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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 亨廷頓病（Huntington'sdisease，HD）也叫做亨廷頓舞蹈癥、慢性進(jìn)行性舞蹈病、遺傳性舞蹈病，是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，臨床特征表現(xiàn)為舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)行為、進(jìn)行性認(rèn)知和精神障礙終至癡呆的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)變性病。亨廷頓病的世界患病率約為2.7/10萬(wàn)，年發(fā)病率約為0.38/10萬(wàn)。在不同地區(qū)、不同人群中差異很大。歐洲、北美、澳大利亞的患病率約為5.7/10萬(wàn)，亞洲的患病率約為0.4/10萬(wàn)。在中國(guó)文獻(xiàn)中以前只有少數(shù)的個(gè)案報(bào)道，但隨著對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，病例報(bào)道會(huì)逐漸增多。01亨廷頓病病因亨廷頓病是由位于4號(hào)染色體短臂的亨廷頓基因IT15（interestingtranscript15）上的CAG三核苷酸異常擴(kuò)增突變所致。IT15基因也被稱為HD基因或HHT基因，其表達(dá)產(chǎn)物為多肽亨廷頓（HTT）蛋白。突變的HTT蛋白含有擴(kuò)增的谷氨酰胺殘基鏈，病理改變主要局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以尾狀核和殼核（新紋狀體）萎縮最為突出。目前認(rèn)為此病的發(fā)病與突變HTT蛋白的毒性相關(guān)，具體的病理生理學(xué)機(jī)制尚未明確。02亨廷頓病病癥亨廷頓病其臨床特征表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知障礙和精神障礙三聯(lián)征。發(fā)病的年齡從兒童期至79歲不等，30~50歲最常見(jiàn)，約不到10%的患者可20歲之前被診斷出這種疾病，這些患者被稱為青年型HD或Westphal變異型HD。亨廷頓病通常隱匿起病，緩慢進(jìn)展，臨床癥狀復(fù)雜多變，患者病情呈進(jìn)行性惡化，通常在發(fā)病15～20年后死亡。1、亨廷頓病的運(yùn)動(dòng)障礙主要表現(xiàn)為早期舞蹈癥，可累及面部、軀干和肢體，不自主且無(wú)節(jié)律的運(yùn)動(dòng)，動(dòng)作輕微很難意識(shí)到。隨著病情進(jìn)展，動(dòng)作范圍和程度會(huì)逐漸加重，可影響膈肌、咽喉肌肉，導(dǎo)致構(gòu)音障礙、吞咽困難和不自主發(fā)聲。晚期舞蹈癥常消失，但代之以僵直、少動(dòng)為主的帕金森癥樣表現(xiàn)，可伴有局灶性肌張力障礙，最后導(dǎo)致臥床。2、亨廷頓病的認(rèn)知障礙主要特征是早期表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙，如組織計(jì)劃、處理事情能力下降，隨著病情進(jìn)展，記憶力減退或喪失會(huì)出現(xiàn)在晚期，隨疾病進(jìn)展，最終可發(fā)展為癡呆。3、亨廷頓病的精神障礙可先舞蹈癥出現(xiàn)，通常表現(xiàn)為包括情緒低落、抑郁、易激惹、淡漠、焦慮以及可出現(xiàn)偏執(zhí)、妄想和幻覺(jué)，強(qiáng)迫行為和精神病表現(xiàn)少見(jiàn)，精神障礙癥狀多呈進(jìn)行性加重。4、其他障礙此外，眼球運(yùn)動(dòng)異常也是此病的特征表現(xiàn)。早期眼球掃視速度減慢，但眼球追隨運(yùn)動(dòng)保留。晚期則眼球追隨運(yùn)動(dòng)、自主掃視和再固定全部受損。此外，體重減輕和惡病質(zhì)也是亨廷頓病的常見(jiàn)特征，患者的不自主運(yùn)動(dòng)大量消耗能量可使體重明顯下降，而通常無(wú)食欲減退。睡眠和性功能障礙也比較常見(jiàn)。5、特殊型青年型HD表現(xiàn)為20歲前起病，臨床表現(xiàn)可沒(méi)有舞蹈癥或僅有輕微舞蹈癥，多有肌陣攣、癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知和行為問(wèn)題以及帕金森綜合征等表現(xiàn)，認(rèn)知障礙出現(xiàn)早且嚴(yán)重，病程進(jìn)展更快。