什么是骨髓纖維化？原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)是造血干細(xì)胞異常所致的克隆性骨髓增殖性疾病。PMF與真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)同屬于BCR-ABL陰性的骨髓增殖性腫瘤(MPN)。骨髓纖維化是惡性血液腫瘤疾病。PMF年發(fā)病率為0.5/10萬-1.5/10萬1，老年人為主要患病人群，中位診斷年齡為65歲。PMF患者生存時(shí)間數(shù)月至數(shù)十年不等，其中纖維化期PMF中位生存期為3-5年。當(dāng)MF患者骨髓或外周血原始粒細(xì)胞達(dá)0.10-0.19，提示疾病進(jìn)人加速期;當(dāng)骨髓或外周血原始粒細(xì)胞≥0.20則疾病發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化。當(dāng)前研究認(rèn)為PMF發(fā)生急性白血病轉(zhuǎn)化的機(jī)制主要有基因突變的發(fā)生、染色體的不穩(wěn)定性和治療相關(guān)的轉(zhuǎn)化。急性白血病轉(zhuǎn)化是致命的，中位生存期約為2.8個(gè)月。中國(guó)骨髓纖維化患者的病情特點(diǎn)：78%原發(fā)性骨髓纖維化，22%繼發(fā)性骨髓纖維化，所有患者都處于中危或高危階段，50%患者脾臟大小為肋緣下15cm，有脾腫大癥狀，50%患者血紅蛋白水平＜99g/L。（研究表明血紅蛋白<100 g/L不利于患者預(yù)后）臨床醫(yī)生如何確診骨髓纖維化？1、臨床表現(xiàn)：可觸及的脾腫大、體質(zhì)性癥狀（發(fā)熱、體重下降、盜汗）、疲勞、腹部不適、瘙癢2、骨髓活檢：纖維化或骨髓細(xì)胞增生、克隆性標(biāo)志或無反應(yīng)性纖維化、不符合其他骨髓疾病的標(biāo)準(zhǔn)3、血液分析：突變分析(JAK2 / CALR / MPL)、貧血、成白紅細(xì)胞增多、血漿LDH增高、細(xì)胞遺傳學(xué)異常、其他突變(ASXL1, SRSF2, RUNX1, TET2, EZH2, IDH1/2, DNMT3A, SF3B1)骨髓纖維化的治療目標(biāo)：短期：緩解貧血、脾腫大等癥狀，改善生活質(zhì)量。長(zhǎng)期：延長(zhǎng)生存，改善/逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化，甚至治愈。骨髓纖維化疾病會(huì)出現(xiàn)哪些合并癥？骨髓纖維化常見的威脅到生命的合并癥包括發(fā)展為白血病、血栓出血性事件、器官衰竭和感染。肝脾腫大可能會(huì)帶來的合并癥包括門脈高壓和靜脈曲張出血。感覺疲勞該怎么辦？骨髓纖維化的全身癥狀中，疲勞的發(fā)生率最高（高達(dá)90%）患者可通過以下方式緩解疲勞：不吸煙、不喝酒。在體力旺盛的時(shí)間段安排活動(dòng)、均衡活動(dòng)、要事優(yōu)先。減少不必要的活動(dòng)、步行，注意休息。加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)。如果全身癥狀已經(jīng)影響日?；顒?dòng)時(shí)，應(yīng)重視并尋求醫(yī)生就診，盡早得到積極的治療。骨髓纖維化患者的三大主要癥狀分別是什么？貧血/血細(xì)胞減少、脾腫大、全身體質(zhì)癥狀（包括瘙癢、低熱、體重下降等）1、貧血/血細(xì)胞減少對(duì)患者造成哪些影響？貧血會(huì)導(dǎo)致疲乏、心動(dòng)過速、呼吸困難、頭暈、胸痛、水腫、皮膚蒼白等；血小板減少或功能異?？芍履щy和出血；白細(xì)胞減少會(huì)導(dǎo)致感染和發(fā)熱。2、正常人的脾臟：脾臟位于人體左上腹內(nèi)，顏色暗紅、質(zhì)地柔軟，成年人的脾臟大致有巴掌那么大。脾臟是機(jī)體最大的免疫器官。在正常狀態(tài)下一般摸不到脾臟，如果仰臥或右側(cè)臥位能觸摸到脾臟邊緣，說明脾腫大。脾臟腫大是骨髓纖維化的重要特征，脾臟腫大及相關(guān)癥狀有多種嚴(yán)重醫(yī)學(xué)危害脾臟腫大可導(dǎo)致早飽感、腹脹、腹部疼痛或不適、隔膜刺激導(dǎo)致的咳嗽、活動(dòng)困難、甚至門脈高壓；大部分脾臟腫大會(huì)導(dǎo)致局部缺血和疼痛的脾梗死；脾臟腫大還可導(dǎo)致脾臟隔離癥血球細(xì)胞較少的發(fā)展或惡化。