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唐旭東主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 大家好，我是中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西安醫(yī)院血液科唐旭東醫(yī)生，對(duì)于骨髓增生異常綜合征的發(fā)病的年齡，其實(shí)從幾個(gè)月的孩子到年紀(jì)很大的八九十歲的老人，這個(gè)年齡段之間都可以發(fā)病，所以說(shuō)他的年齡跨度非常的大，那么對(duì)于治療來(lái)講，選擇因?yàn)橛捎谀挲g的跨度大，所以具體情況不一，對(duì)于年齡在60歲以下的患者，如果生存期評(píng)估較短，是可以進(jìn)行移植的，對(duì)于70歲以上的患者，一般并不考慮移植的治療。2022年09月15日
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郭榮主任醫(yī)師 鄭大一附院 血液內(nèi)科 234例骨髓增生異常綜合征患者U2AF1基因突變位點(diǎn)、突變負(fù)荷及共突變基因的臨床特征分析王海瓊郭榮通信作者：郭榮，Email：gh7311@aliyun.com【摘要】目的探討U2AF1基因的突變位點(diǎn)、突變負(fù)荷及共突變基因在骨髓增生異常綜合征（MDS）患者中的發(fā)生情況及對(duì)預(yù)后的影響。方法回顧性收集234例MDS患者的臨床資料，分析U2AF1基因突變的臨床特征、療效和預(yù)后。結(jié)果234例MDS患者中，U2AF1基因突變率為21.7%（51例），中位等位基因頻率（mVAF）為39.46%，相較野生型基因，U2AF1突變者的8號(hào)染色體異常發(fā)生率增加，且U2AF1基因突變與ASXL1、RUNX1、SETBP1基因突變的發(fā)生呈正相關(guān)，與SF3B1基因突變相斥（P<0.05）；U2AF1基因最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)為S34F（32例），U2AF1的Q157P位點(diǎn)突變者7號(hào)染色體異常發(fā)生率較高（P=0.003），易合并信號(hào)通路相關(guān)基因突變（P=0.043），OS有縮短趨勢(shì)；在U2AF1基因突變患者中，合并ASXL1突變者易進(jìn)展為急性髓系白血病（AML），合并RUNX1突變者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，合并TET2突變者1年生存率有增加趨勢(shì)；相較于U2AF1突變負(fù)荷較低組（VAF≤40%），U2AF1突變負(fù)荷相對(duì)較高組（VAF>40%）的1年生存率明顯降低（41.3%和76.9%，P=0.031），且U2AF1的VAF>40%為MDS患者預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素；結(jié)論在MDS中患者，U2AF1的Q157P位點(diǎn)突變者和U2AF1的突變負(fù)荷較高者均提示預(yù)后可能不佳，U2AF1的共突變基因可能影響疾病進(jìn)展及預(yù)后?！娟P(guān)鍵詞】骨髓增生異常綜合征；U2AF1基因；基因突變；等位基因頻率；預(yù)后分析?基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81070445）；河南省自然科學(xué)基金（182300410301）；河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃（201403029）?骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）是一組以骨髓無(wú)效造血、病態(tài)造血和高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）為特征的惡性克隆性造血干/祖細(xì)胞疾病。70%-90%左右的MDS患者可檢測(cè)出1種及其以上的基因突變[1]，多項(xiàng)研究證實(shí)基因突變?cè)贛DS的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后中起著重要作用[2-4]。U2AF1作為RNA剪切相關(guān)基因突變，是MDS的早期驅(qū)動(dòng)基因[6]。目前U2AF1對(duì)預(yù)后影響暫不明確，有研究顯示，U2AF1突變對(duì)預(yù)后無(wú)影響[7-9]，另有部分研究顯示U2AF1突變者預(yù)后不良[10-12]。而有研究顯示U2AF1的突變位點(diǎn)可能影響預(yù)后，其中Q157突變者預(yù)后較S34差[12-14]。突變基因逐步累積可促進(jìn)MDS的發(fā)生和進(jìn)展，因此，MDS的預(yù)后可能與通過(guò)累積而產(chǎn)生不同的共突變基因組合相關(guān)[15]；本研究通過(guò)隨訪234例MDS患者，探討U2AF1的突變位點(diǎn)、突變負(fù)荷和共突變基因在MDS的臨床意義。