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2022年10月31日
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程省主治醫(yī)師 南陽(yáng)市中心醫(yī)院 骨科 [健康科普]????股骨頭壞死知多少一旦出現(xiàn)站立或行走時(shí)髖部疼痛或腹股溝區(qū)疼痛，千萬(wàn)不要大意，您可能患了股骨頭壞死!?接下來(lái)，讓我來(lái)詳細(xì)科普一下股骨頭壞死吧！人們常說的“股骨頭壞死”一般是指“股骨頭無(wú)菌性（缺血性）壞死”。約80%未有效治療1-4年內(nèi)將發(fā)生股骨頭塌陷，多數(shù)患者不得不接受人工髖關(guān)節(jié)置換；如何避免關(guān)節(jié)面塌陷、延緩髖關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展，是現(xiàn)我們面臨的主要問題。常見的導(dǎo)致股骨頭壞死的原因有：1創(chuàng)傷性原因如髖部骨折、脫位等創(chuàng)傷因素破壞股骨頭的血液供應(yīng)；2非創(chuàng)傷性的原因糖皮質(zhì)激素的使用和酒精的過度使用是眾所周知的股骨頭壞死的危險(xiǎn)因素。此外，吸煙、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、壓力失調(diào)、骨盆放療、白血病和其他骨髓疾病的非甾體化學(xué)治療劑、鐮狀細(xì)胞病、戈謝病、人類免疫缺陷病毒感染和胰腺炎等都是ONFH的危險(xiǎn)因素或相關(guān)因素。并不是所有有上述因素的患者都會(huì)發(fā)展到股骨頭壞死，也不是所有股骨頭壞死都能找到特定的原因，沒有特殊原因的股骨頭壞死稱為特發(fā)性股骨頭壞死。???????股骨頭壞死的表現(xiàn)：最典型的表現(xiàn)是負(fù)重（比如站立或行走）時(shí)髖部疼痛，尤其是腹股溝部位的疼痛，休息時(shí)能緩解。有一部分病人可以表現(xiàn)在膝關(guān)節(jié)疼痛，雖然膝關(guān)節(jié)并沒有病變。隨著疾病進(jìn)展，休息時(shí)也會(huì)感到疼痛；發(fā)展到股骨頭塌陷變扁后，髖關(guān)節(jié)的磨損會(huì)迅速加重，導(dǎo)致繼發(fā)性的骨關(guān)節(jié)炎，疼痛更進(jìn)一步加重，活動(dòng)范圍受限，特別時(shí)髖內(nèi)收“4”字試驗(yàn)陽(yáng)性。最終可能失去行走和生活自理能力。早期股骨頭壞死易誤診，當(dāng)出現(xiàn)早期癥狀時(shí)，千萬(wàn)不要因掉以輕心而延誤病情，造成病情進(jìn)一步惡化，導(dǎo)致終身殘疾。早期認(rèn)識(shí)和診斷該病，對(duì)本病的預(yù)后起決定性作用。由于股骨頭壞死早期X線、CT表現(xiàn)均不明顯，磁共振（MRI檢查的敏感度較高，故目前通常把磁共振作為早期股骨頭壞死的首選檢查手段。對(duì)于中晚期得股骨頭壞死X線、ECT及CT都會(huì)有明顯的影像學(xué)表現(xiàn)。當(dāng)然多種疾病均會(huì)引起髖關(guān)節(jié)周圍疼痛及相關(guān)影像學(xué)改變，一旦出現(xiàn)負(fù)重（比如站立或行走）時(shí)髖部疼痛，尤其是腹股溝部位的疼痛應(yīng)積極尋求專業(yè)的醫(yī)生就診。目前股骨頭壞死最常用的分期方法是國(guó)際骨循環(huán)研究協(xié)會(huì)（AssociationResearchCirculationOsseous，ARCO）以1994年ARCO分期為藍(lán)本，推出的股骨頭壞死（ONFH）分期2019年修訂版。?I期：X線片正常，但磁共振成像或骨掃描均為陽(yáng)性；II期：X線片異常（骨硬化，局灶性骨質(zhì)疏松或股骨頭囊性改變等細(xì)微表現(xiàn)），但沒有任何軟骨下骨折、壞死區(qū)骨折或股骨頭扁平的表現(xiàn)；III期：X線或CT斷層掃描顯示軟骨下或壞死區(qū)骨折、塌陷。該期進(jìn)一步分為兩個(gè)亞型：IIIA期（早期，股骨頭塌陷≤2mm）；IIIB期（晚期，股骨頭塌陷>2mm）；IV期：X線表現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)間隙變窄，髖臼改變和/或關(guān)節(jié)破壞。股骨頭壞死的治療股骨頭壞死并非“不治之癥”，在疾病的不同時(shí)期，采用不同的治療方法，能夠盡可能地保存髖關(guān)節(jié)的功能，讓患者重返工作崗位，獲得正常的社會(huì)生活。治療股骨頭壞死主要方法有:保守治療、保髖手術(shù)、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)。一、保守治療1.生活方式調(diào)整所有股骨頭壞死的病人，不論處于疾病的哪個(gè)階段，都應(yīng)注意調(diào)整生活方式，減少負(fù)重活動(dòng)有助于延緩股骨頭的塌陷以及減輕關(guān)節(jié)疼痛，同時(shí)應(yīng)避免酗酒等導(dǎo)致股骨頭壞死的因素。改掉不良的生活習(xí)慣:注意戒煙戒酒，脫離致病因素的接觸環(huán)境，清除酒精的化學(xué)毒性，防止組織吸收。酗酒是目前導(dǎo)致股骨頭壞死的重要原因之一。股骨頭壞死保養(yǎng)，因?yàn)橄嚓P(guān)疾病必須應(yīng)用激素時(shí)，要掌握短期適量的原則，并配合擴(kuò)血管藥、維生素D、鈣劑等，切勿不聽醫(yī)囑自作主張，濫用激素類藥物。適量運(yùn)動(dòng):人體上半身占體重的60%，當(dāng)處于站立狀態(tài)時(shí)，髖關(guān)節(jié)需承受這些份量，而當(dāng)患者體重較重時(shí)，對(duì)髖關(guān)節(jié)的壓力倍增。股骨頭壞死患者鍛煉需要注意不能讓髖關(guān)節(jié)部位負(fù)重，而全身其他部位需要鍛煉到，從而預(yù)防關(guān)節(jié)粘連，進(jìn)一步的如肌肉萎縮和骨性關(guān)節(jié)炎。服藥修復(fù)期間根據(jù)病情考慮是否去除拐杖。每天鍛煉時(shí)間以微微的疲勞為宜，掌握鍛煉的時(shí)機(jī)也同樣重要。合理的飲食習(xí)慣:無(wú)論處在哪期的患者都會(huì)有不同程度的鈣質(zhì)的流失，大家可以適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充鈣質(zhì)，以增強(qiáng)骨頭的硬度，多喝一些牛奶，補(bǔ)充一些奶制品，骨頭湯等。注意增加鈣的攝人量，食用新鮮蔬菜和水果，多曬太陽(yáng)，注意血液中的膽固醇、血脂含量不能超標(biāo)。注意保暖避免受涼:關(guān)節(jié)類疾病患者對(duì)濕冷感覺非常明顯，冬季來(lái)臨，股骨頭壞死患者需注意對(duì)關(guān)節(jié)保暖，緩解癥狀。2.藥物治療迄今為止，已嘗試使用包括依諾肝素、他汀類藥物、雙膦酸鹽、伊洛前列素和乙酰水楊酸在內(nèi)的各種藥物來(lái)延緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展。然而，它們都沒有被高級(jí)別的證據(jù)證明是有效的，而且大多數(shù)都有不良反應(yīng)。因此，目前不推薦單一使用藥物預(yù)防或治療。中醫(yī)藥治療只要是通過中藥調(diào)節(jié)全身氣血運(yùn)行、疏通脈絡(luò)、輔以祛痰化濕、補(bǔ)益肝腎等整體治療作用，從而達(dá)到緩解疼痛、改善功能、促進(jìn)壞死修復(fù)的目的，中醫(yī)藥治療的療效有賴于診斷的及時(shí)性，對(duì)于病情發(fā)展到將要塌陷或已經(jīng)塌陷階段，單純中醫(yī)藥治療難以預(yù)防和糾正塌陷，需及時(shí)配合保髖手術(shù)。股骨頭壞死是假藥和不規(guī)范診療的重災(zāi)區(qū)，患者朋友們需要牢牢記住這一點(diǎn)，謹(jǐn)防上當(dāng)。3.高壓氧療、超聲波和介入治療，對(duì)股骨頭壞死有一定的治療效果。非手術(shù)治療中，應(yīng)定期檢查拍攝X線片或磁共振，監(jiān)測(cè)康復(fù)效果，直至病變完全愈合后才能重新負(fù)重。二、保髖手術(shù)對(duì)股骨頭壞死的治療應(yīng)掌握正確的個(gè)體化治療原則，根據(jù)患者年齡、分期、壞死面積、壞死位置及塌陷危險(xiǎn)因素等采用相應(yīng)方法，才能獲得最佳療效。在股骨頭沒有明顯塌陷的情況下可以嘗試保髖治療，特別是年輕患者，即使有輕度的塌陷，保髖治療仍有很大的意義。傳統(tǒng)的保髖手術(shù)包括髓芯鉆孔減壓（包括與之配合的鉭棒植入、植骨等）和截骨矯形兩大類。截骨矯形術(shù)因其療效不確切，且影響后期關(guān)節(jié)置換術(shù)，應(yīng)用較少。目前認(rèn)為效果較好的的有帶血管的骨瓣移植、干細(xì)胞及富血小板血漿（PRP）治療（運(yùn)用自身血液制作的高濃度生長(zhǎng)因子血漿進(jìn)行治療）等，髖關(guān)節(jié)鏡對(duì)于早期股骨頭壞死的診治也有一定的作用。富血小板血漿（PRP）是自體全血經(jīng)離心后獲得的一種血小板濃縮物，很多實(shí)驗(yàn)研究表明，可起到促進(jìn)機(jī)體骨折康復(fù)、加快組織生長(zhǎng)的作用。近年來(lái)很多學(xué)者報(bào)道：PRP應(yīng)用于軟骨損傷修復(fù)、骨折不愈合等疾病，具有較好的臨床效果。髖關(guān)節(jié)鏡可以微創(chuàng)直視髖關(guān)節(jié)內(nèi)部病變，可做到微創(chuàng)、徹底的清除股骨頭壞死骨。帶血管的髂骨瓣治療骨缺損骨壞死具有無(wú)可替代的天然優(yōu)勢(shì)。???????????????保髖手術(shù)種類很多，需要個(gè)體化治療。對(duì)于股骨頭尚未塌陷的情況，鉆孔減壓術(shù)及派生的異體腓骨、鉭棒植入等手術(shù)對(duì)多數(shù)患者的疼痛緩解效果顯著，中長(zhǎng)期效果取決于原發(fā)致病因素的去除及術(shù)后早期避免過早負(fù)重，患者的依從性要非常好。帶血管的骨瓣移植聯(lián)合干細(xì)胞或富血小板血漿（PRP）治療股骨頭壞死，保頭成功率高，甚至部分患者可以避免人工關(guān)節(jié)置換。三、人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)一旦股骨頭塌陷變扁，保髖治療效果就很差了，很快就會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)骨關(guān)節(jié)炎，這時(shí)就要選擇髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)。特別是老年患者，成熟的技術(shù)、先進(jìn)的人工關(guān)節(jié)材料及工藝使得人工髖關(guān)節(jié)置換成為最佳的選擇。人工關(guān)節(jié)假體有多種材料選擇，90%的人工全髖關(guān)節(jié)都可以使用20年以上。對(duì)于50歲以下的年輕患者，由于活動(dòng)量較大，假體壽命可能比老年人稍短。目前最先進(jìn)的陶瓷對(duì)陶瓷假體耐磨性能良好，設(shè)計(jì)壽命超過50年，是年輕患者的首選方案?？傊?，股骨頭壞死的預(yù)防對(duì)股骨頭壞死應(yīng)采用“未病先防”和“已病早治”的觀點(diǎn)：首先，不要過量飲酒和濫用激素，激素是造成股骨頭壞死的重要原因，其次，對(duì)于飲酒較多或已經(jīng)使用激素類藥物的患者，應(yīng)高度警惕股骨頭壞死的發(fā)生，定期檢查，以期早期發(fā)現(xiàn)和治療。對(duì)于涉及股骨頭的創(chuàng)傷性疾病，應(yīng)盡可能采取措施減少股骨頭血供的進(jìn)一步破壞，必要時(shí)采取措施保護(hù)或重建股骨頭的血供。2022年10月26日388
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劉萬(wàn)軍主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 骨科-關(guān)節(jié)外科 股骨頭壞死可以分為以下四期：第1期、超微結(jié)構(gòu)期，就是無(wú)癥狀期。病人在X光片下沒有任何表現(xiàn)，病情較為隱匿。第2期、存在輕微癥狀期或者微骨折期，可以出現(xiàn)大腿內(nèi)側(cè)和外側(cè)的輕微疼痛。第3期、微骨折期或塌陷期，由于應(yīng)力的作用，骨小梁破壞后會(huì)造成活動(dòng)功能障礙。第4期、除了骨頭塌陷以外，股骨頭、髖關(guān)節(jié)會(huì)出現(xiàn)炎癥，伴有脫位或者半脫位。部分病人會(huì)出現(xiàn)跛行，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。2022年10月23日270
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孫勝副主任醫(yī)師 北京朝陽(yáng)醫(yī)院石景山院區(qū) 骨科 股骨近端骨骼內(nèi)的解剖結(jié)構(gòu)形態(tài)與其所受到的生理應(yīng)力情況完全適應(yīng)。骨小梁的分布及走行與股骨近端所受到的不同應(yīng)力相一致。1838年，Ward首先研究并描述了股骨近端骨小梁的分布情況，股骨頭頸部在正常生理狀態(tài)下主要承受壓力。一組起自股骨距，向上行至股骨頭負(fù)、重區(qū)的骨小梁承受大部分壓力，稱之為主要壓力骨小梁。另一組骨小梁起股骨矩下方，向外上止于大粗隆，稱之為次要壓力骨小梁。股骨頸上部主要承受張力，有一組骨小梁自圓韌帶窩后下方經(jīng)股骨頸上部行至大粗隆下方及外側(cè)骨皮質(zhì)，稱之為主要張力骨小梁。在大粗隆部位還有一組自上向下的大粗隆骨小梁。主要壓力骨小梁、主要張力骨小梁及次要壓力骨小梁之間形成一個(gè)三角區(qū)，稱之為“ward三角”。該區(qū)域較為薄弱。以上幾組骨小梁在股骨頸中的分布形成了一個(gè)完整的抗應(yīng)力結(jié)構(gòu)。Singh根據(jù)骨小梁系統(tǒng)來(lái)判斷骨質(zhì)疏松情況，并提出了Singhlndex，對(duì)其分級(jí)定量。在臨床上，患者的骨質(zhì)疏松與否對(duì)于內(nèi)固定物置入后的穩(wěn)定程度有直接影響。因此常常需要根據(jù)SinghIndex來(lái)選擇不同的治療方法。2022年10月18日923