脾臟體積越大，生存越差；脾臟體積大的患者白血病轉(zhuǎn)化幾率高。如未經(jīng)有效治療，脾腫大會(huì)逐漸加重。在我國(guó)，治療有癥狀的脾臟腫大患者首選藥物是羥基脲，有效率僅為40%。羥基脲無效時(shí)可改用其他骨髓抑制劑：靜脈克拉屈濱、口服馬法蘭、口服白消安、干擾素-α，但以上藥物對(duì)脾腫大的治療效果有限。新型口服靶向藥物：蘆可替尼，蘆可替尼直接作用于骨髓纖維化發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵部位，是目前我國(guó)唯一的一款口服靶向藥物；指南推薦癥狀性脾臟腫大患者即可接受蘆可替尼治療。蘆可替尼治療MF快速、顯著縮脾，縮脾越好的MF患者的生存期越好。3、骨髓纖維化體質(zhì)癥狀有哪些？體質(zhì)性癥狀包括：發(fā)熱、盜汗、體重下降。在所有預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)中，以上體質(zhì)癥狀均被認(rèn)為是影響患者預(yù)后的因素。骨髓纖維化的其他全身癥狀有哪些？疲勞（發(fā)生率最高）、早飽、感腹部不適、注意不集中、瘙癢骨痛。診斷前的2年內(nèi)約80%骨髓纖維化患者已出現(xiàn)全身癥狀。如不加干預(yù)，MF癥狀負(fù)擔(dān)會(huì)進(jìn)行性加重。蘆可替尼治療MF快速、顯著改善總體癥狀。蘆可替尼治療期間要監(jiān)測(cè)哪些項(xiàng)目？開始治療前：監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括白細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞分類計(jì)數(shù)；治療前4周內(nèi)：每周監(jiān)測(cè)一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)；治療4周后：每隔2-4周監(jiān)測(cè)一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)直至蘆可替尼劑量達(dá)到穩(wěn)定；劑量穩(wěn)定之后：根據(jù)臨床需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。本文系楊明珍醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

蔡思思 李想 張敏華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科2017年8月，一個(gè)對(duì)于大多數(shù)人來說平平無奇的日子，然而對(duì)于骨髓纖維化（MF）等骨髓增殖性疾?。∕PN）患者來說，卻是一個(gè)值得鼓舞歡欣的日子。這一天，他們翹首以待多時(shí)的磷酸蘆可替尼終于在中國(guó)上市了！蘆可替尼是目前國(guó)內(nèi)唯一可以獲得的、針對(duì)骨髓增殖性疾?。ㄓ绕涫呛喜⒐撬枥w維化）的JAK2-STAT途徑的靶向治療藥物，目前已被歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(huì)（ESMO）、英、德、美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的骨髓纖維化治療藥物?，F(xiàn)在，讓我們通過解答幾個(gè)大眾較為關(guān)心的問題，揭開蘆可替尼神秘的面紗，一起簡(jiǎn)單了解一下這一治療骨髓纖維化疾病的利器吧。1.對(duì)于大多數(shù)人來說，骨髓纖維化是一個(gè)較為陌生的名詞，單從字面上來看，并不容易引起人們對(duì)于腫瘤性疾病的聯(lián)想。然而，骨髓纖維化的本質(zhì)卻為一種惡性的血液腫瘤增殖性疾病，它是一種由于骨髓造血組織中膠原增生，其纖維組織嚴(yán)重地影響造血功能所引起的一種骨髓增殖性疾病。除了原發(fā)性骨髓纖維化外，真性紅細(xì)胞增多癥和原發(fā)性血小板增多癥于后期也會(huì)出現(xiàn)骨髓纖維化。骨髓纖維化患者會(huì)出現(xiàn)一系列造血系統(tǒng)異常的癥狀，例如貧血，白細(xì)胞與血小板數(shù)量異常以及髓外造血引起的巨大脾臟。合并巨脾的患者可出現(xiàn)腹脹，早飽，以及門靜脈高壓。