǎo)致永久性甲減，缺點是長期緩解率僅40%-50%，療程較長，停藥后復(fù)發(fā)率高，偶爾還會引起比較嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。正因為如此，人們一直在探索甲亢復(fù)發(fā)的危險因素和應(yīng)對復(fù)發(fā)的措施，為此對Graves病甲亢常見的復(fù)發(fā)因素及應(yīng)對方法做一總結(jié)。一、常見復(fù)發(fā)因素及應(yīng)對方法1.年齡和性別臨床觀察，年齡越小，特別是18歲以下處于生長發(fā)育階段的兒童和青少年患者，GD癥狀越難控制，復(fù)發(fā)率越高；從性別上看雖然甲亢女性多見，但男性比女性更容易復(fù)發(fā)，尤其有家族史者癥狀較難控制且易復(fù)發(fā)。應(yīng)對方法：（1）兒童、青少年患者，一般采用ATD治療，但療程比成年患者要長，復(fù)發(fā)者還可予第二次藥物治療。青春期以后甲狀腺明顯腫大者可考慮手術(shù)治療，少數(shù)腫大不明顯的患者在監(jiān)測染色體畸變情況下，也可考慮同位素治療，但因有發(fā)生癌變可能，仍宜慎用。老年患者多采用抗甲狀腺藥物治療，也可首選放射性碘131治療。（2）針對男性甲亢患者易復(fù)發(fā)的特點，可首選放射性碘131治療或經(jīng)一個療程口服藥物正規(guī)治療，再復(fù)發(fā)者，選用放射性碘或手術(shù)治療。2.甲狀腺腫大程度盡管甲狀腺腫大程度與甲亢病情輕重?zé)o相關(guān)性，但是甲狀腺腫大越明顯，尤其是III度腫大患者，甲亢癥狀較難控制，即使控制良好者停藥后也極易復(fù)發(fā)。應(yīng)對方法：I度腫大者，多采用藥物治療；I-II度腫大患者，可采用放射性碘131治療；III度腫大或伴明顯壓迫癥狀者，多采用手術(shù)治療。3.精神因素及其他應(yīng)激反應(yīng)精神創(chuàng)傷等應(yīng)激是Graves病發(fā)病的重要誘因，過度悲哀、恐懼等對治療中及停藥后患者均可誘發(fā)癥狀加重或重現(xiàn)。過度勞累、嚴(yán)重感染、妊娠、外傷、車禍等應(yīng)激反應(yīng)及學(xué)習(xí)緊張、工作壓力過大、經(jīng)常熬夜反等均可成為甲亢復(fù)發(fā)的誘因。應(yīng)對方法：日常生活中注意勞逸結(jié)合、避免過度運動；適當(dāng)休息、保證良好睡眠；要注意放松心態(tài)、調(diào)節(jié)情緒，維持愉悅心情。4.高碘飲食碘是合成甲狀腺激素的原料，高碘飲食也是促使甲亢復(fù)發(fā)的重要因素。碘化食鹽是為防治碘缺乏性疾病而采取的一項重要措施，但在全民普及碘化食鹽減少該病的同時，卻可引起甲亢的發(fā)病率增高，并可降低其治療效果，增加復(fù)發(fā)率。研究發(fā)現(xiàn)碘缺乏地區(qū)，用ATD治療甲亢時癥狀比富碘地區(qū)容易控制，停藥后甲亢也不易復(fù)發(fā)。Graves病人停藥后補碘者比不補碘者更容易引起復(fù)發(fā)，而且富碘地區(qū)Graves病術(shù)后復(fù)發(fā)率比正常碘區(qū)要高。應(yīng)對方法：甲亢患病可以應(yīng)用加碘鹽，但應(yīng)禁食海帶、紫菜、蝦皮等海產(chǎn)品，禁用胺碘酮、華素片等富含碘的藥物。5.反復(fù)感染感冒、腹瀉、扁桃體炎等造成自身免疫功能紊亂，導(dǎo)致甲亢復(fù)發(fā)。應(yīng)對方法：增強(qiáng)體質(zhì)，注意預(yù)防感冒、清潔飲水及注意食物健康衛(wèi)生。6.抗甲狀腺藥物（ATD）使用不規(guī)范抗甲狀腺藥物的治療分為控制期（初治期）、減量期和維持期三個階段。Graves病甲亢易復(fù)發(fā)，與這三個治療階段抗甲狀腺藥物使用不規(guī)范有很大關(guān)系。常見的錯誤包括初治期藥物用量不足、減量期藥物減量不當(dāng)、維持期用藥時間太短或劑量太小，均可能導(dǎo)致甲亢重現(xiàn)。應(yīng)對方法：（1）控制階段：給足劑量，根據(jù)患者病情輕重給予甲巰咪唑（MMI）20-30毫克/日，或者丙基硫氧嘧啶（PTU）100-150毫克/次，3次/日，一般1-2周后起效，經(jīng)過4-8周可使甲亢癥狀緩解，F(xiàn)T3、FT4恢復(fù)正常，之后進(jìn)入減量階段；（2）減量階段：一般每2-3周減一次，每次減MMI 5-10毫克（或PTU50-100毫克），經(jīng)過2-3個月，當(dāng)病人病情控制良好，每日MMI為用量為2.5-10毫克或PTU用量為25-100毫克時，即可轉(zhuǎn)入維持階段；（3）維持階段：至少要持續(xù)1.5-2年甚至更長的時間，據(jù)報道，長期連續(xù)MMI治療≥5年Graves病甲亢緩解率最高。