6、并發(fā)癥運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的逐漸惡化會(huì)導(dǎo)致顯著的并發(fā)癥，如咽喉部肌肉受累導(dǎo)致吞咽困難，運(yùn)動(dòng)障礙、活動(dòng)減少甚至臥床可導(dǎo)致吸入性肺炎和其他感染、褥瘡等。03亨廷頓病檢查診斷亨廷頓病基于典型的臨床三聯(lián)征和家族史可初步診斷，確診需要基因檢測(cè)HTT基因。1.基因檢測(cè)HHT基因檢測(cè)是最重要的輔助檢查，致病基因HTT的CAG重復(fù)拷貝數(shù)的閾值為36：小于36不致病，36～39不完全外顯；大于39則完全外顯?；驒z測(cè)敏感性98.8％，特異性100％。HTT基因中CAG重復(fù)拷貝數(shù)是發(fā)病年齡的主要決定因素，重復(fù)拷貝數(shù)越高，發(fā)病年齡越早。HTT基因也可作為有風(fēng)險(xiǎn)的家族成員的癥狀前檢測(cè)，攜帶致病性HTT基因的患者可行產(chǎn)前檢查。2.影像學(xué)早期HD的頭影像多正常，中晚期HD患者頭MRI/CT出現(xiàn)基底節(jié)萎縮，尾狀核頭萎縮最為顯著；PET和SPECT也可顯示尾狀核代謝減低。中晚期需要做頭部的影響學(xué)檢查3.其他抗核抗體譜、抗磷脂抗體、ASO、血涂片、甲狀腺功能及甲狀腺抗體等檢查常用于鑒別診斷，排除其他病因。鑒別：需要與遺傳性和獲得性病因相關(guān)疾病診斷。1、遺傳性病因如齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥、亨廷頓病樣綜合征2、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)17型、家族性朊蛋白病、Friedreich共濟(jì)失調(diào)、泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性疾病、C9ORF72基因六核苷酸重復(fù)擴(kuò)增所致的神經(jīng)系統(tǒng)變性病等相鑒別。2、獲得性病因的疾病，如藥物及毒物中毒、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、小舞蹈病、克雅病、自身免疫性腦炎等鑒別。04相關(guān)治療亨廷頓病療法以對(duì)癥治療或?qū)σ蛑委?。?duì)癥治療的目的是根據(jù)醫(yī)生客觀診斷和患者主觀回饋信息，直接緩解患者病癥。對(duì)癥治療還可以進(jìn)一步分類。根據(jù)針對(duì)運(yùn)動(dòng)、精神和認(rèn)知方面的不同的主要癥狀的治療，可分為HD特異和HD非特異對(duì)癥治療。1、對(duì)因治療包括直接的基因療法和其他間接的分子療法。前者把變異基因和它的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物作為唯一的病因直接進(jìn)行治療。而后者的目的是更正導(dǎo)致疾病的復(fù)雜分子和神經(jīng)相關(guān)通路。雖然對(duì)因治療目前還無(wú)法實(shí)現(xiàn),但針對(duì)上述不同的分子通路，正在開(kāi)展大量的研究以期減緩疾病。2、對(duì)癥治療對(duì)癥治療非常重要，以通過(guò)多學(xué)科合作來(lái)實(shí)施。在發(fā)病前和疾病第一階段，這個(gè)多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)可以包括神經(jīng)?？漆t(yī)生、精神科醫(yī)生和遺傳咨詢師，隨著患者病情的變化，還需要理療師、語(yǔ)言和職業(yè)治療師、護(hù)理人員以及其他專業(yè)醫(yī)療人員的加入。而臨終關(guān)懷和末期處理也越來(lái)越受到重視。治療的主要目的是改善患者的生活質(zhì)量。根據(jù)患者的需要，如果出現(xiàn)包括恥辱感、身體損傷、步態(tài)不穩(wěn)、工作困難和睡眠不安等癥狀，則表示需開(kāi)始服用治療舞蹈癥的藥物。當(dāng)患者合并出現(xiàn)精神病或攻擊行為時(shí)則首選精神類藥物。同時(shí),物理治療也很重要。近期研究顯示,重點(diǎn)訓(xùn)練姿勢(shì)和步態(tài)對(duì)HD患者有很大幫助。①舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)的治療應(yīng)選擇既能減少舞蹈樣動(dòng)作又能改善活動(dòng)質(zhì)量的藥物，包括多巴胺受體阻滯劑（常用如氟哌啶醇、氯丙嗪、奮乃靜、硫必利、匹莫齊特等）、中樞多巴胺耗竭劑（如丁苯那嗪）。