根據(jù)骨髓纖維化的有關(guān)研究與指南，骨髓纖維化患者的整體中位生存期為5-7年，高危骨髓纖維化患者的中位生存期只有約2-3年，甚至有部分病人會(huì)向急性白血病方向轉(zhuǎn)歸。即使一些低危的患者生存期較長(zhǎng)，但隨著病情的發(fā)展其生活質(zhì)量也會(huì)有所影響。2. 蘆可替尼的作用機(jī)制是什么？它在治療骨髓纖維化有什么獨(dú)到之處嗎？蘆可替尼是一種口服的JAK2-STAT通路抑制劑，JAK-STAT通路在骨髓造血的過程中起重要的調(diào)節(jié)作用。JAK的本質(zhì)為一種酪氨酸激酶，在細(xì)胞內(nèi)與造血生長(zhǎng)因子受體相結(jié)合。當(dāng)造血生長(zhǎng)因子與其受體結(jié)合后，激活與造血生長(zhǎng)因子受體偶聯(lián)的JAK蛋白激酶，激活的JAK蛋白激酶可傳導(dǎo)信號(hào)從而活化STAT通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。在生理情況下，JAK蛋白激酶介導(dǎo)多種造血生長(zhǎng)因子如促紅細(xì)胞生成素，促血小板生成素的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)作用。JAK2、CALR或者W515L基因的突變會(huì)導(dǎo)致JAK2蛋白異?；罨沟肑AK-STAT途徑持續(xù)激活，從而使得髓系造血細(xì)胞對(duì)于造血生長(zhǎng)因子過度敏感而導(dǎo)致髓系造血失調(diào)。蘆可替尼作為JAK2-STAT通路的抑制劑，可以特異性的抑制因?yàn)樯鲜?種基因（JAK2,CALR或者W515L）突變導(dǎo)致的JAK2-STAT信號(hào)通路失常，從而起到靶向治療、改善癥狀、提高生活質(zhì)量的目的。蘆可替尼于2010 年被首次報(bào)道對(duì) MF 患 者 有 效以來，有越來越多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其在延長(zhǎng)生存期，改善患者生存質(zhì)量上的作用：縮小脾臟、減輕輸血依賴和改善骨髓纖維化的相關(guān)癥狀。不僅如此，蘆可替尼與現(xiàn)有常規(guī)MF治療藥物相比，可顯著延長(zhǎng)患者的總體生存期。迄今為止，蘆可替尼已經(jīng)成為歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)，英德美綜合網(wǎng)絡(luò)指南所推薦的治療骨髓纖維化的藥物，更在2015年獲得了《2015年原發(fā)性骨髓纖維化診治指南中國(guó)專家共識(shí)》的推薦。值得一提的是：英國(guó)骨髓纖維化研究和診治指南（2014）［16］ 將蘆可替尼作為以下患者的首選：①癥狀性脾臟腫大；②影響生活質(zhì)量的MF相關(guān)癥狀；③MF導(dǎo)致的肝臟腫大和門脈高壓。3. 蘆可替尼的副作用有哪些？影響治療嗎？蘆可替尼的副作用一般為：貧血、血小板減少或者感染，但是極少需要停藥，一般并不影響治療。在一項(xiàng)亞洲多個(gè)國(guó)家和地區(qū)參與的評(píng)價(jià)蘆可替尼對(duì)亞洲MF患者有效性和安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中（A2202研究），研究者對(duì)于63例被納入的中國(guó)患者進(jìn)行了一年的隨訪，按照美國(guó)衛(wèi)生及公共服 務(wù)部、國(guó)立衛(wèi)生研究院、國(guó)家癌癥研究所聯(lián)合發(fā)布的不良反應(yīng)常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4．03版進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)估。盡管部分患者出現(xiàn)了貧血和血小板減少的不良反應(yīng)，但都能通過暫時(shí)停藥、調(diào)整蘆可替尼劑量或輸血進(jìn)行糾正，沒有一例患者因貧血而終止治療。僅1例患者因血小板計(jì)數(shù)降低、1例患者因血小板減少癥終止治療治療。治療過程中，患者平均體重增加、脾臟縮小、全身癥狀改善，多數(shù)患者獲得了骨髓纖維化程度的改善或者維持（結(jié)果已發(fā)表）。4. 蘆可替尼的價(jià)格多少？