材料與方法1.研究對(duì)象：回顧性收集2016年1月至2020年1月于我院血液科就診的234例MDS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2016版）臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為原發(fā)性MDS患者；②初診時(shí)二代基因測(cè)序檢查者；③年齡大于16歲；按照WHO（2016）MDS診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)，MDS伴單系病態(tài)（MDS-SLD）17例（7.3%），MDS伴多系病態(tài)（MDS-MLD）52例（22.2%），MDS伴原始細(xì)胞增多1型（MDS-EB1）51例（21.8%），MDS伴原始細(xì)胞增多2型（MDS-EB2）98例（41.9%），MDS伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（MDS-RS）10例（4.3%），MDS伴單純5q-異常（MDS（5q-））4例（1.7%），MDS未分類（MDS-U）2例（0.9%）；因本研究中MDS（5q-）和MDS-U患者例數(shù)較少，均將其歸入為MDS-RS組16例（6.9%）；參照修訂后國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSS-R），205例有染色體核型結(jié)果的MDS患者進(jìn)行IPSS-R分層，因極低危組例數(shù)僅2例，將其歸類為低危組（極低危組+低危組）為32例（15.6%），中危組54例（26.3%），高危組70例（34.2%），極高危組43例（23.9%）；MDS根據(jù)預(yù)后積分系統(tǒng)分為相對(duì)較低危組（IPSS-R分?jǐn)?shù)≤3.5分）和相對(duì)較高危組（IPSS-R分?jǐn)?shù)>3.5分），分別為47例（22.9%）和158例（77.1%）；2.二代測(cè)序檢查方法：利用PCR技術(shù)，進(jìn)行基因擴(kuò)增，PCR產(chǎn)物進(jìn)行基因測(cè)序；基于合成測(cè)序（SBS）技術(shù)，采用Illumina高通量MiSeq測(cè)序平臺(tái)檢測(cè)22項(xiàng)MDS相關(guān)基因。對(duì)于長(zhǎng)度大于150bp的基因，如FLT3-ITD，采用另一種RT-PCR方法進(jìn)行分析；根據(jù)COSMIC數(shù)據(jù)庫(kù)及文獻(xiàn)報(bào)道確定致病性突變位點(diǎn)。3.治療方法：234例MDS患者中，212例MDS患者進(jìn)行治療，67例接受去甲基化藥物治療（HMA）者，85例應(yīng)用HMA聯(lián)合預(yù)激治療，60例其他治療組（包括支持治療和單純化療）；共152例應(yīng)用HMA治療，13例先后應(yīng)用地西他濱（DEC）和阿扎胞苷（AZA）治療，5例單用AZA治療，134例單用DEC治療；在134例DEC治療患者中，低劑量組（DEC劑量為6-8mg/m2/d）60例，高劑量組（DEC劑量為12-15mg/m2/d）74例；此外，根據(jù)是否合并化療分為：DEC治療組58例，DEC+化療組76例；4.治療與療效標(biāo)準(zhǔn)：主要參照骨髓增生異常綜合征（MDS）國(guó)際工作組（IWG）療效標(biāo)準(zhǔn)；總體反應(yīng)率（ORR）包括藥物治療2-6療程后評(píng)估為完全緩解（CR）、骨髓完全緩解（mCR）、部分緩解（PR）和血液學(xué)緩解（HI）之和。5.隨訪：本研究采用門診和住院部就診病歷資料隨訪及電話隨訪，隨訪起點(diǎn)為MDS的確診日期，隨訪終點(diǎn)為該研究隨訪截止時(shí)間（2020.2.1）、死亡時(shí)間和失訪時(shí)間。截止隨訪日期，234例MDS患者的中位生存期（mOS）為189（2-1406）天，其中99例存活（42.3%），90例死亡（38.5%），45例失訪（19.2%）。總生存期（Overallsurvival，OS）的定義是指從隨機(jī)化開(kāi)始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。若隨訪日期結(jié)束，患者仍存活，總生存期的終點(diǎn)時(shí)間為隨訪截止時(shí)間（2020.2.1）。6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用SPSS26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，計(jì)量資料和等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，非正太分布資料采用Spearman相關(guān)性分析，Logstic回歸分析進(jìn)行多因素分析；采用K-M法進(jìn)行生存分析，Log-rank檢驗(yàn)比較組間差異，生存分析中有意義的指標(biāo)進(jìn)行COX回歸分析；認(rèn)為P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)?