上述藥物應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量，用藥過(guò)程中應(yīng)注意錐體外系副作用。②運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直的治療可選用左旋多巴、金剛烷胺等抗帕金森病的藥物，用藥宜從小劑量開(kāi)始，緩慢漸次加藥，以改善運(yùn)動(dòng)功能，盡可能減少副作用。③抑郁、焦慮的治療可用三環(huán)類抗抑郁藥，如阿米替林、丙米嗪等，但必須注意抗抑郁藥的抗膽堿能作用，可加重患者的異常運(yùn)動(dòng)，需在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，并定期復(fù)查。3、其他治療?①語(yǔ)言障礙訓(xùn)練亨廷頓病晚期可能會(huì)影響語(yǔ)言和吞咽功能，患者可在專業(yè)的語(yǔ)言治療師的幫助下，進(jìn)行語(yǔ)言障礙訓(xùn)練。②運(yùn)動(dòng)功能鍛煉患者可在醫(yī)生的指導(dǎo)下，進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)和功能鍛煉，以增強(qiáng)肌肉的力量，提高機(jī)體的抵抗力。必要時(shí)，可使用助行器甚至輪椅，并做好防護(hù)措施。05相關(guān)藥物1、丁苯那嗪2009年，丁苯那嗪(Xenazine)成為第一個(gè)被美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于治療亨廷頓病舞蹈癥的藥物。2、氘代丁苯那嗪片2017年4月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了治療成人TD的藥物氘代丁苯那嗪片（Deutetrabenazine），該藥物成為第二種被批準(zhǔn)用于治療亨廷頓氏舞蹈癥。該藥于2020年5月18日在中國(guó)上市，其化學(xué)結(jié)構(gòu)上與丁苯那嗪基本相同。氘代丁苯那嗪就是丁苯那嗪兩個(gè)甲氧基的上氫原子被其同位素氘取代的氘代物。雖然只做了微小的改變，氘代藥物顯示了更優(yōu)的性能。06相關(guān)臨床亨廷頓病新藥LY03015在中國(guó)獲準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)綠葉制藥公布，該集團(tuán)開(kāi)發(fā)的中國(guó)化學(xué)新藥LPM3770164緩釋片(LY03015)已獲中華人民共和國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。LY03015為該集團(tuán)自主研發(fā)的治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)和亨廷頓舞蹈癥(HD)的創(chuàng)新小分子化合物產(chǎn)品。07部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院黃越主治醫(yī)師、教授擅長(zhǎng)領(lǐng)域：神經(jīng)遺傳，家族性遺傳性神經(jīng)退行性疾病。早發(fā)性帕金森病，多系統(tǒng)萎縮，亨廷頓舞蹈病，早發(fā)性記憶、語(yǔ)言和行為異常，認(rèn)知障礙，癡呆。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院吳志英主任醫(yī)師、特聘教授擅長(zhǎng)遺傳病、罕見(jiàn)病、退行性疾病等各種疑難雜癥的診治，采用遺傳和分子技術(shù)尋找疾病的致病基因，研究其發(fā)病機(jī)制并優(yōu)化治療方案。結(jié)語(yǔ)：亨廷頓病是一種遺傳性疾病，對(duì)于有家族史的人群應(yīng)當(dāng)做好相關(guān)遺傳咨詢、婚前檢查、產(chǎn)前診斷等，降低下一代發(fā)生此病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，患者家屬在日常護(hù)理、生活管理、飲食調(diào)理等需要注意。家屬應(yīng)給予患者心理支持，多關(guān)懷、多疏導(dǎo)患者；為患者提供舒適的居住環(huán)境，避免外界的刺激；飲食上盡量采取蒸、煮、燉、燴的方法烹調(diào)食物，提供清淡的飲食同時(shí)須加強(qiáng)患者的營(yíng)養(yǎng)等。2022年07月14日
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