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王祥瑞主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 疼痛科 股骨頭缺血性壞死(ANFH)近年來(lái)日趨常見且成年人發(fā)病率有明顯增高本病一巳出現(xiàn)臨床癥狀病程將持續(xù)發(fā)展出現(xiàn)股骨頭塌陷，最終導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎造成嚴(yán)重殘廢如何能發(fā)現(xiàn)病變?cè)缙谡飨笫侵委煴静〉年P(guān)鍵。骨缺血性壞死是由于受累區(qū)域血供減少和中斷所致，血管中斷可能是由1）管腔內(nèi)阻塞;2）血管受到外壓;3）血管斷裂等單一因素或綜合因素所致。臨床上常見的引起骨壞死的相關(guān)因素包括股骨頭脫位和股骨頸骨折引起的血供中斷，鐮狀細(xì)胞病，激素治療和Cushing病，酗酒，高原病，減壓病，妊娠和放射損傷等。在股骨頭的承重面塌陷前即缺血性壞死的早期階段作出診斷是非常有益的。缺血性壞死的早期X線表現(xiàn)是相對(duì)硬化，它發(fā)生在股骨頭，與周圍血管性的骨吸收有關(guān)。有時(shí)可能表現(xiàn)股骨頭承重部分的輕微塌陷，這在蛙式位片上容易發(fā)現(xiàn)。MRI較X線更容易顯示早期的缺血性壞死，有些特殊的征象可明確診斷，但不是所有MRI上髖關(guān)節(jié)信號(hào)異常都是缺血性壞死。MRI在鑒別正常與異常的髖關(guān)節(jié)的特異度為98％，但在區(qū)別缺血性壞死和非缺血性壞死時(shí)的特異度僅為85％。結(jié)合X線表現(xiàn)來(lái)解釋MRI表現(xiàn)是有意義的。早期成人股骨頭缺血性壞死的主要CT征象是1）股骨頭骨小梁呈星芒狀扭曲，增粗；2）股骨頭斑片、斑點(diǎn)狀及條狀骨質(zhì)硬化或軟骨下致密線；3）軟骨下骨質(zhì)微斷裂、新月征、股骨頭微陷。2022年10月07日334
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邵云潮副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 骨科 主任，如何確診股骨頭壞死，如何確診股骨頭壞死啊，其實(shí)我們對(duì)我們醫(yī)生來(lái)講的話，我們接觸到一個(gè)病人，我們首先要問他的病史，他病史當(dāng)中，呃，幾個(gè)高危因素，第一個(gè)有沒有這個(gè)骨折的病史，股骨頸骨折或者是髖部骨折，外傷，第二個(gè)有沒有用過激素，特別是短期大劑量或者是長(zhǎng)期用激素，那么第三個(gè)呢，是這個(gè)有沒有長(zhǎng)期喝酒啊，喝喝的什么酒，那么相對(duì)來(lái)講的話呢，白酒的可能性更大一點(diǎn)，那么第三個(gè)呢，有些病人是沒有特別原因的啊，就是特發(fā)性壞死。第四個(gè)，那么我們問了病史之后，然后呢，我們要看病人的主訴啊，病人主訴他是什么地方痛，髖關(guān)節(jié)痛啊，痛了多久，性質(zhì)是什么樣子的，我們?cè)偃Q定說，哎，可能會(huì)考慮髖關(guān)節(jié)什么問題，我們?cè)偃フ易C據(jù)，那么就要去拍片子。 X雙片子是第一位的，如果X雙片子清楚了，那我們不需要再進(jìn)一步檢查，因?yàn)檫@個(gè)時(shí)候我們可以第一個(gè)診斷明確，第二個(gè)X雙片子上可以給我們明確的分析，到底你這個(gè)骨頭壞死是第幾期的，我們都是從X光片子上來(lái)看的，那么如果X光片子上看不大出來(lái)，我們就需要做磁共振，因?yàn)榇殴舱駥?duì)早期的股骨頭壞死是比較敏感的，所以如何診斷股骨頭壞死這個(gè)問題的話呢，我們需要從第一個(gè)病人主訴的癥狀，第二個(gè)病史，有2022年08月14日254
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陶可主治醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 骨關(guān)節(jié)科 激素用量多大會(huì)導(dǎo)致股骨頭壞死？：2015年：大劑量激素的使用和股骨頭壞死的風(fēng)險(xiǎn)：薈萃分析和系統(tǒng)文獻(xiàn)回顧作者：MichaelAMont,RobertPivec,SamikBanerjee,KimonaIssa,RandaKElmallah,LynneCJones作者單位:CenterforJointPreservationandReplacement,RubinInstituteforAdvancedOrthopedics,SinaiHospitalofBaltimore,Baltimore,Maryland.譯者：陶可（北京大學(xué)人民醫(yī)院骨關(guān)節(jié)科）摘要不同激素方案對(duì)髖關(guān)節(jié)股骨頭壞死發(fā)生率的影響仍不清楚。我們進(jìn)行了薈萃分析和系統(tǒng)文獻(xiàn)回顧，以確定以不同平均和累積劑量和治療持續(xù)時(shí)間服用激素的患者發(fā)生股骨頭壞死，以及醫(yī)學(xué)診斷是否影響股骨頭壞死發(fā)生率。審查了57項(xiàng)研究（23561名患者）?；貧w分析確定了激素使用與股骨頭壞死發(fā)生率之間的顯著相關(guān)。激素治療＞2g（潑尼松等效）時(shí)，股骨頭壞死發(fā)生率為6.7%。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的劑量與骨壞死發(fā)生率呈正相關(guān)。每增加10mg/d與股骨頭壞死率增加3.6%相關(guān)，＞20mg/d導(dǎo)致更高的股骨頭壞死發(fā)生率。臨床醫(yī)生必須警惕高糖皮質(zhì)激素治療患者的股骨頭壞死，尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。關(guān)鍵詞：皮質(zhì)類固醇（激素）；股骨頭壞死；薈萃分析；髖關(guān)節(jié)；風(fēng)險(xiǎn)因素。Osteonecrosisofthehipoccursinthefemoralhead,whichistheballofball-and-sockethipjoint.https://orthoinfo.aaos.org/en/diseases--conditions/osteonecrosis-of-the-hip正常髖關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)是由球窩狀的髖臼與圓球體狀的股骨頭形成的球窩關(guān)節(jié)。OsteonecrosisoftheHip-OrthoInfo–AAOS股骨頭壞死是由于股骨頭骨組織壞死而引發(fā)的以髖關(guān)節(jié)疼痛為臨床表現(xiàn)的疾病。https://orthoinfo.aaos.org/en/diseases--conditions/osteonecrosis-of-the-hipSteroid-inducedosteonecrosisofthefemoralheadrevealsenhancedreactiveoxygenspeciesandhyperactiveosteoclasts:InternationalJournalofBiologicalSciences激素誘導(dǎo)的股骨頭壞死顯示活性氧增強(qiáng)和破骨細(xì)胞過度活躍：國(guó)際生物科學(xué)雜志Riskfactorsforosteonecrosisofthefemoralheadinbraintumorpatientsreceivingcorticosteroidaftersurgery|PLOSONE腦腫瘤術(shù)后糖皮質(zhì)激素患者股骨頭壞死的危險(xiǎn)因素|PLOSONE雜志發(fā)表于《中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志》的激素?fù)Q算方法：2g波尼松龍=1.6g甲潑尼龍=0.3g地塞米松。股骨頭壞死可是影響髖、膝、肩和其他關(guān)節(jié)的破壞性關(guān)節(jié)疾病，并且最常見于40歲之前。在美國(guó)和歐洲，股骨頭壞死占整個(gè)髖關(guān)節(jié)需要進(jìn)行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的2%到10%，但在韓國(guó)和日本可能高達(dá)50%至60%。非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的病理生理機(jī)制較多，且意見尚不同意。已經(jīng)報(bào)道的股骨頭壞死的原因主要包括：血管損傷、異常細(xì)胞修復(fù)過程和基因點(diǎn)突變。而風(fēng)險(xiǎn)因素包括直接原因，如創(chuàng)傷、輻射暴露、血液疾?。ㄧ牋罴?xì)胞?。┖蜏p壓病（Caisson疾?。约霸S多間接相關(guān)因素，如風(fēng)濕病或代謝疾病、激素、酒精和/或吸煙。Heimann和Freiberger是最早報(bào)告接受高劑量激素治療的患者出現(xiàn)股骨頭壞死病例的人之一。此后的多項(xiàng)研究表明，長(zhǎng)期、高劑量激素的使用是與股骨頭壞死相關(guān)的獨(dú)立因素，據(jù)報(bào)道，三個(gè)月內(nèi)超過2g的劑量存在發(fā)生股骨頭壞死的風(fēng)險(xiǎn)。然而，研究之間的患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和流行病學(xué)差異存在顯著的異質(zhì)性。此外，很少有報(bào)告以不同醫(yī)學(xué)診斷功能差異來(lái)區(qū)分股骨頭壞死發(fā)生率。本文進(jìn)行了系統(tǒng)文獻(xiàn)回顧和薈萃分析，以研究大劑量皮質(zhì)類固醇（激素）治療與股骨頭壞死發(fā)生率的關(guān)系。主要研究問題是：（1）服用大劑量皮質(zhì)類固醇（激素）的患者的總體股骨頭壞死發(fā)生率是多少；(2)使用皮質(zhì)類固醇（激素）的基礎(chǔ)疾病是否會(huì)影響股骨頭壞死的發(fā)生率；(3)平均劑量、累積劑量或治療持續(xù)時(shí)間是否與發(fā)病率相關(guān)；(4)脈沖療法是否影響發(fā)病率。結(jié)果股骨頭壞死的發(fā)生率系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，服用大劑量皮質(zhì)類固醇（激素）的患者的總體骨壞死發(fā)生率為6.7%（范圍為0.3%至52%）。兩項(xiàng)I級(jí)研究證明累積劑量與股骨頭壞死發(fā)生率之間存在顯著正相關(guān)，而5項(xiàng)II級(jí)研究未能證明這一點(diǎn)。股骨頭壞死的疾病和發(fā)病率SARS的股骨頭壞死發(fā)生率為21.8%，SLE為15.7%，腎移植為14.7%，骨髓移植BMT為6.6%（圖2）。在所有診斷中，我們觀察到平均皮質(zhì)類固醇（激素）劑量與股骨頭壞死之間呈正相關(guān)（圖3）。這與基礎(chǔ)疾病無(wú)關(guān)，因?yàn)閷?duì)具有不同醫(yī)學(xué)診斷（SLE、嚴(yán)重急性呼吸綜合征、骨髓移植、腎移植）的患者之間股骨頭壞死發(fā)生率的方差分析表明診斷類別之間沒有差異（P=0.16）?；貧w分析顯示SLE患者呈顯著正相關(guān)（r=0.81；R2=0.67；P<0.05），但在腎移植受者中不顯著（r=0.32；R2=0.09；P>0.05）。還注意到，與年齡較大的患者相比，腎移植受者和SLE患者如果年齡小于35歲，則更容易發(fā)生骨壞死（22對(duì)13%；P=0.04，33對(duì)7%；P=0.02，分別）。對(duì)每天服用超過20mg皮質(zhì)類固醇（激素）的患者進(jìn)行股骨頭壞死的薈萃分析表明，使用皮質(zhì)類固醇（激素）的患者發(fā)生股骨頭壞死的幾率顯著高于每天服用少于20mg的皮質(zhì)類固醇（激素）（OR9.1；95%置信區(qū)間，4.6至19.8）（圖4A）。對(duì)于接受高累積皮質(zhì)類固醇劑量（激素）（大于10g）治療的患者，發(fā)生股骨頭壞死的優(yōu)勢(shì)比為2.4（95%CI.0.8至6.4），較低的給藥方案與較低的股骨頭壞死發(fā)生率相關(guān)（OR0.4；95%，置信區(qū)間0.25到0.54）（圖4B）。此外，我們觀察到每天增加10毫克的劑量會(huì)導(dǎo)致骨壞死率增加3.6%。由于缺乏數(shù)據(jù)和對(duì)照組，無(wú)法進(jìn)行薈萃分析比較其他給藥方案或治療持續(xù)時(shí)間對(duì)股骨頭壞死風(fēng)險(xiǎn)的影響。累積劑量和治療持續(xù)時(shí)間與SLE和腎移植患者的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。在SLE患者中，累積劑量和治療持續(xù)時(shí)間與股骨頭壞死發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)（分別為r=-0.85，R2=0.65和r=-0.53，R2=0.29），但均無(wú)顯著性意義（P>0.05），并且可能不代表真正的趨勢(shì)。在腎移植受者中，沒有證據(jù)表明累積劑量與股骨頭壞死發(fā)生率之間存在顯著相關(guān)性（r=0.31；R2=0.42；P>0.05）。脈沖皮質(zhì)類固醇激素治療和股骨頭壞死的發(fā)生率在根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)評(píng)估脈沖皮質(zhì)類固醇激素效果的20項(xiàng)研究中，平均股骨頭壞死發(fā)生率為33%。討論我們的目的是評(píng)估現(xiàn)有文獻(xiàn)，并利用統(tǒng)計(jì)方法評(píng)估皮質(zhì)類固醇激素與髖關(guān)節(jié)股骨頭壞死之間的關(guān)聯(lián)。特別是，我們?cè)u(píng)估了給藥方案和治療持續(xù)時(shí)間的效果，以及不同疾病的作用。本研究建立在已證明股骨頭壞死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的個(gè)別報(bào)告的基礎(chǔ)上，這些報(bào)告在早期研究中未觀察到。我們的結(jié)果表明，股骨頭壞死發(fā)生率受到皮質(zhì)類固醇激素治療、皮質(zhì)類固醇激素劑量、和患者年齡影響。具體而言，接受大劑量皮質(zhì)類固醇激素治療的患者發(fā)生股骨頭壞死的可能性可能高達(dá)十倍，與累積劑量小于10g相比，大于10g的累積劑量可能會(huì)使發(fā)生股骨頭壞死的可能性增加兩倍。此外，在回歸分析中觀察到皮質(zhì)類固醇激素劑量與股骨頭壞死發(fā)生率之間的相關(guān)性在SLE患者中最為明顯。然而，使用方差分析沒有發(fā)現(xiàn)診斷之間的差異，需要進(jìn)一步研究才能得出更強(qiáng)有力的結(jié)論。多項(xiàng)研究表明，皮質(zhì)類固醇激素是股骨頭壞死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Shibatani等在一項(xiàng)對(duì)150名患者的研究中指出，在腎移植后的頭兩個(gè)月內(nèi)，皮質(zhì)類固醇激素的總劑量與患者的股骨頭壞死發(fā)生率之間存在顯著關(guān)聯(lián)（OR=4，P=0.02）[60]。Nakamura等報(bào)道了SLE患者發(fā)生股骨頭壞死的幾率為10.3，這與本研究的結(jié)果相似（OR=9.1）[73]。我們還觀察到平均每日皮質(zhì)類固醇激素劑量、累積劑量和治療持續(xù)時(shí)間與股骨頭壞死發(fā)生率之間的強(qiáng)相關(guān)性(R2>0.8)。