果1.?????臨床特征234例MDS患者中，男性142例（60.6%），女性92例（39.4%）；中位年齡為55（17~86）歲；初診時(shí)中位骨髓原始細(xì)胞比例為6.0（0~18.8）%×10^9/L，外周血白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)為2.5（0.02~20.3）×10^9/L，中性粒細(xì)胞（N）計(jì)數(shù)為0.95（0~17.7）×10^9/L，血紅蛋白濃度為（HGB）為71（24~145）g/L，血小板計(jì)數(shù)（Plt）為49（3~745）×10^9/L；隨訪期間32例（13.6%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)，36例（15.3%）進(jìn)展為急性髓系白血病（AML）；212例治療患者中的ORR為30.7%（65例），134例DEC治療患者中的ORR為31.6%（48例）；2.?????突變基因檢測(cè)234例患者中，總突變基因個(gè)數(shù)為347個(gè)，72.2%（169例）的患者出現(xiàn)至少1個(gè)基因突變，突變基因個(gè)數(shù)的中位數(shù)為2（1~6）個(gè)，89例患者存在2個(gè)及其以上的突變基因；U2AF1突變51例（21.7%），共檢出52個(gè)突變位點(diǎn)，2號(hào)外顯子突變43例（84.3%），其中32例（62.7%）U2AF1突變的蛋白序列為第34位絲氨酸被苯丙氨酸替代[S34Frs371769427（后均簡(jiǎn)稱為：S34F）]，11例（21.6%）為第34位絲氨酸被酪氨酸替代[S34Y]；7例（13.7%）6號(hào)外顯子突變者均為第157位谷氨酸被脯氨酸替代[Q157P]，1例同時(shí)檢出S34F和Q157P兩位點(diǎn)突變，51個(gè)突變位點(diǎn)的中位等位基因頻率（mVAF）為39.46%（1.38%~49.02%），均為雜合子突變；39例（76.5%）U2AF1突變存在共突變基因，U2AF1常見(jiàn)的共突變基因依次為ASXL1（33.3%，17例）、TET2（31.4%，16例）、RUNX1（21.6%，11例）、SETBP1（11.8%，6例）。3.?????U2AF1突變的臨床特征及預(yù)后分析相較于U2AF1未突變組，U2AF1突變組的8號(hào)染色體異常發(fā)生率增加（22.4%和10.3%，P=0.028），20號(hào)染色體異常發(fā)生率偏高（16.3%和7.7%，P=0.097），中性粒細(xì)胞絕對(duì)值下降（N中位數(shù)（10^9/L）：0.76和1.03，P=0.05）；U2AF1與ASXL1、RUNX1、SETBP1基因突變呈正相關(guān)，與SF3B1基因突變相斥（P<0.05）；而兩組間復(fù)發(fā)率、進(jìn)展為AML風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)DEC的治療反應(yīng)、OS（中位OS：514天和719天，P=0.286）均無(wú)顯著差異；4.?????U2AF1突變位點(diǎn)的臨床特征及預(yù)后意義相較于S34F和S34Y突變，U2AF1的Q157P位點(diǎn)突變者7號(hào)染色體異常發(fā)生率較高（P=0.003），年齡偏大，IPSS-R危險(xiǎn)分層多為相對(duì)高危組，血紅蛋白濃度偏低，5號(hào)染色體異常和復(fù)雜核型的發(fā)生率均較高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），OS有縮短趨勢(shì)（S34F、S34Y和Q157P的mOS：628天、804天和184天，P=0.267），U2AF1三突變位點(diǎn)間的中位等位基因頻率（P=0.206），且對(duì)DEC的治療反應(yīng)（P=0.650）、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（P=0.760）、進(jìn)展為AML的風(fēng)險(xiǎn)（P=1.000）無(wú)顯著差異；S34F、S34Y和Q157P氨基酸突變位點(diǎn)的合并突變率分別為72.7%、72.7%和100%，S34Y位點(diǎn)突變者合并2個(gè)共突變基因的發(fā)生率高于S34F和Q157P氨基酸突變位點(diǎn)（P<0.05）；相較于S34F和S34Y突變，U2AF1的Q157P位點(diǎn)突變者易合并信號(hào)通路相關(guān)基因突變（P=0.043），且與TP53基因共突變率較高（S34F、S34Y和Q157P的TP53共突變率：3%、0和28.6%，P=0.076），S34F和S34Y氨基酸位點(diǎn)間共突變基因種類和比例無(wú)明顯差異；?5.?????U2AF1與ASXL1、TET2、RUNX1共突變的臨床特征及預(yù)