是否已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷范圍嗎？目前國(guó)內(nèi)上市的磷酸蘆可替尼（捷格衛(wèi)）規(guī)格為5mg*60片 / 盒，價(jià)格為8000元一盒。雖然目前尚未納入醫(yī)保，但是捷格衛(wèi)全球患者援助項(xiàng)目已經(jīng)于2017年8月在中國(guó)正式啟動(dòng)，符合條件的患者可通過本人的項(xiàng)目醫(yī)生向中華慈善總會(huì)(CCF)申請(qǐng)部分藥品援助。盡管異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)是目前唯一可以治愈骨髓纖維化的手段，然而，并非所有患者都有條件（比如合適的供者、年齡、經(jīng)費(fèi)等因素受限）或者可以耐受移植。因此，蘆可替尼作為一種靶向針對(duì)發(fā)病機(jī)制的藥物，可以明顯改善患者的癥狀、提高其生活質(zhì)量、并延長(zhǎng)其生存期，是所有骨髓增殖性疾病，尤其是合并骨髓纖維化患者的福音。

所謂骨髓纖維化（MF）伴發(fā)的難治性脾大是指MF患者對(duì)包括羥基脲、烷化劑、蘆可替尼在內(nèi)的藥物治療無效或者不耐受。目前，髓外造血是原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)，真性紅細(xì)胞增多癥繼發(fā)骨髓纖維化(post-PV MF)和原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)骨髓纖維化患者難治性脾大的發(fā)病機(jī)制之一；同時(shí)，也是難治性脾大也是骨髓纖維化（MF）治療的主要難點(diǎn)之一。JAK2抑制劑，蘆可替尼可以使將近85%以上的脾大患者得到不同程度的緩解，其中40%脾臟體積能夠較基線縮小35%以上。但是仍然有近一半以上的患者對(duì)蘆可替尼的縮脾效果反應(yīng)不佳，且有部分患者脾臟縮小后，不能維持。目前對(duì)藥物難治性脾大的MF患者的治療主要有3個(gè)措施1脾區(qū)照射早期研究對(duì)于MF難治性脾大患者的脾區(qū)照射劑量偏大，最大劑量達(dá)到5Gy，8次照射，這種治療雖然有93%以上的患者得到了脾區(qū)縮小，86%的患者癥狀減輕，但是維持時(shí)間較短，且有50%以上的患者發(fā)生了3到4級(jí)以上的血小板減少、中性粒粒細(xì)胞缺乏。且脾照射治療后MF患者的生存期并沒有顯著延長(zhǎng)。近來學(xué)者們主要傾向于小的照射劑量、多次、有效后鞏固維持治療。梅奧中心報(bào)道的MF患者應(yīng)用100cGy(分4次),每周一次，每次25cGy，以后每3-5周25 cGy維持治療，3級(jí)以上的血細(xì)胞減少發(fā)生率較低，骨髓抑制時(shí)間較短。我們血液腫瘤中心，對(duì)于頑固性脾大患者低劑量序貫脾區(qū)照射治療也已經(jīng)取得了較好的療效。盡管這項(xiàng)結(jié)果令人振奮，但是，對(duì)于MF脾區(qū)照射還是主要傾向適用于,頑固性脾大伴有MF相關(guān)骨痛和肺動(dòng)脈高壓的患者。2脾切除脾切除的適應(yīng)癥包括藥物難治性脾大，輸血間期縮短，難治性血小板減少和門脈高壓。Tefferi報(bào)道了353例MF患者脾切除的生存情況，發(fā)現(xiàn)，脾切除術(shù)后的生存和MF的IPSS危險(xiǎn)因素分級(jí)、輸血依賴、白細(xì)胞高于25×109/L、外周幼稚細(xì)胞大于5%，年齡的大于65歲有關(guān)。脾切除的副作用包括：出血，感染和血栓栓塞（脾靜脈栓塞）。脾切除術(shù)后，有25%-58%患者可以脫離輸血依賴，而且，脾切除并不增加肝臟腫大和急性白血病轉(zhuǎn)化的發(fā)生。因此，脾切除仍然是對(duì)藥物放應(yīng)較差的，低危組的MF患者可以選擇的治療方法之一。當(dāng)然，對(duì)于高危險(xiǎn)的細(xì)胞遺傳學(xué)異?；颊?，造血干細(xì)胞移植治療更加合理。3脾動(dòng)脈栓塞治療盡管目前脾動(dòng)脈栓塞的保證技術(shù)包括顯影技術(shù)，栓塞凝膠等提高，脾動(dòng)脈栓塞仍然有很大的風(fēng)險(xiǎn)。包括：嚴(yán)重的疼痛、感染，脾壞死等并發(fā)癥，目前不作為常規(guī)推薦。但是對(duì)于難治性脾大不適合脾切除和脾區(qū)照射的患者，可以嘗試小動(dòng)脈，多次栓塞，對(duì)于這部分患者，和疼痛專家的合作，解除患者痛苦至關(guān)重要?？傊琈F患者的頑固性脾大，多發(fā)生在疾病的進(jìn)展期，這部分患者高危組的比例高，本身就是預(yù)后不好的群體，任何治療應(yīng)考慮風(fēng)險(xiǎn)和獲益，提高生存質(zhì)量和追求生存期的延長(zhǎng)同樣重要。本文系白潔醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