然而，沒有單一因素可以預(yù)測(cè)股骨頭壞死發(fā)生率的變異性，這表明所有三個(gè)因素之間可能存在協(xié)同效應(yīng)。潛在的診斷可能會(huì)影響發(fā)生股骨頭壞死的風(fēng)險(xiǎn)。然而，尚不清楚哪種疾病起主導(dǎo)作用、潛在疾病或皮質(zhì)類固醇激素的作用，與其他疾病相比，皮質(zhì)類固醇激素可能對(duì)某些疾病具有更強(qiáng)的負(fù)面協(xié)同作用。Shigemura等的一項(xiàng)前瞻性磁共振成像(MRI)研究表明，SLE患者的股骨頭壞死風(fēng)險(xiǎn)(RR2.1)明顯高于非SLE患者（37%vs21%；P=0.001）。然而，由于死亡率較高，他們排除了器官移植受者，并主要依賴其他全身性炎癥性疾病（例如炎癥性腸病、血管炎、皮膚自身免疫性疾?。┳鳛閷?duì)照組。此外，Leiberman等報(bào)道了在肝移植后平均31個(gè)月內(nèi)通過MRI診斷出的股骨頭壞死的發(fā)生率較低(3%)[47]。目前，潛在疾病對(duì)股骨頭壞死發(fā)病率的真正影響仍有待確定，需要更多的前瞻性研究。除了診斷上的差異外，重要的是要強(qiáng)調(diào)人口因素和種族對(duì)股骨頭壞死發(fā)展的影響。盡管很難確定整個(gè)人群的股骨頭壞死率，但一些研究評(píng)估了亞洲人群的股骨頭壞死并顯示出較高的疾病發(fā)病率，特別是在那些患有皮質(zhì)類固醇激素依賴癥的人群中。例如，Yamaguchi等證明了日本患者非創(chuàng)傷性股骨頭核酸的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，特別是在那些患有皮質(zhì)類固醇激素依賴癥的患者中，在使用大劑量皮質(zhì)類固醇激素的SLE患者中的發(fā)病率高達(dá)44%。然而，這是一種真正的趨勢(shì)，還是僅僅是診斷能力的提高，尚無(wú)定論。此外，F(xiàn)ukushima等觀察到，根據(jù)日本特發(fā)性股骨頭壞死研究委員會(huì)的數(shù)據(jù)，每年約有2200名新患者被診斷為股骨頭壞死。相比之下，美國(guó)的研究表明股骨頭壞死率要低得多，SLE患者的股骨頭壞死患病率約為15%。已被報(bào)道基因突變的種族特異性差異，例如因子VLeiden和凝血酶原，然而，股骨頭壞死發(fā)病率差異的確切原因仍不清楚，也可能是特發(fā)性的或歸因于生活方式。盡管如此，仍然重要的是要強(qiáng)調(diào)某些患者對(duì)皮質(zhì)類固醇激素的反應(yīng)方式可能存在根本差異。過去二十年發(fā)表的幾項(xiàng)研究表明，高劑量皮質(zhì)類固醇激素與股骨頭壞死發(fā)生率之間存在關(guān)聯(lián)，盡管其他研究沒有這種趨勢(shì)。與本薈萃分析中觀察到的結(jié)果相似，先前的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)類固醇激素劑量每天每增加10mg，股骨頭壞死率增加4.6%（圖2；本研究每10mg/天增加10%）[67]。此外，平均每日劑量超過40毫克/天（潑尼松當(dāng)量）與發(fā)生股骨頭壞死的風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)。一項(xiàng)前瞻性研究表明，接受平均每日皮質(zhì)類固醇激素劑量大于40mg的患者的股骨頭壞死發(fā)生率高出4倍（P<0.05）。Nagasawa等在一項(xiàng)對(duì)45名診斷為SLE并接受口服潑尼松龍（40mg/天）治療的患者進(jìn)行的研究中，觀察到5年內(nèi)與股骨頭壞死的劑量-反應(yīng)關(guān)系。根據(jù)每年的MRI掃描，他們發(fā)現(xiàn)在早期股骨頭壞死患者中使用高劑量皮質(zhì)類固醇（>1000mg/天）的頻率高于沒有股骨頭壞死的患者（87%對(duì)37%；P<0.01）。研究之間的差異可能是由于最近增加了MRI用于診斷早期股骨頭壞死，而這在放射學(xué)X線片評(píng)估中可能無(wú)法檢測(cè)到。多項(xiàng)研究還報(bào)告了累積皮質(zhì)類固醇激素劑量與股骨頭壞死之間的關(guān)聯(lián)。例如，先前的報(bào)告表明，接受大于2g累積皮質(zhì)類固醇激素劑量的患者發(fā)生股骨頭壞死的風(fēng)險(xiǎn)較高。然而，尚不清楚這是否代表患者以相同比率發(fā)生股骨頭壞死的上限與總劑量或下限無(wú)關(guān)，在該下限以上，股骨頭壞死的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著累積劑量的增加而增加。此外，Nakamura等對(duì)201名SLE患者進(jìn)行了13年以上的評(píng)估，并觀察到股骨頭壞死風(fēng)險(xiǎn)與皮質(zhì)類固醇激素累積劑量增加有關(guān)，15%的患者由于增加皮質(zhì)類固醇激素劑量而發(fā)展為股骨頭壞死[39]。Shibatani及其同事評(píng)估了經(jīng)歷多個(gè)排斥周期的腎移植受者，他們證明了股骨頭壞死和累積皮質(zhì)類固醇激素劑量之間的關(guān)聯(lián)（OR4.2；P=0.008），但與排斥事件數(shù)無(wú)關(guān)，這暗示了更高累積劑量的可能性，而不是與宿主抗移植物疾病的全身效應(yīng)相比，可能與股骨頭壞死發(fā)病機(jī)制有關(guān)[60]。然而，難以準(zhǔn)確區(qū)分平均每日皮質(zhì)類固醇激素劑量和累積劑量對(duì)股骨頭壞死風(fēng)險(xiǎn)的影響，因?yàn)榫哂凶罡呃鄯e劑量的患者通常接受更高的平均每日劑量和/或接受更長(zhǎng)的治療時(shí)間。治療持續(xù)時(shí)間也被認(rèn)為是發(fā)生骨壞死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Nakamura等評(píng)估了201名SLE患者（537個(gè)關(guān)節(jié)），這些患者接受了每天超過40mg的潑尼松治療。在537個(gè)關(guān)節(jié)中，238個(gè)（44%）發(fā)生了骨壞死。他們得出結(jié)論，骨壞死的進(jìn)展與更高劑量的皮質(zhì)類固醇治療時(shí)間更長(zhǎng)有關(guān)。據(jù)報(bào)道，脈沖皮質(zhì)類固醇激素治療與股骨頭壞死之間的關(guān)聯(lián)是可變的。Oinuma等對(duì)72名SLE患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在接受甲潑尼龍脈沖治療和每天40毫克最低皮質(zhì)類固醇激素劑量聯(lián)合治療的患者中，骨壞死發(fā)生率沒有差異。在32名發(fā)生ON的患者中，17名接受了脈沖皮質(zhì)類固醇治療，而在40名未發(fā)生骨壞死的患者中，18名接受了脈沖皮質(zhì)類固醇治療。然而，這項(xiàng)研究沒有具體說明脈沖皮質(zhì)類固醇的劑量。然而，在Ce等的一項(xiàng)研究中，60名沒有任何骨壞死危險(xiǎn)因素的多發(fā)性硬化癥患者接受了脈沖皮質(zhì)類固醇治療，并與未接受皮質(zhì)類固醇治療的一組患者進(jìn)行了比較。治療組接受的累積脈沖糖皮質(zhì)激素劑量大于10g，他們只接受脈沖糖皮質(zhì)激素，脈沖之間沒有任何維持劑量。據(jù)觀察，與非皮質(zhì)類固醇治療組（0%）相比，經(jīng)MRI診斷的治療患者股骨頭壞死的發(fā)生率（15.5%；P<0.05）顯著更高。在一項(xiàng)對(duì)498名腎移植患者的研究中觀察到了類似的結(jié)果，該研究表明，與接受非脈沖治療的患者（3%；P<0.01）相比，接受脈沖治療的患者（11%）的骨壞死發(fā)生率顯著更高（3%；P<0.01）。這項(xiàng)研究有幾個(gè)局限性。缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可能導(dǎo)致研究設(shè)計(jì)和個(gè)別報(bào)告中的報(bào)告偏倚，這可能會(huì)扭曲觀察到的結(jié)果。盡管雙盲、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是循證醫(yī)學(xué)的金標(biāo)準(zhǔn)，但在某些情況下，例如腎移植或SLE，一線治療是皮質(zhì)類固醇，設(shè)計(jì)拒絕治療的研究是不道德的。因此，我們主要依靠病例對(duì)照研究。骨壞死診斷方法也缺乏一致性。1990年之后發(fā)表的研究使用了MRI，而早期的研究依賴于患者癥狀、放射學(xué)檢查結(jié)果、活檢和骨掃描，由于診斷敏感性低[78]可能低估了真正的骨壞死發(fā)生率。此外，由于統(tǒng)計(jì)分析的自由度不足，對(duì)腎移植或SLE以外的醫(yī)學(xué)診斷的低質(zhì)量研究阻礙了多變量分析。這在對(duì)骨髓移植受者、心臟移植和SARS的研究中很明顯。然而，我們能夠分析兩個(gè)常見的患者組（SLE和腎移植）。此外，幾乎所有研究都報(bào)告使用高累積皮質(zhì)類固醇劑量。該研究沒有考慮偶然的皮質(zhì)類固醇劑量，例如使用通常與骨壞死無(wú)關(guān)的最小劑量的劑量包或皮質(zhì)類固醇。我們專注于接受最低累積劑量為2g或30mg每日劑量少于2個(gè)月的患者。因此，這些結(jié)果可能并不表明患者在與骨壞死沒有直接關(guān)系的醫(yī)療條件下給予低累積劑量（<2g）的皮質(zhì)類固醇。這些對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)的薈萃分析和評(píng)估表明，大劑量皮質(zhì)類固醇激素治療可能會(huì)使發(fā)生股骨頭壞死的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍。接受每日劑量>40mg治療的患者風(fēng)險(xiǎn)更高，劑量每增加10mg，發(fā)病率增加3.6%。累積皮質(zhì)類固醇激素劑量和治療持續(xù)時(shí)間的影響不太清楚，但可能與每日劑量和潛在診斷具有協(xié)同關(guān)系。脈沖治療對(duì)增加骨壞死風(fēng)險(xiǎn)有影響。隨著這種疾病的分子和遺傳基礎(chǔ)的發(fā)展，通過基于MRI的前瞻性研究進(jìn)一步了解骨壞死的危險(xiǎn)因素將有助于醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行教育。目前，我們建議謹(jǐn)慎行事并使用盡可能低的皮質(zhì)類固醇激素劑量，同時(shí)仍保持臨床療效并將風(fēng)險(xiǎn)降至最低。?High-DoseCorticosteroidUseandRiskofHipOsteonecrosis:Meta-AnalysisandSystematicLiteratureReview.AbstractTheeffectofvaryingcorticosteroidregimensonhiposteonecrosisincidenceremainsunclear.Weperformedameta-analysisandsystematicliteraturereviewtodetermineosteonecrosisoccurrencesinpatientstakingcorticosteroidsatvaryingmeanandcumulativedosesandtreatmentdurations,andwhethermedicaldiagnosesaffectedosteonecrosisincidence.Fifty-sevenstudies(23,561patients)werereviewed.Regressionanalysisdeterminedsignificancebetweencorticosteroidusageandosteonecrosisincidence.Osteonecrosisincidencewas6.7%withcorticosteroidtreatmentof>2g(prednisone-equivalent).Systemiclupuserythematosuspatientshadpositivecorrelationsbetweendoseandosteonecrosisincidence.Each10mg/dincreasewasassociatedwitha3.6%increaseinosteonecrosisrate,and>20mg/dresultedinahigherosteonecrosisincidence.Cliniciansmustbewaryofosteonecrosisinpatientsonhighcorticosteroidregimens,particularlyinsystematiclupuserythematosus.Keywords:corticosteroid;hip;meta-analysis;osteonecrosis;riskfactors.?Osteonecrosiscanleadtodestructivearthropathiesaffectingthehip,knee,shoulder,andotherjoints,anditoccursmostcommonlyinthefirstfourdecadesoflife1.,2.,3..Thisdiseaserepresents2%to10%oftotalhiparthroplastiesperformedintheUnitedStatesandEurope,butmaybeashighas50%to60%inKoreaandJapan1.,4.,5.,6..Theetiologyofatraumaticosteonecrosisremainsmultifactorial,andnoconsensusexistsoncommonpathophysiologicmechanisms.Vascularimpairment,abnormalcellularreparativeprocesses,andgeneticpointmutationshavebeenimplicated7.,8.,9.,10..Riskfactorsincludedirectcausessuchastrauma,radiationexposures,hematologicdiseases(sicklecell),anddysbarism(Caissondisease),aswellasnumerousindirectassociatedfactors,suchasrheumatologicormetabolicdiseases,corticosteroids,alcohol,and/orsmoking1.,2.,3.,7..HeimannandFreiberger[11]wereamongtheearliesttoreportcasesofosteonecrosisinpatientstreatedwithhighcorticosteroiddoses.Multiplestudiessincethenhaveimplicatedprolonged,high-dosecorticosteroiduseasanindependentfactorassociatedwithosteonecrosis,andithasbeenreportedthatdosesgreaterthan2gwithinthree-monthspresentariskfordevelopingosteonecrosis3.,12..However,therearemarkedheterogeneitiesinpatientdemographicsandepidemiologicvariabilitiesbetweenstudies.Furthermore,fewreportshaveexamineddifferencesinosteonecrosisincidencesasfunctionsacrossdifferentmedicaldiagnoses.Asystematicliteraturereviewandameta-analysiswereconductedtoinvestigatetheassociationofhigh-dosecorticosteroidtherapywithosteonecrosisincidences.Primaryresearchquestionswere:(1)whatweretheoverallosteonecrosisincidencesinpatientstakinghigh-dosecorticosteroids;(2)doestheunderlyingdiseaseforwhichcorticosteroidsareusedaffectosteonecrosisincidences;(3)whethermeandoses,cumulativedoses,ortreatmentdurationswereassociatedwithincidences;and(4)whetherpulsedtherapiesaffectedincidences.ResultsIncidenceofOsteonecrosisThesystematicreviewdemonstratedoverallosteonecrosisincidenceof6.7%(range,0.3%to52%)inpatientstakinghigh-dosecorticosteroids.TwolevelIstudiesprovedasignificantpositivecorrelationbetweencumulativedoseandtheincidenceofosteonecrosis,whereas,fivelevelIIstudiesfailedtoshowit.DiseaseandIncidenceofOsteonecrosisOsteonecrosisincidenceforSARSwas21.8%,SLE15.7%,renaltransplant14.7%,andBMT6.6%(Fig.2).Acrossalldiagnoses,weobservedpositiveassociationsbetweenmeancorticosteroiddosesandosteonecrosis(Fig.3).Thiswasirrespectiveofunderlyingdisease,asanalysisofvarianceofosteonecrosisincidencebetweenpatientswithdifferentmedicaldiagnoses(SLE,severeacuterespiratorysyndrome,bonemarrowtransplantation,renaltransplantation)demonstratednodifferencesbetweendiagnosticcategories(P?=0.16).TheregressionanalysisdemonstratedasignificantpositivecorrelationinSLEpatients(r=0.81;R2?=0.67;P?<0.05),however,thiswasnotsignificantinrenaltransplantrecipients(r=0.32;R2?=0.09;P?>0.05).ItwasalsonotedthatrenaltransplantrecipientsandSLEpatientsweremorelikelytodeveloposteonecrosisiftheywereyoungerthan35yearscomparedtothosewhowereolder(22versus13%;P?=0.04,and33versus7%;P?=0.02,respectively).Meta-analysisofosteonecrosisinpatientstreatedwithgreaterthan20mgperdaydemonstratedsignificantlyhigheroddsthanlessthan20mgperdaycorticosteroidusers(OR9.1;95%confidenceinterval,4.6to19.8)(Fig.4A).Forpatientstreatedwithhighcumulativecorticosteroiddoses(greaterthan10g),theoddsratiofordevelopingosteonecrosiswas2.4(95%CI.0.8to6.4),andlowerdosingregimenswereassociatedwithalowerosteonecrosisincidence(OR0.4;95%,confidenceinterval0.25to0.54)(Fig.4B).Additionally,weobservedthat10mgperdaydoseincreasesresultedina3.6%increaseintherateofosteonecrosis.Duetothelackofdataandcontrolgroups,themeta-analysiscouldnotbeperformedcomparingotherdosingregimensortreatmentdurationeffectsonosteonecrosisrisks.?Fig.2Box-plotofpooledosteonecrosisincidenceinpatientstreatedwithcorticosteroidscomparedacrossmultipledifferentprimarymedicaldiagnosesbasedonsystematicreviewdata.Nosignificantdifferenceisobservedbetweengroups(ANOVA;P=0.158).SLE:systemiclupuserythematosus;SARS:severeacuterespiratorysyndrome;BMT:bonemarrowtransplant.圖2基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的多個(gè)不同初級(jí)醫(yī)學(xué)診斷的皮質(zhì)類固醇(激素)治療患者合并股骨頭壞死發(fā)生率的箱線圖。組間未觀察到顯著差異（ANOVA；P=0.158）。SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SARS：嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥；BMT：骨髓移植。?Fig.3Scatterplotofosteonecrosisincidenceasafunctionofmeandailycorticosteroiddose,irrespectiveofunderlyingmedicaldiseaseordiagnosisbasedonsystematicreviewdata.Blacklinerepresentsthelinearregressionmodel;graylinesrepresentthe95%confidenceintervalofthemodel.MeanDose,CumulativeDose,DurationofTreatmentandOsteonecrosisIncidence圖3股骨頭壞死發(fā)生率的散點(diǎn)圖作為平均每日皮質(zhì)類固醇（激素）劑量的函數(shù)，與基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的潛在內(nèi)科疾病或診斷無(wú)關(guān)。黑線代表線性回歸模型；灰線代表模型的95%置信區(qū)間。平均劑量、累積劑量、治療時(shí)間和股骨頭壞死發(fā)生率?Fig.4(AandB)Comparisonstudiesofosteonecrosisincidenceincludedinthemeta-analysis:(A)patientswhodidnotreceiveanycorticosteroidsandthosereceivinggreaterthan2gofcorticosteroids;and(B)patientstreatedwithlessthan10gofcumulativecorticosteroidtreatment(allpatientsreceivedatleast2gofcorticosteroid).Horizontalerrorbarsrepresentthe95%confidenceintervaloftheoddsratioforeachindividualstudy.Thediamondrepresentsthepooledoddsratioforallthestudieswithacorrespondinghorizontalbarrepresentingthe95%confidenceinterval.Apooledoddsratio>1representshigher-oddsofhavingosteonecrosisiftreatedwithgreaterthan2gofcorticosteroid(A)whileanoddsratiooflessthan1isassociatedwithloweroddsofhavingosteonecrosisiftreatedwithlessthan10gofcorticosteroid(B).圖4（A和B）薈萃分析中股骨頭壞死發(fā)生率的比較研究：（A）未接受任何皮質(zhì)類固醇激素的患者和接受大于2g皮質(zhì)類固醇激素的患者；(B)接受少于10g累積皮質(zhì)類固醇激素治療的患者（所有患者接受至少2g皮質(zhì)類固醇激素）。水平誤差條代表每個(gè)單獨(dú)研究的優(yōu)勢(shì)比的95%置信區(qū)間。菱形代表所有研究的匯總優(yōu)勢(shì)比，相應(yīng)的水平條代表95%置信區(qū)間。合并優(yōu)勢(shì)比>1表示如果使用大于2g的皮質(zhì)類固醇激素(A)治療發(fā)生股骨頭壞死的幾率較高，而如果使用少于10g的皮質(zhì)類固醇激素治療，小于1的優(yōu)勢(shì)比與發(fā)生骨股骨頭壞死的幾率較低相關(guān)（B）。CumulativedosesandtreatmentdurationshadnegativeassociationswithincidenceforbothSLEandrenaltransplantpatients.InSLEpatients,cumulativedoseandthedurationoftreatmentshowednegativetrends(r=?0.85,R2?=0.65andr=?0.53,R2?=0.29,respectively)withtheincidenceofosteonecrosis,butthesewerenotsignificant(P?>0.05)andmaynotrepresentatruetrend.Inrenaltransplantrecipients,therewasnoevidenceofasignificantcorrelationbetweencumulativedosesandincidenceofosteonecrosis(r=0.31;R2?=0.42;P?>0.05).PulsedCorticosteroidTherapyandIncidenceofOsteonecrosisMeanosteonecrosisincidencewas33%intwentystudiesevaluatingtheeffectsofpulsedcorticosteroidsbasedondatafromthesystematicreview.DiscussionOuraimwastoevaluatetheavailableliteratureandtoassesstheassociationbetweencorticosteroidsandhiposteonecrosis,utilizingstatisticalmethodologies.Inparticular,weassessedtheeffectofdosingregimensandtreatmentdurations,aswellastheroleofdifferentdiseaseentities.Thisstudybuildsuponindividualreportsthathavedemonstratedindependentriskfactorsforosteonecrosis,whichwerenotobservedinearlierstudies2.,20.,66.,72..Ourresultsshowedthatosteonecrosisincidenceswereaffectedbytreatmentwithcorticosteroids,corticosteroiddoses,andpatientage.Specifically,patientstreatedwithhigh-dosecorticosteroidsmaybeuptotentimesaslikelytodeveloposteonecrosis,andcumulativedosesgreaterthan10gmayincreasethelikelihoodofdevelopingosteonecrosisbytwo-fold,comparedtocumulativedoseslessthan10g.Inaddition,itwasobservedintheregressionanalysisthatthecorrelationbetweencorticosteroiddoseandosteonecrosisincidencewasmostevidentinSLEpatients.However,nodifferencesbetweendiagnoseswerenotedusingtheanalysisofvariance,andfurtherstudyisneededbeforeastrongerconclusioncanbedrawn.Multiplestudieshavedemonstratedthatcorticosteroidsareindependentriskfactorsforosteonecrosis.Shibatanietal,inastudyof150patients,notedasignificantassociationbetweenthetotaldoseofcorticosteroidsandosteonecrosisincidenceinpatientsduringthefirsttwomonthsfollowingrenaltransplantation(OR=4,P?