后分析⑴相較于U2AF1＋+ASXL1－者，U2AF1＋+ASXL1＋者的初診骨髓原始細(xì)胞比例較高（中位數(shù)：5.69%和4.60%，P=0.05），多分布于MDS-EB階段（76.5%和41.7%，P=0.047），進(jìn)展為AML的風(fēng)險(xiǎn)更高（29.4%和2.9%，P=0.012），復(fù)發(fā)率有增加趨勢(shì)（17.6%和2.9%，P=0.102），2組患者在IPSS-R分組、年齡、性別、對(duì)DEC治療反應(yīng)及預(yù)后等方面無(wú)顯著差異；⑵相較于U2AF1＋+TET2－者，16例U2AF1＋+TET2＋者中U2AF1突變負(fù)荷較低（mVAF:35.5%和48.2%，P=0.036），1年OS率有增加的趨勢(shì)（1年OS:66.7%和54.5%，P=0.068），對(duì)DEC的ORR率稍高（41.7%和25.0%，P=0.441），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；9例U2AF1的S34F位點(diǎn)突變+TET2＋者中8例存活，1例失訪，提示U2AF1的S34F位點(diǎn)突變伴TET2突變者可能預(yù)后更佳；⑶相較于U2AF1＋+RUNX1－者，11例U2AF1＋+RUNX1＋者中U2AF1的VAF值>40%的發(fā)生率較高（72.7%和40.0%，P=0.054），且復(fù)發(fā)率較高（27.3%和2.5%，P=0.028），2組患者在MDS亞型分布、IPSS-R分組、年齡、性別、對(duì)DEC治療反應(yīng)、疾病進(jìn)展及預(yù)后等方面無(wú)顯著差異；6.?????U2AF1基因突變負(fù)荷的臨床特征及預(yù)后分析根據(jù)U2AF1突變的mVAF（39.46%）分為U2AF1突變負(fù)荷相對(duì)較低組（VAF≦40%）和突變負(fù)荷相對(duì)較高組（VAF>40%）2組；相較于U2AF1突變負(fù)荷相對(duì)較低組（VAF≦40%），U2AF1突變負(fù)荷相對(duì)較高組患者多分布于IPSS-R高危組與極高危組中（P=0.045），且7號(hào)染色體異常發(fā)生率較低（0%和22.2%，P=0.027），與RUNX1合并突變發(fā)生率有較高的趨勢(shì)（33.8%和11.1%，P=0.054），1年生存率明顯降低（41.3%和76.9%，P=0.031）（見(jiàn)圖1），2組在年齡、性別、對(duì)DEC的治療反應(yīng)、疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)等方面無(wú)顯著差異；7.?????基因突變與預(yù)后234例MDS患者中，中位生存時(shí)間為286天（2~1406天），其中90例（38.5%）死亡，45例（19.2%）失訪。單因素分析顯示，進(jìn)展為AML（中位生存時(shí)間：447天和802天，P=0.028）、7號(hào)染色體異常（中位生存時(shí)間：400天和830天，P<0.001）、20號(hào)染色體異常（中位生存時(shí)間：412天和802天，P=0.047）、EZH2突變（中位生存時(shí)間：256天和791天，P=0.005）、TP53突變（中位生存時(shí)間：497天和797天，P=0.023），CBL突變（中位生存時(shí)間：158天和791天，P=0.038）RUNX1的VAF>40%（中位生存時(shí)間：432天和909天，P=0.034）、U2AF1的VAF>40%（1年OS率：41.3%和76.9%，P=0.031）均與較短的OS相關(guān)；同時(shí)納入年齡、初診骨髓原始細(xì)胞比例、IPSS-R分層和MDS亞型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示U2AF1的VAF>40%[HR=3.261，95%CI（1.654~6.430），P=0.001]、7號(hào)染色體異常[HR=3.885，95%CI（1.527~5.148），P<0.001]、EZH2突變[HR=8.523，95%CI（2.558~28.395）,P<0.001]、TP53突變[HR=4.532，95%CI（1.885~10.895），P=0.001]、CBL突變[HR=4.286，95%CI（1.294~14.193），P=0.017]為OS的獨(dú)立不良因素。?????????????討論???U2小核糖核酸輔助因子1基因（U2AF1）為RNA剪切相關(guān)基因，是MDS的早期突變基因[6]，在MDS患者中U2AF1突變的突變率約有5%到20%[7,12,13,16]。有研究顯示[7]在MDS患者中，黃種人的U2AF1突變率高于白種人，且在黃種人中U2AF1突變與8號(hào)染色體異常的相關(guān)性明顯。本研究中234例MDS患者中，U2AF1突變率為21.7%，略高于既往研究，U2AF1突變者8號(hào)染色體異常發(fā)生率明顯增加，20號(hào)染色體異常發(fā)生率有增加趨勢(shì)，51例U2AF1突變者的突變位點(diǎn)均為S34與Q157突變，其中S34F突變率最高，以上均與既往研究類似[7,14]，其它研究顯示在原發(fā)性骨髓纖維化和AML患者中Q157突變率最高[14,17]。