一、什么是骨髓纖維化（MF)MF是一種罕見的惡性血液病，屬于骨髓增殖性腫瘤（MPN）的一種，是以骨髓逐漸發(fā)生纖維化病變?yōu)樘卣鞯囊环N疾病（正常骨髓被纖維化或瘢痕組織取代）。這種瘢痕形成阻止了骨髓產(chǎn)生足夠健康的血細(xì)胞，例如紅細(xì)胞（攜氧細(xì)胞）， 從而可能導(dǎo)致身體中紅細(xì)胞數(shù)量低（稱為貧血），并可能導(dǎo)致疲勞。肝臟和脾臟試圖通過產(chǎn)生它們自己的細(xì)胞來補(bǔ)償， 然而，這可能導(dǎo)致它們腫脹（分別稱為肝腫大或脾腫大），引起與MF相關(guān)的許多癥狀，包括腹部不適，胃部早期飽腹感（稱早飽）和虛弱。骨髓纖維化疾病惡性程度不亞于其他疾病，患者整體中位生存期只有5.7年，高?；颊咧挥?.3年。二、什么導(dǎo)致了MF？MF可能由DNA的變化引起，稱為基因突變?cè)谝话氲腗F患者中負(fù)責(zé)血細(xì)胞生產(chǎn)的基因存在突變 - 該基因稱為JAK2V617F。 這種基因突變導(dǎo)致JAK信號(hào)在體內(nèi)過度活化。 不是所有的MF患者均存在這種突變，但是JAK信號(hào)的過度活化可以通過其他突變或機(jī)制引起，什么原因?qū)е逻@些突變目前尚不清楚。三，如果不治療，MF的病程如何?向急性髓性白血病（AML）轉(zhuǎn)化是MF的自然病程在診斷慢性期以后的10年內(nèi)，原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）轉(zhuǎn)化為白血病的概率為20%，與之相比，真性紅細(xì)胞增多癥（PV)和原發(fā)性血小板增多癥（ET）的轉(zhuǎn)化為白血病概率為4%和1%。四、如何判斷MF的危險(xiǎn)程度？最常用的是國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)，簡(jiǎn)稱IPSS，它根據(jù)骨髓原始細(xì)胞比例、染色體核型和血細(xì)胞減少將患者分為低危、中危-1、中危-2和高危。五、MF的臨床表現(xiàn)有那些？MF臨床表現(xiàn)主要包括三個(gè)癥狀群：脾腫大、全身癥狀和貧血/血細(xì)胞異常六 、脾腫大的影響研究顯示：脾臟體積越大，患者生存越差，向白血病轉(zhuǎn)化的幾率更高，如果不治療，脾腫大會(huì)進(jìn)行性加重。七、 MF相關(guān)檢查外周血檢查用來檢測(cè)您體內(nèi)的紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板的數(shù)量，以及這些細(xì)胞的大小和形狀、血液中鐵的含量和促紅細(xì)胞生成素（EPO）水平（機(jī)體組織含氧量低時(shí)腎臟中產(chǎn)生的一種蛋白，可以刺激骨髓中紅細(xì)胞的產(chǎn)生）。骨髓檢查醫(yī)生通常會(huì)使用一種特殊的穿刺針從髂骨中取出骨髓細(xì)胞，用于檢查骨髓中的細(xì)胞是否有異常情況，染色體是否有異常情況。主要包括：基因突變檢測(cè)影像學(xué)檢查肝臟、脾臟超聲或CT檢查，有條件時(shí)使用核磁共振（MRI）測(cè)定脾臟容積。八、MF選擇什么藥物治療？蘆可替尼、羥基脲、干擾素蘆可替尼屬于JAK抑制劑，通過阻斷特點(diǎn)蛋白質(zhì)在體內(nèi)的作用以幫助重建更正常的血細(xì)胞產(chǎn)生而發(fā)揮作用。它能減少M(fèi)F患者的脾臟大小，減輕飽腹感和腹痛；也可以幫助患者改善癥狀，如發(fā)燒，盜汗，骨痛和體重減輕。周芙玲武漢大學(xué)中南醫(yī)院血液科主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。門診時(shí)間：周一上午武漢大學(xué)2016年度“351人才計(jì)劃”入選者，珞珈特聘教授。