因此，對于Graves病引起的甲亢，長期MMI治療已成為臨床管理和ATD停藥后更好地控制甲亢的一種選擇，且低劑量長期維持治療安全性高，主要不良事件發(fā)生非常罕見。需要注意的是，在用藥的任何階段，尤其當(dāng)病人遭受感染或精神刺激時，需加大藥量，待病情穩(wěn)定后再如上述一樣逐漸減量。（4）停藥階段：Graves病停藥不僅要求療程要夠，還要具備無甲亢的臨床表現(xiàn)，甲狀腺明顯縮小，并且兩次復(fù)查TRAb均為陰性。目前認(rèn)為，只要TRAb陽性，就必須延長療程繼續(xù)藥物治療，直至轉(zhuǎn)陰后再根據(jù)病情停藥，否則極易復(fù)發(fā)。二、甲亢復(fù)發(fā)患者如何再進(jìn)行藥物治療？甲亢復(fù)發(fā)繼續(xù)接受ATD治療時，一般要求維持劑量要增加，如甲硫咪唑維持量10-15mg/d，丙基硫氧嘧啶維持量100-200mg/d，并適當(dāng)延長療程，治療過程中仍然要注意定期監(jiān)測TRAb，規(guī)律予抗甲狀腺藥物治療，抗體滴度若不下降，不要著急停藥，待繼續(xù)治療后復(fù)查TRAb轉(zhuǎn)陰后再根據(jù)患者病情停藥。三、如何預(yù)防與處置抗甲狀腺藥物的副作用？臨床上ATD不良反應(yīng)總體發(fā)生率大約在5%，主要是白細(xì)胞減少，其次是肝臟損害和藥物性皮疹，少數(shù)病人甚至?xí)驗閲?yán)重粒細(xì)胞缺乏、剝脫性皮炎而危及生命。臨床常用的抗甲狀腺藥物是甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶，兩者都可引起白細(xì)胞減少及肝功異常，相比而言，甲巰咪唑主要引起膽汁淤積性黃疸，且有劑量依賴性的特點；而丙硫氧嘧啶主要為肝細(xì)胞損害，無劑量依賴性（有點類似于過敏反應(yīng)），偶而還可引起致命性的急性肝壞死和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANAC）相關(guān)性血管炎。ATD的不良反應(yīng)是臨床醫(yī)生必需高度重視的一個問題，它不僅關(guān)乎用藥安全和臨床療效，同時也是臨床上甲亢復(fù)發(fā)的一個重要因素，許多病人就是因為擔(dān)心藥物的副作用而不恰當(dāng)?shù)販p停藥物、縮短療程而導(dǎo)致甲亢久治不愈或愈后復(fù)發(fā)。為了有效防范抗甲狀腺藥物的副作用，臨床上應(yīng)注意以下幾點：1. 合理選擇藥物從安全性上考慮，除了妊娠早期甲亢以及甲亢危象病人以外，盡可能選擇副作用相對較小、安全性相對較高的甲巰咪唑。2. 密切檢測血常規(guī)及肝功能在用藥之前以及用藥過程中均應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)及肝功，因為Graves甲亢由于自身免疫紊亂本身就可以導(dǎo)致肝臟損害及白細(xì)胞減少，通過將用藥前后的化驗指標(biāo)進(jìn)行對比，有助于鑒別化驗結(jié)果的異常究竟是藥物引起還是甲亢本身所致。由于ATD的副作用大多發(fā)生在剛開始用藥的2-3月，故應(yīng)加強(qiáng)此間的檢測頻率，特別是在剛開始用藥最初的半個月，最好能每周兩次化驗血常規(guī)及肝功，以便于及時發(fā)現(xiàn)問題。3. 酌情妥善處理藥物副作用輕微的不良反應(yīng)包括：白細(xì)胞略微減少或輕度肝功能異常、皮疹、瘙癢、胃腸道不適等，多為一過性，可以采取升白細(xì)胞、保肝、抗過敏等對癥治療，必要時還可以加用糖皮質(zhì)激素或更換抗甲狀腺藥物，一般不需要停藥。嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞缺乏癥、急性肝壞死、剝脫性皮炎、抗中性粒細(xì)胞漿抗體（ANCA）陽性小血管炎等，這類病人必須立即停用抗甲狀腺藥物，采取積極的搶救措施。待病情穩(wěn)定后，改用放射性碘131或手術(shù)治療?？傊?，Graves甲亢只要能做到積極處理復(fù)發(fā)誘因，規(guī)范使用抗甲狀腺藥物，有效防范抗甲狀腺藥物的副作用，臨床治愈就不再困難。2020年10月22日
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