此外，既往研究[7,12,14]顯示U2AF1突變者易合并貧血、血小板減少，且有研究顯示[18]U2AF1的S34F突變者可以通過(guò)調(diào)節(jié)下游靶基因H2AFY和STRAP形成異常剪接導(dǎo)致紅細(xì)胞生成減少和粒單核細(xì)胞分化異常，而本研究顯示U2AF1突變者中性粒細(xì)胞數(shù)偏低，但在三突變位點(diǎn)間無(wú)顯著差異，考慮樣本量過(guò)少后期需進(jìn)一步驗(yàn)證。目前研究表明，特定的突變和細(xì)胞遺傳學(xué)異常密切相關(guān)，并可能通過(guò)獨(dú)特的致病機(jī)制促進(jìn)白血病的發(fā)生、發(fā)展。在Kim等[7]研究中U2AF1的S34Y突變者與8號(hào)染色體異常明顯相關(guān)，S34F突變者與20號(hào)染色體異常相關(guān)，Q157突變者的7號(hào)染色體異常發(fā)生率偏高，后兩者相關(guān)性在該研究中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而本研究為首次發(fā)現(xiàn)相較于S34F、S34Y突變者，Q157P突變者的7號(hào)染色體異常發(fā)生率明顯增加（P=0.003），且信號(hào)通路相關(guān)基因共突變率較高，與TP53共突變的發(fā)生率和進(jìn)展為AML的風(fēng)險(xiǎn)均較高，且總體生存時(shí)間縮短。Zhang等[19]研究顯示U2AF1突變可通過(guò)下調(diào)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，從而影響p53信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路蛋白的表達(dá)，因此我們推測(cè)U2AF1的Q157P突變可能通過(guò)下調(diào)某些基因的轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致遺傳學(xué)不穩(wěn)定性和增加某些特定致病意義的基因發(fā)生率，從而影響疾病進(jìn)展和預(yù)后。Li等[15]研究顯示初始克隆基因（ASXL1、TET2和DNMT3A）促進(jìn)MDS的發(fā)生，而早期驅(qū)動(dòng)基因（SF3B1,U2AF1和RUNX1）與MDS的基本臨床特征相關(guān)且導(dǎo)致某些特殊的驅(qū)動(dòng)基因（BCOR,EZH2和TP53等）產(chǎn)生，在驅(qū)動(dòng)基因的基礎(chǔ)上出現(xiàn)導(dǎo)致晚期分子學(xué)事件的基因（信號(hào)通路相關(guān)基因、轉(zhuǎn)錄因子基因、腫瘤抑制相關(guān)基因等）可導(dǎo)致疾病進(jìn)展及對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良影響，提示MDS的發(fā)生和進(jìn)展是基因突變逐步積累的過(guò)程，而共突變基因形式的不同可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生差異。目前國(guó)內(nèi)外研究多集中于U2AF1突變狀態(tài)、突變位點(diǎn)以及合并細(xì)胞異常學(xué)異常的臨床特征及對(duì)預(yù)后影響，較少研究U2AF1與其它共突變基因的臨床特征及預(yù)后影響。本研究在U2AF1突變患者中通過(guò)分別對(duì)比合并ASXL1、TET2、RUNX1突變較ASXL1、TET2、RUNX1未突變者的臨床特征及預(yù)后，試圖闡述共突變基因在U2AF1患者中的作用。在本研究中U2AF1突變與ASXL1、RUNX1、SETBP1呈正相關(guān)，與SF3B1呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），與既往研究一致[7,12-14]。不同的突變位點(diǎn)可能存在固定的共突變模式，本研究發(fā)現(xiàn)Q157P與信號(hào)通路相關(guān)基因共突變比例明顯高于其它位點(diǎn)，此外，Q157P位點(diǎn)的TP53共突變發(fā)生率高于S34位點(diǎn)突變者，與Tefferi等[14]研究一致，該研究顯示Q157突變中與TP53、ASXL1、IDH1、SETBP1共突變率高于S34突變者。侯暢等[20]研究顯示在U2AF1突變的MDS患者中，合并RUNX1突變者為影響造血干細(xì)胞移植的獨(dú)立不良因素，提示共突變基因類型可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響。