2011-2014年先后在美國(guó)得州大學(xué)MD Anderson 癌癥中心及斯坦福國(guó)際研究院進(jìn)行博士后研究，研究方向?yàn)檠耗[瘤相關(guān)基因及免疫治療。主持國(guó)家自然科學(xué)基金4項(xiàng)，中央高?？蒲谢?項(xiàng)，省重點(diǎn)基金1項(xiàng)，國(guó)際合作1項(xiàng)，新技術(shù)新療法2項(xiàng)。長(zhǎng)期擔(dān)任leukemia, Journal of Pharmaceutical Sciences, Cancer Medicine 及Molecules雜志審稿專家，西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）審稿專家。中國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)委員，陜西省醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)會(huì)委員，腫瘤臨床協(xié)作學(xué)會(huì)委員，慢性病管理委員會(huì)常委。門診時(shí)間：周一上午本文系周芙玲醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

1. 什么是骨髓纖維化（簡(jiǎn)稱骨纖）？骨髓纖維化常發(fā)生于50－70年齡段人群，是一種原因不明的骨髓增殖性疾病，可繼發(fā)于慢性粒細(xì)胞性白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、多發(fā)性骨髓瘤等惡性血液病，或骨結(jié)核、骨髓炎、苯中毒等疾病。主要表現(xiàn)為骨髓中成纖維細(xì)胞增殖，膠原纖維沉積，同時(shí)由于骨髓造血功能受到抑制，髓外造血器官如肝、脾的造血功能又重新得到激活，導(dǎo)致肝、脾的腫大，而以脾臟腫大較明顯。目前骨纖仍屬于難治性疾病，傳統(tǒng)的治療手段只能一定程度上改善癥狀，對(duì)延長(zhǎng)生命無明顯作用。 2. 患有骨纖會(huì)有什么癥狀？脾臟腫大可見于絕大多數(shù)患者，不腫大的較為罕見，不少患者可能就是因?yàn)槠⒛[大出現(xiàn)了上腹部脹悶不舒才到醫(yī)院檢查而發(fā)現(xiàn)的。有研究報(bào)道脾臟腫大的速度約每年25px，但存在著個(gè)體差異。由于該病的發(fā)病較緩慢，有30％患者可能在體檢診斷時(shí)并無自覺癥狀，或僅有乏力、多汗、消瘦等表現(xiàn)。個(gè)別情況嚴(yán)重的，可能會(huì)因脾梗死出現(xiàn)左上腹或左肩部的劇痛，有的可有骨痛、發(fā)熱和出血。若老年人對(duì)較輕的癥狀不在意而未及時(shí)就診，病情拖得過久可能會(huì)出現(xiàn)晚期貧血癥狀，面色蒼白，甚至出現(xiàn)溶血表現(xiàn)眼白輕度黃疸，雙下肢可出現(xiàn)浮腫與脾腫大影響靜脈血回流有關(guān)。 3. 診斷骨纖最可靠的檢查是什么？一般而言，患者若到?？崎T診就診，血常規(guī)檢查是第一步的。不少患者在早期血象可以是正常，甚至血色素輕微升高；約1/2－1/3的患者表現(xiàn)為正細(xì)胞低色素性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞同樣可以輕度升高。通過觀察血涂片，有時(shí)可見到淚滴狀、橢圓形或靶形紅細(xì)胞，但這并不是骨纖的特異性表現(xiàn)。若血常規(guī)無法明確診斷，一般應(yīng)該及時(shí)給予骨髓及活檢檢查，該方法相對(duì)于單純驗(yàn)血具有指導(dǎo)意義。當(dāng)見到骨髓網(wǎng)狀纖維、膠原纖維增多（早期可無），巨核細(xì)胞、粒細(xì)胞的增殖活躍及紅細(xì)胞生成減少，一般就能確診。此外，研究發(fā)現(xiàn)50％的患者存在著JAK2基因突變，5％－10％骨纖存在著MPL 515位密碼子變異，通過檢查染色體基因也能在一定程度上幫助診斷。 4. 脾臟切除對(duì)治療骨纖的作用如何？由于多數(shù)骨纖患者存在著脾臟的明顯腫大，由此帶來的不適及并發(fā)癥（如：呼吸困難、下肢浮腫、血壓升高）是促使患者希望切脾治療的原因之一。然而，臨床上一般不建議切脾治療。