=0.02)[60].Nakamuraetalreporteda10.3oddsratioofdevelopingosteonecrosisinSLEpatients,whichcomparedsimilarlywiththeresultsofthepresentstudy(OR=9.1)[73].Wealsoobservedstrongcorrelations(R2?>0.8)betweenmeandailycorticosteroiddoses,cumulativedoses,andtreatmentdurationsandosteonecrosisincidences.However,nosinglefactorpredictedvariabilityinosteonecrosisincidences,whichpointedtopossiblesynergisticeffectsbetweenallthreefactors.Theunderlyingdiagnosesmaypotentiallyaffecttheriskfordevelopingosteonecrosis.However,itisunclearwhichplaysthedominantrole,theunderlyingdiseaseortheeffectsofcorticosteroids,whichmayhavestrongernegativesynergisticeffectsforsomedisorderscomparedtoothers.Aprospectivemagneticresonanceimaging(MRI)studybyShigemuraetaldemonstratedthatSLEpatientshadsignificantlyhigherrisk(RR2.1)ofosteonecrosisthannon-SLEpatients(37versus21%;P?=0.001)[66].However,theyexcludedorgantransplantrecipientsduetohighermortalityrates,andreliedprimarilyonothersystemicinflammatorydiseases(e.g.inflammatoryboweldiseases,vasculitides,dermatologicautoimmunediseases)ascomparisongroups.Furthermore,Leibermanetalreportedlowincidences(3%)ofosteonecrosisdiagnosedwithMRIatameanof31monthspost-livertransplantation[47].Presently,thetrueeffectofunderlyingdiseaseonosteonecrosisincidenceremainstobedetermined,andadditionalprospectivestudiesareneeded.Inadditiontodifferencesindiagnosis,itisimportanttohighlighttheeffectsofdemographicfactorsandraceonthedevelopmentofosteonecrosis.Althoughitisdifficulttospecifyosteonecrosisratesinawholepopulation,somestudieshaveevaluatedosteonecrosisinAsianpopulationsandhaveshownhigherdiseaseincidence,particularlyinthosewhohavecorticosteroid-dependentconditions.Forexample,YamaguchietaldemonstratedarisingtrendintheincidenceofnontraumaticONinJapanesepatients,particularlyinthosewhohadcorticosteroid-dependentconditions,withratesofupto44%inSLEpatientswhowereonhigh-dosecorticosteroids[74].However,itwasinconclusivewhetherthiswasatruetrendorjustanimprovementindiagnosticcapabilities.Inaddition,FukushimaetalobservedthataccordingtotheResearchCommitteeonIdiopathicOsteonecrosisoftheFemoralHeadinJapan,roughly2200newpatientsperyearwerediagnosedwithON.Comparatively,UnitedStates-basedstudieshaveshownmuchlowerONrates,withroughlya15%ONprevalenceinSLEpatients[75].Race-specificdifferencesingenemutations,suchasfactorVLeidenandprothrombin,havebeenimplicated,however,definitivecausesfordisparitiesinincidenceremainunclear,andmayalsobeidiopathicorattributedtolifestyle[76].Nevertheless,itisstillimportanttohighlightthattheremaybefundamentaldifferencesinthewaycertainpatientsrespondtocorticosteroids.Severalstudiespublishedinthelasttwodecadeshavedemonstratedassociationsbetweenhighcorticosteroiddosesandosteonecrosisincidences,althoughothersdidnothavethistrend12.,42.,50..Similartoresultsobservedinthismeta-analysis,apriorsystematicreviewfounda4.6%increaseintherateofosteonecrosisforevery10mgperdayincreaseincorticosteroiddoses(Fig.2;presentstudyhad10%increaseper10mg/day)[67].Inaddition,meandailydosesofgreaterthan40mgperday(prednisone-equivalent)havebeenassociatedwithahigherriskfordevelopingosteonecrosis.Oneprospectivestudydemonstrated4-foldhigherincidencesofosteonecrosisinpatientstreatedwithmeandailycorticosteroiddosesofgreaterthan40mg(P?<0.05)[66].Nagasawaetal,inastudyof45patientsdiagnosedwithSLEandtreatedwithoralprednisolone(40mg/day),observeddose–responserelationshipswithosteonecrosisoverfiveyears[77].BasedonyearlyMRIscans,theyfoundthatadministrationofhighcorticosteroiddoses(>1000mg/day)wasmorefrequentlyfoundinpatientswithearlystageosteonecrosisthanthosewithoutosteonecrosis(87%versus37%;P?<0.01).ItispossiblethatdiscrepanciesbetweenstudiesmaybeattributedtorecentincreasesinMRIuseforthediagnosisofearly-stageosteonecrosis,whichmayhaveotherwisebeenundetectableonradiographicassessment.Multiplestudieshavealsoreportedontheassociationbetweencumulativecorticosteroiddosesandosteonecrosis.Forexample,previousreportssuggestthatpatientsreceivinggreaterthan2gofcumulativecorticosteroiddosesareatahigherriskfordevelopingosteonecrosis1.,3..However,itisunclearwhetherthisrepresentsaceilingabovewhichpatientsdeveloposteonecrosisatthesameratesirrespectiveoftotaldoses,orafloor,abovewhichriskforosteonecrosisincreaseswithhighercumulativedoses.Additionally,Nakamuraetalevaluated201patientswithSLEover13yearsandobservedthatosteonecrosisriskwasassociatedwithincreasingcumulativecorticosteroiddoses,with15%ofpatientsrequiringincreasedcorticosteroiddosesdevelopingthedisease[39].Shibataniandcolleaguesevaluatedrenaltransplantrecipientswhounderwentmultiplerejectioncycles,andtheydemonstratedassociationsbetweenosteonecrosisandcumulativecorticosteroiddoses(OR4.2;P?=0.008),butnotwithrejectionepisodenumbers,whichalludetothelikelihoodthathighercumulativedoses,ratherthansystemiceffectsofhost-versus-graftdisease,maybeimplicatedinosteonecrosispathogenesis[60].However,accuratedifferentiationbetweeneffectsofmeandailycorticosteroiddosesandcumulativedosesontheosteonecrosisriskisdifficult,sincepatientswiththehighestcumulativedosesoftenreceivehighermeandailydosesand/oraretreatedforlongerdurations.Treatmentdurationshavealsobeenimplicatedasindependentriskfactorsfordevelopingosteonecrosis.Nakamuraetalevaluated201patients(537joints)withSLEwhoweretreatedwithprednisonedosesofgreaterthan40mgperday[39].Ofthe537joints,238(44%)developedosteonecrosis.Theyconcludedthatprogressionofosteonecrosiswasassociatedwithhigherdosesofcorticosteroidtreatmentforlongerdurations.Theassociationbetweenpulsedcorticosteroidtherapyandosteonecrosishasbeenreportedtobevariable.Oinumaetal,studying72patientswithSLE,foundnodifferencesinosteonecrosisincidencesinpatientstreatedwithpulsedmethylprednisolonetherapyincombinationwithminimumdailycorticosteroiddosesof40mg/day[38].Ofthe32patientswhodevelopedON,17weretreatedwithpulsedcorticosteroidswhileofthe40patientswhodidnotdeveloposteonecrosis,18weretreatedwithpulsedcorticosteroids.However,thisstudydidnotspecifypulsedcorticosteroiddosages.However,inastudybyCeetal,60multiplesclerosispatients,whodidnothaveanyriskfactorsforosteonecrosis,weretreatedwithpulsedcorticosteroidsandwerecomparedtoamatchedgroupofpatientswhodidnotreceivecorticosteroids[72].Cumulativepulsedcorticosteroiddosesreceivedbythetreatmentgroupwasgreaterthan10g,andtheyonlyreceivedpulsed-corticosteroidsandwerenottreatedwithanymaintenancedosesbetweenpulses.ItwasobservedthattreatmentpatientshadsignificantlyhigherincidencesoffemoralheadosteonecrosisasdiagnosedonMRI(15.5%;P?<0.05)comparedtothenon-corticosteroidgroup(0%).Similarresultswereobservedinastudyof498renaltransplantpatients,whichdemonstratedasignificantlygreaterincidenceofosteonecrosisinthosereceivingpulsedtherapies(11%)comparedtopatientsreceivingnon-pulsedtherapy(3%;P?