而在本研究U2AF1突變患者中，相較于RUNX1未突變組，RUNX1突變組的復(fù)發(fā)率較高，我們考慮可能與本研究中RUNX1突變組的U2AF1突變負(fù)荷較高相關(guān)；與此同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)與ASXL1未突變相比，合并ASXL1突變者的U2AF1突變負(fù)荷較高，且初診骨髓原始細(xì)胞比例較高，多分布于MDS-EB階段，進(jìn)展為AML的風(fēng)險(xiǎn)更高，復(fù)發(fā)率有增加趨勢(shì)；而與TET2未突變組，TET2突變組的U2AF1突變負(fù)荷較低，其1年OS率有增加的趨勢(shì)，對(duì)DEC的ORR率稍高，差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但本研究通過(guò)觀察U2AF1在不同的共突變基因組合中的突變負(fù)荷，發(fā)現(xiàn)不同的共突變基因可能對(duì)U2AF1的突變負(fù)荷存在一定的影響，從而通對(duì)疾病進(jìn)展及預(yù)后產(chǎn)生作用。目前U2AF1突變對(duì)預(yù)后影響尚不明確，部分研究顯示U2AF1突變對(duì)預(yù)后無(wú)影響[7-9]，另有部分研究顯示U2AF1突變者預(yù)后不良[10-12]。最近幾項(xiàng)研究顯示不同的U2AF1的突變位點(diǎn)間預(yù)后存在差異，U2AF1的Q157突變者預(yù)后較S34差[12-14]；在本研究中Q157P的OS有縮短趨勢(shì)（S34F、S34Y和Q157P的mOS：628天、804天和184天，P=0.267），但差異不顯著，后期需擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證。此外，有研究顯示TET2、TP53的突變負(fù)荷對(duì)總體生存時(shí)間存在影響[21-23]，目前較少研究報(bào)道U2AF1的突變負(fù)荷對(duì)預(yù)后的影響，在本研究中發(fā)現(xiàn)相較于U2AF1突變負(fù)荷相對(duì)較低組（VAF≦40%），U2AF1突變負(fù)荷相對(duì)較高組（VAF>40%）患者1年生存率明顯降低（41.3%和76.9%，P=0.031），2組在年齡、性別、對(duì)DEC的治療反應(yīng)、疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)等方面無(wú)顯著差異，考慮其較差的預(yù)后可能與IPSS-R分組中多為高危組與極高危組（P=0.045）以及其合并RUNX1突變的發(fā)生率較高相關(guān)，在既往研究中RUNX1突變者多易進(jìn)展為AML且預(yù)后不良[24,25]。本研究中多因素分析首次證實(shí)U2AF1的VAF>40%是MDS患者較短的OS的獨(dú)立影響因素，進(jìn)一步驗(yàn)證上文U2AF1在與TET2、ASXL1、RUNX1共突變時(shí)U2AF1突變負(fù)荷對(duì)疾病進(jìn)展及預(yù)后的影響。未來(lái)需進(jìn)一步研究共突變基因與突變負(fù)荷間關(guān)系，以及其在疾病進(jìn)程及預(yù)后的作用?？傊?，本研究結(jié)果顯示U2AF1的Q157位點(diǎn)突變者多提示預(yù)后不佳，U2AF1的VAF>40%是MDS患者較短的OS的獨(dú)立影響因素。2022年08月03日1272
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全日城主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 其實(shí)骨髓增殖異常綜合癥的病人，整個(gè)免疫系統(tǒng)是低下的，免疫紊亂呢，他兩個(gè)兩個(gè)方向的表現(xiàn)，一個(gè)免疫過(guò)度引起，會(huì)導(dǎo)致免疫的損傷，這叫免疫病，那免疫過(guò)的時(shí)間長(zhǎng)了，整個(gè)免疫系統(tǒng)會(huì)疲勞，他會(huì)合并的或者附帶著免疫功能的紊弱，或者免疫功能低下，這類的病人呢，其實(shí)免疫功能在整個(gè)，呃，機(jī)體里頭有什么這個(gè)作用呢？它相當(dāng)于一個(gè)整個(gè)國(guó)家里的一個(gè)警察系統(tǒng)，他平常是抓壞人是吧，你有腫瘤細(xì)胞，有變異的突變的細(xì)胞，我及時(shí)把你抓，抓完了以后給你處理掉了是吧，當(dāng)你的這個(gè)檢查系統(tǒng)出了問(wèn)題，你的免疫功能低下的出了問(wèn)題，它怠慢了，懈怠的時(shí)候，它沒(méi)有及時(shí)的去清掉，那慢慢這個(gè)擴(kuò)能性的腫瘤細(xì)胞慢慢壯大，就導(dǎo)致最終導(dǎo)致這種疾病，這個(gè)是一個(gè)MDS免疫，免疫系統(tǒng)的一個(gè)特點(diǎn)。2022年07月09日171