對(duì)于巨脾有嚴(yán)重合并癥者如出現(xiàn)脾梗死的患者，脾臟切除亦是可采納的，但有報(bào)道有繼發(fā)肝臟腫大和血小板增多的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于不能耐受手術(shù)，但又必須減輕脾腫大癥狀的，尤其是老年患者，可采用脾臟放射性治療，而全血細(xì)胞減少是其主要并發(fā)癥。 5. 骨纖有治愈的方法嗎？目前的觀點(diǎn)認(rèn)為造血干細(xì)胞移植是唯一可能治愈骨纖的手段，包括異基因骨髓及外周干移植，一般以異基因?yàn)橹?，年齡40歲以下的急性骨髓纖維化病人，應(yīng)早期行骨髓移植。部分移植成功后骨髓纖維組織消失，且不受纖維組織增生程度的影響，但與移植相關(guān)毒性應(yīng)充分考慮?；颊吣挲g及健康評(píng)估同樣是重要的影響因素。傳統(tǒng)治療方法能改善病情，但不能縮短病程，包括羥基脲、雄激素、潑尼松、紅細(xì)胞生成刺激因子及達(dá)那唑等，有報(bào)道低劑量沙立度胺聯(lián)合潑尼松能使30％-50％患者的貧血及血小板減少癥得到糾正。伊馬替尼也在被使用，但其療效是有限的。目前，有關(guān)的靶向治療藥物（JAK2激酶抑制劑）正在臨床試驗(yàn)階段，希望能有預(yù)期的療效，能給患者帶去福音。6. 什么叫骨髓“干抽”，骨纖一定會(huì)有“干抽”嗎？臨床上，很多血液系統(tǒng)的疾病都需要進(jìn)一步借助骨髓穿刺來確診。如果在抽骨髓的過程中碰到抽不出骨髓的情況，就被稱為骨髓干抽。很多患者及家屬會(huì)因此而不滿，甚至埋怨，認(rèn)為這是醫(yī)生技術(shù)不好引起的。其實(shí)，因技術(shù)不熟練而抽不出骨髓是不多見的，更多的是因?yàn)楣撬璞旧泶嬖谥黠@病理改變。因此，骨髓干抽也是疾病的一種表現(xiàn)，尤其可見于骨髓纖維化。但有干抽就不一定是骨纖，還可見于骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血等；而骨纖早期也可無干抽現(xiàn)象，這點(diǎn)應(yīng)該正確認(rèn)識(shí)。一旦發(fā)生干抽時(shí)，一般應(yīng)該首先考慮更換穿刺部位，骨纖患者應(yīng)該同時(shí)須做骨髓活檢。 7. 骨纖的發(fā)生與遺傳有關(guān)嗎？ 由于發(fā)現(xiàn)了一個(gè)家族中多個(gè)成員發(fā)生骨纖，不少人會(huì)懷疑骨纖是可以遺傳的。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，雖然骨纖存在著基因染色體的變異，但這主要是后天受環(huán)境等因素影響引起的，一般是不會(huì)遺傳給后代。但也并不排除有發(fā)病史家族的成員容易患骨纖，存在著基因易感性。總而言之，中年患者若有生育要求不用太過顧慮，但自己在懷孕過程中則應(yīng)該做到經(jīng)常復(fù)檢。

老張大爺今年60多歲了，是一個(gè)退休的老工人，上班的時(shí)候，就以工作能干，敢打硬仗而著名，是單位有名的“硬骨頭”。最近，老張覺得逐漸開始出現(xiàn)了身上沒勁，全身乏力的癥狀，并且開始不愛吃東西，人也開始消瘦，開始以為是年紀(jì)大了，身體虛弱，后來發(fā)現(xiàn)左邊的肚子也開始疼了，還自己摸到了一個(gè)包，這下才到醫(yī)院檢查。醫(yī)生給老張做了驗(yàn)血，發(fā)現(xiàn)他患有貧血，更讓人吃驚的是，肚子上的那個(gè)包，竟然是腫大的脾臟，這下，老張引起了醫(yī)生的高度重視，告訴老張，他應(yīng)該接受骨髓穿刺檢查，就是用特制的穿刺針刺入人的髂骨里面，抽取一些骨髓來化驗(yàn)，這樣可以幫助查找貧血的原因，是貧血的常規(guī)檢查方法。穿刺的時(shí)候，讓醫(yī)生大吃一驚的是，老張的骨頭非常堅(jiān)硬，將近兩毫米粗的專用鋼針竟然無法刺入骨頭，好像刺到了鋼筋鐵骨一樣，弄彎了三根穿刺針也難以完成檢查，最后迫不得已更換了穿刺位置，才得以成功。老張的朋友都覺得很納悶，老張平時(shí)確實(shí)人很好強(qiáng)，也很能吃苦，但是所謂的硬骨頭，誰都知道只是一種文學(xué)上的說法，難道好強(qiáng)能吃苦的人真的骨頭也硬？這也太夸張了吧？經(jīng)過醫(yī)生的檢查，最終，老張的診斷明確了，是“骨髓纖維化”，這是一種骨髓增生性的疾病，人的骨髓是血細(xì)胞的來源，我們經(jīng)常聽說的紅細(xì)胞，白細(xì)胞，血小板等等，都是來源于骨髓的，在骨髓的增生正常的時(shí)候，可以產(chǎn)生正常的上述各種血細(xì)胞，如果骨髓增生過度，骨髓干活太多了，也會(huì)出現(xiàn)問題，比如紅細(xì)胞增多，會(huì)出現(xiàn)紅細(xì)胞增多癥，血小板增多癥等，老張的這種情況，是骨髓中的其他一些成分——纖維組織增生過度造成的。