<0.01)[55].Therewereseverallimitationsofthisstudy.Thelackofprospectiverandomized–controlledtrialsmayhavecontributedtobothstudy-designandreportingbiasinindividualreports,whichmayhaveskewedtheobservedoutcomes.Althoughdouble-blinded,prospectiverandomized–controlledtrialsaregoldstandardsforevidence-basedmedicine,incertainsituations,suchasrenaltransplantationorSLE,wherethefirst-linetherapyiscorticosteroids,itwouldhavebeenunethicaltodesignstudiesdenyingtreatment.Thus,wereliedprimarilyoncase–controlstudies.Therewasalsoalackofconsistencyinosteonecrosisdiagnosticmethods.Studiespublishedafter1990utilizedMRI,whileearlierstudiesreliedonpatientsymptoms,radiographicfindings,biopsies,andbonescanning,whichduetolowdiagnosticsensitivity[78]mayhaveunderestimatedthetrueosteonecrosisincidence.Inaddition,lowerqualitystudiesonmedicaldiagnosesotherthanrenaltransplantationorSLEpreventedmultivariateanalysisduetoinsufficientdegreesoffreedominthestatisticalanalyses.Thiswasevidentinstudiesonbonemarrowtransplantrecipients,cardiactransplants,andSARS.However,wewereabletoanalyzetwocommonpatientgroups(SLEandrenaltransplantation).Furthermore,almostallstudiesreportedusinghighcumulativecorticosteroiddoses.Thisstudydidnotconsiderincidentalcorticosteroiddoses,suchastheuseofdose-packsorcorticosteroidsinminimaldosesthataretypicallynotassociatedwithosteonecrosis.Wehavefocusedonpatientswhoreceivedminimumcumulativedosesof2gor30mgdailydosesforlessthan2months.Thus,theseresultsmaynotbeindicativeofpatientsgivenlowcumulativedoses(<2g)ofcorticosteroidsformedicalconditionsthatwerenotdirectlyassociatedwithosteonecrosis.Thesemeta-analysisandassessmentoftheavailableliteraturedemonstratedthathigh-dosecorticosteroidtreatmentsmayincreaseriskfordevelopingosteonecrosisuptoten-fold.Patientstreatedwithdailydoses>40mgwereathigherrisk,with3.6%increaseinincidencesforevery10mgincreaseindoses.Effectsofcumulativecorticosteroiddosesandtreatmentdurationsarelessclear,butarelikelytohavesynergisticrelationshipswithdailydosesandunderlyingdiagnoses.Pulsed-therapyhaseffectsonincreasingosteonecrosisrisk.Asmolecularandgeneticbasesforthisdiseaseevolves,furtherknowledgeofriskfactorsforosteonecrosiswithprospectiveMRI-basedstudieswillassistmedicalpractitionersineducatingpatients.Presently,wewouldadviseerringonthesideofcautionandusingthelowestpossiblecorticosteroiddoses,whilestillmaintainingclinicalefficacyandminimizingrisks.文獻(xiàn)出處：MichaelAMont,RobertPivec,SamikBanerjee,KimonaIssa,RandaKElmallah,LynneCJones.High-DoseCorticosteroidUseandRiskofHipOsteonecrosis:Meta-AnalysisandSystematicLiteratureReview.ReviewJArthroplasty.2015Sep;30(9):1506-1512.e5.doi:10.1016/j.arth.2015.03.036.Epub2015Apr8.2022年08月07日2154
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陶可主治醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 骨關(guān)節(jié)科 股骨頭壞死的病因?qū)W/病理生理學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展：2021年作者：PGuggenbuhl,FRobin,SCadiou,JDAlbert作者單位:UniversitédeRennes,INSERM,CHURennes,institutNUMECAN(NutritionMetabolismsandCancer),UMR1241,35000Rennes,France.Electronicaddress:pascal.guggenbuhl@chu-rennes.fr.譯者：陶可（北京大學(xué)人民醫(yī)院骨關(guān)節(jié)科）摘要股骨頭（ONFH）缺血性骨壞死是臨床醫(yī)生需要了解的髖關(guān)節(jié)疼痛的原因之一。在許多情況下，出于其他原因進(jìn)行骨盆X線拍照時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)了股骨頭壞死ONFH。在其他情況下，疼痛提示可能存在股骨頭壞死ONFH。對(duì)于風(fēng)濕病學(xué)家（骨科醫(yī)生）而言，工作的主要部分是尋找原因。在大約70％的股骨頭壞死ONFH病例中，可以明確病因。其中一些是顯而易見的，背景可以診斷（皮質(zhì)類固醇激素，酗酒……）。但是，在許多情況下，需要進(jìn)行其他的影像學(xué)檢查以進(jìn)行病因診斷。在某些情況下，針對(duì)病因治療可以防止股骨頭壞死ONFH的復(fù)發(fā)。關(guān)鍵詞：酒精；缺血性骨壞死；股骨頭缺血性骨壞死；皮質(zhì)類固醇；骨壞死。??介紹股骨頭（ONFH）缺血性骨壞死是臨床醫(yī)生需要了解的髖關(guān)節(jié)疼痛的原因之一。在許多情況下，出于其他原因進(jìn)行骨盆X線拍照時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)了股骨頭壞死ONFH。在其他情況下，疼痛提示可能存在股骨頭壞死ONFH。髖關(guān)節(jié)疼痛最常見于腹股溝區(qū)和大腿前方，用力或髖關(guān)節(jié)位置變動(dòng)后髖關(guān)節(jié)疼痛突然出現(xiàn)。最初疼痛可能很強(qiáng)烈，伴隨有炎癥性夜間覺醒的痛感。然而，通常情況下，疼痛會(huì)迅速變成機(jī)械性的，表現(xiàn)為當(dāng)患者將足部放在地板上，而當(dāng)負(fù)重解除或限制髖關(guān)節(jié)活動(dòng)幅度時(shí)（尤其是內(nèi)旋），疼痛得以消失。這是對(duì)所有髖關(guān)節(jié)疾病的鑒別診斷，尤其是關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎，以及其他骨骼系統(tǒng)疾病。本文及所有影像學(xué)檢查（在本期的另一章中）有助于獲得診斷。對(duì)于風(fēng)濕病學(xué)家而言，工作的主要部分是尋找原因，在某些患者中，這是發(fā)現(xiàn)未知疾病的機(jī)會(huì)。對(duì)于其他人來(lái)說，這是一種已知的疾病的并發(fā)癥。在本文中，我們將著重回顧一下最主要原因的常見部分以及針對(duì)病因治療的可考慮因素。術(shù)語(yǔ)“缺血性”骨壞死表明生理血管形成的中斷。股骨頭血供系統(tǒng)是終末循環(huán)，就像在心臟或大腦中，動(dòng)脈阻塞或中斷會(huì)導(dǎo)致器官壞死，在這種情況下，會(huì)發(fā)生股骨頭骨壞死[1]。然而，股骨頭壞死ONFH生理病理學(xué)更為復(fù)雜，公認(rèn)的股骨頭壞死ONFH是血管損害與骨細(xì)胞的改變，尤其是這些骨細(xì)胞是機(jī)械感知細(xì)胞和一些尚未闡明的遺傳因素之間的相互作用的結(jié)果[2]。兩種機(jī)制可以導(dǎo)致股骨頭壞死ONFH：創(chuàng)傷，包括局部或系統(tǒng)性原因。在第一種情況下，缺血通常繼發(fā)于巨大創(chuàng)傷（如骨折或完全的股骨頭血管系統(tǒng)的破壞）。有時(shí)，也可能繼發(fā)于較小的創(chuàng)傷。在第二種情況下，血管病變可能來(lái)自病理性血管內(nèi)阻塞物（脂質(zhì)體或氣態(tài)微栓塞；高凝狀態(tài)），血管外壓力（骨髓脂肪細(xì)胞肥大，骨髓水腫，骨髓異常增殖癥）或骨質(zhì)破壞（骨細(xì)胞損傷）（酒精或藥物細(xì)胞毒性反應(yīng)）[3]。股骨頭是骨壞死最常見位置。這可能是由于其特定的血管構(gòu)成。大多數(shù)股骨頭血液供應(yīng)來(lái)源于股骨頭上外側(cè)負(fù)重區(qū)域的滋養(yǎng)管動(dòng)脈[2][4]。?股骨頭壞死的危險(xiǎn)因素臨床醫(yī)生必須檢查危險(xiǎn)因素，尤其是那些可以改進(jìn)或處理的危險(xiǎn)因素。必須說，許多機(jī)制都是所有原因共同的原因，最常見的往往又是復(fù)雜的。在少數(shù)情況下，不是很好估計(jì)（約15％至30％）原因不明，也無(wú)法查找原因[3][5][6]（圖1）。?Figure1Progressivediagnosisdiagramtodeterminethemaincausesofosteonecrosisofthefemoralheadfromthemostfrequentcauses(1)totherarestcauses(3).圖1漸進(jìn)式診斷圖確定了股骨頭壞死的主要原因，從最常見原因（1）到最罕見原因（3）。Osteonecrosisinchildrenwithacutelymphoblasticleukemia|Haematologica兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的骨壞死|血液學(xué)Generalrecommendationforassessmentandmanagementontheriskofglucocorticoid-inducedosteonecrosisinpatientswithCOVID-19評(píng)估和管理新冠COVID-19患者糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的股骨頭壞死風(fēng)險(xiǎn)的一般建議?最常見的風(fēng)險(xiǎn)因素在超過80％的病例中，（皮質(zhì)類固醇）激素和酒精是主要原因[7]。皮質(zhì)類固醇激素這是非創(chuàng)傷性股骨頭壞死ONFH的最常見原因。在一項(xiàng)納入3000例非創(chuàng)傷性股骨頭壞死病例中，在30％的病例曾使用過激素，其次是20％的患者曾有酒精攝入。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的情況下，激素似乎更有害，這是股骨頭壞死ONFH的另一個(gè)潛在原因[8]。而且風(fēng)險(xiǎn)隨著劑量增加和治療持續(xù)時(shí)間的增加而增加，且無(wú)法在文獻(xiàn)中找到閾值（即最小的可能導(dǎo)致股骨頭壞死的劑量）。在包括23561例患者在內(nèi)的57項(xiàng)研究meta分析中，Mont等人發(fā)現(xiàn)，如果激素治療超過2g潑尼松等效劑量時(shí)，股骨頭壞死ONFH發(fā)病率為6.7％，且每10mg/d增加發(fā)病率3.6％。高于20mg/d的閾值增加了風(fēng)險(xiǎn)，而<15mg/d，則閾值相對(duì)較低[9]。即使以相對(duì)較低劑量的短期治療也會(huì)增加股骨頭壞死的風(fēng)險(xiǎn)。Dilisio在一個(gè)非常大的美國(guó)病例隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，與未接受激素治療的患者相比，接受了超過6天、每天4mg（一盒21片）甲潑尼松龍片的患者的股骨頭壞死風(fēng)險(xiǎn)增加了1.6倍[10]。已經(jīng)有許多機(jī)制來(lái)解釋激素導(dǎo)致股骨頭壞死ONFH的發(fā)生原因。①在骨重塑水平上，已經(jīng)描述了骨細(xì)胞凋亡和/或成骨細(xì)胞自噬的增加。②與酒精毒性情況下相似，脂肪細(xì)胞的分化增加從而導(dǎo)致成骨細(xì)胞分化的剝奪。這會(huì)引起脂肪細(xì)胞數(shù)量和體積的增加，從而導(dǎo)致骨組織壓力升高、骨膜間微循環(huán)破壞和股骨頭骨結(jié)構(gòu)變化。③激素會(huì)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和復(fù)雜的凝血病變，引發(fā)血栓形成。④微生物組學(xué)，氧化應(yīng)激，遺傳和表觀遺傳和mi-RNA也有潛在的作用，該作用將間充質(zhì)干細(xì)胞向成脂肪細(xì)胞分化而非成骨祖細(xì)胞分化。⑤最后，從Kenzora和Glimcher[11]出現(xiàn)了“多次打擊假說”的概念，這表明單一機(jī)制不足以誘導(dǎo)股骨頭壞死。例如，激素誘導(dǎo)的股骨頭壞死患者在SLE病例中比健康患者或其他病理狀況的患者更常見[8]。?濫用酒精/酗酒過度使用酒精已與約20-30％患有股骨頭壞死患者有關(guān)。相較于激素誘發(fā)的股骨頭壞死ONFH，已經(jīng)提出了幾種機(jī)制，例如骨形成減少，骨細(xì)胞凋亡或過量的脂質(zhì)沉積，酒精所致的股骨頭壞死也存在類似情況。