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何廣勝主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 新版WHO關(guān)于髓系腫瘤分型做了很大的改變。骨髓增生異常綜合征更名為“骨髓增生異常腫瘤”，依然簡(jiǎn)稱MDS。哪些CH、CHIP和CCUS會(huì)進(jìn)展為MDS，以及其中相關(guān)因素值得探索。新版分型保留既往形態(tài)學(xué)病態(tài)造血標(biāo)準(zhǔn)，但進(jìn)一步注意到了遺傳學(xué)在MDS的發(fā)病、診斷和預(yù)后中重要作用，新提出以遺傳學(xué)和形態(tài)學(xué)/原始細(xì)胞來(lái)分型，明確遺傳學(xué)改變者——MDS-5q、MDS-SF3B1和MDS-biTP53。不強(qiáng)調(diào)病態(tài)造血在細(xì)胞系列上變化，去掉了相關(guān)系列病態(tài)造血的分型，歸為MDS伴低原始細(xì)胞（MDS-LB），并注意到免疫異常在MDS的血細(xì)胞減少中作用，在MDS-LB新增了低增生性MDS（MDS-h）。MDS伴原始細(xì)胞增多（MDS-IB）代替了前版的MDS-EB，但外周血原始細(xì)胞比例要求達(dá)2%，并且注意到骨髓纖維化的重要性，在MDS-IB中新增了MDS伴骨髓纖維化則為（MDS-f）。兒童MDS做了相應(yīng)更新：兒童MDS伴低原始細(xì)胞（cMDS-LB）、兒童MDS伴原始細(xì)胞增多（cMDS-IB）。綜上，新版WHO分型診斷時(shí)要求不僅進(jìn)行骨髓穿刺涂片、免疫表型、染色體、骨髓病理活檢（網(wǎng)狀纖維染色），還必須采用FISH、二代基因測(cè)序，甚至基因芯片技術(shù)。2022年07月03日876
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何廣勝主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 兒童MDS是一類兒童和青少年（<18歲）起病的造血干細(xì)胞克隆性腫瘤，導(dǎo)致無(wú)效造血、血細(xì)胞減少和向AML轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。該病在兒童中年發(fā)病率1-2/1000000，10-25%表現(xiàn)為原始細(xì)胞增多。但JMML（一種與唐氏綜合征相關(guān)的髓系增殖性腫瘤）和繼發(fā)于細(xì)胞毒性藥物的MDS不再隸屬這一類別。單獨(dú)分類兒童MDS是為了強(qiáng)調(diào)這一類髓系腫瘤在生物學(xué)上與成人MDS截然不同，其病理機(jī)制尚不明確，亟待進(jìn)一步研究。兒童MDS伴低原始細(xì)胞（ChildhoodMDSwithlowblasts,cMDS-LB）取代了之前“兒童難治性血細(xì)胞減少”，分為兩個(gè)亞型：增生減低和非特定類型（表2）。診斷兒童MDS必須排除非腫瘤性疾病導(dǎo)致的血小板減少，例如感染、營(yíng)養(yǎng)缺乏、代謝性疾病、骨髓衰竭綜合征（Bonemarrowfailuresyndromes,BMFS）和病理性胚系變異。約80%的兒童MDS病例表現(xiàn)出與嚴(yán)重型再生障礙性貧血、其他BMFS相似的骨髓增生減低特點(diǎn)，需要細(xì)致的形態(tài)學(xué)檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估細(xì)胞分布、成熟程度和病態(tài)造血的情況。攜帶-7、7q-和復(fù)雜核型等遺傳學(xué)異常提示向AML轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增高，需要造血干細(xì)胞移植治療，而正常核型或+8則病程相對(duì)惰性。兒童MDS伴原始細(xì)胞增多（ChildhoodMDSwithincreasedblasts,cMDS-IB）定義為骨髓原始細(xì)胞≧5%，或外周血原始細(xì)胞≧2%。cMDS-IB和cMDS-LB的遺傳學(xué)背景相似，均與成人MDS迥異[1]。相比cMDS-LB，獲得性細(xì)胞遺傳學(xué)異常和RAS通路突變?cè)?cMDS-IB中更加常見(jiàn)。2022年07月03日393
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全日城主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 呃，MDS叫骨髓增生異常綜合癥呢，一般我們老年人得了以后，其實(shí)在國(guó)內(nèi)呢，因?yàn)楦僬衔覀內(nèi)^(qū)別鑒別，再臟是一個(gè)平行性的下降，整個(gè)這個(gè)三細(xì)，我們叫白細(xì)胞，紅細(xì)胞和血小管系統(tǒng)平行性的下降，再臟呢，早期的時(shí)候它會(huì)血小管線下降，就有它的特點(diǎn)，那骨髓增生異常中過(guò)都什么特點(diǎn)，它不是平行型的，有可能平行型的，有可能單細(xì)的下降，有可能單純的血小板減少，有可能單純的貧血，有可能單純的白細(xì)胞減少，有可能這個(gè)三系當(dāng)中的兩系或者三系一同下降，這叫骨髓增生異常綜合征的一個(gè)特點(diǎn)，但是呢，為什么我們講貧血呢，貧血呢，最終呢，會(huì)影響你的體力，各個(gè)生活狀態(tài)，所以很多病人呢，因?yàn)槟愕捏w力下降去查血，所以發(fā)現(xiàn)這個(gè)病，所以原來(lái)就叫男子性貧血，是這樣。2022年06月28日418