在骨髓中，纖維細(xì)胞起著一些類似于支持和鋪墊的作用，在它們的支持下，各種血細(xì)胞可以正常的分化和增生，但是，如果它們發(fā)生了病變，就會(huì)擠占那些應(yīng)該正常的血細(xì)胞的空間，讓那些血細(xì)胞不能正常生成。，纖維細(xì)胞的增生，會(huì)導(dǎo)致骨髓的成分發(fā)生變化，變成以纖維細(xì)胞為主，而不是以那些造血細(xì)胞為主，這些纖維細(xì)胞相對(duì)于那些血細(xì)胞來說，其硬度比較高，，這樣一來，整個(gè)骨髓的硬度就會(huì)增大，醫(yī)生用常用的對(duì)骨髓穿刺用的穿刺針進(jìn)行穿刺的時(shí)候，自然就會(huì)遇到困難，造成穿刺困難了。另外，人體骨髓不能充分造血，就需要骨髓以外的其他部位造血，不然人就會(huì)出現(xiàn)問題，所以，最常見的造血部位，脾臟，就首當(dāng)其沖，成為造血器官，它的造血增加了它的工作量，所以，脾臟就會(huì)腫大，這也正是老張的左邊肚子（脾臟所在的部位）疼痛和出現(xiàn)脾臟腫大的原因。骨髓纖維化對(duì)于人的損傷很大，因?yàn)檎５脑煅?xì)胞的空間被沒有造血功能的纖維細(xì)胞所取代，人的造血功能就會(huì)減退，出現(xiàn)紅細(xì)胞，白細(xì)胞和血小板減少等情況也就不足為奇了，而后三者的減少，可能引起貧血，感染和出血，任何一項(xiàng)都會(huì)對(duì)病人造成很嚴(yán)重的損傷，所以骨髓纖維化必須得到正規(guī)的治療，才能讓骨髓的造血功能恢復(fù)，骨頭才能恢復(fù)正常的硬度。本文系王萌煒醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

患者：病情描述（發(fā)病時(shí)間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）：確診一年多，在四川省四川大學(xué)華西醫(yī)院就診，確診時(shí)，用的羥基脲，干擾素，輸血，現(xiàn)在病情復(fù)發(fā)，用過反應(yīng)停，紅細(xì)胞3.4，白細(xì)胞2萬多，血小板偏低，脾24cm,試過很輕的化療，但沒用，由于血很低，病人承受不了太重的化療。有預(yù)激綜合癥。醫(yī)生建議切脾。反反復(fù)復(fù)的輸血，大概兩三天就會(huì)輸，剛開始是輸?shù)钠胀ㄑ?，后來輸?shù)南礈旒t。但紅細(xì)胞升不起來，成了無效輸血。白細(xì)胞控制不下，脾還在長(zhǎng)大。該進(jìn)行怎樣的治療方案？切脾好嗎？如果切脾，會(huì)有怎樣的風(fēng)險(xiǎn)？ 北京301醫(yī)院血液病科王全順：不能切脾。骨髓纖維化時(shí)骨髓造血功能極差，肝臟、脾臟增大是身體代償性的髓外造血，切除脾臟以后肝臟會(huì)迅速增大，肝臟增大的危險(xiǎn)遠(yuǎn)大于脾臟增大，甚至可以導(dǎo)致肝硬化。關(guān)于治療：1. 反應(yīng)停治療需要較長(zhǎng)時(shí)間才會(huì)顯現(xiàn)作用，劑量也需要達(dá)到身體能承受的最大劑量，國(guó)際上推薦每天400毫克，但中國(guó)人似乎無法承受這個(gè)劑量，建議能夠?qū)⒎磻?yīng)停的劑量增加到每天200毫克，3-6月無效方可判定無效。2. 也可以試用干擾素，判定是否有效也至少需要3月以上。3. 地西他濱20mg/平米，連續(xù)3-5天，4周左右一療程。該方案可能是目前最可能有效的治療措施，但價(jià)格昂貴。

患者： 女，70歲，以前身體良好。此次病情：巨脾，血紅蛋白高，舌苔紅。 2010年在上海瑞金醫(yī)院診斷出骨髓纖維化，使用藥物：沙利度胺和中藥結(jié)合調(diào)理，暫時(shí)脾沒有增長(zhǎng)，但是血紅蛋白很高，20w以上。當(dāng)?shù)蒯t(yī)生建議使用干擾素和抽血來降低血紅蛋白，是否可行？謝謝江蘇省人民醫(yī)院血液內(nèi)科錢思軒：干擾素可以用的，只是用的初期有些人會(huì)有些反應(yīng)，堅(jiān)持用后反應(yīng)會(huì)逐漸消失。放血治療是血色素高的情況下一種治療方法，年齡大了，注意些放血速度即可。