最近有研究表明，在酒精誘導(dǎo)的股骨頭的骨壞死中，mi-RNA具有異常表達(dá)，骨或血管基因靶標(biāo)（包括IGF2，PDGFA，RUNX2，PTEN，PTEN，PTEN和VEGF）可能會(huì)異常表達(dá)。這些觀察結(jié)果可能具有生理病理學(xué)和診斷價(jià)值[12]。?其他經(jīng)典風(fēng)險(xiǎn)因素Gaucher病Gaucher病是股骨頭壞死ONFH的經(jīng)典病因，通常在多發(fā)性骨壞死病例中。這是由于溶酶體酶（β-葡萄糖神經(jīng)酰胺酶）的缺乏，導(dǎo)致葡萄糖神經(jīng)酰胺在單核巨噬細(xì)胞的溶酶體中蓄積，主要發(fā)生在肝臟、脾臟和骨髓中。骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)通常最早，并導(dǎo)致主要出現(xiàn)Gaucher病相關(guān)的發(fā)病率和殘疾率[13][14]。?系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE在3-30％的SLE病例中會(huì)發(fā)生股骨頭壞死[15]，如前所述，激素似乎是主要危險(xiǎn)因素。然而，SLE病例對(duì)激素誘導(dǎo)的股骨頭壞死的敏感性似乎比其他疾病強(qiáng)[8]。最近，已經(jīng)提出了NOS3，COL2A1和CR2基因中某些單核苷酸變異（SNV）的遺傳傾向，分別參與骨骼或軟骨形成，以及自身免疫性中的CR2基因表達(dá)[16]。股骨頭壞死是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的復(fù)雜且多因素并發(fā)癥。然而，SLE患者發(fā)生股骨頭壞死的病理生理學(xué)和危險(xiǎn)因素尚未完全確定。在這里，我們回顧了糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)股骨頭壞死的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、診斷和治療方案，特別關(guān)注SLE患者。減壓病性股骨頭壞死（caisson?。17]這是另一個(gè)非常經(jīng)典但罕見的股骨頭壞死ONFH病因，在海底潛水員和工人呼吸壓縮空氣或氣體之外。最公認(rèn)的理論是，這是由于亞臨床減壓疾病（DCS）的長(zhǎng)期表現(xiàn)。減壓導(dǎo)致血液中的氣體不能溶解而在骨微循環(huán)中形成氣泡和栓塞，并激活凝血途徑。結(jié)果導(dǎo)致骨組織內(nèi)壓力和股骨頭壞死增加。股骨和脛骨骨干的骨壞死時(shí)有發(fā)生，有時(shí)會(huì)在行走負(fù)荷下出現(xiàn)疼痛，有時(shí)疼痛會(huì)非常強(qiáng)烈，骨折的危險(xiǎn)很大。?器官移植和慢性腎衰竭/血液透析器官移植中股骨頭壞死ONFH的患病率估計(jì)在3％至41％之間。腎移植患者的研究最多。大多數(shù)研究都是回顧性的，具有不同的激素和免疫抑制療法方案和影像學(xué)檢查方式。在一項(xiàng)前瞻性研究中，在11％髖關(guān)節(jié)中存在股骨頭壞死[18]。在腎移植后的2周內(nèi)，患者接受的激素總劑量與股骨頭壞死的發(fā)生有關(guān)[19]。在最近的一項(xiàng)回顧性研究中，腎臟移植受體中股骨頭壞死ONFH的發(fā)病率降低（移植后十年時(shí)為4.1％）歸因于過去十年中他克莫司替代環(huán)孢素。男性患者是股骨頭壞死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。竊取性缺血綜合征的假說認(rèn)為由于同種異體移植腎臟導(dǎo)致了同種異體移植側(cè)的早期股骨頭壞死[20]。在現(xiàn)代腎移植管理中，激素劑量的降低也可能與腎臟移植受體的股骨頭壞死ONFH減少有關(guān)。?高脂血癥高脂血癥是股骨頭壞死的經(jīng)典原因。但是，很少有研究解決了這一主題。在112例患有急性淋巴細(xì)胞白血病的患者（兒童和年輕人）中，有22例出現(xiàn)癥狀性股骨頭壞死。在這一人群中，高脂血癥主要是甘油三酸酯和膽固醇水平升高與股骨頭壞死風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。較高的HDL膽固醇和股骨頭壞死之間存在反比關(guān)系的趨勢(shì)。但是，LDL膽固醇與股骨頭壞死無(wú)關(guān)[21]。高血清甘油三酸酯水平似乎也是系統(tǒng)性紅斑狼瘡中股骨頭壞死ONFH的危險(xiǎn)因素[22]。?血液學(xué)障礙鐮狀細(xì)胞性貧血癥這篇評(píng)論的一章專門針對(duì)該病因。由于與紅細(xì)胞形態(tài)有關(guān)的血管內(nèi)阻塞，因此在這種情況下會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)股骨頭壞死ONFH。臨床化驗(yàn)通常有助于診斷。?白血病和淋巴瘤在急性淋巴細(xì)胞白血病，、性髓樣白血病和急性髓樣淋巴瘤中，股骨頭壞死的風(fēng)險(xiǎn)增加。激素似乎是主要的危險(xiǎn)因素[15][23]。高劑量的激素是主要原因。股骨頭壞死也是成人和兒童中骨髓移植和移植物抗宿主反應(yīng)的并發(fā)癥。移植后3年估計(jì)股骨頭壞死發(fā)生率在6％至19％之間。激素和免疫抑制劑是主要危險(xiǎn)因素[24]。?少見原因[3]在較少見的病例中已經(jīng)描述或發(fā)表了許多其他原因，可能與以前描述的股骨頭壞死機(jī)制有關(guān)：糖尿病[25]，庫(kù)欣Cushing病[26]，胰腺炎，血管內(nèi)凝血[1]，高尿素/痛風(fēng)，HIV[27]，血色素沉著癥[28]，輻射病[29]，吸煙等。?結(jié)論在大多數(shù)情況下可以找到股骨頭壞死的原因。其中一些是顯而易見的，背景可以診斷（激素，酗酒……）。但是，在許多情況下，需要進(jìn)行影像學(xué)檢查以進(jìn)行病因診斷。我們提出了一種從最常見原因開始的診斷方法。關(guān)節(jié)外癥狀和病史應(yīng)重點(diǎn)考慮（圖1）。在某些情況下，病因的治療可以防止疾病復(fù)發(fā)。?IntroductionAvascularosteonecrosisofthefemoralhead(ONFH)isoneofthecausesofhippainthatcliniciansneedtoknowabout.Inmanycases,itisafortuitousdiscoverywhenpelvicX-raysisperformedforanotherreason.Intheothercases,itispainthatrevealsthedisease.Hippainismostcommonlypainfeltinthegroinandanteriorthigh,ofsuddenappearanceafteraneffortorachangeofposition.Paincanbeinitiallystrongwithnocturnalawakeningsmimickinganinflammatorypain.However,rapidlyandtypically,thepainbecomemechanical,occurswhenthepatientputhisfootontheflooranddisappearindischargewithafunctionalimpotenceandvariablejointlimitationamplitudes,notablyinternalrotation.Itisadifferentialdiagnosisofallhipdiseases,especiallyarthritisorosteoarthritisbutalsobonediseases.Thecontext,andaboveallimaging(whichiscoveredinanotherchapterofthisissue)makethediagnosis.Fortherheumatologist,amajorpartofthejobistolookforacauseandinsomepatients,itistheopportunitytodiscoveranunknowndisease.Forothersitisacomplicationofanalreadyknowndisease.Inthispaper,wewillreviewthemaincausesofONFHemphasizingthemostfrequentonesandthoseforwhichanetiologicaltreatmentcanbeconsidered.Theterm“avascular”osteonecrosissuggestsaninterruptionofthephysiologicalvascularization.Thefemoralheadvasculatureisaterminaloneandasinheartorbrain,anarterialobstructionorinterruptionleadstoorgannecrosis,inthiscaseosteonecrosis[1].However,ONFHphysiopathologyismorecomplexanditisadmittedthatitistheresultofaninteractionbetweenvesselsdamages,alterationofbonecells,especiallyosteocyteswhicharemechanosensorycellsandsomenon-well-knowngeneticfactors[2].TwokindsofmechanismscanresultinONFH:traumatisms,whichconstitutelocalcausesorsystemicconditions.Inthefirstcase,ischemiaissecondarytogenerallyahugetraumatismfollowedbyafractureoraluxationandvasculaturedamages.Itcanbesometimessecondarytomicrotraumatisms.Inthesecondcase,thevascularlesionscancomefrompathologicintravascularobstruction(lipidsorgaseousmicroemboli;hypercoagulabilitystate),extravascularcompression(medullaryadipocyteshypertrophy,intra-medullaryedema,intra-medullaryproliferation)orbonedamagesespeciallyofosteocytes(drugsoralcoholcytotoxicity)[3].Femoralheadisthemorefrequentlocationofosteonecrosis.Itmaybeduetoitsparticularvascularization.Themajorityofthebloodsupplyoriginatesfromtheretinaculaarteriessupplyingthesuperolateralweight-bearingportionofthefemoralhead[2],[4].AvascularosteonecrosisofthefemoralheadriskfactorsClinicianshavetocheckforriskfactors,especiallythose,few,whichcanbemodifiedortreated.Itmustbesaidthatmanymechanismsarecommontoallcauses,mostoftenintricate.Inafewcases,notverywellestimated(approximately15to30%),nocauseisidentifiedandnocauseisfound[3],[5],[6](Fig.1).ThemostfrequentsriskfactorsCorticosteroidsandalcoholarethecausalagentsinmorethan80%ofthecases[7].CorticosteroidsThisisthemostfrequentcauseofnon-traumaticONFH.Inaseriesof3000casesofnon-traumaticosteonecrosis,corticosteroidswereinquestionin30%ofthecases,followedbyalcohol,in20%.Corticosteroidsseemedtobemoredeleteriousincaseofsystemiclupuserythematosus(SLE),anotherpotentialcauseofONFH[8].Iftheriskincreaseswiththeincreasingdosesandthetreatmentduration,itisnotpossibletofoundthresholdsintheliterature.Inameta-analysisofFifty-sevenstudiesincluding23,561patients,MontetalfoundthatONFHincidencewas6.7%ifcorticosteroidtreatmentexceeded2gprednisone-equivalentwitha3.6%increasewitheach10mg/dincrease.Athresholdsuperiorto20mg/dincreasedtherisk,whichwaslowerif<15mg/d[9].Evenshortperiodsoftreatmentwithrelativelylowdosesincreasetherisk.DilisiofoundinahugeUScohortthatpatientswhoreceivedone21-tablet,4-mgmethylprednisolonetaperpacktakenover6dayshadanincreasedriskof1.6comparedtopatientswhodidnothadthistreatment[10].ManymechanismshavebeenevokedtoexplaintheoccurrenceofasteroidinducedONFH.Attheboneremodelinglevel,osteocytesapoptosisand/orincreaseofosteoblastautophagyhavebeendescribed.Adipocytesdifferentiationincreaseatthedetrimentofosteoblastsdifferentiation,whichissimilarincaseofalcoholtoxicity.Thisincreaseofadipocytesnumberandsizewithintracellularaccumulationoflipidscauseanincreaseinbonepressureanddisruptionininterosseousmicrocirculationandbonestructuralchangesinthefemoralhead.Steroidsinducevascularendothelialcellsdamagesandacomplexcoagulopathyleadingtovesselsthrombosis.Thereisalsoapotentialroleforthemicrobiome,oxidativestress,geneticandepigeneticandmi-RNAs,whichregulatethedifferentiationofmesenchymalstemcellsintoadipogenicorosteogenicprogenitorcells.Finallytheconceptof“multi-hithypothesis”asemergedfromKenzoraandGlimcher[11],suggestingthatasinglemechanismisnotsufficienttoinduceosteonecrosis;forexamplecorticosteroidsinducedONFHismorefrequentinpatientswithSLEthaninhealthypeopleorpatientswithotherpathologicalconditions[8].AlcoholabuseOveruseofalcoholhasbeenassociatedtoapproximatively20-30%ofthepatientswhodevelopedahiposteonecrosis.AsforsteroidinducedONFH,severalmechanismshavebeensuggestedsuchasdecreasedboneformation,osteocyteapoptosisorexcesslipiddeposition;manyofthemseemlikelytobeshared.Inanoriginalway,ithasrecentlybedescribedthatmi-RNAScouldbeaberrantlyexpressedinalcohol-inducedosteonecrosisoffemoralhead,withboneorvesselgenestargetsincludingIGF2,PDGFA,RUNX2,PTEN,andVEGF.Theseobservationscouldbeofphysiopathologicalanddiagnosisinterest[12].TheotherclassicriskfactorsGaucherdiseaseGaucherdiseaseisaclassicetiologyofONFH,veryofteninacontextofmultipleosteonecrosis.Itisduetoadeficiencyinthelysosomalenzymeβ-glucocerebrosidase,whichleadstoaccumulationofgluco-cerebrosideinthelysosomesofmononuclearphagocytes,predominantlyintheliver,spleen,andbonemarrow.OsteoarticularmanifestationsareofteninauguralandcontributesignificantlytothemorbidityanddisabilityassociatedwithGaucherdisease[13],[14].SystemiclupuserythematosusOsteonecrosisinLupushasbeenreportedin3-30%ofthecases[15]andassaidbefore,corticosteroidsseemedtobeamajorriskfactor.However,thesusceptibilitytosteroidsinducedosteonecrosisseemstobestrongerthanforotherdiseases[8].VeryrecentlyageneticpredispositionhasbeensuggestedwithsomeSingleNucleotideVariations(SNVs)inNOS3,COL2A1,andCR2genes,respectivelyinvolvedinboneorcartilageformationandforCR2inautoimmunity[16].Dysbaricosteonecrosis(caissondisease)[17]Itisanotherveryclassic,butrareetiologyofONFH,outsideofunderseadiversandworkersbreathingcompressedairorgas.Themostacceptedtheoryisthatitisduetoalong-termmanifestationofsub-clinicaldecompressionsickness(DCS).Decompressionleadtodissolutionofgasinbloodwithgasbubbleformationandemboliinbonemicrocirculationwithactivationofcoagulationprocess.Theconsequenceisanincreaseinintraosseouspressureandosteonecrosis.Diaphysisosteonecrosisofthefemurandthetibiacanoccursometimes,withpainunderload,sometimesveryintensewithasignificantriskoffracture.Organtransplantationandchronicrenalfailure/hemodialysisTheprevalenceofONFHinorganstransplantationhasbeenestimatedbetween3to41%.Patientswithrenaltransplanthavebeenthemoststudied.Mostofthestudiesareretrospective,withdifferentsteroidsandimmunosuppressivetherapiesregimenandimagingmodalities.Inaprospectivestudy,theincidencewaslowerwithanosteonecrosisofthefemoralheadin11%ofthehips[18].Thetotaldoseofsteroidreceivedbythepatientsinthe2weeksfollowingrenaltransplantationisrelatedtoosteonecrosisdevelopment[19].Inarecentretrospectivestudy,thedecreaseoftheincidenceofONFHinkidneytransplantrecipients(4.1%attenyearsafterthetransplantation)wasattributedtothereplacementofcyclosporinebytacrolimusoverthelastdecade.Maleswereindependentlyassociatedtoosteonecrosis.Thehypothesisofanischemicstealsyndromeduetotheallograftkidneyleadingtoanearlyosteonecrosisattheallograftsidehasbeenproposed[20].ItisprobablethatthedecreaseofsteroidsdosesinthemodernmanagementofkidneytransplantationisalsoimplicatedinthedecreaseofONFHinkidneytransplantrecipients.HyperlipidemiaHyperlipidemiaisaclassiccauseofosteonecrosis.However,fewstudieshaveaddressedthistopic.In112patients(childrenandyoungadults)withacutelymphoblasticleukemia,22experiencedsymptomaticosteonecrosis.Inthispopulation,hyperlipidemiawasassociatedwithanincreasedriskofdevelopingosteonecrosiswithincreasedtriglyceridesandcholesterollevels.TherewasatendencyofaninverserelationshipbetweenhigherHDLcholesterolandosteonecrosis.However,prolongedincreaseofLDLcholesterolwasnotassociatedwithosteonecrosis[21].HighserumtriglyceridelevelseemsalsotobeariskfactorforONFHinsystemiclupuserythematosus[22].HematologicaldisordersSicklecelldiseaseAchapterofthisreviewisspecificallydedicatedtothisetiology.TheONFHisfrequentinthiscontextduetotheintravascularobstructionlinkedtotheredglobulesshape.Theclinicalcontextgenerallyhelpinthediagnosis.LeukemiaandlymphomaInacutelymphoblasticleukemia,chronicmyeloidleukemiaandacutemyeloidlymphomathereisanincreasedriskofosteonecrosis.Steroidsseemstobethemajorriskfactor[15],[23].Highdosesofcorticosteroidsarethemainexplanation.Osteonecrosisisalsoacomplicationofbonemarrowtransplantationandgraftversushostreactioninadultsandchildren.Thefrequencyhasbeenestimatedbetween6%and19%,3yearsaftertransplantation.ONFHisthemostcommonlocalization.Steroidsandimmunosuppressantsarethemajorriskfactors[24].Lessfrequently[3]Agreatnumberofothercauseshavebeendescribedorpublishedinsmallerseries,potentiallyrelatedtoosteonecrosismechanismsdescribedbefore:diabetes[25],Cushingdisease[26],pancreatitis,intravascularcoagulation[1],hyperuricemia/gout,HIV[27],hemochromatosis[28],radiation[29],smoking…ConclusionAcausetoONFHcanbefoundinalargenumberofcases.Someofthemareevidentandthecontextgivethediagnosis(corticosteroids,alcoholabuse…).However,inmanycases,additionalteststoimagingarerequiredtomakethecausaldiagnosis.Weproposeapragmaticapproachbeginningbythemostfrequentcauses.Extra-articularsymptomsandanamnesisareveryimportanttoconsider(Fig.1).Insomecases,thetreatmentofthecausecanpreventtherecurrenceofthedisease.EtiologyofavascularosteonecrosisofthefemoralheadAbstractAvascularosteonecrosisofthefemoralhead(ONFH)isoneofthecausesofhippainthatcliniciansneedtoknowabout.Inmanycases,itisafortuitousdiscoverywhenpelvicX-raysisperformedforanotherreason.Intheothercases,painrevealsthedisease.Fortherheumatologist,amajorpartofthejobistolookforacause.AnetiologycanbefoundtoONFHinabout70%ofthecases.Someofthemareevidentandthecontextgivethediagnosis(corticosteroids,alcoholabuse…).However,inmanycases,additionalteststoimagingarerequiredtomakethecausaldiagnosis.Insomecases,thetreatmentofthecausecanpreventtherecurrenceofthedisease.Keywords:Alcohol;Avascularosteonecrosis;Avascularosteonecrosisofthefemoralhead;Corticosteroids;Osteonecrosis.文獻(xiàn)出處：PGuggenbuhl,FRobin,SCadiou,JDAlbert.Etiologyofavascularosteonecrosisofthefemoralhead.ReviewMorphologie.2021Jun;105(349):80-84.doi:10.1016/j.morpho.2020.12.002.Epub2021Jan12.2022年08月07日618
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股骨頭壞死相關(guān)科普號(hào)
周孟瀚醫(yī)生的科普號(hào)
周孟瀚 無(wú)職稱
新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院
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程徽 副主任醫(yī)師
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吳鵬 主任醫(yī)師
上海市第十人民醫(yī)院
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