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全日城主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 骨髓增生異常中，前面我們談過(guò)了，這是一個(gè)獲得性的一個(gè)腫瘤病是吧，不用擔(dān)心遺傳的問(wèn)題，第二個(gè)呢，它有沒(méi)有年齡的一個(gè)特點(diǎn)，第是他是一個(gè)老年性的疾病，國(guó)外流行病的調(diào)查表明了這個(gè)發(fā)病年齡是55歲，那跟55歲發(fā)病年齡75歲比75歲比55歲呢，高兩到三倍，那說(shuō)明了他的年齡越大，和這個(gè)骨髓增生異常綜合生的可能性越大，這是一個(gè)他的年齡的一個(gè)分布，男女比例呢，沒(méi)有明顯的一個(gè)差別，主要是一個(gè)老年性的一個(gè)惡性腫瘤。2022年06月28日192
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全日城主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 這是一個(gè)非常專業(yè)的一個(gè)詞，什么叫克隆呢？簡(jiǎn)單講急性白血病就是一個(gè)你的一個(gè)種子壞了，那這個(gè)MDS，我們叫骨髓增生，一生中呢，它是一個(gè)多克隆的，比如說(shuō)這一棵，這個(gè)一個(gè)一棵樹(shù)，通過(guò)這個(gè)根系也好，這個(gè)枝干也好，各個(gè)方面出了一些問(wèn)題，最后導(dǎo)致你果實(shí)結(jié)不了，我們從基因的角度呢，現(xiàn)在也證實(shí)它是一個(gè)多克隆或者瓜寡克隆的一個(gè)問(wèn)題。2022年06月19日194
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全日城主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 骨髓增生異常綜合征呢，發(fā)病率國(guó)內(nèi)可能沒(méi)有做過(guò)一個(gè)流行病學(xué)的調(diào)查，國(guó)外的同志大概，呃，十萬(wàn)分之二到三，呃，這個(gè)發(fā)病率呢，其實(shí)很低的，比如說(shuō)心血管系統(tǒng)的疾病，或者胃腸的系統(tǒng)的疾病呢，它會(huì)達(dá)到萬(wàn)分之八或者甚至高到十，那這個(gè)相對(duì)其他疾病來(lái)說(shuō)呢，就我們是千分之幾了，就是人家的千分之一左右呢，呃，急性白血病的老百姓了解的很多，但骨髓增生異常綜合征，現(xiàn)在我們叫法也非常多，比如說(shuō)，呃，英文的縮寫(xiě)MDS，或者呢，我們中醫(yī)叫髓督勞，或者有些大夫呢，也在用以前的那個(gè)名字叫男人性貧血，但是剛才談過(guò)了，就有沒(méi)有跟急性白血病相關(guān)呢？確實(shí)是相關(guān)的，在骨髓增生異常分功征整個(gè)這個(gè)疾病體系當(dāng)中，大概30%-40%左右的病人呢，如果時(shí)間足夠長(zhǎng)呢，我會(huì)轉(zhuǎn)變成急性白血病的。2022年06月18日228
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全日城主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 這個(gè)骨髓增生異常綜合征呢，從它的病理來(lái)看，它有一個(gè)三個(gè)要點(diǎn)，一個(gè)呢，這個(gè)疾病的這個(gè)病因在骨髓里頭，那第二個(gè)呢，在它的一個(gè)機(jī)理，疾病的一個(gè)病機(jī)，它的這個(gè)造血功能出了一些問(wèn)題，第三個(gè)呢，骨髓增生異常綜合征以前我們叫難治性貧血，它會(huì)導(dǎo)致一個(gè)貧血，這是一個(gè)老百姓常見(jiàn)的一個(gè)癥狀，那這個(gè)疾病和這個(gè)急性白血病又不太一樣，急性白血病是以這個(gè)我們骨髓的原基細(xì)胞增生為主，超過(guò)20%，它的表現(xiàn)呢，雖然跟這個(gè)骨髓增生異常綜合癥是類似的，但它的疾病的進(jìn)展啊，都是不一樣的。從疾病的角度呢，骨髓增生異常它有兩個(gè)特點(diǎn)，一個(gè)呢，骨髓的原氏細(xì)胞，我們叫腫瘤細(xì)胞增多，但是它還不如急性白血病原性細(xì)胞的比例那么高，20%以內(nèi)的，我們可以叫骨髓增生異常綜合征，第二個(gè)特點(diǎn)呢，它的一個(gè)病態(tài)造血，這是白血病沒(méi)有的，它的病態(tài)造血呢，是都克隆的，導(dǎo)致它的增常造血的一個(gè)下降，這個(gè)骨髓增生異常綜合。 它的一個(gè)特點(diǎn)。2022年06月17日291
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